JP2003501386A - 改良された医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の混合物中に、改良された溶解性を有する１種または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む改良された医薬組成物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の医薬として許容し得る溶液中に
少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む改良された医薬製剤であ
って、その中に含まれる前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解性
を有する医薬製剤に関する。

【０００２】 発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤が、数年前よりＨＩＶ
感染の治療に使用するために認可されている。特に有効なＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−
イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６
−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）で、ＮＯＲＶＩＲ（登録
商標）の名で市販されている。リトナビルは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩ
Ｖ感染の阻害、およびシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝さ
れる化合物の薬物動態を促進するために有用であることが知られている。リトナ
ビルは、単独で使用するとき、あるいは１種または複数の逆転写酵素阻害剤およ
び／または１種または複数の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用するときに、
ＨＩＶ感染の阻害に特に有効である。

【０００３】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は普通乏しい経口バイオアベイラビリティーを
有することを特徴とするので、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のために、適当な経口
バイオアベイラビリティー、安定性および副作用のプロファイルを有する改良さ
れた経口投与剤形を開発する必要性が尚続いている。

【０００４】 リトナビルおよびその調製方法は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５
５４１２０６号に開示されており、その開示文書は引用により本明細書の中に組
込まれる。この特許は、結晶形Ｉとして知られるリトナビルの結晶多形を生成す
るリトナビルの調製方法を開示している。

【０００５】 他のリトナビルの調製方法は、１９９６年１０月２２日発行の米国特許第５５
６７８２３号に開示されており、その開示文書は、引用により本明細書の中に組
込まれる。この特許で開示された方法も、結晶形Ｉとしてリトナビルを生成する
。

【０００６】 リトナビルまたは医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物は、１９９６
年７月３０日発行の米国特許第５５４１２０６号、１９９６年１月１６日発行の
同第５４８４８０１号、１９９８年３月１０日発行の同第５７２５８７８号およ
び１９９６年９月２４日発行の同第５５５９１５８号、および１９９８年５月２
８日公表の国際公開第９８／２２１０６号（１９９７年１１月７日出願の米国出
願第０８／９６６４９５号に対応する）に開示されており、それらの全ての開示
文書は引用により本明細書の中に組込まれる。

【０００７】 ＨＩＶ感染を阻止するためにリトナビルを使用することは、１９９６年７月３
０日発行の米国特許第５５４１２０６号に開示されている。ＨＩＶ感染を阻止す
るために、リトナビルと１種または複数の逆転写酵素阻害剤とを併用することは
、１９９７年６月３日発行の米国特許第５６３５５２３号に開示されている。Ｈ
ＩＶ感染を阻止するために、リトナビルと１種または複数のＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤とを併用することは、１９９７年１０月７日発行の米国特許第５６７４８
８２号に開示されている。シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代
謝される化合物の薬物動態を促進するために、リトナビルを使用することは、１
９９７年１月１６日公表の国際公開第９７／０１３４９号（１９９６年６月２６
日出願の米国出願第０８／６８７７７４号に対応する）に開示されている。これ
らの特許および特許出願の全ての開示文書は引用により本明細書の中に組込まれ
る。

【０００８】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例は、引用により共に本明細書に組み込む、
１９９３年５月１２日公表の欧州特許出願第ＥＰ５４１１６８号および１９９５
年５月９日発行の米国特許第５４１３９９９号に開示されているＮ−（２（Ｒ）
−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（
ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（例えば、イ
ンジナビル）および関連化合物、 引用により本明細書に組み込む、１９９３年３月２３日発行の米国特許第５１
９６４３８号に開示されているＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキサミド（例えば、サキナビル）および関連化合物、 引用により本明細書に組み込む、１９９３年３月１７日公表の欧州特許出願第
ＥＰ５３２４６６号に開示されている５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖ
ａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドおよび関連化合物、引用に
より共に本明細書に組み込む１９９２年６月１７日公表の欧州特許出願第ＥＰ４
９０６６７号およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）２２５１（１
９９２）に開示されている１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チア
ゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（例えば、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−
（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリノキシ
アセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（例えば
、ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）および関連化合物、引用
により共に本明細書に組み込む、１９９２年５月２９日公表のＰＣＴ特許出願国
際公開第９２／０８７０１号および１９９３年１１月２５日公表のＰＣＴ特許出
願国際公開第９３／２３３６８号に開示されている［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），
２Ｓ^＊］）−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル
］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）
プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド（
例えば、ＳＣ−５２１５１）および関連化合物、 引用により本明細書に組み込む、１９９４年３月１７日公表のＰＣＴ特許出願
国際公開第９４／０５６３９号に開示されている

【０００９】

【化１】 （例えば、ＶＸ−４７８）および関連化合物、 引用により本明細書に組み込む、１９９３年４月１５日公表のＰＣＴ特許出願
国際公開第９３／０７１２８号に開示されている

【００１０】

【化２】 （例えば、ＤＭＰ−３２３）または

【００１１】

【化３】 （例えば、ＤＭＰ−４５０）および関連化合物、 引用により共に本明細書に組み込む、１９９５年４月１３日公表のＰＣＴ特許
出願国際公開第９５／０９８４３号、および１９９６年１月１６日発行の米国特
許第５４８４９２６号に開示されている

【００１２】

【化４】 （例えば、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル））、 引用により本明細書に組み込む１９９４年１月２６日公表の欧州特許出願第Ｅ
Ｐ５８０４０２号に開示されている

【００１３】

【化５】 （例えば、ＢＭＳ１８６３１８）、 引用により本明細書に組み込む、１９９５年３月２日公表のＰＣＴ特許出願国
際公開第９５０６０６１号、および２ｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅ
ｎｃｅ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅ
ｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（ワシントンＤＣ、１９９５年１月２９日〜２月２日
）、セッション８８に開示されている

【００１４】

【化６】 （例えば、ＳＣ−５５３８９ａ）および関連化合物、 および引用により本明細書に組み込む１９９３年９月１５日公表の欧州特許出
願第ＥＰ５６０２６８号に開示されている

【００１５】

【化７】 （例えば、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）および関連化合物、 および引用により本明細書に組み込む、１９９５年１１月１６日公表のＰＣＴ
特許出願国際公開第９５３０６７０号に開示されている

【００１６】

【化８】 （例えば、Ｕ−１４０６９０）および関連化合物、 または前記化合物のいずれかの医薬として許容し得る塩を含む。

【００１７】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の他の例は、引用により共に本明細書に組み込
む、１９９４年７月７日公表のＰＣＴ特許出願国際公開第９４／１４４３６号、
および１９９６年７月３０日発行の米国特許第５５４１２０６号に開示されてい
る、式Ｉの化合物

【００１８】

【化９】 （式中、Ｒ１は低級アルキル、Ｒ２およびＲ３はフェニルである）および関連化
合物、または医薬として許容し得るそれらの塩を含む。式Ｉの化合物はＨＩＶ感
染を阻止するのに有用であり、したがってエイズの処置に有用である。

【００１９】 特に式ＩＩの化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として格別有効であること
が判明した。

【００２０】

【化１０】 式ＩＩの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（
（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ
）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリルメトキシカ
ルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビ
ル、式ＩＩＩの化合物）、または医薬として許容し得るその塩である。

【００２１】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の他の例は、引用により全て本明細書に組み込
む、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願第０８／５７２２２６号、１９
９６年１１月２１日出願の米国特許出願第０８／７５３２０１号、および１９９
７年６月１９日公表の国際特許出願、国際公開第９７／２１６８５号に開示され
ている、式ＩＶの化合物

【００２２】

【化１１】 （式中、Ｒ１はベンジル、Ｒ２はベンジルまたは低級アルキル、Ｒ３は低級アル
キル、Ｒ５は次式のものである）

【００２３】

【化１２】 および関連化合物、または医薬として許容し得るそれらの塩を含む。

【００２４】 好ましい化合物は、式ＩＶにおいてＲ１およびＲ２がベンジル、Ｒ３がイソプ
ロピルで、Ｒ５が次式である化合物である。

【００２５】

【化１３】

【００２６】 式ＩＶの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメ
チルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラ
ヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジ
フェニルヘキサン（式Ｖの化合物）または医薬として許容し得るその塩である。
式Ｖの化合物の調製は、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願第０８／５
７２２２６号、１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願第０８／７５３２０
１号、および１９９７年６月１９日公表の国際特許出願、国際公開第９７／２１
６８５号に開示されている。

【００２７】 式ＩＩＩの化合物は、ｐＨ＞２で１ミリリットル当たり約６マイクログラムの
水溶性を有する。これは極めて低い水溶性であるとみなされ、したがって、遊離
塩基形の式ＩＩＩの化合物は、非常に低い経口バイオアベイラビリティーを示す
と予想されよう。実際、カプセル投与形態で未製剤固体として投与される式ＩＩ
Ｉの化合物の遊離塩基形は、イヌに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、バイオアベ
イラビリティーが２％未満であることを特徴としている。

【００２８】 式ＩＩＩの化合物の酸付加塩（例えば、二塩酸塩、二トシル酸塩、二メタンス
ルホン酸塩等）は、＜０．１ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。これは遊離塩基の溶
解性をわずかに改良したに過ぎない。この低い水溶性では、式ＩＩＩの化合物の
酸付加塩を治療量の水溶液として投与することは、実用的ではないと思われる。
その上、この低い水溶性を考慮すると、カプセル投与形態で未製剤固体として投
与される化合物ＩＩＩの二トシル酸塩が、イヌに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後
、バイオアベイラビリティーが２％未満であることを特徴とすることは驚くに当
たらない。

【００２９】 式ＩＩＩの化合物の適当な経口投与形態を得るためには、式ＩＩＩの化合物の
経口バイオアベイラビリティーが少なくとも２０％になるべきである。投与形態
から得られる式ＩＩＩの化合物の経口バイオアベイラビリティーは、好ましくは
約４０％より大きく、より好ましくは約５０％より大きくなるべきである。

【００３０】 薬剤の経口投与形態の潜在的有用性を測る１つの尺度は、その投与形態の経口
投与後に観察されるバイオアベイラビリティーである。様々な要因が、経口投与
時の薬物のバイオアベイラビリティーに影響し得る。これらの要因は、水溶性、
胃腸管を介する薬物吸収、投薬強度および初回通過効果を含む。水溶性は、これ
らの中で最も重要な要因のひとつである。薬物の水溶性が乏しいとき、水溶性の
改良された薬物の塩または他の誘導体を特定しようとする試みがしばしばなされ
る。良好な水溶性を有する薬物の塩または他の誘導体が特定されると、この塩ま
たは誘導体の水溶性製剤が最適な経口バイオアベイラビリティーを示すであろう
と一般に認められている。それ故、薬物の経口溶液製剤のバイオアベイラビリテ
ィーが、測定する他の経口投与形態に対する標準または理想のバイオアベイラビ
リティーとして一般に用いられる。

【００３１】 患者の服用順守や味隠し等の様々な理由のために、カプセル等の固体投薬形態
が液体投薬形態より通常好まれる。しかし、錠剤や散剤等の薬物の経口固体投薬
形態は、その薬物の経口溶液より一般に低いバイオアベイラビリティーを示す。
適当なカプセル投薬形態の開発の一目標は、薬物の経口溶液製剤が示す理想的バ
イオアベイラビリティーにできる限り近い薬物のバイオアベイラビリティーを得
ることである。

【００３２】 一部の薬物は有機溶媒中で良好な溶解性を有すると予想されようが、このよう
な溶液の経口投与が、その薬物に良好なバイオアベイラビリティーをもたらすこ
とには必ずしもならないと思われる。式ＩＩＩの化合物は医薬として許容し得る
有機溶媒中で良好な溶解性を有し、このような溶媒中での溶解性が、医薬として
許容し得る長鎖脂肪酸の存在下で増加することが判明した。カプセル化投薬形態
（弾性軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル）としてその溶液を投与することに
よって、約６０％以上もの経口バイオアベイラビリティーが得られる。

【００３３】 したがって、溶解性は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の製剤において重要な
要因である。

【００３４】 したがって、溶解性の増加した少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合
物を含む改良された医薬製剤を提供することは、当該技術に対する重要な貢献に
なると思われる。

【００３５】 図面の簡単な説明 図１はリトナビルの実質的に純粋なＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示
す。 図２はリトナビルの実質的に純粋なＩＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを
示す。 図３はリトナビルＩＩ形の平衡溶解度を示す。 図４はリトナビルＩ形の平衡溶解度を示す。 図５はリトナビルＩＩ形の溶解度に対する添加水の効果を示す。 図６はリトナビルＩＩ形結晶の溶解プロファイルを示す。 図７は温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の
溶解度を示す三次元プロットを示す。

【００３６】 発明の概要 本発明は、長鎖脂肪酸、エタノールおよび水の医薬として許容し得る溶液中に
少なくとも１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む医薬組成物であって、そ
の中に含まれる前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解性を有する
組成物を提供する。

【００３７】 発明の詳細な説明 本発明は、少なくとも１種の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、エタノールお
よび水の混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒中に、１種のＨＩＶプロテ
アーゼ阻害化合物、または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せ、また
は医薬として許容し得るそれらの塩の溶液を含む。

【００３８】 本発明の組成物は、水を添加しない類似の組成物と比較したとき、その中に含
まれるＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物に対して、著しく改良された溶解性をもた
らす。

【００３９】 本発明の好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対し約１重量％から約５０重量％
（好ましくは約１重量％から約４０重量％、より好ましくは約１０重量％から約
４０重量％）の量の、１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物または複数のＨＩＶ
プロテアーゼ阻害化合物の組合せ（好ましくは、式ＩＩまたはＩＶの化合物、サ
キナビル、ネルフィナビル、インジナビルのいずれか、より好ましくは、式ＩＩ
ＩまたはＶの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビルのいずれか、
最も好ましくは、式ＩＩＩまたはＶの化合物）、あるいは、式ＩＩの化合物また
はネルフィナビルと他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組合せ（好ましくは、式
ＩＶの化合物、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビルのいずれか、または
、より好ましくは、式ＩＩＩの化合物またはネルフィナビルと他のＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤との組合せ（好ましくは、式Ｖの化合物、サキナビル、インジナビ
ル、ネルフィナビルのいずれか）、または、最も好ましくは、式ＩＩＩの化合物
と式Ｖの化合物との組合せ、）（ｂ）（ｉ）全溶液に対し約２０重量％から約９
９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し
得る長鎖脂肪酸、または（ｉｉ）（１）全溶液に対し約２０重量％から約９９重
量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し得る
長鎖脂肪酸、および（２）全溶液に対し約１重量％から約１５重量％（好ましく
は約３重量％から約１２重量％）の量のエタノールとの混合物を含む医薬として
許容し得る有機溶媒、（ｃ）約０．４％から約３．５％の量の水、および（ｄ）
全溶液に対し約０重量％から約４０重量％（好ましくは約２重量％から約２０重
量％、最も好ましくは約２．５重量％から約１５重量％）の量の医薬として許容
し得る界面活性剤、を含む溶液である。本発明の好ましい実施形態では、溶液が
ゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ）またはゼラチン硬カプセル中に封入される。

【００４０】 好ましくは、医薬として許容し得る有機溶媒が、全溶液に対し約５０重量％か
ら約９９重量％を含む。より好ましくは、医薬として許容し得る有機溶媒、また
は複数の医薬として許容し得る有機溶媒の混合物が、全溶液に対し約５０重量％
から約７５重量％を含む。

【００４１】 好ましい医薬として許容し得る溶媒は、（１）全溶液に対し約４０重量％から
約７５重量％の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、（２）全溶液に対し約１
重量％から約１５重量％の量のエタノール、および（３）全溶液に対し約０．４
重量％から約３．５重量％の量の水を含む。より好ましい医薬として許容し得る
溶媒は、（１）全溶液に対し約４０重量％から約７５重量％の量の医薬として許
容し得る長鎖脂肪酸、および（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％の
量のエタノールを含む。更により好ましい医薬として許容し得る溶媒は、（１）
全溶液に対し約４０重量％から約７５重量％の量のオレイン酸、および（２）全
溶液に対し約３重量％から約１２重量％の量のエタノールを含む。

【００４２】 本発明の一実施形態では、本発明のより好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対
し約１重量％から約３０重量％（好ましくは約５重量％から約２５重量％）の量
のリトナビル、（ｂ）（ｉ）全溶液に対し約４０重量％から約９９重量％（好ま
しくは約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸
、または（ｉｉ）（１）全溶液に対し約４０重量％から約９９重量％（好ましく
は約３０重量％から約７５重量％）の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、お
よび（２）全溶液に対し約１重量％から約１５重量％（好ましくは約３重量％か
ら約１２重量％）の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機
溶媒、（ｃ）約０．４％から約３．５％の量の水、および（ｄ）全溶液に対し約
０重量％から約２０重量％（好ましくは約２．５重量％から約１０重量％）の量
の医薬として許容し得る界面活性剤を含む溶液である。

【００４３】 本発明のより好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ
）またはゼラチン硬カプセル中に封入される。

【００４４】 本発明のより一層好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対し約１重量％から約３
０重量％（好ましくは約５重量％から約２５重量％）の量のリトナビル、（ｂ）
（ｉ）全溶液に対し約１５重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％か
ら約７５重量％）の量のオレイン酸、または（ｉｉ）（１）全溶液に対し約１５
重量％から約９９重量％（好ましくは約３０重量％から約７５重量％）の量のオ
レイン酸、および（２）全溶液に対し約１重量％から約１５重量％（好ましくは
約３重量％から約１２重量％）の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許
容し得る有機溶媒、（ｃ）約０．４％から約３．５％の量の水、および（ｄ）全
溶液に対し約０重量％から約２０重量％（好ましくは約２．５重量％から約１０
重量％）の量のポリオキシル３５ひまし油を含む溶液である。

【００４５】 本発明のより一層好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル（Ｓ
ＥＣ）またはゼラチン硬カプセル中に封入される。

【００４６】 本発明の最も好ましい組成物は、（ａ）全溶液に対し約１０重量％の量のリト
ナビル、（ｂ）（１）全溶液に対し約７０重量％から約７５重量％の量のオレイ
ン酸、および（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％、好ましくは約１
２重量％の量のエタノールとの混合物を含む医薬として許容し得る有機溶媒、（
ｃ）約０．４％から約１．５％の量の水、および（ｄ）全溶液に対し約６重量％
の量のｐｏｌｙｏｘｙｌ３５ひまし油を含む溶液である。

【００４７】 本発明の最も好ましい実施形態では、溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ
）またはゼラチン硬カプセル中に封入され、また溶液は全溶液に対し約０．０２
５重量％の量の抗酸化剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））
も含む。

【００４８】 本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る長鎖脂肪酸」という用語は
、室温で液体であるＣ_１２からＣ_１８の飽和、一不飽和または二不飽和カルボン
酸を指す。好ましい長鎖脂肪酸は、室温で液体であるＣ_１６〜Ｃ_２０の一不飽和
カルボン酸である。最も好ましい長鎖脂肪酸は、オレイン酸である。

【００４９】 本発明の医薬組成物中に使用される水の量は、全溶液に対し約０．４重量％か
ら約３．５重量％を含む。全溶液に対する水の重量は、好ましくは約０．４％か
ら約２．０％、より好ましくは約０．４％から約１．５％、最も好ましい重量比
は約１％である。

【００５０】 その上、本発明の溶液組成物は、化学的安定性のために抗酸化剤（例えば、ア
スコルビン酸、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒ
ドロキシトルエン）、ビタミンＥ、ビタミンＥ ＰＥＧ１０００スクシネート等
）を含むことができる。

【００５１】 本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る酸」という用語は、（ｉ）
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等の無機酸、（ｉｉ）有機モノ、ジまたはトリカ
ルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、カンファー酸、グルコン酸、グルク
ロン酸、ガラクタロン酸（galactaronic acid）、グルタミン酸、ヘプタン酸、
ヘキサン酸、フマール酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコ
チン酸、蓚酸、パモイン酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン
酸、ピバール酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸等）、または
（ｉｉｉ）スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸
、カンファースルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を
指す。

【００５２】 本明細書で使用する場合の「医薬として許容し得る界面活性剤」という用語は
、医薬として許容し得る非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチレンひまし
油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート）、ポリ
オキシル３５ひまし油（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（＆ＥＬ）
、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＶ
ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素化ひまし油））、ＢＡＳＦ Ｃｏｒ
ｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ，＆ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ひ
まし油）等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーや
ポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとも呼ばれるＰｏｌｏｘａｍｅｒ
＠１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓｌ８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ８２３７、Ｐｏｌ
ｏｘａｍｅｒ’９３８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ’９４０７等（ＢＡＳＦ Ｗｙａ
ｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．）のエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロ
ックコポリマー、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル
（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ
８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ
６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ
＠４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ
２０）等）またはソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンラウレート、ソルビタ
ンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート等を含む）を
指す。好ましい医薬として許容し得る界面活性剤は、ポリオキシル３５ひまし油
（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ＠ＥＬ）、ポリオキシエチレン（
２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ＠２０）、ポリオキシエチレン（
２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ＠８０）、またはソルビタン脂肪
酸エステル、例えばソルビタンオレエートである。最も好ましい医薬として許容
し得る界面活性剤は、ポリオキシル３５ひまし油（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．のＣｒ
ｅｍｏｐｈｏｒｓＥＬ）である。

【００５３】 本明細書で使用する場合、リトナビルの多形に関して使用するときの「実質的
に純粋」という用語は、約９０％より大きな純度のリトナビルの多形、Ｉ形また
はＩＩ形を指す。このことは、リトナビルの多形は約１０％より多いいずれかの
他の化合物を含有せず、とりわけ、約１０％より多いいずれかの他のリトナビル
形態を含有しないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋」という用
語は、約９５％より大きな純度のリトナビルの多形、Ｉ形またはＩＩ形を指す。
このことは、リトナビルの多形は約５％より多いいずれかの他の化合物を含有せ
ず、とりわけ、約５％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないこと
を意味する。より一層好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、約９７％よ
り大きな純度のリトナビルの多形、Ｉ形またはＩＩ形を指す。このことは、リト
ナビルの多形は約３％より多いいずれかの他の化合物を含有せず、とりわけ、約
３％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないことを意味する。

【００５４】 本明細書で使用する場合、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実質的
に純粋」という用語は、約９０％より大きな純度の非晶質リトナビルを指す。こ
のことは、非晶質リトナビルは約１０％より多いいずれかの他の化合物を含有せ
ず、とりわけ、約１０％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないこ
とを意味する。より好ましくは、非晶質リトナビルに関して使用するときの「実
質的に純粋」という用語は、約９５％より大きな純度の非晶質リトナビルを指す
。このことは、非晶質リトナビルは約５％より多いいずれかの他の化合物を含有
せず、とりわけ、約５％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しないこ
とを意味する。より一層好ましくは、非晶質リトナビルに関して使用するときの
「実質的に純粋」という用語は、約９７％より大きな純度の非晶質リトナビルを
指す。このことは、非晶質リトナビルは約３％より多いいずれかの他の化合物を
含有せず、とりわけ、約３％より多いいずれかの他のリトナビル形態を含有しな
いことを意味する。

【００５５】 ゼラチン弾性軟カプセルの組成および調製は、当技術分野で良く知られている
。ゼラチン弾性軟カプセルの組成物は、普通ゼラチンＮＦを約３０重量％から約
５０重量％、可塑剤を約２０重量％から約３０重量％および水を約２５重量％か
ら約４０重量％含む。ゼラチン弾性軟カプセルの調製に有用な可塑剤は、グリセ
リン、ソルビトールまたはプロピレングリコール等、またはそれらの組合せであ
る。好ましいゼラチン弾性軟カプセルは、ゼラチンＮＦ（タイプ１９５）（約４
２．６重量％）、グリセリン（ＵＳＰ）（活性約９６％、約１３．２重量％）、
純水（ＵＳＰ）（約２７．４重量％）、特殊ソルビトール（約１６重量％）およ
び二酸化チタン（ＵＳＰ）（約０．４重量％）を含む組成を有する。

【００５６】 ゼラチン弾性軟カプセル物質は、保存剤、不透明化剤、染料または薬味等の添
加剤も含むことができる。

【００５７】 ゼラチン弾性軟カプセルを製造し、充填するために、様々な方法、例えばシー
ムレスカプセル法、（Ｓｃｈｅｒｅｒの開発した）回転法、またはＬｉｎｅｒ機
やＡｃｃｏｇｅｌ機を使用した方法等を使用することができる。カプセルを製造
するためにも、様々な製造機械を使用することができる。

【００５８】 ゼラチン硬カプセルは、サウスカロライナ州ＧｒｅｅｎｗｏｏｄのＣａｐｓｕ
ｇｅｌから購入される。カプセルは手作業で、またはカプセル充填機により充填
される。目標とする充填体積／重量は、充填溶液の効力ならびに所望の投薬強度
に依存する。

【００５９】 本発明の組成物を、一般に次のようにして調製することができる。医薬として
許容し得る長鎖脂肪酸、エタノールおよび水を、抗酸化剤と共に１５〜３０℃の
温度で混合する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、または複数のＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤の混合物を添加し、溶解するまで撹拌する。医薬として許容し得る界面活
性剤を、撹拌しながら添加する。所望投薬量のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を
与えるのに必要な適当な体積の生成混合物を、ゼラチン硬カプセルまたはゼラチ
ン弾性軟カプセルの中に充填する。

【００６０】 経口溶液製剤中でのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の溶解度の同様な増加が、本明
細書に開示された範囲の水の添加によって得られる。経口溶液製剤は、１９９６
年１月１６日発行の米国特許第５４８４８０１号に開示されており、その開示文
書は引用により本明細書の中に組込まれる。

【００６１】 実施例 以下の実施例は、本発明を更に例示するのに役立つものと思われる。

【００６２】 試料の粉末Ｘ線回折による分析を以下のように行った。試料ホールダー上に試
料粉末（予め磨りつぶす必要はない）を薄い層に広げ、顕微鏡スライドで試料を
静かに平らにすることによって、Ｘ線回折分析用試料を調製した。

【００６３】 Ｎｉｃｏｌｅｔ １２／Ｖ Ｘ線回折システムを次のパラメーターで使用した
：Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα１；範囲：２θ ２．００〜４０．００゜；掃引速度：１
．００゜／分；ステップサイズ：０．０２゜；波長：１．５４０５６２Å。

【００６４】 粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピーク位置は、多形に対して、許容変動量±
０．１゜を有する角位置（２θ）によって報告されている。この許容変動量は、
ＵＳＰ１８４３〜１８４４ページ（１９９５年）によって指定されている。２つ
の粉末Ｘ線回折パターンを比較するときに、±０．１゜の許容変動量を用いるこ
とを意図している。実際に、１つのパターンから得られる回折パターンピークが
測定ピーク位置±０．１゜の範囲の角位置（２θ）に割当てられ、他のパターン
から得られる回折パターンピークが測定ピーク位置±０．１゜の範囲の角位置（
２θ）に割当てられ、それらのピーク位置範囲が重なる場合、その２つのピーク
は同じ角位置（２θ）を有するとみなされる。例えば、１つ比較のパターンから
得られる回折パターンピークが、５．２０゜のピーク位置を有すると決定される
場合、比較のために、許容変動量によってそのピークを５．１０゜〜５．３０゜
の範囲の位置に割当てることが可能である。他の回折パターンから得られる比較
ピークが５．３５゜のピーク位置を有すると決定される場合、許容変動量によっ
てそのピークを５．２５゜〜５．４５゜の範囲の位置に割当てることが可能であ
る。２つのピーク位置範囲（例えば、５．１０゜〜５．３０゜と５．２５゜〜５
．４５゜）の間に重なりがあるので、比較される２つのピークが同じ角位置（２
θ）を有するとみなされる。

【００６５】 試料の固体核磁気共鳴分析を、以下のようにして行った。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ
Ｘ−４００ＭＨｚ計器を次のパラメーターで使用した：ＣＰ−ＭＡＳ（ｃｒｏｓ
ｓ−ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｍａｇｉｃ ａｎｇｌｅ ｓｐｉｎｎｉｎｇ）で、１
３Ｃに対する分光計周波数は１００．６２７９５２５７６ＭＨｚ、パルス系列は
ｃｐ２ｌｅｖ、コンタクト時間は２．５ミリ秒、温度は２７．０℃、スピン速度
は７０００Ｈｚ、緩和遅延時間は６．０００秒、第１パルス幅は３．８ミリ秒、
第２パルス幅は８．６ミリ秒、サンプリング時間は０．０３４秒、掃引幅は３０
３０３．０Ｈｚで、２０００スキャンであった。

【００６６】 試料のＦＴ近赤外分析を、以下のようにして行った。１ドラムの透明ガラスバ
イアル中に入れた試料そのままで未希釈の粉末として、試料を分析した。Ｎｉｃ
ｏｌｅｔ ＳａｂＩＲ 近赤外光学繊維プローブ附属品の付いたＮｉｃｏｌｅｔ
Ｍａｇｎａ Ｓｙｓｔｅｍ ７５０ ＦＴ−ＩＲ 分光計を次のパラメーター
で使用した：光源は白色光、検出器はＰｂＳ、ビームスプリッターはＣａＦ２、
試料スペーシングは１．００００、ディジタイザービット数は２０、ミラー速度
は０．３１６５、アパーチャは５０．００、試料ゲインは１．０、ハイパスフィ
ルターは２００．００００、ローパスフィルターは１１０００．００００、試料
スキャン数は６４、収集時間は７５．９秒、分解能は８．０００、スキャンポイ
ント数は８４８０、ＦＦＴポイント数は８１９２、レーザー周波数は１５７９８
．０ｃｍ^−１、インターフェログラムピーク位置は４０９６、アポダイゼーショ
ンはＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ、バックグラウンドスキャン数は６４で、バックグ
ラウンドゲインは１．０であった。

【００６７】 試料のＦＴ中間赤外分析を、以下のようにして行った。試料そのままで未希釈
の粉末として、試料を分析した。Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ ＩｎｓｐｅｃｔＩ
Ｒ ビデオ微量分析附属品およびゲルマニウム全反射（Ｇｅ ＡＴＲ）結晶の付
いたＮｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ Ｓｙｓｔｅｍ ７５０ ＦＴ−ＩＲ 分光計
を次のパラメーターで使用した：光源は赤外光、検出器はＭＣＴ／Ａ、ビームス
プリッターはＫＢｒ、試料スペーシングは２．００００、ディジタイザービット
数は２０、ミラー速度は１．８９８８、アパーチャは１００．００、試料ゲイン
は１．０、ハイパスフィルターは２００．００００、ローパスフィルターは２０
０００．００００、試料スキャン数は１２８、収集時間は７９．９秒、分解能は
４．０００、スキャンポイント数は８４８０、ＦＦＴポイント数は８１９２、レ
ーザー周波数は１５７９８．０ｃｍ^−１、インターフェログラムピーク位置は４
０９６、アポダイゼーションは三角形、バックグラウンドスキャン数は１２８で
、バックグラウンドゲインは１．０であった。

【００６８】 試料の示差走査熱量分析を、以下のようにして行った。Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ
ａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ モジュール２９１０の付い
たＡＴ．Ａ． Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ
３１００を、Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ＤＳＣ ソフトウェアバージョン１．１Ａと
共に使用した。分析パラメーターとして、試料重量は、蓋付き、ひだ無しのアル
ミニウムパンの中に入れた２．２８ｍｇで、加熱速度は、窒素パージの下で室温
から１５０℃まで５℃／分であった。

【００６９】 実施例１ 非晶質リトナビルの調製 リトナビルのＩ形結晶多形（１００ｇ）を加熱することによって、１２５℃で
溶融した。溶融物を１２５℃の温度で３時間維持した。溶融物を保持した容器を
液体窒素を含んだデュワーフラスコ中に入れることによって、溶融物を急冷した
。生成したガラスを乳鉢と乳棒で磨砕することによって、非晶質リトナビル（１
００ｇ）を形成した。粉末Ｘ線回折による分析で、生成物が非晶質であることを
確認した。示差走査熱量分析により、ガラス転移点が約４５℃から約４９℃であ
ると決定した（測定を４５．４℃で開始し、４９．０８℃で終了し、４８．９９
℃が中点であった）。

【００７０】 実施例２ 結晶性リトナビル（ＩＩ形）の調製 非晶質リトナビル（４０．０ｇ）を沸騰無水エタノール中（１００ｍＬ）に溶
解した。この溶液を室温まで冷却すると、飽和溶液が得られた。室温に終夜放置
した後、生成した固体をろ過によって混合物から単離し、風乾することによって
ＩＩ形を得た（約２４．０ｇ）。

【００７１】 実施例３ （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベン
ジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（
（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アミノ）カルボ
ニル）アミノ）−３−メチルブタナミドの調製。

【００７２】 実施例３ａ （４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの
調製 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンコハク酸塩（３０ｇ、６３ｍｍ
ｏｌ；米国特許第５６５４４６６号）、（（５−チアゾリル）メチル）−（４−
ニトロフェニル）カーボネート塩酸（２２．２ｇ；米国特許第５５９７９２６号
）および重炭酸ナトリウム（１６．２ｇ）を、３００ｍＬの水および３００ｍＬ
の酢酸エチルと混合し、混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、有機層を分
離し、約６０℃で１２時間加熱し、次に２０〜２５℃で６時間撹拌した。水酸化
アンモニウム（水中の２９％アンモニア）３ｍＬを添加し、混合物を１．５時間
撹拌した。生成した混合物を２００ｍＬの１０％炭酸カリウム水溶液で４回洗浄
し、有機層を分離し、真空下で蒸発させることによって油を得た。その油を約２
５０ｍＬのヘプタン中に懸濁させた。ヘプタンを真空下で蒸発させることによっ
て黄色固体を得た。黄色固体を３００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、２５ｍＬの１０
％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。約３時間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌ（約
１６ｍＬ）の添加により混合物をｐＨ７に調節した。ＴＨＦを真空下で蒸発させ
ることによって水性残存物が得られ、そこに３００ｍＬの蒸留水を添加した。こ
の混合物を撹拌した後、固体の微細懸濁液が生成した。ろ過によって固体を集め
、ろ過した固体を水（１４００ｍＬ）を数回に分けて洗浄した結果、所望の生成
物を得た。

【００７３】 実施例３ｂ （４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４
−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製 実施例３ａの粗製湿潤生成物を１Ｎ ＨＣｌ（１９２ｍｌ）中でスラリーとし
、そのスラリーを撹拌しながら７０℃に加熱した。１時間後にＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）を添加し、６５℃で撹拌を４時間続けた。次いで、混合物を２０〜２５℃ま
で冷却し、２０〜２５℃で終夜撹拌した。ＴＨＦを真空下の蒸発によって除去し
、生成した水溶液を約５℃に冷却することによって、沈殿を起こさせた。５０％
水酸化ナトリウム水溶液（約１８．３ｇ）の添加によって、水性混合物をｐＨ７
に調節した。生成した混合物を約１５℃で酢酸エチル（１００ｍＬを２回）で抽
出した。合わせた有機抽出液を１００ｍＬのブラインで洗浄し、有機層を分離し
、硫酸ナトリウム（５ｇ）およびＤａｒｃｏ Ｇ−６０（３ｇ）と共に撹拌した
。この混合物を４５℃で１時間ホットプレート上で加温した。次いで、この熱い
混合物を珪藻土の床を通してろ過し、そのろ過用パッドを酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることによって油を得た。その油を塩
化メチレン（３００ｍＬ）中に再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成した
油を真空下、室温で乾燥することによって、所望の生成物（１８．４ｇ）をガラ
ス状シロップとして得た。

【００７４】 実施例３ｃ （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベン
ジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（
（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アミノ）カルボ
ニル）アミノ）−３−メチルブタナミドの調製 Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（１０．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ；米国特許第
５５３９１２２号および国際特許出願、国際公開第９８／００４１０号）、実施
例３ｂの生成物（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（５．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した
。次いで、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、７．０ｇ、３４
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ混合物に添加し、混合物を２２℃で４時間撹拌した。クエン
酸（２５ｍＬの１０％水溶液）を添加し、撹拌を３０分続けた。次いで、ＴＨＦ
を真空下で蒸発させた。残存物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１０％
クエン酸溶液（１７５ｍＬ）で洗浄した。層の分離を加速するために、ＮａＣｌ
（５ｇ）を添加した。有機層を順次１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬを
２回）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム（
２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。生じた生成物（２０．７ｇ
の発泡物）を熱い酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、次にヘプタン（７５ｍ
Ｌ）を添加した。冷却したときにヘプタンを更に７５ｍＬ添加し、混合物を加熱
還流した。室温に冷却したとき、沈殿は形成しなかった。真空下で溶媒を蒸発さ
せ、残存物を２００ｍＬ酢酸エチル／１００ｍＬヘプタンの混合物中に再溶解し
た。少量の未溶解固形物をろ過によって除去した。ろ液を真空下で蒸発させ、残
存物を１００ｍＬ酢酸エチル／５０ｍＬヘプタンの混合物中に溶解することによ
って、透明溶液を得た。その溶液を−１０℃に冷却すると、白色沈殿が形成され
た。混合物を−１５℃で２４時間放置した。生成した固体をろ過によって集め、
１：１酢酸エチル／ヘプタン（２４ｍＬを２回）で洗浄し、真空オーブン中５５
℃で乾燥することによって、所望の生成物をベージュ色の固体として得た（１６
．４ｇ）。

【００７５】 実施例４ 結晶性リトナビル（ＩＩ形）の調製 ２００プルーフ（１００％）のエタノール１０ｍｌ中のリトナビルＩ形１．５
９５ｇの溶液に、実施例３ｃの生成物約５０マイクログラムを添加した。この混
合物を約５℃で２４時間放置した。０．４５ミクロンのナイロンろ布を通すろ過
によって、生成した結晶を単離し、風乾することによって、リトナビルＩＩ形を
得た。

【００７６】 実施例５ 結晶性リトナビル（ＩＩ形）の代替調製 反応容器中のリトナビル（Ｉ形またはＩ形とＩＩ形との混合物）に、酢酸エチ
ル（６．０Ｌ／ｋｇリトナビル）を添加した。混合物を撹拌し、全ての固体が溶
解するまで７０℃に加熱した。（遠心ポンプおよび１．２ミクロンの孔径を有す
る５×２０インチのカートリッジフィルターを利用して）溶液をろ過し、ろ液を
２〜１０℃／時間の速度で５２℃に冷却した。この溶液にリトナビルＩＩ形種晶
を添加し（ＩＩ形種晶約１．２５ｇ／ｋｇリトナビル）、１５ＲＰＭの撹拌速度
で１時間以上５２℃で混合物を撹拌した。次いで、混合物を１０℃／時間の速度
で４０℃に冷却した。撹拌しながら、ヘプタン（２．８Ｌ／ｋｇリトナビル）を
７Ｌ／分の速度で添加した。混合しながら、混合物を１０℃／時間の速度で２５
℃に冷却した。次いで、２５℃で１２時間以上混合物を撹拌した。Ｈｅｉｎｋｅ
ｌ型遠心機を用いたろ過（運転時間約１６時間）によって、生成物を単離した。
生成物を真空下（５０ｍｍＨｇ）、５５℃で１６〜２５時間乾燥することによっ
て、リトナビル結晶ＩＩ形を得た。

【００７７】 実施例６ 非晶質リトナビルの調製 リトナビルＩ形（４０ｇ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）中に溶解した。オーバ
ーヘッド撹拌機を備え、ヘキサン（３．５Ｌ）を含んだ丸底フラスコに、１５分
掛けてこの溶液をゆっくり添加した。生成したスラリーを１０分間撹拌した。沈
殿をろ過し、真空オーブン中室温で乾燥することによって、非晶質リトナビル（
４０ｇ）を得た。

【００７８】 実施例７ 非晶質リトナビルの調製 リトナビルＩ形（５ｇ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解した。オーバーヘッ
ド撹拌機を備え、蒸留水（２Ｌ）を含んだ丸底フラスコに、内温を０℃近くに維
持しながら、この溶液をゆっくり添加した。生成した固体をろ過することによっ
て粘着性の固体を得、それを真空オーブン中で乾燥することによって、非晶質リ
トナビル（２．５ｇ）を得た。

【００７９】 実施例８ 比較溶解度 リトナビルＩ形およびＩＩ形の様々な製剤に関して、溶解度実験を行った。デ
ータを図３〜７に示す。 この下に示す表１は、水を除いた薬剤組成を示す。実施例９は水を含めた医薬
組成物を示す。

【００８０】

【表１】

【００８１】 実施例９ Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）ゼラチン軟カプセル、１００ｍｇの調製 ゼラチン軟カプセル１０００個の調製に次の処方を用いる。

【００８２】

【表２】 混合タンクおよび適当な容器を窒素でパージする。１１８．０ｇのエタノール
を秤量し、窒素で蔽い、後で使用するために保持しておく。次いで、第２分割分
のエタノール（２ｇ）を秤量し、透明になるまで０．２５ｇのブチル化ヒドロキ
シトルエンと混合する。その混合物を窒素で蔽い、保持する。主混合タンクを（
３０℃を超えないように）２８℃に加熱する。次いで、オレイン酸７０４．７５
ｇを混合タンク中に充填する。次に、混合しながらリトナビル１００．０ｇをオ
レイン酸に添加する。次いで、エタノール／ブチル化ヒドロキシトルエンを混合
タンクに添加した後、先に秤量した１１８．０ｇのエタノールを添加し、少なく
とも１０分混合する。次いで、１０ｇの水をタンク中に充填し、溶液が透明にな
るまで混合する（３０分間以上）。容器の側面からリトナビルを掻き落とし、更
に３０分間以上混合する。ポリオキシル３５ひまし油６０．０ｇをタンク中に充
填し、均一になるまで混合する。カプセルに封入するまで、その溶液を２〜８℃
に保存する。１．０ｇの溶液を各ゼラチン軟カプセル中に充填する（ダイ：１８
ｏｂｌｏｎｇ［１８ＢＥ］；ゲル：００５Ｌ２ＤＤＸＨＢ−ＥＰ；ゲル染料：
ｗｈｉｔｅ ９２０Ｐ）。次いで、ゼラチン軟カプセルを乾燥し、２〜８℃に保
存する。

【００８３】 実施例１０ 経口バイオアベイラビリティーのための処方 投薬する前にイヌ（雌雄のビーグル犬で、体重が７〜１４ｋｇ）を終夜絶食さ
せたが、水は自由に摂取させた。投薬の約３０分前に、１００μｇ／ｋｇのヒス
タミンを各イヌに皮下投与した。単回投与形態の薬物を５ｍｇ／ｋｇ相当量で各
イヌに投与した。薬物投与の後、水約１０ミリリットルを摂取させた。各イヌの
血液試料を投薬前、および投薬後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、
４、６、８、１０および１２時間に採取した。遠心によって血漿を赤血球から分
離し、分析するまで凍結（−３０℃）した。血漿試料を液々抽出した後、親薬物
の濃度を逆相ＨＰＬＣによって低波長ＵＶ検出で決定した。親薬物の曲線下面積
を、試験の時間経過にわたって台形法により計算した。各試験組成物の絶対的バ
イオアベイラビリティーを、経口投与後の曲線下面積を単回静脈投与量から得た
曲線下面積と比較することによって計算した。各カプセルまたはカプセル組成物
は、少なくとも６匹のイヌを含む一群において評価された。報告値はイヌの各群
に対する平均値である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 リトナビルの実質的に純粋なＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンの図である
。

【図２】 リトナビルの実質的に純粋なＩＩ形結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンの図であ
る。

【図３Ａ】 リトナビルＩＩ形の平衡溶解度の図である。

【図３Ｂ】 リトナビルＩＩ形の平衡溶解度の図である。

【図３Ｃ】 リトナビルＩＩ形の平衡溶解度の図である。

【図４Ａ】 リトナビルＩ形の平衡溶解度の図である。

【図４Ｂ】 リトナビルＩ形の平衡溶解度の図である。

【図４Ｃ】 リトナビルＩ形の平衡溶解度の図である。

【図５】 リトナビルＩＩ形の溶解度に対する添加水の効果の図である。

【図６】 リトナビルＩＩ形結晶の溶解プロファイルの図である。

【図７Ａ】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度
を示す三次元プロットの図である。

【図７Ｂ】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度
を示す三次元プロットの図である。

【図７Ｃ】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度
を示す三次元プロットの図である。

【図７Ｄ】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度
を示す三次元プロットの図である。

【図７Ｅ】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度
を示す三次元プロットの図である。

【図７Ｆ】 温度、水およびエタノールの関数としてリトナビルＩ形およびＩＩ形の溶解度
を示す三次元プロットの図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/513 31/5375 31/5375 47/10 47/10 47/12 47/12 47/30 47/30 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ゴーシユ，スーモジエート アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、デイトマー・レイン・219、 アパートメント・２・エイ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA53 AA55 CC03 DD01F DD37E DD45F EE23F EE42L FF15 FF21 4C084 AA17 MA05 MA17 MA37 NA11 ZC202 ZC552 4C086 AA01 AA02 BC30 BC42 BC50 BC73 BC82 GA07 GA08 GA10 GA12 MA03 MA05 MA17 MA37 NA11 ZC20 ZC55

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）１種のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、もしくは複数
   のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せ、または医薬として許容し得るそれら
   の塩、 （ｂ）長鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸とエタノールとの混合物を含む医薬とし
   て許容し得る有機溶媒、 （ｃ）水、および （ｄ）場合によって医薬として許容し得る界面活性剤 を含む溶液である医薬組成物。
2. 【請求項２】 前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
   −５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリ
   ル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキ
   シエタン（リトナビル）である請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の前記組合せが、（２
   Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピ
   ル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６−ジフェニ
   ル−３−ヒドロキシエタン（リトナビル）および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（
   ２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−
   （１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ
   −１，６−ジフェニルヘキサンである請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物または複数のＨＩＶプ
   ロテアーゼ阻害化合物の組合せが、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソ
   プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６−ジ
   フェニル−３−ヒドロキシエタン（リトナビル）； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソ
   プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６−ジ
   フェニル−３−ヒドロキシエタン（リトナビル）および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−
   ２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［
   ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］
   アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル
   メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２
   （Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンア
   ミド（インジナビル）； Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
   ニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
   アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサ
   ミド（サキナビル）； ５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
   −フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン
   −４−イルアミド； １−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ア
   ミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチ
   ルアミド； ５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−
   ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ
   −ブチルアミド； ［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ^＊］）−Ｎ^ｌ［３−［［［（１，１−ジメチ
   ルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロ
   キシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル
   ）アミノ］−ブタンジアミド； ＶＸ−４７８； ＤＭＰ−３２３； ＤＭＰ−４５０； ＡＧ１３４３（ネルフィナビル）； ＢＭＳ１８６，３１８； ＳＣ−５５３８９ａ； ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ；および Ｕ−１４０６９０ から成る群、 または医薬として許容し得るそれらの塩から選択される請求項１に記載の組成
   物。
5. 【請求項５】 前記長鎖脂肪酸がオレイン酸である請求項１に記載の組成物
   。
6. 【請求項６】 前記界面活性剤がポリオキシル３５ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐ
   ｈｏｒ ＥＬ（登録商標））である請求項１に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記溶液がゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセル中
   に封入されている請求項１に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記溶媒が、（１）全溶液に対し約４０重量％から約７５重
   量％の量の医薬として許容し得る長鎖脂肪酸、（２）全溶液に対し約３重量％か
   ら約１２重量％の量のエタノール、および（３）全溶液に対し約０．４重量％か
   ら約１．５重量％の量の水を含む請求項１に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記溶媒が、（１）全溶液に対し約４０重量％から約７５重
   量％の量のオレイン酸、（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％の量の
   エタノール、および（３）全溶液に対し約０．４重量％から約１．５重量％の量
   の水を含む請求項１に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が、 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソ
    プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６−ジ
    フェニル−３−ヒドロキシエタン（リトナビル）； （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソ
    プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ−１，６−ジ
    フェニル−３−ヒドロキシエタン（リトナビル）および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−
    ２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［
    ２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル］
    アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル
    メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２
    （Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンア
    ミド（インジナビル）； Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
    アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサ
    ミド（サキナビル）； ５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
    −フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン
    −４−イルアミド； １−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ア
    ミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチ
    ルアミド； ５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−
    ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ
    −ブチルアミド； ［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ^＊］）−Ｎ^ｌ［３−［［［（１，１−ジメチ
    ルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロ
    キシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル
    ）アミノ］−ブタンジアミド； ＶＸ−４７８； ＤＭＰ−３２３； ＤＭＰ−４５０； ＡＧ１３４３（ネルフィナビル）； ＢＭＳ１８６，３１８； ＳＣ−５５３８９ａ； ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ；および Ｕ−１４０６９０ から成る群、 または医薬として許容し得るそれらの塩から選択される請求項９に記載の組成
    物。
11. 【請求項１１】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が、リトナビル、（２Ｓ，
    ３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒド
    ロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オニル）−３−メチ
    ルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、インジナビル、サキナビ
    ル、ネルフィナビルまたはＶＸ−４７８である請求項９に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が、リトナビルまたはリト
    ナビルと他のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物との組合せである請求項１に記載の
    組成物。
13. 【請求項１３】 前記溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ）中に封入さ
    れている請求項１２に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 （ａ）全溶液に対し約１重量％から約３０重量％の量のリ
    トナビル、 （ｂ）（１）全溶液に対し約１５重量％から約９９重量％の量のオレイン酸、
    および（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％の量のエタノールを含む
    医薬として許容し得る有機溶媒、 （ｃ）全溶液に対し約０．４重量％から約１．５重量％の量の水、および （ｄ）全溶液に対し約０重量％から約２０重量％の量のポリオキシル３５ひま
    し油 を含む請求項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 （ａ）全溶液に対し約５重量％から約１０重量％の量のリ
    トナビル、 （ｂ）（１）全溶液に対し約７０重量％から約７５重量％の量のオレイン酸、
    および（２）全溶液に対し約３重量％から約１２重量％の量のエタノールを含む
    医薬として許容し得る有機溶媒、 （ｃ）全溶液に対し約０．４重量％から約１．５重量％の量の水、および （ｄ）全溶液に対し約６重量％の量のポリオキシル３５ひまし油 を含む請求項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 前記溶液がゼラチン弾性軟カプセル（ＳＥＣ）中に封入さ
    れている請求項１５に記載の組成物。