PL197671B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir

Info

Publication number
PL197671B1
PL197671B1 PL351943A PL35194300A PL197671B1 PL 197671 B1 PL197671 B1 PL 197671B1 PL 351943 A PL351943 A PL 351943A PL 35194300 A PL35194300 A PL 35194300A PL 197671 B1 PL197671 B1 PL 197671B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
amount
solution
ritonavir
total solution
Prior art date
Application number
PL351943A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351943A1 (en
Inventor
Laman A. Alani
Soumojeet Ghosh
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23269615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197671(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PL351943A1 publication Critical patent/PL351943A1/xx
Publication of PL197671B1 publication Critical patent/PL197671B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ritonavir, znamienna tym, ze jest roztworem sk la- daj acym si e z (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)- walinylo)-2-(N-((5-tiazoilo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksanu (ritonavir) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika orga- nicznego zawieraj acego kwas t luszczowy o d lugim lancuchu w ilo sci od 40% do 75% wagowych i etanolu w ilo sci od 1% do 15% wagowych w stosunku do ca lego roztworu, z wody w ilo sci od 0,4% do 3,5% wagowych w stosunku do ca lego roztworu oraz z korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne- go srodka powierzchniowo czynnego. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ritonavir, znamienna tym, ze jest roztworem sk la- daj acym si e z kombinacji (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)- karbonylo)walinylo)-2-(N-((5-tiazoilo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksanu (ritona- vir) z innym zwi azkiem inhibituj acym proteaz e HIV lub z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawieraj acego kwas t luszczowy o d lugim lancuchu w ilo sci od 40% do 75% wagowych i etanol w ilo sci od 1% do 15% wagowych w stosunku do ca lego roztworu, z wody w ilo sci od 0,4% do 3,5% wagowych w stosunku do ca lego roztworu, oraz korzystnie z farmaceutycznie dopuszczalnego srodka powierzchniowo czynnego. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir, który jest substancją inhibitującą proteazę wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV), jest stosowana w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania leku do leczenia choroby zakażenia wirusem HIV.
Inhibitory proteazy wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) są dopuszczone do leczenia zakażenia HIV od kilku lat. Szczególnie skutecznym inhibitorem proteazy HIV jest (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan, znany pod zwyczajową nazwą jako ritonavir. Ritonavir jest znany z przydatności do inhibitowania proteazy HIV oraz hamowania infekcji HIV, a także z poprawiania właściwości farmakokinetycznych związków które są metabolizowane przez monooksygenazę cytochromu P450. Ritonavir jest szczególnie skuteczny w hamowaniu infekcji HIV jeśli jest użyty sam lub w kombinacji z jednym lub więcej inhibitorów odwracalnej transkryptazy i/lub jednym lub więcej innych inhibitorów proteazy HIV.
Związki inhibitujące proteazę HIV charakteryzują się zazwyczaj niewielką biodostępnością doustną, w związku z tym konieczne jest ciągłe opracowywanie ulepszonych postaci inhibitorów proteazy HIV do podawania doustnego, mających odpowiednią biodostępność doustną, trwałość oraz właściwy profil działań ubocznych.
Ritonavir i sposoby jego wytwarzania przedstawiono w opisie patentowym USA nr 5541206 udzielonym 30 czerwca 1996, którego treść jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik. Opis ten przedstawia sposoby wytwarzania ritonaviru w krystalicznej polimorficznej postaci znanej jako krystaliczna Forma I.
Inne sposoby wytwarzania ritonaviru przedstawiono w opisie patentowym USA nr 5567823 udzielonym 22 października 1996, którego treść jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik. Sposób przedstawiony w tym opisie również prowadzi do ritonaviru w postaci krystalicznej Formy I.
Znane ze stanu techniki środki farmaceutyczne zawierające ritonavir lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalną przedstawione są w opisach patentowych USA nr 5541206, nr 5484801, nr 5725878, i nr 5559158, a także w publikacji międzynarodowej nr WO98/22106 i odpowiadającym jej US Serial nr 08/966495.
Stosowanie ritonaviru do hamowania zakażenia HIV przedstawiono w opisie patentowym USA nr 5541206 udzielonym 30 lipca 1996. Stosowanie ritonaviru w połączeniu z jednym lub więcej inhibitorami odwracalnej transkryptazy do hamowania zakażenia HIV przedstawiono w opisie patentowym USA nr 5635523 udzielonym 3 czerwca 1997. Stosowanie ritonaviru w połączeniu z jednym lub więcej inhibitorów proteazy HIV do hamowania zakażenia HIV przedstawiono w opisie patentowym USA nr 5674882 udzielonym 7 października 1997. Stosowanie ritonawiru do poprawiania właściwości farmakokinetycznych związków metabolizowanych przez monooksygenazę cytochromu P450 przedstawiono w zgłoszeniu WO 97/01349 opublikowanym 16 stycznia 1997 (odpowiadającym US Serial nr 08/687774 zgłoszonemu 26 stycznia 1996). Treść wszystkich tych opisów i zgłoszenia patentowego włączono do niniejszego opisu jako odnośnik.
Przykłady związków inhibitujących proteazę HIV, m.in. związek N-(2(R)-hydroksy-1-(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid, znany pod nazwą indinavir, oraz podobne związki, są przedstawione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 541168 i w opisie patentowym USA nr 5413999;
N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksyamid (saquinavir) i podobne związki, są przedstawione w opisie patentowym USA nr 5196438;
5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-fenylometyloheksanoilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid i podobne związki, są przedstawione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 532466;
1-Naftoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4-t-butyloamid (na przykład, 1-naftoksyacetylo-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu),
5-izochinoiloksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S.3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4-t-butyloamid (na przykład, iQoa-Mta-Apns-THz-NHtBu) i podobne związki, są przedstawione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 490667 oraz w Chem. Pharm. Bull. 40(8), 2251 (1992);
[1S-[1R-(R-),2S*]-N1-[[[(1,1-dimetyloetylo)amino]-karbonylo](2-metoksypropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]-2-[(2-chinolinylokarbonylo)amino]butanodiamid (na przykład, SC-52151) i poPL 197 671 B1 dobne związki, są przedstawione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO92/08701 i w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO93/23368;
(na przykład, VX-478) i podobne związki, są przedstawione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 94/05639;
(na przykład
(na przykład, DMP-450) i podobne związki, są przedstawione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 93/07128;
(na przykład, AG1343 (nelfinavir)), są przedstawione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 95/09483, i w opisie patentowym USA nr 5484926;
(na przykład, BMS 186318) jest przedstawiony w zgłoszeniu patentu europejskiego nr EP 580402;
PL 197 671 B1
(na przykład, SC-55389a) i podobne związki są przedstawione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 9506061, a także w materiałach Drugiej Międzynarodowej Konferencji na temat Ludzkich Retrowirusów i Podobnych Zakażeń (Waszyngton, D.C., 29 styczeń - 2 luty 1995, Sesja 88); oraz
(na przykład, BILA 1096 BS) i podobne związki są przedstawione w zgłoszeniu patentu europejskiego nr EP 560268; oraz
(na przykład, U-140690) i podobne związki są przedstawione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 9530670; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole każdego z nich.
Inne przykłady związków inhibitujących proteazę HIV obejmują związki o wzorze I:
w którym R1 oznacza niższy alkil a R2 i R3 oznaczają fenyl, i podobne związki lub ich sole farmaceutycznie dopuszczalne, są przedstawione w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 94/14436 oraz w opisie patentowym USA nr 5541206. Związki o wzorze I są przydatne w hamowaniu zakażeń HIV a zatem przydatne w leczeniu AIDS.
Najkorzystniejszym związkiem o wzorze (I) jest (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazollio)metylo)am ino)karbonylo)walinylo)am ino)-2-(N-((5-tiazolliometoksykarbonylo)am ino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonavir; związek o wzorze III) lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
PL 197 671 B1
Inne przykłady związków inhibitujących proteazę HIV obejmują również związki o wzorze IV:
w którym R1 oznacza benzyl, R2 oznacza benzyl lub niższy alkil, R3 oznacza niższy alkil, a R5 oznacza
i podobne związki lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przedstawione w zgłoszeniu patentu USA nr 08/572226 i w zgłoszeniu patentowym USA nr 08/753201 oraz w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 97/21685.
Korzystnym jest związek o wzorze IV w którym R1 i R2 oznaczają benzyl, R3 oznacza izopropyl, a R5 oznacza
Zwłaszcza korzystnym związkiem o wzorze (IV) jest (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo]amino-1,6-difenyloheksan (związek o wzorze V) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Wytwarzanie związku o wzorze V przedstawiono w zgłoszeniu patentu USA nr 08/572226 oraz w zgłoszeniu nr 08/753201, a także w zgłoszeniu międzynarodowym nr WO 97/21685.
Związek o wzorze III ma rozpuszczalność w wodzie około 6 mikrogramów na mililitr przy pH >2. Uważa się to za wyjątkowo słabą rozpuszczalność w wodzie i dlatego od związku o wzorze III w postaci wolnej zasady powinno się oczekiwać bardzo słabej biodostępności doustnej. Istotnie, związek o wzorze III w postaci wolnej zasady podany jako niespreparowana substancja stała w postaci kapsułki odznacza się biodostępnością poniżej 2% przy podaniu psom w dawce doustnej 5 mg/kg.
Sole addycyjne kwasów związku o wzorze III (na przykład, bis-chlorowodorek, bis-tosylan, bis-metanosulfonian i podobne) mają rozpuszczalność w wodzie <0,1 miligramów/mililitr. Stanowi to zaledwie słabą poprawę w stosunku do rozpuszczalności wolnej zasady. Ta niska rozpuszczalność w wodzie praktycznie uniemożliwia podanie ilości leczniczych soli addycyjnej kwasu związku o wzorze III w roztworze wodnym. Co więcej, wobec tak niskiej rozpuszczalności w wodzie nie jest zaskoczeniem, że bis-tosylan związku o wzorze III, podany jako niespreparowane ciało stałe w postaci kapsułki, charakteryzuje biodostępnością poniżej 2% przy podaniu psom w dawce doustnej 5 mg/kg.
Dla uzyskania odpowiedniej postaci do podawania doustnego związku o wzorze III, biodostępność doustna związku o wzorze III powinna wynosić co najmniej 20%. Korzystnie, biodostępność
PL 197 671 B1 związku o wzorze III z postaci w jakiej jest podawany powinna być większa niż około 40%, a jeszcze korzystniej większa od około 50%.
Miarą potencjalnej użyteczności postaci do podawania doustnego środka farmaceutycznego jest biodostępność obserwowana po podaniu doustnym tej postaci. Na biodostępność leku przy podaniu doustnym mogą wpływać różne czynniki. Czynniki te obejmują rozpuszczalność w wodzie, absorpcję leku przez przewód pokarmowy, wielkość dawki i efekt pierwszego przejścia. Rozpuszczalność w wodzie jest jednym z najważniejszych spośród tych czynników. Jeśli lek ma słabą rozpuszczalność w wodzie, często usiłuje się znaleźć sole lub inne pochodne leku które mają lepszą rozpuszczalność w wodzie. Jeśli znajdzie się sól lub inną pochodną leku dobrze rozpuszczalną w wodzie, zazwyczaj przyjmuje się, że postać wodnego roztworu tej soli lub pochodnej zapewni optimum biodostępności doustnej. Biodostępność leku w postaci roztworu do podawania doustnego stosuje się więc zazwyczaj jako biodostępność standardową lub idealną, w stosunku do której ocenia się inne formy do podawania doustnego.
Z wielu powodów, takich jak dostosowanie się do życzeń pacjenta i maskowanie smaku, od ciekłej postaci dawki zazwyczaj korzystniejsza jest postać stała. Jednakże postaci stałe leku do podawania doustnego, takie jak tabletka lub proszek i podobne, prowadzą zazwyczaj do gorszej biodostępności niż roztwory leku do podawania doustnego. Jednym z celów opracowania kapsułki jako właściwej postaci do podawania jest uzyskanie biodostępności leku możliwie bliskiej idealnej biodostępności wykazywanej przez preparaty w postaci roztworów leku do podawania doustnego.
Wprawdzie po niektórych lekach można oczekiwać dobrej rozpuszczalności w rozpuszczalnikach organicznych, nie musi z tego wynikać dobra biodostępność leku przy podaniu doustnym takiego roztworu. Stwierdzono, że związek o wzorze III ma dobrą rozpuszczalność w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach organicznych i że rozpuszczalność w takich rozpuszczalnikach zwiększa się w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu tłuszczowego o długim łańcuchu. Podanie roztworu w postaci otoczkowanej (miękkie elastyczne kapsułki lub twarde kapsułki żelatynowe) zapewnia biodostępność doustną tak wysoką jak około 60% lub więcej.
Rozpuszczalność jest więc ważnym czynnikiem w preparatyce związków inhibitujących proteazę HIV.
Stąd też dostarczenie ulepszonego preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek inhibitujący proteazę HIV, o lepszych właściwościach rozpuszczalności, byłoby istotnym wkładem do stanu techniki.
Z opisu patentowego WO97 21685 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor proteazy HIV, który jest rozpuszczony w kwasach tłuszczowych o długim łańcuchu i w etanolu, gdzie wspomina się o możliwości stosowania w tej kompozycji wody. W takim przypadku kompozycja ma postać emulsji, a woda używana jest w znaczącej ilości, rzędu kilkudziesięciu procent. Z publikacji WO95 25505 znane są też kompozycje farmaceutyczne zawierające kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu, różne leki słabo rozpuszczalne w wodzie, w tym inhibitory proteazy HIV oraz wodę. Również i w tym przypadku opisywane są kompozycje w postaci emulsji, gdzie woda występuje w postaci rozproszonej, jako nośnik leku i składnik emulsji, a jej zawartość w kompozycji jest w znacznej ilości, zazwyczaj powyżej 50%.
W trakcie badań nad wynalazkiem zupełnie nieoczekiwanie stwierdzono, że dodatek małej ilości wody do roztworu może radykalnie zwiększyć biodostępność ritonaviru.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir, która występuje w postaci roztworu i w której jako istotny składnik kompozycji zawarta jest woda, zastosowana tu w charakterze czynnika zwiększającego przyswajalność leku, a nie jako składnik emulsji. Woda występuje tu w małych ilościach, od 1 - 3%, i znajduje się w danej kompozycji w postaci rozpuszczonej. Ten aspekt w istotny sposób odróżnia obecny wynalazek od rozwiązań znanych ze stanu techniki, ponieważ w stanie techniki nie jest znana kompozycja w postaci roztworu zawierającego wodę w stanie rozpuszczonym.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca ritonavir, charakteryzuje się tym, że jest roztworem składającym się z (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)walinylo)-2-(N-((5-tiazoilo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksanu (ritonavir) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody
PL 197 671 B1 w ilości od 0,4% do 3,5% wagowych w stosunku do całego roztworu oraz korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnego środka powierzchniowo czynnego.
Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy kwasem tłuszczowym o długim łańcuchu jest kwas oleinowy, a środkiem powierzchniowo czynnym jest polioksylowany olej rycynowy 35, Polyoksyl 35. Kompozycja farmaceutyczna może być zakapsułkowana w twardej kapsułce żelatynowej lub w miękkiej kapsułce żelatynowej.
Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest też, gdy roztwór zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny zawierający kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz wodę w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz gdy kwasem tłuszczowym o długim łańcuchu jest kwas oleinowy. Równie korzystne jest, gdy kompozycja według wynalazku składa się z ritonaviru w ilości od 1% do 30% wagowych w stosunku do całego roztworu, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas oleinowy w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz z polioksylowanego oleju rycynowego 35 w ilości od 0% do 20% wagowych w stosunku do całego roztworu. Najkorzystniej, gdy kompozycja według wynalazku składa się z ritonaviru w ilości od 5% do 10% wagowych w stosunku do całego roztworu, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas oleinowy w ilości od 70% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz z polioksylowanego oleju rycynowego 35 w ilości 6% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz gdy jest zakapsułkowana w miękkiej kapsułce żelatynowej.
W innej wersji wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir charakteryzuje się tym, że składa się z kombinacji (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)walinylo)-2-(N-((5-tiazoilo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksanu (ritonavir) z innym związkiem inhibitującym proteazę HIV lub z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody w ilości od 0,4% do 3,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz korzystnie z farmaceutycznie dopuszczalnego środka powierzchniowo czynnego.
Dla kompozycji według innej wersji wynalazku korzystne jest, gdy kombinację związków inhibitujących proteazę HIV stanowi kombinacja ritonaviru z (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo]amino-1,6-difenyloheksanem, a kwasem tłuszczowym o długim łańcuchu jest kwas oleinowy, zaś środkiem powierzchniowo czynnym jest polioksylowany olej rycynowy 35, Polyoksyl 35, oraz gdy kompozycja jest zakapsułkowana w twardej kapsułce żelatynowej lub w miękkiej kapsułce żelatynowej. Najkorzystniej jest, gdy farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny zawiera kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, a woda występuje w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, przy czym kwasem tłuszczowym o długim łańcuchu jest kwas oleinowy.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają, w porównaniu z analogicznymi kompozycjami nie zawierającymi dodatku wody, znacznie zwiększoną rozpuszczalność zawartych w nich związków hamujących proteazę HIV.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy o długim łańcuchu” jest tu stosowane w odniesieniu do nasyconych, mono- lub di-nienasyconych kwasów karboksylowych C12 do C18, które w temperaturze pokojowej są cieczami. Zalecanymi kwasami tłuszczowymi o długim łańcuchu są mononienasycone kwasy karboksylowe C16-C20 które w temperaturze pokojowej są cieczami. Najbardziej zalecanym kwasem tłuszczowym o długim łańcuchu jest kwas oleinowy.
Ilość wody użytej w kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku wynosi od około 0,4% do około 3,5% wagowych całego roztworu wody. Korzystnie, gdy masa całego roztworu wody wynosi od około 0,4% do około 2,0%, korzystniej od około 0,4% do około 1,5% a najbardziej zalecana około 1%.
Ponadto, dla nadania trwałości chemicznej roztwór kompozycji według wynalazku może zawierać antyutleniacze (na przykład, kwas askorbinowy, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksytoluen), witaminę E, bursztynian witaminy E PEG 1000 i tym podobne).
PL 197 671 B1
Określenie „kwas farmaceutycznie dopuszczalny” jest tu stosowane w odniesieniu do (i) kwasu nieorganicznego takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy i tym podobny, (ii) organicznego kwasu mono-, di- lub tri-karboksylowego (na przykład, kwasu mrówkowego, kwasu octowego, kwasu adypinowego, kwasu alginowego, kwasu cytrynowego, kwasu askorbinowego, kwasu aspartamowego, kwasu benzoesowego, kwasu masłowego, kwasu kamforowego, kwasu glukonowego, kwasu glikuronowego, kwasu galakturonowego, kwasu glutaminowego, kwasu heptanowego, kwasu heksanowego, kwasu fumarowego, kwasu masłowego, kwasu laktobionowego, kwasu malonowego, kwasu maleinowego, kwasu nikotynowego, kwasu szczawiowego, kwasu pamoesowego, kwasu pektynowego, kwasu 3-fenylopropionowego, kwasu pikrynowego, kwasu piwalowego, kwasu propionowego, kwasu bursztynowego, kwasu winowego, kwas undekanowego i tym podobnych) lub (iii) kwasu sulfonowego (na przykład kwasu benzenosulfonowego, kwaśnego siarczanu sodu, kwasu siarkowego, kwasu kamfosulfonowego, kwasu dodecylosulfonowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu izetionowego, kwasu naftalenosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego i tym podobnych).
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny” jest tu stosowane w odniesieniu do farmaceutycznie dopuszczalnego niejonowego środka powierzchniowo czynnego, na przykład pochodnych polioksyetylenowych oleju rycynowego (na przykład takich jak polioksyetylenotrirycynian gliceryny lub olej rycynowy 35 polioksylowany (Cremophor (&EL, BASF Corp.) lub polioksyetylenooksystearynian gliceryny (Cremophor VRH 40 (40 polietylenoglikolowany uwodorniony olej rycynowy)) lub Cremophor, &RH 60 (60 polietylenoglikolowany uwodorniony olej rycynowy), BASF Corp. i tym podobne) lub kopolimerów blokowych tlenku etylenu i tlenku propylenu znanych także jako kopolimery blokowe polioksyetylenowo polioksypropylenowe lub glikol polioksyetylenopolipropylenowy, takich jak Poloxamer@124, Poloxamersl 88, Poloxamer 8237, Poloxamer'9388, Poloxamer'9407 i tym podobne, (BASF Wyandotte Corp.) lub monoestrów z kwasem tłuszczowym polioksyetyleno (20) sorbitanu (na przykład monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu (Tween 80), monostearynian polioksyetyleno (20) sorbitanu (Tween 60), monopalmitynian polioksyetyleno (20) sorbitanu (Tween@ 40), monolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu (Tweens 20) i tym podobne) i podobne) lub estry sorbitanowe kwasu tłuszczowego (w tym laurynian sorbitanu, oleinian sorbitanu, palmitynian sorbitanu, stearynian sorbitanu i podobne). Korzystnym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem powierzchniowo czynnym jest olej rycynowy 35 polioksylowany (Cremophor@EL, BASF Corp.), monolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu (Tween@ 20), monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu (Tween@ 80) lub ester sorbitanowy kwasu tłuszczowego, na przykład oleinian sorbitanu. Najbardziej zalecanym dopuszczalnym farmaceutycznie środkiem powierzchniowo czynnym jest olej rycynowy 35 polioksylowany (Cremophor@EL, BASF Corp.).
Określenie „zasadniczo czysty”, w znaczeniu użytym w opisie, jeśli jest zastosowane w odniesieniu do polimorfu ritonaviru, dotyczy Formy I i Formy II polimorfu ritonaviru o czystości większej od około 90%. Oznacza to, że polimorf ritonaviru nie zawiera więcej niż około 10% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż 10% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru. Korzystniej, określenie „zasadniczo czysty” dotyczy Formy I i Formy II polimorfu ritonaviru o czystości większej od około 95%. Oznacza to, że polimorf ritonaviru nie zawiera więcej niż około 5% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 5% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru. Jeszcze korzystniej, określenie „zasadniczo czysty” dotyczy Formy I i Formy II polimorfu ritonaviru o czystości większej od około 97%. Oznacza to, że polimorf ritonaviru nie zawiera więcej niż około 3% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 3% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru.
Określenie „zasadniczo czysty”, w znaczeniu użytym w opisie, jeśli jest zastosowane w odniesieniu do amorficznego ritonaviru, dotyczy amorficznego ritonaviru którego czystość jest większa od około 90%. Oznacza to, że amorficzny ritonavir nie zawiera więcej niż około 10% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 10% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru. Jeszcze korzystniej, określenie „zasadniczo czysty” jeśli jest użyte w odniesieniu do amorficznego ritonaviru, dotyczy amorficznego ritonaviru którego czystość jest większa od około 95%. Oznacza to, że amorficzny ritonavir nie zawiera więcej niż około 5% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 5% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru. Jeszcze bardziej korzystnie, określenie „zasadniczo czysty” jeśli jest użyte w odniesieniu do amorficznego ritonaviru, dotyczy amorficznego ritonaviru którego czystość jest większa od około 97%. Oznacza to, że amorficzny ritonavir
PL 197 671 B1 nie zawiera więcej niż około 3% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 3% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru.
Skład i wytwarzanie miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych są znane specjaliście. W skład miękkiej elastycznej kapsułki żelatynowej wchodzi zazwyczaj od około 30% do około 50% wagowych żelatyny NF, od około 20% do około 30% wagowych plastyfikatora i od około 25% do około 40% wagowych wody. Plastyfikatorami używanymi do sporządzania miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych są gliceryna, sorbitol lub glikol propylenowy i podobne, lub ich połączenia. Zalecana elastyczna miękka kapsułka żelatynowa składa się z żelatyny NF (typ 195) (około 42,6% wagowych), gliceryny (USP) (około 96% aktywności; około 13,2% wagowych), oczyszczonej wody (USP) (około 27,4% wagowych), specjalnego sorbitolu (około 16% wagowych) i ditlenku tytanu (USP) (około 0,4% wagowych).
Tworzywo miękkiej elastycznej kapsułki żelatynowej może także zawierać dodatki takie jak środki ochronne, środki zmętniające, barwniki lub środki smakowe i tym podobne.
Do wytwarzania i napełniania miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych można stosować różne metody, na przykład metodę kapsułki bezszwowej, metodę rotacyjną (opracowaną przez Scherera) lub metodę z użyciem aparatu Liner lub aparatu Accogel i podobne. Do wytwarzania kapsułek można stosować także inne aparaty.
Twarde kapsułki żelatynowe są dostarczane przez Capsugel, Greenwood, S.C. Capsules i są napełniane ręcznie lub w aparacie do napełniania kapsułek. Docelowa objętość/masa napełniająca zależy od mocy roztworu wypełniającego w połączeniu z pożądaną wielkością dawki.
Ogólnie biorąc, kompozycje według niniejszego wynalazku można otrzymać w następujący sposób. W temperaturze 15-30°C miesza się farmaceutycznie dopuszczalny kwas tłuszczowy o długim łańcuchu, etanol i wodę oraz antyutleniacz. Dodaje się inhibitor proteazy HIV lub mieszaninę inhibitorów proteazy HIV i miesza do rozpuszczenia. Przy mieszaniu dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny. Odpowiednią objętość otrzymanej mieszaniny potrzebną do uzyskania pożądanej dawki związku(ów) inhibitującego(ych) proteazę HIV wprowadza się do twardych kapsułek żelatynowych lub do miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych.
Podobną poprawę rozpuszczalności inhibitorów proteazy HIV w preparatach w postaci roztworów do podawania doustnego można uzyskać przez dodanie wody w ilościach podanych w niniejszym opisie. Preparaty w postaci roztworów doustnych przedstawiono w opisie patentowym USA nr 5484801.
Wynalazek zostanie bliżej opisany na przedstawionych niżej przykładach wykonania oraz zilustrowany na rysunku, na którym Fig. 1 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy zasadniczo czystej Formy I krystalicznego polimorfu ritonaviru, Fig. 2 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy zasadniczo czystej Formy II krystalicznego polimorfu ritonaviru, Fig. 3 przedstawia rozpuszczalność równowagową Formy II ritonawiru, Fig. 4 przedstawia rozpuszczalność równowagową Formy I ritonawiru, Fig. 5 przedstawia wpływ dodanej wody na rozpuszczalność Formy II ritonaviru, Fig. 6 przedstawia krzywą rozpuszczalności kryształów Formy II ritonaviru, Fig. 7 przedstawia trójwymiarowe wykresy rozpuszczalności Formy I i II ritonaviru jako funkcję temperatury, wody i etanolu.
Analizę próbek metodą rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej prowadzono w następujący sposób. Próbki do analizy metodą dyfraktometrii rentgenowskiej przygotowano, rozprowadzając sproszkowaną próbkę (bez konieczności uprzedniego mielenia) w cienkiej warstwie na pojemniku próbki i delikatnie wyrównując ją szkiełkiem mikroskopowym.
Zastosowano dyfraktometr Nicolet 12/V X-ray Diffraction System o następujących parametrach: źródło promieniowania rentgenowskiego: Cu-K /1; zakres 2,00-40,00° dwa teta; szybkość skanowania: 1,00 stopnia/minutę; wielkość kroku 0,02 stopnia; długość fali: 1,540562 angstremów.
Charakterystyczne położenia pików rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego przedstawiono dla polimorfów jako położenia kątowe (dwa teta) z dopuszczalną zmiennością ± 0,1°. Tę dopuszczalną zmienność określa U.S. Pharmacepeia, str. 1843-1844 (1955). Zmienność ± 0,1° powinna być stosowana przy porównywaniu dyfraktogramów otrzymanych w rentgenografii proszkowej. W praktyce, jeśli pik z jednego dyfraktogramu jest przyporządkowany zakresowi położeń kątowych (dwa teta) którym jest położenie mierzonego piku ± 0,1° a pik z drugiego dyfraktogramu jest przyporządkowany zakresowi położeń kątowych (dwa teta) którym jest położenie mierzonego piku ± 0,1° i jeśli te zakresy położeń pików zachodzą na siebie, wówczas uważa się, że te dwa piki mają to samo położenie kątowe (dwa teta). Na przykład, jeśli pik z jednego dyfraktogramu ma wyznaczone położenie 5,20°, w celach porównawczych dopuszczalna zmienność pozwala na przypisanie temu pikowi położenia w za10
PL 197 671 B1 kresie 5,10° - 5,30°. Jeśli pik porównawczy z innego dyfraktogramu ma wyznaczone położenie 5,35°, w celach porównawczych dopuszczalna zmienność pozwala na przypisanie temu pikowi położenia w zakresie 5,25°-5,45°. Ponieważ te dwa zakresy położeń pików (np. 5,10° - 5,30° i 5,25° - 5,45°) zachodzą na siebie, uważa się, że dwa porównywane piki mają te same położenia kątowe (dwa teta).
Analizę próbek metodą magnetycznego rezonansu jądrowego w ciele stałym prowadzono w sposób następujący. Zastosowano aparat Bruker AMX-400 MHz o następujących parametrach: (CP-MAS (polaryzacja skrośna z wirowaniem pod kątem magicznym); częstotliwość spektrometru dla 13C wynosiła 100,627952576 MHz; rozkład impulsów wynosił cp21ev; czas kontaktowania wynosił 2,5 milisekundy; temperatura wynosiła 27,0°C; szybkość wirowania wynosiła 7000 Hz; zwłoka relaksacyjna wynosiła 6,000 sek; długość pierwszego impulsu wynosiła 3,8 mikrosekundy; długość drugiego impulsu wynosiła 8,6 mikrosekundy; czas zbierania danych wynosił 0,034 sekundy; szybkość przemiatania wynosiła 30303,0 Hz; 2000 rejestracji.
Analizę próbek w bliskiej podczerwieni z transformacją Fouriera prowadzono w następujący sposób. Próbki analizowano jako czyste, nierozcieńczone proszki umieszczone w jednodramowych fiolkach z przezroczystego szkła. Użyto spektrometr FT-IR Nicolet Magna System 750 wyposażony w sondę światłowodową dla bliskiej podczerwieni Nicolet SabIR, o następujących parametrach: źródłem było białe światło; detektor był z PbS; rozdzielacz wiązki był z CaF2; przestrzeń próbkowa 1,000; liczba bitów przetwornika 20; szybkość lustra 0,3165; apertura 50,0; wzmocnienie próbki 1,0; filtr górnoprzepustowy 200,0000; filtr dolnoprzepustowy 11000,0000; liczba skanowań próbki 64; czas pobierania 75,9 sekundy; rozdzielczość 8,000; liczba punktów skanowania 8480; liczba punktów szybkiej transormacji Fouriera 8192; częstotliwość lasera 15798,0 cm4; położenie piku interferogramu 4096, apodyzacja Happa-Genzela; liczba skanowań tła 64, a wzmocnienie tła 1,0.
Analizę próbek metodą spektroskopii w środkowej podczerwieni z transformacją Fouriera prowadzono w następujący sposób. Próbki analizowano jako czyste, nierozcieńczone proszki. Użyto spektrometr FT-IR Nicolet Magna System 750 z wyposażeniem do mikroanalizy video Spectra-Tech InspectIR i kryształem germanowym o tłumionym całkowitym odbiciu (Ge ATR), o następujących parametrach: źródłem była podczerwień; detektor MCT/A; rozdzielacz wiązki z KBr; przestrzeń próbkowa 2,000; liczba; bitów przetwornika 20; szybkość lustra 1,8988; apertura 100,0; wzmocnienie próbki 1,0; filtr górnoprzepustowy 200,0000; filtr dolnoprzepustowy 20000,0000; liczba skanowań próbki 128; długość pobierania 79,9 sekundy; rozdzielczość 4,000; liczba punktów przeszukiwania 8480; liczba punktów szybkiej transformacji Fouriera 8192; częstotliwość lasera 15798,0 cm4; położenie piku interferogramu 4096, apodyzacja trójkątna; liczba przeszukań tła 128, a wzmocnienie tła 1,0.
Analizę próbek metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej prowadzono w następujący sposób. Użyto T.A Instruments Thermal Analyzer 3100 z modułem Differential Scanning Calorimetry 2910, wraz z oprogramowaniem Modulated DSC, wersja 1.1A. warunki analizy były następujące: ciężar próbki 2,28 mg, umieszczona w przykrytej, płaskiej szalce aluminiowej; szybkość ogrzewania: temperatura pokojowa do 150°C przy 5°C/minutę w strumieniu azotu.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie amorficznego ritonaviru
Krystaliczną Formę I polimorfu ritonaviru (100 g) stopiono przez jej ogrzewanie przy 125°C. Stop utrzymywano w temperaturze 125°C przez 3 godziny, po czym szybko oziębiono przez umieszczenie zbiorniczka ze stopioną zawartością w naczyniu Dewara zawierającym ciekły azot. Otrzymane szkło roztarto tłuczkiem w moździerzu, uzyskując amorficzny ritonavir (100 g). Analiza metodą rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej potwierdziła amorficzność produktu. Analiza metodą różnicowej kalorymetrii skanningowej potwierdziła, że temperatura zeszklenia wynosiła od około 45°C do około 49°C (zmierzony początek przy 45,4°C i koniec przy 49,08°C, z punktem środkowym przy 48,99°C).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie krystalicznego ritonaviru (Forma II)
Amorficzny ritonavir (40,0 g) rozpuszczono we wrzącym bezwodnym etanolu (100 ml). Po oziębieniu uzyskanego roztworu do temperatury pokojowej otrzymano roztwór nasycony. Po przebywaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej otrzymane ciało stałe oddzielono z mieszaniny przez filtrację i wysuszono na powietrzu, uzyskując Formę II (około 24,0 g).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie (2S)-N-((1S)-1-benzylo-2-((4S,53)-4-benzylo-2-okso-1,3-oksazylidyn-5-ylo)etylo)-2-((((2-izopropylo-1,3-tiazol-4-ilo)metylo)amino)karbonylo)amino)-3-metylobutanamidu
PL 197 671 B1
P r z y k ł a d 3a
Wytwarzanie (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butyloksykarbonyloamino-3-fenylopropylo)-4-benzylo-1,3-oksazolidyn-2-onu
Sól bursztynianową (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroksy-5-t-butyloksykarbonyloamino-1,6-difenyloheksanu (30 g, 62 mmole; patent USA nr 5654466), chlorowodorek węglanu ((5-tiazolilo)metylo)-4-nitrofenylowego (22,2 g; patent USA 5597926) i wodorowęglan sodowy (16,2 g) zmieszano z 300 ml wody i 300 ml octanu etylu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez około 30 minut. Następnie oddzielono warstwę organiczną i ogrzewano ją w około 60°C przez 12 godzin, po czym mieszano ją w 20-25°C przez 6 godzin. Dodano 3 ml wodorotlenku amonowego i całość mieszano przez 1,5 godziny. Uzyskaną mieszaninę przemyto 4 x 200 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego, oddzielono warstwę organiczną i odparowano pod próżnią, uzyskując olej. Olej zawieszono w około 250 ml heptanu. Heptan odparowano pod próżnią, uzyskując żółte ciało stałe, które rozpuszczono w 300 ml THF i dodano 25 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po mieszaniu przez około 3 godziny mieszaninę doprowadzono do pH 7 przez dodanie 4N HCl (około 16 ml). THF odparowano pod próżnią, uzyskując ciekłą pozostałość, do której dodano 300 ml wody destylowanej. Po mieszaniu tej mieszaniny uzyskano drobną zawiesinę ciała stałego. Ciało stałe odsączono i przemyto wodą (1400 ml) w kilku porcjach, otrzymując żądany produkt.
P r z y k ł a d 3b
Wytwarzanie (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylopropylo)-4-benzylo-1,3-oksazolidyn-2-onu
Surowy, wilgotny produkt z przykładu 3a zawieszono w 1N HCl (192 ml) i zawiesinę ogrzano przy mieszaniu do 70°C. Po 1 godzinie dodano THF (100 ml) i kontynuowano mieszanie w 65°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do oziębienia do 20-25°C i mieszano w ciągu nocy w 20-25°C. THF usunięto przez odparowanie pod próżnią, a otrzymany wodny roztwór oziębiono do około 5°C, powodując wytrącenie niewielkiej ilości osadu. Wodną mieszaninę doprowadzono do pH 7 przez dodanie 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (około 18,3 g). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml) w temperaturze około 15°C. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 100 ml solanki, oddzielono warstwę organiczną i mieszano ją z siarczanem sodowym (5 g) i Darco G-50 (3 g). Mieszaninę tę ogrzewano w ciągu 1 godziny na gorącej płytce w temperaturze 45°C. Następnie gorącą mieszaninę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, a placek filtracyjny przemyto octanem etylu (100 ml). Przesącz odparowano pod próżnią, uzyskując olej. Olej rozpuszczono powtórnie w chlorku metylenu (300 ml) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany olej wysuszono w temperaturze pokojowej pod próżnią, uzyskując żądany produkt (18,4 g) w postaci szklistego syropu.
P r z y k ł a d 3c
Wytwarzanie (2S)-N-((1S)-1-benzylo-2-((4S,5S)-4-benzylo-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)etylo)-2-((((2-izopropylo-1,3-tiazol-4-ilo)metylo)amino)karbonylo)amino)-3-metylobutanamidu
N-((N-Metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)-L-walinę (10,6 g, 33,9 mmoli; patent USA nr 5539122 i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO98/00410), produkt z przykładu 3b (10,0 g, 32,2 mmoli) i 1-hydroksybenzotriazol (5,2 g, 34 mmole) rozpuszczono w THF (200 ml). Następnie do mieszaniny w THF dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmole) i całość mieszano w 22°C przez 4 godziny. Dodano kwas cytrynowy (25 ml 10% roztworu wodnego) i kontynuowano mieszanie w ciągu 30 minut. Następnie odparowano THF pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (250 ml) i przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego (175 ml). W celu przyspieszenia rozdziału warstw dodano NaCl (5 g). Warstwę organiczną przemyto kolejno 10% wodnym roztworem węglanu sodu (2 x 200 ml) i wodą (200 ml). Warstwę organiczną osuszono następnie nad siarczanem sodu (20 g), przesączono i odparowano pod próżnią. Otrzymany produkt (20,7 g pianki) rozpuszczono w gorącym octanie etylu (150 ml), po czym dodano heptan (75 ml). Po oziębieniu dodano jeszcze 75 ml heptanu i mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu do temperatury pokojowej nie utworzył się osad. Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w mieszaninie 200 ml octanu etylu i 100 ml heptanu. Niewielką ilość nierozpuszczonego ciała stałego usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w mieszanie 100 ml octanu etylu i 50 ml heptanu, uzyskując klarowny roztwór. Po oziębieniu do -10°C utworzył się biały osad. Mieszaninę utrzymywano w -15°C przez 24 godziny. Otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto mieszaniną octan etylu/heptan 1:1 (2 x 24 ml) i wysuszono pod próżnią w 55°C, uzyskując żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (16,4 g).
PL 197 671 B1
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie krystalicznego ritonaviru (Forma II)
Do roztworu 1,595 g Formy I ritonaviru w 10 ml etanolu o próbie 200 dodano stopniowo 50 mikrogramów produktu z przykładu 3c. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 5°C w ciągu 24 godzin. Otrzymane kryształy oddzielono przez filtrację przez filtr nylonowy 0,45 mikrometra, po czym wysuszono na powietrzu, uzyskując Formę II ritonaviru.
P r z y k ł a d 5
Inny sposób wytwarzania krystalicznego ritonaviru (Forma II)
Do ritonawiru (Forma I lub mieszanina Formy I i Formy II) umieszczonego w reaktorze dodano octan etylu (6,0 l/kg ritonaviru). Całość mieszano i ogrzewano do 70°C aż do rozpuszczenia całego ciała stałego. Roztwór przesączono (stosując pompę wirową i wkłady filtracyjne 5 x 20 cali o porowatości 1,2 mikrometrów), po czym przesącz oziębiono do 52°C z szybkością 2-10°C/godzinę. Do otrzymanego roztworu dodano kryształy zaszczepiające Formy II ritonaviru (około 1,25 g kryształów zaszczepiających Formy II/kg ritonaviru) i mieszaninę mieszano w 52°C przez co najmniej 1 godzinę przy szybkości mieszania 15 obrotów/minutę. Następnie mieszaninę oziębiono do 40°C z szybkością 10°C/godzinę. Dodano przy mieszaniu heptan (2,8 l/kg ritonaviru) z szybkością 7 l/minutę. Całość oziębiano przy mieszaniu do 25°C z szybkością 10°C/godzinę. Następnie mieszaninę mieszano w 25°C przez co najmniej 12 godzin. Produkt wyodrębniono przez filtrację przy użyciu wirówki typu Heinkel (czas przebiegu około 16 godzin). Produkt suszono w 55°C pod próżnią (50 mm Hg) przez 1625 godzin, uzyskując krystaliczną Formę II ritonaviru.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie amorficznego ritonaviru
Formę I ritonaviru (40 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml). Roztwór ten wprowadzono powoli w ciągu 15 minut do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło z napędem górnym i zawierającej heksany (3,5 l). Otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 10 minut. Osad odsączono i wysuszono w temperaturze pokojowej pod próżnią, uzyskując amorficzny ritonavir (40 g).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie amorficznego ritonaviru
Formę I ritonaviru (5 g) rozpuszczono w metanolu (8 ml). Roztwór ten wprowadzono powoli do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło z napędem górnym i zawierającej wodę destylowaną (2 l), utrzymując wewnątrz temperaturę około 0°C. Otrzymane ciało stałe odsączono, uzyskując lepkie ciało stałe, które po wysuszeniu pod próżnią dało amorficzny ritonavir (2,5 g).
P r z y k ł a d 8
Porównanie rozpuszczalności
Badanie rozpuszczalności prowadzono dla różnych preparatów Formy I i Formy II ritonaviru.
Tabela 1 poniżej ilustruje kompozycję farmaceutyczną bez wody. Przykład 9 ilustruje kompozycję farmaceutyczną zawierającą wodę.
T a b e l a 1. Skład preparatu T-1 i T-2
Składniki T-1 T-2
mg/g mg/kaps. mg/g mg/kaps.
Ritonavir 200,0 200,0 200,0 200,0
Alkohol, odwodniony, USP 100,0 100,0 100,0 100,0
Kwas oleinowy, NF 650,0 650,0 600,0 600,0
Olej rycynowy 35 polioksylowany (Cremophor EL®) 50,0 50,0 100,0 100,0
BHT 0,01 0,01 0,01 0,01
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie miękkich kapsułek żelatynowych Norviru®, 100 mg
Przy wytwarzaniu 1000 miękkich kapsułek żelatynowych zastosowano następującą procedurę:
PL 197 671 B1
Skala (mg/kapsułkę) Nazwa Ilość (g)
Q. S. Azot, NF Q. S.
118,0 Etanol, odwodniony, USP, próby 200 118,0
2,0 Etanol, odwodniony, USP, próby 200 2,0
0,25 Butylowany hydroksytoluen, NF 0,25
704,75 Kwas oleinowy, NF 704,75
100,0 Ritonavir 100,0
10,0 Woda, oczyszczona, USP (destylowana) 10,0
60,0 Olej rycynowy 35 polioksylowany, NF 60,0
5,000 Kwas oleinowy, NF 5,000
Mieszalnik i odpowiedni zbiornik przedmuchuje się azotem. Odważa się 118 g etanolu, pokrywa azotem i przechowuje do późniejszego użycia. Następnie odważa się drugą porcję etanolu (2 g) i miesza do klarowności z 0,25 g butylowanego hydroksytoluenu. Mieszaninę pokrywa się azotem i przechowuje. Główny mieszalnik ogrzewa się do 28°C (nie przekraczając 30°C). Następnie do mieszalnika wprowadza się 704,75 g kwasu oleinowego, po czym, przy mieszaniu, dodaje się 100,0 g ritonaviru. Do mieszalnika dodaje się następnie etanol/butylowany hydroksytoluen, a potem 118,0 g wcześniej odważonego etanolu i miesza przez co najmniej 10 minut. Następnie do zbiornika dodaje się 10 g wody i miesza do uzyskania klarownego roztworu (przez nie mniej niż 30 minut). Ze ścianek naczynia zeskrobuje się ritonavir i miesza jeszcze przez 30 minut. Do zbiornika dodaje się 60,0 g oleju rycynowego 35 polioksylowanego i miesza do jednorodności. Roztwór przechowuje się przy 2-8°C przed zakapsułkowaniem. Do każdej kapsułki żelatynowej wprowadza się 1,0 g roztworu (matryca: 18 podłużna [18BE]; żel: 005L2DDXHB-EP; barwniki żelu: biel 920P). Następnie miękkie kapsułki żelatynowe suszy się i przechowuje przy 2-8°C.
P r z y k ł a d 10
Procedura oznaczania biodostępności doustnej
Psy (psy rasy bigiel, płcie mieszane, ciężar 7-14 kg) w ciągu nocy przed oznaczaniem utrzymywano na czczo, lecz z dostępem do wody ad libitum. Na około 30 minut przed oznaczeniem każdy pies otrzymał dawkę podskórną 100 Lig/kg histaminy. Każdy pies otrzymał pojedynczą postać dawki odpowiadającą dawce leku 5 mg/kg. Dawkę uzupełniono około 10 mililitrami wody. Od każdego zwierzęcia pobierano próbki krwi przed oznaczaniem oraz po 0,24, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 12 godzinach po podaniu leku. Z krwinek czerwonych oddzielono plazmę przez odwirowanie i zamrożenie (-30°C) przed analizą. Stężenie leku macierzystego określono za pomocą HPLC z fazą odwróconą z detekcją UV przy małej długości fali, a następnie przez ekstrakcję ciecz-ciecz próbek plazmy. Metodą trapezoidalną obliczono powierzchnię leku pod krzywą w czasie badania. Bezwzględną biodostępność każdej testowanej kompozycji obliczono przez porównanie powierzchni pod krzywą po podaniu doustnym z powierzchnią uzyskaną dla pojedynczej dawki dożylnej. Każdą kapsułkę lub kompozycję kapsułki oceniono w grupie liczącej co najmniej 6 psów; wartości przedstawiono jako średnie dla każdej grupy psów.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir, znamienna tym, że jest roztworem składającym się z (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)walinylo)-2-(N-((5-tiazoilo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksanu (ritonavir) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanolu w ilości od 1% do 15% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody w ilości od 0,4% do 3,5% wagowych w stosunku do całego roztworu oraz z korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnego środka powierzchniowo czynnego.
    PL 197 671 B1
  2. 2. KompozycCj według zastrz. 1, znamienna tym, że kwasem tłuszczowym o długim łańcuchu jest kwas oleinowy.
  3. 3. KompozycCa według zas-trz. 1, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym tesS polioksylowany olej rycynowy 35.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór test zakapsułkowany w twardej kapsułce żelatynowej lub w miękkiej kapsułce żelatynowej.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny zawierający kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz wodę w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu.
  6. 6. Kompozy^a według zas^z. 5, znamienna tym, że kwasem łtuszczowym o dług im łańcuchu jest kwas oleinowy.
  7. 7. Kompozy^a według zassrz. 1, znamienna tym. że składa się z ritonaviru w iiości od 1% do 30% wagowych w stosunku do całego roztworu, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas oleinowy w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz z polioksylowanego oleju rycynowego 35 w ilości od 0% do 20% wagowych w stosunku do całego roztworu.
  8. 8. Kompozy^a według zas^z. 7, znamienna tym. że sWada się z ΓϋοηθνΐΓυ w iiości od 5% do 10% wagowych w stosunku do całego roztworu, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas oleinowy w ilości od 70% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz z polioksylowanego oleju rycynowego 35 w ilości 6% wagowych w stosunku do całego roztworu.
  9. 9. według z^^si'^^. 8, znamienna tym. że roztwór tess zakapsułkowany w miękkiee kapsułce żelatynowej.
  10. 10. Kompozy^a farmaceutyczna zawierająca Γϋοηθνί^ znamienna tym. żet ess rozzworem siadającym się z kombinacji (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)walinylo)-2-(N-((5-tiazoilo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksanu (ritonavir) z innym związkiem inhibitującym proteazę HIV lub z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, z farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego zawierającego kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w iiości od 1% do 15% wagowych w stosunku do całego roztworu, z wody w ilości od 0,4% do 3,5% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz korzystnie z farmaceutycznie dopuszczalnego środka powierzchniowo czynnego.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że kombinację związków inhibitujących proteazę HIV stanowi kombinacja ritonaviru z (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo]amino-1,6-difenyloheksanem.
  12. 12. KompozycCa według zastrz. 10, znamienna tym. że kwasem o długim łańcuchu jest kwas oleinowy.
  13. 13. Kompozycja wedługzastrz. 10, znamienna tym. że środkiem powie ezchniowo czynnym t ess polioksylowany olej rycynowy 35.
  14. 14. według zassrz. 10, znamienna tym. że rozzwór tess zakapsiTkowany w twardej kapsułce żelatynowej lub w miękkiej kapsułce żelatynowej.
  15. 15. Kompozyga według zastrz. 10, znamienna tym, że roztwór zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny zawierający kwas tłuszczowy o długim łańcuchu w ilości od 40% do 75% wagowych i etanol w ilości od 3% do 12% wagowych w stosunku do całego roztworu, oraz wodę w ilości od 0,4% do 1,5% wagowych w stosunku do całego roztworu.
  16. 16. KompozycCa według zastrz. 15, znamienna tym. że kwasem ttuszczowym o długim łańcuchu jest kwas oleinowy.
PL351943A 1999-06-04 2000-05-25 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir PL197671B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32582699A 1999-06-04 1999-06-04
PCT/US2000/014342 WO2000074677A2 (en) 1999-06-04 2000-05-25 Improved pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351943A1 PL351943A1 (en) 2003-07-14
PL197671B1 true PL197671B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=23269615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351943A PL197671B1 (pl) 1999-06-04 2000-05-25 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ritonavir

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1733725B2 (pl)
JP (1) JP4753511B2 (pl)
KR (1) KR100815412B1 (pl)
CN (2) CN100418527C (pl)
AR (2) AR032586A1 (pl)
AT (2) ATE332132T1 (pl)
AU (1) AU778198B2 (pl)
BG (1) BG65445B1 (pl)
BR (1) BR0007294A (pl)
CA (1) CA2371109C (pl)
CL (1) CL2008003491A1 (pl)
CO (1) CO5160323A1 (pl)
CY (2) CY1105237T1 (pl)
CZ (1) CZ301308B6 (pl)
DE (2) DE60042092D1 (pl)
DK (2) DK1183026T3 (pl)
ES (2) ES2324549T5 (pl)
HU (1) HU229501B1 (pl)
IL (3) IL146025A0 (pl)
MX (1) MXPA01012478A (pl)
MY (1) MY127908A (pl)
NO (1) NO328968B1 (pl)
NZ (1) NZ515016A (pl)
PL (1) PL197671B1 (pl)
PT (2) PT1183026E (pl)
SA (1) SA00210237B1 (pl)
SI (2) SI1183026T1 (pl)
SK (2) SK287185B6 (pl)
TR (1) TR200103488T2 (pl)
TW (1) TWI244390B (pl)
WO (1) WO2000074677A2 (pl)
ZA (1) ZA200108641B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
ATE332132T1 (de) * 1999-06-04 2006-07-15 Abbott Lab Verbesserte arzneizubereitungen enthaltend ritonavir
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
CA2359945C (en) 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
DK2269591T3 (en) * 2000-01-19 2018-07-16 Abbvie Inc IMPROVED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
EP1395249A1 (en) * 2001-05-25 2004-03-10 Abbott Laboratories Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP4676536B2 (ja) * 2005-12-30 2011-04-27 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の薬物動態の改善方法
AU2015258296B2 (en) * 2006-07-07 2017-08-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204805C1 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
SG183007A1 (en) * 2006-07-07 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015234299B2 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2112925A4 (en) 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204817B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
RS55195B1 (sr) 2007-02-23 2017-01-31 Gilead Sciences Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
PL3150586T3 (pl) 2007-02-23 2020-06-01 Gilead Sciences, Inc. Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych
EP2170851B1 (en) 2007-07-06 2013-09-04 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
ES2270426T3 (es) * 1994-03-18 2007-04-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sistema de suministros de farmacos emulsionados.
DE4431489A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-07 Heidelberger Baustofftech Gmbh Schnellhärtende aminosilanvernetzende Silikonmassen
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
EP1295874A3 (en) * 1995-12-13 2003-04-02 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
CO5090830A1 (es) * 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
ATE332132T1 (de) * 1999-06-04 2006-07-15 Abbott Lab Verbesserte arzneizubereitungen enthaltend ritonavir

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045804A1 (en) 2002-12-13
CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
CN101361723B (zh) 2013-11-06
CN1353607A (zh) 2002-06-12
DK1733725T3 (da) 2009-08-03
HU229501B1 (hu) 2014-01-28
EP1733725B2 (en) 2012-08-08
SA00210237B1 (ar) 2006-11-07
SI1183026T1 (sl) 2006-10-31
NO20015670L (no) 2001-11-20
EP1183026A2 (en) 2002-03-06
DK1183026T3 (da) 2006-11-06
JP2003501386A (ja) 2003-01-14
SI1733725T1 (sl) 2009-08-31
CN100418527C (zh) 2008-09-17
AU778198B2 (en) 2004-11-25
CO5160323A1 (es) 2002-05-30
IL146025A0 (en) 2002-07-25
SK286305B6 (en) 2008-07-07
SK17202001A3 (sk) 2002-03-05
CA2371109A1 (en) 2000-12-14
BG65445B1 (bg) 2008-08-29
ES2324549T3 (es) 2009-08-10
CZ301308B6 (cs) 2010-01-06
DE60042092D1 (de) 2009-06-04
EP1733725A1 (en) 2006-12-20
CA2371109C (en) 2011-04-26
CN101361723A (zh) 2009-02-11
JP4753511B2 (ja) 2011-08-24
AR064309A2 (es) 2009-03-25
ATE429224T1 (de) 2009-05-15
DK1733725T4 (da) 2012-09-17
KR20020011994A (ko) 2002-02-09
MXPA01012478A (es) 2003-10-14
SK287185B6 (sk) 2010-02-08
ZA200108641B (en) 2003-01-20
IL216686A (en) 2014-01-30
WO2000074677A3 (en) 2001-02-22
DE60029219D1 (de) 2006-08-17
CY1105237T1 (el) 2010-03-03
WO2000074677A2 (en) 2000-12-14
AU5287700A (en) 2000-12-28
AR032586A1 (es) 2003-11-19
IL216686A0 (en) 2012-01-31
BR0007294A (pt) 2002-08-27
CY1109135T1 (el) 2014-07-02
PL351943A1 (en) 2003-07-14
IL146025A (en) 2012-04-30
DE60029219T2 (de) 2007-06-28
EP1183026B1 (en) 2006-07-05
TR200103488T2 (tr) 2002-04-22
MY127908A (en) 2006-12-29
ES2324549T5 (es) 2012-10-31
HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
SI1733725T2 (sl) 2012-10-30
KR100815412B1 (ko) 2008-03-20
ATE332132T1 (de) 2006-07-15
HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
PT1183026E (pt) 2006-11-30
NO20015670D0 (no) 2001-11-20
BG106239A (en) 2002-08-30
NO328968B1 (no) 2010-06-28
ES2265946T3 (es) 2007-03-01
CL2008003491A1 (es) 2009-03-06
TWI244390B (en) 2005-12-01
PT1733725E (pt) 2009-06-30
NZ515016A (en) 2004-02-27
EP1733725B1 (en) 2009-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1733725B1 (en) Farmaceutical formulations comprising at least one HIV protease inhibiting compound
US7432294B2 (en) Pharmaceutical formulations
EP2269591B1 (en) Improved pharmaceutical formulations
HK1045804B (en) Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir
HK1151471B (en) Improved pharmaceutical formulations
HK1151471A (en) Improved pharmaceutical formulations
HK1120213B (en) Improved hiv protease inhibitors pharmaceutical formulations