KR101142053B1 - 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101142053B1
KR101142053B1 KR1020090042691A KR20090042691A KR101142053B1 KR 101142053 B1 KR101142053 B1 KR 101142053B1 KR 1020090042691 A KR1020090042691 A KR 1020090042691A KR 20090042691 A KR20090042691 A KR 20090042691A KR 101142053 B1 KR101142053 B1 KR 101142053B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
oxoisoindolin
aminophenyl
benzamide
dimethoxy
Prior art date
Application number
KR1020090042691A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100123459A (ko
Inventor
허정녕
김범태
이혁
장성연
이장희
김성환
류현모
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020090042691A priority Critical patent/KR101142053B1/ko
Priority to JP2012510756A priority patent/JP5713999B2/ja
Priority to EP10775124A priority patent/EP2429987A4/en
Priority to PCT/KR2010/003060 priority patent/WO2010131922A2/en
Priority to US13/320,117 priority patent/US8716326B2/en
Publication of KR20100123459A publication Critical patent/KR20100123459A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101142053B1 publication Critical patent/KR101142053B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 이소인돌리논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체는 런스 영역 전사 인자의 전사 활성 및 알칼라인 포스파타아제의 발현을 증가시켜 골 생성을 촉진시키는 동시에 골 소실을 억제하는 효과를 나타내어 골다공증, 골 성장 장애, 골절, 치주 질환, 파제트병, 골전이암, 또는 류마티스 관절염 등의 골 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112009029318152-pat00001
상기 식에서, A, R1 내지 R4, 및 Z는 명세서 중에 정의한 바와 같다.
이소인돌리논, 제조방법, 약학 조성물, 골 질환, Runx2, 골생성

Description

이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물{ISOINDOLINONE DERIVATIVES, PREPARATION　METHOD THEREOF AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은 골 생성능을 촉진시키는 동시에 골 소실을 억제하는 효과를 나타내는 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
건강한 개체에서 조골세포(osteoblastic cell)에 의해 만들어지는 뼈의 양은 파골세포(osteoclastic cell)에 의해 제거되거나 재흡수되는 뼈의 양과 균형 있게 유지된다. 하지만, 이러한 두가지 세포에서 불균형이 일어날 경우 골 질환이 발생하는데, 여성의 경우 폐경 후 척추에서 매년 약 5%의 뼈 손실이 나타나며 이로 인해 쉽게 골절이 발생하는 것이 그 대표적인 예이다. 이러한 증상은 에스트로겐 결핍에 기인하는 것으로 알려져 있으나 에스트로겐 손실이 어떤 방식으로 뼈 재흡수를 증가시키는 지에 관한 기작은 아직까지도 연구 중에 있다.
골다공증 치료법으로는 뼈골절의 위험을 감소시키기 위하여 뼈 질량을 유지시키거나 증가시키는 방법을 사용하는데, 이는 (1) 뼈 재흡수 속도를 감소시키거나 (2) 뼈 형성 속도를 증가시키는 것에 의해, (3) 이 두 방법을 함께 사용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 구체적으로, 뼈 재흡수를 막기 위해서는 에스트로겐(estrogen), 인터그린 αvβ3 길항제(antagonist), 카텝신(cathepsin) K 억제제, 및 OPG/RANKL/RANK 시스템의 억제제가 연구되고 있다. 뼈 형성 속도를 증가시키기 위해서는 새로운 부갑상선 호르몬 생성물, 부갑상선 호르몬의 분비를 조절하는 칼슘 센싱 수용체(calcium sensing receptor) 길항제, 선택적인 남성호르몬 수용체 조절제(selective androgen receptor modulators; SARMs), 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogues), 인슐린 유사(insulin-like) 성장 요소, 프로테오좀(proteosome) 억제제, 및 티지에프-베타(TGF-β) 등이 연구되고 있다.
뼈 손실을 늦추는 기존의 치료법으로는 에스트로겐, 비스포스포네이트, 칼시토닌 및 라록시펜과 같은 화합물의 투여가 알려져 있다. 하지만, 이러한 화합물들은 장기간 투여시 부작용이 발생할 뿐 아니라, 이들은 성숙한 파골세포의 활성에 직접적으로 연관된다. 예를 들어, 에스트로겐은 파골세포의 사멸을 야기하며, 칼시토닌은 파골세포가 뼈의 표면으로부터 수축되고 떨어지도록 한다(Hughes et al., Nat. Med . 2:1132-1136, 1996; Jilka et al., Exp . Hematol . 23:500-506, 1995). 유사하게, 비스포스포네이트는 파골세포 활성을 감소시키고, 그의 형태를 변형시키며, 파골세포의 사멸을 증가시킨다(Parfitt et al., J. Bone Miner Res . 11:150-159, 1996; Suzuki et al., Endocrinology 137:4685-4690, 1996).
현재 사용되고 있는 골다공증 치료제 화합물로는 비스포스포네이트 제제, 호 르몬 제제, 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다.
이들 중 가장 큰 비중을 차지하고 있는 비스포스포네이트 제제는, 알레드로네이트(머크사), 리사드로네이트(호프만 라록사), 졸레드로네이트(노바티스사, 유럽특허 제 275821호), 이반드로네이트(호프만 라록사, 미국특허 제4942157호), 미노드로네이트(야마노우치사, 유럽특허 제354806호) 등이 시판 중이거나 임상 시험 중이다. 하지만, 이들 약제는 위장막의 흡수율이 10% 이하로 저조할 뿐 아니라, 식전에 반드시 다량의 물과 함께 먹어야 하며, 복용 후 식도염을 유발할 수 있으며, 최근에는 이들 약물의 장기복용시 골괴사 발생이 증가한다는 보고가 발표된 바 있다.
호르몬 제제로는 라록시펜(릴리사), 드롤록시펜(화이자사, 유럽특허 제54168호), 라소폭시펜(화이자사, 국제특허공개 제WO 97/16434호), FC-1271(호모스메디칼사와 오리온사, 국제특허공개 제WO 96/7402호), TES-424(리간드사와 웨이어스사, 미국특허 제5948755호) 등이 있으나, 유방암 및 자궁암의 길항 작용을 지니고 있어 사용상의 제한이 있다.
또한, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이면서 투여방법이 까다롭고, 칼슘 제제는 부작용은 적지만 골다공증의 치료보다는 예방에 국한된다는 단점이 있다.
한편, 런스 영역 전사인자(Runx domain transcription factor; Runx2) 유전자가 골분화에 깊은 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. Runx2는 조골세포 분화의 초기 표현형질인 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase; ALP)와 후기 표현형질인 오스테오칼신(OC)의 발현을 조절하는 중요한 전사인자이다(Ducy, P. et al., Cell 89:747-754, 1997; Mundlos, S. et al., Cell 89:773-779, 1997; Komori, T. et al., Cell 89:755-764, 1997 및 Otto, F. et al., Cell 89:765-771, 1997). 상기 Runx2 발현은 BMP에 의해서 활성화된 신호전달매체인 Smads에 의하여 조절된다(Lee, K. S., et al., Mol . Cell Biol . 20:8783-8792, 2000). 또한 Smurf1(smad ubiquitin regulatory factor 1)이 유비퀴틴 매개된 Runx2의 단백질 분해의 원인분자이며, 조골세포의 전구세포에서 Smurf1이 과발현되면 BMP에 의한 신호전달과 조골세포의 분화를 저해하는 것으로 보고되어 있다(Zhao, M. et al., J. Biol . Chem . 279:12854-12859, 2004 및 Zhao, M. et al., J. Biol . Chem . 278:27939-27944, 2003). 조골세포를 활성화시키는 Runx2가 탈아세틸화하여 유비퀴틴화되면 프로티오좀에 의해 분해되는데, 탈아세틸화를 억제하는 히스톤디아세틸라제(histon deacetylase, HDAC) 저해제를 처리하면 Runx2의 전사활성이 증가되어 골형성을 촉진시킨다고 보고되어 있다(대한민국특허공개 제2007-0118986호).
그러나, 아직까지 이소인돌리논 유도체의 골 생성 촉진 및 골 소실 억제와 관련된 생물학적 유용성에 대해서는 보고된 바가 없다. 이에, 본 발명자들은 이소인돌리논 유도체가 골 생성을 촉진시키고, 동시에 골 소실을 억제하는 효과를 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 Runx2의 전사 활성 및 알칼라인 포스파타아제의 발현을 증가시켜 골 생성을 촉진시키는 동시에 골 소실을 억제할 수 있는 신규한 이소인돌리논 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 이소인돌리논 유도체를 유효성분으로 포함하는, 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009029318152-pat00002
상기 식에서,
A는 C3~C8의 알킬렌 또는
Figure 112009029318152-pat00003
이고,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며,
Z는 OH 또는
Figure 112009029318152-pat00004
이고, R5는 수소 또는 2-티오펜일(2-thiophenyl)이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 8의 화합물을 페닐렌디아민과 아마이드 커플링 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2의 이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009029318152-pat00005
Figure 112009029318152-pat00006
상기 식에서 A 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
또한 상기 화학식 8에서의 치환기 R1 내지 R4 중 하나 이상이 할로겐일 때, 상기 아마이드 커플링 반응 단계 후 팔라듐 촉매하에서 하기 화학식 17의 보론산 화합물과 스즈키 커플링 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 2의 이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다:
RB(OH)2
상기 식에서 R은 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 12의 화합물을 탈벤질화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009029318152-pat00007
Figure 112009029318152-pat00008
상기 식에서 A 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6의 화합물을 부톡시카보닐기를 갖는 하기 화학식 13의 아민계 화합물과 아마이드 커플링 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계, 및 상기 수득된 화학식 14의 화합물에서의 부톡시카보닐기에 대해 탈보호 반응시키거나, 또는 화학식 14의 화합물을 상기 화학식 17의 보론산 화합물과 스즈키 커플링시킨 후 부톡시카보닐기를 탈보호 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 4의 이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009029318152-pat00009
상기 식에서 A 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같고,
Figure 112009029318152-pat00010
상기 식에서, A 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같으며, 단 R1 내지 R4 중 하나 이상이 할로겐이고,
Figure 112009029318152-pat00011
상기 식에서, Boc는 부톡시카보닐기이며,
Figure 112009029318152-pat00012
상기 식에서, A 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같고, 단 R1 내지 R4 중 하나 이상이 할로겐이고, Boc는 부톡시카보닐기이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체는 Runx2의 전사 활성 및 알칼라인 포스파타아제의 발현을 증가시켜 골 생성을 촉진시키는 동시에 골 소실을 억제하는 효과를 나타내어 골다공증, 골 성장 장애, 골절, 치주 질환, 파제트병, 골전이암, 또는 류마티스 관절염 등의 골 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"이란, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"이란, 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C6의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"란 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 구체적인 예로는 페닐, 톨루일, 크실일, 비페닐 및 나프틸 등을 들 수 있다. 상기 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 트라이플루오르메틸, 아미노, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)n (n = 1 또는 2) 또는 티올로 치환될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 10원의 일환으로서, 퓨릴, 티엔일, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸일, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 또는 이환으로서 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조[b]싸이오펜일, 벤즈이소싸이아졸릴, 벤즈이소옥사졸일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 또는 벤즈옥사진일 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "상기 화학식 1의 이소인돌리논 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염"이란, 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의 해 형성된 산 부가염을 의미한다. 구체적으로는 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염; 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염; 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 반응에 의한 금속염; 또는 암모늄 이온과의 염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 하기 화학식 2, 3 및 4의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
<화학식 2>
Figure 112009029318152-pat00013
<화학식 3>
Figure 112009029318152-pat00014
<화학식 4>
Figure 112009029318152-pat00015
상기 식에서, A 및 R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 상기 A는 -(CH2)5- 또는
Figure 112009029318152-pat00016
이다.
본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 하기 화학식 1a 내지 1e로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112009029318152-pat00017
Figure 112009029318152-pat00018
Figure 112009029318152-pat00019
Figure 112009029318152-pat00020
Figure 112009029318152-pat00021
상기 R1 내지 R4 는 앞서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 R1 내지 R4 중 어느 하나가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고 나머지 치환기는 수소이거나, 또는 R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환 된 헤테로아릴이고, R2 및 R3은 C1-C6 알콕시이며, R4 는 수소이다.
구체적으로는 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체로서 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1) N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
2) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
3) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
4) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
5) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-4-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
6) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
7) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-4-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
8) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
9) N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
10) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
11) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
12) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
13) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
14) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
15) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
16) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
17) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
18) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(3-아미노페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
19) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-6-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
20) N-(2-아미노페닐)-4-[4-(4-시아노페닐)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일]메틸벤즈아마이드,
21) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(나프탈렌-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
22) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
23) N-(2-아미노페닐)-4-[4-(3-아세트아마이도페닐)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일]메틸벤즈아마이드,
24) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
25) N-(2-아미노페닐)-4-[1-옥소-4-(4-페닐페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일]메틸벤즈아마이드,
26) 3-[2-(4-[(2-아미노페닐)카바모일]페닐메틸)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-4-일]벤즈아마이드,
27) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
28) 4-((4-(4-tert-부틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-N-(2-아미노페닐)벤즈아마이드,
29) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-4-(4-펜옥시페닐)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
30) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(4-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
31) N-(2-아미노페닐)-6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
32) N-(2-아미노페닐)-6-(5,6-다이메톡시-4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
33) N-(2-아미노페닐)-6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
34) N-(2-아미노페닐)-6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
35) N-(2-아미노페닐)-6-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
36) N-(2-아미노페닐)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
37) N-(2-아미노페닐)-6-(1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
38) N-(2-아미노페닐)-6-(1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
39) N-하이드록시-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
40) N-하이드록시-6-(4-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
41) N-하이드록시-6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
42) 6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드,
43) N-하이드록시-6-(1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
44) 6-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드,
45) N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
46) N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
47) N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
48) N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
49) N-하이드록시-6-(1-옥소-5-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
50) N-하이드록시-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
51) N-하이드록시-6-(5-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
52) N-하이드록시-6-(5-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
53) 6-(5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드,
54) N-하이드록시-6-(1-옥소-5-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드,
55) 6-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드,
56) N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
57) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-페닐이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
58) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
59) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
60) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
61) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤 즈아마이드,
62) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
63) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
64) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
65) N-(2-아미노페닐)-4-[5-(4-시아노페닐)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일]메틸벤즈아마이드,
66) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-6-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드, 및
67) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(나프탈렌-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드.
본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체는 하기의 반응식 1 내지 4에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체를 제조하는 일 례로, 하기 반응식 1에서와 같은 방법에 의해 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체(1a 및 1b)를 제조할 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.
Figure 112009029318152-pat00022
상기 반응식 1에서, A는 앞서 정의한 바와 같으며, R은 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며, R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
단계 1. 에스테르화 반응
상기 카복실산 화합물 2a를 MeOH 등의 용매에 녹인 후 티오닐클로라이드(2 내지 3 당량)를 0℃에서 천천히 더한 뒤 12 내지 24 시간 동안 환류 교반하여 에스테르화 반응시킴으로써 에스테르 화합물 3a를 합성할 수 있다.
단계 2. 이소인돌리논 화합물의 합성
상기 단계 1에서 합성한 에스테르 화합물 3a(1.5 내지 2 당량)와, 상기 화학식 4a의 화합물(예컨대, 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트 또는 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트)을 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)과 증류수의 혼합용매, 보다 바람직하게는 테트라하이드로퓨란(THF)과 증류수의 4:1의 혼합용매에 녹이고, 아민계 화합물, 예컨대 트라이에틸아민(Et3N, 2 내지 3 당량)을 더한 뒤 실온에서 12 내지 24 시간 교반하여 상기 화학식 5a의 이소인돌리논 화합물을 얻을 수 있다.
상기 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트는 (Kim, J. K. et al. Org . Lett . 10:3543-3546, 2008)에 기재된 방법으로 합성할 수 있고, 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트는 문헌(Curtin, M. L. et al., Bioorg . Med. Chem . Lett . 14:4505-4509, 2004)에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
단계 3. 가수분해 반응
상기 단계 2에서 합성한 이소인돌리논 화합물 5a와 수산화리튬 제1수화물(2 내지 10 당량)을 용매, 바람직하게는 THF와 증류수의 혼합용매, 보다 바람직하게는 THF와 증류수의 2:1 혼합용매에 녹이고, 실온에서 12 내지 24 시간동안 교반하여 상기 이소인돌리논 화합물 5a를 가수분해시킴으로써 카복실산 화합물 6a를 얻을 수 있다.
단계 4. 아마이드 커플링 반응
상기 단계 3에서 합성한 카복실산 화합물 6a와 1,2-페닐렌다이아민 16(1.5 내지 2 당량) 및 벤조트라이아졸-1-일 옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (benzotriazol-1-yl oxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate; BOP)(1.1 내지 1.5 당량)를 용매, 예컨대 디메틸포름아마이드(DMF)에 녹이고, 트라이에틸아민(2 내지 3 당량)을 더한 뒤 실온에서 12 내지 24시간 교반하여 아마이드 커플링 반응시킴으로써, 본 발명에 따른 이소인돌리논 화합물 1a를 얻을 수 있다.
단계 5. 스즈키 커플링 반응
상기 단계 4에서 합성한 이소인돌리논 화합물 1a와 보론산 화합물 17(1.1 내지 1.5 당량), 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐 (5 내지 6 mol%), 탄산나트륨 (2 내지 3 당량)을 용매, 예컨대 디옥산과 증류수의 4:1 혼합용매에 녹이고, 150℃에서 마이크로웨이브를 쬐면서 추가로 10 내지 20분 동안 스즈키 커플링 반응시켜 본 발명에 따른 이소인돌리논 화합물 1b를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 이소인돌리논 화합물 1b는 또한 상기 단계 3, 4 및 5의 순서를 바꾸어, 출발물질 5a로부터 스즈키 커플링 반응(단계 3’), 가수분해 반응(단계 4’), 및 아마이드 커플링 반응(단계 5’)의 순서로 실시함으로써 합성할 수 있다. 각각의 반응 조건은 위에서 서술한 것과 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체를 제조하는 다른 일 례로, 하기 반응식 2와 같은 방법에 의해 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체(1c 및 1d)를 제조할 수 있다.
Figure 112009029318152-pat00023
상기 반응식 2에서, R은 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며, R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
Br이 4번 위치에 치환되어 있는 화학식 4b의 화합물을 출발 물질로 하고, 화학식 3b의 에스테르 화합물 및 화학식 17의 브롬산을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 반응식 1의 단계 2, 3, 4 및 5와 같은 조건 및 방법으로 실시하여 본 발명에 따른 이소인돌리논 화합물 1c 및 1d를 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체를 제조하는 또다른 예로, 하기 반응식 3에서와 같은 방법에 의해 히드록삼산을 포함하는 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체(1e 및 1f)를 제조할 수 있다.
Figure 112009029318152-pat00024
상기 반응식 3에서, A는 앞서 정의한 바와 같으며, R은 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
단계 1. 부톡시카보닐(Boc) 보호기 제거
Boc으로 보호된 아민 화합물 9a를 메틸렌 클로라이드 등의 용매에 녹인 후, 0℃에서 트라이플루오로아세트산(TFA, 2 내지 5 당량)를 천천히 적가하여 제조한 반응물을 실온에서 3 내지 24시간 반응시켜 탈보호된 아민 화합물 10a를 얻을 수 있다. 이때, 메틸렌 클로라이드와 트라이플루오로아세트산의 혼합 비율이 1:1인 혼합용매를 사용하여 탈보호할 수 있다.
단계 2. 이소인돌리논 화합물 합성
상기 단계 1에서 얻은 아민 화합물 10a를 이용하여, 상기 반응식 1의 단계 2와 같은 조건으로 상기 화학식 4a 또는 4b의 화합물과 반응시켜 이소인돌리논 화합물 11a 또는 11b를 합성할 수 있다.
단계 3. 스즈키 커플링 반응
상기 단계 2에서 얻은 이소인돌리논 화합물 11a 또는 11b를 출발물질로 하여, 상기 반응식 1의 단계 5와 같은 조건으로 스즈키 커플링 반응을 수행하여 R1 또는 R2가 R로 치환된 이소인돌리논 화합물 12a 또는 12b를 합성할 수 있다.
단계 4. 탈벤질화 반응
상기 단계 3에서 합성한 이소인돌리논 화합물 12a 또는 12b를 용매, 예컨대 MeOH/EtOAc 2:1 혼합용매에 녹이고, 10% Pd/C(무게비로 5 내지 10%)를 더한 뒤 수 소 풍선을 꽂은 상태로 2 내지 10시간 동안 실온에서 탈벤질화 반응시켜 본 발명에 따른 이소인돌리논 화합물 1e 또는 1f를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체를 제조하는 또다른 예로, 하기 반응식 4에서와 같은 방법에 의해 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체(1g 및 1h)를 제조할 수 있다.
Figure 112009029318152-pat00025
상기 반응식 4에서, A는 앞서 정의한 바와 같고, R은 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며, R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며, Boc는 부톡시카보닐기이다.
단계 1. 아마이드 커플링 반응
상기 반응식 1의 단계 3에서 합성한 카복실산 화합물 6a와 아민 화합물 13을 반응식 1의 단계 4와 같은 조건으로 아마이드 커플링 반응시켜 아마이드 화합물 14a를 얻을 수 있다.
단계 2. Boc 보호기의 제거
상기 제조된 아마이드 화합물 14a를 출발물질로, 반응식 3의 단계 1과 같은 조건에서 Boc 보호기 제거 반응을 실시하여 Boc가 제거된 본 발명에 따른 이소인돌리논 화합물 1g를 합성할 수 있다.
또한, 상기 아마이드 화합물 14a를 출발물질로 반응식 1의 단계 5와 같은 조건으로 스즈키 반응시키고(단계 2’), 그 다음에 반응식 3의 단계 1과 같은 조건으로 Boc을 탈보호 반응에 의해 제거하여(단계 3’), 본 발명에 따른 이소인돌리논 화합물 1h를 합성할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염은, 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1의 이소인돌리논 유도체로부터 제조하여 사용할 수 있다.
구체적으로는 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 1의 이소인돌리논 유도체를 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체는 또한 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 및 용매화물을 포함한다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화학식 1의 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은, Runx2에 대하여 우수한 전사 활성 촉진 효과를 나타내며, 또한 알칼라인 포스파타아제에 대하여 우수한 발현 촉진 효과를 나타내어, 그 결과로 골 생성을 촉진시키는 동시에 골 소실을 억제할 수 있다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1의 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 Runx2 전사 활성 촉진제 또는 알칼라인포스포타아제 발현 촉진제를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 골 질환은 골 생성 저하 및 골 소실 증가로 인해 야기될 수 있는 모든 질환을 포함하며, 구체적으로는 골다공증, 골절, 치주질환, 골 성장 장애, 파제트병, 골전이암, 류마티스 관절염 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 이소인돌리논 유도체 또는 약학적으로 허용가능 한 그의 염을 포함하는 약학 조성물은, 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 따른 하나 이상의 이소인돌리논 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 골질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.1 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
단계 1. 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드
Figure 112009029318152-pat00026
4-아미노메틸벤조산 (2.0 g, 13 mmol)을 MeOH(5.0 mL)에 녹이고 티오닐클로라이드(2.9 mL, 3 당량)를 0℃에서 천천히 더한 뒤, 24시간 동안 환류교반하였다. 용매와 티오닐클로라이드를 감압증류와 진공 건조로 제거하여 표제 화합물을 얻었다(2.7 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4Hz), 4.12(s, 2H), 3.79 (s, 3H).
단계 2. 메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)- 벤조에이트
Figure 112009029318152-pat00027
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트(1.5 g, 4.1 mmol)와 상기 단계 1에서 합성한 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(1.6 g, 2 당량)를 THF와 증류수의 4:1 혼합용매(10mL)에 녹인 후, 트라이에틸아민(1.7 mL, 3 당량)을 더한 뒤 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography; TLC)로 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트가 사라진 것을 확인하고, THF를 감압증류한 뒤에 에틸아세테이트를 더하고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 세척한 뒤, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 = 1:1)으로 분리하여 표제 화합물을 얻었다(1.6 g, 93%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 6H).
단계 3. 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산
Figure 112009029318152-pat00028
상기 단계 2에서 합성한 메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트(500 mg, 1.19 mmol)와 수산화리튬 제1수화물(199 mg, 4.76 mmol, 4 당량)을 THF와 증류수의 2:1 혼합용매(10 mL)에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 출발물질이 사라진 것을 확인하고, THF를 감압증류하여 얻은 잔류물에 증류수를 더한 다음, 1 N HCl 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 이 과정에서 생성된 흰 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다(380 mg, 78%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
단계 4. N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
Figure 112009029318152-pat00029
상기 단계 3에서 합성한 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산(380 mg, 0.92 mmol), 1,2-페닐렌다이아민(199 mg, 1.84 mmol, 2 당량) 및 BOP(610 mg, 1.38 mmol, 1.5 당량)을 DMF(4 mL)에 녹이고, 트라이에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol, 2 당량)을 더한 뒤 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 출발물질이 사라진 것을 확인하고, DMF를 감압증류한 뒤 메틸렌 클로라이드를 더하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc/헥산 = 9:1)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다(135 mg, 29%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.88 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
실시예 2. N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
Figure 112009029318152-pat00030
상기 실시예 1에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드(60 mg, 0.12 mmol)와 페닐보론산(22 mg, 0.18 mmol, 1.5 당량), 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐 (8.4 mg, 0.0073 mmol, 6 mol%) 및 탄산나트륨 (38 mg, 0.36 mmol, 3 당량)을 디옥산과 증류수(4:1, 5.0 mL)에 녹이고 150℃에서 마이크로웨이브를 쬐면서 15분 동안 반응시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(ethyl acetate; EtOAc)로 묽히고 무수 MgSO4를 더하여 건조한 다음 셀라이트로 여과하였다. 여액의 용매를 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc)으로 분리하여 표제 화합물을 얻었다(55 mg, 92%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45-7.32 (m, 8H), 7.11 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz) 4.86 (brs, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
실시예 3. N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-디메톡시-4-(3,5-디메틸페닐)-1-옥소이소인돌론-2-일)메틸)벤즈아마이드
페닐보론산 대신 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(90%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.59 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.99-6.91 (m, 4H), 6.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.55 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).
실시예 4. N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
페닐보론산 대신 피리딘-3-일-3-보론산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(93%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 1.5 Hz) 8.57 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.85 (dt, 1H, J= 8.1 Hz, 1.8 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.17 (s, 2H) 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
실시예 5. N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-4-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
페닐보론산 대신 4-메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(91%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99-6.92 (m, 3H), 6.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
실시예 6. N-(2-아미노페닐)-4-((4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
페닐보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(92%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
실시예 7. N-(2- 아미노페닐 )-4-((5,6- 다이메톡시 -4-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)메틸) 벤즈아마이드
페닐보론산 대신 3,4-다이메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(94%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.59 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99-6.88 (m, 4H), 6.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
실시예 8. N-(2- 아미노페닐 )-4-((5,6- 다이메톡시 -1-옥소-4-(피리미딘-5-일) 이소인돌린 -2-일) 메틸 )벤즈아마이드
페닐보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실 시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(92%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H), 9.20 (s, 1H),8.90 (s, 2H), 7.91 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.5 Hz),4.85 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
실시예 9. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4- 브로모 -1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
단계 1. 메틸 4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트 대신 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(95%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 2. 4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신 상기 실시예 9의 단계 1에서 합성한 메틸 4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트를 사용하고, 수산화리튬 제1수화물을 5 당량 사용하고, 7시간 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(93%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.82 (s, 2H), 4.35 (s, 2H).
단계 3. N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신 상기 실시예 9의 단계 2에서 합성한 4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산을 사용하고, 1,2-페닐렌다이아민을 1.5 당량 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다(69%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.65 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.89 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.34 (s, 2H).
실시예 10. N-(2- 아미노페닐 )-4-((1-옥소-4-(피리미딘-5-일) 이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.64 (s, 1H),9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.95 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.89-7.82 (m, 2H), 7.71 (t, 1H, J = 7.5 Hz),7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz),6.96 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.2 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.67 (s, 2H).
실시예 11. N-(2- 아미노페닐 )-4-((1-옥소-4- 페닐이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메 틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(58%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H),7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 6.9 Hz, 1.8 Hz), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H),4.54 (s, 2H).
실시예 12. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(3,5- 다이메틸페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(84%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H),7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15-7.12 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 6.9 Hz),4.86 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).
실시예 13. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 )벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(85%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H),7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz),4.87 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.57 (s, 2H)
실시예 14. N-(2- 아미노페닐 )-4-((1-옥소-4-(피리딘-3-일) 이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메 틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 피리딘-3-일-3-보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(93%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H),8.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz), 8.03 (dt, 1H, J= 6.0 Hz, 1.8 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz),7.75 (d, 1H, J = 6.6 Hz),7.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz),7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.5 Hz),6.96 (t, 1H, J = 7.5 Hz),6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz),6.58 (t, 1H, J = 7.8 Hz),4.87 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.59 (s, 2H).
실시예 15. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(4- 메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-메톡시페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(90%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H),7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 7.71 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 2.1 Hz), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
실시예 16. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,4-다이메톡시페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(91%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H),7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12-7.05 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.94 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
실시예 17. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(3,5- 다이플루오로페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(82%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H),7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz), 7.72 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, 1.2 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42-7.26 (m, 5H), 7.11 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H).
실시예 18. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(3- 아미노페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-아미노페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합 물을 합성하였다(81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.61 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.7 Hz),7.58 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.10 (q, 2H, J= 8.1 Hz), 6.95 (td, 1H, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.59-6.56 (m, 2H), 5.19 (brs, 2H), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
실시예 19. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -6-일)-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일-5-보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(37%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H),7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 2.1 Hz), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.00 (s, 2H), 6.95 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.57 (td, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 6.05 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.51 (s, 2H).
실시예 20. N-(2- 아미노페닐 )-4-[4-(4- 시아노페닐 )-1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -2-일] 메틸벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-시아노페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(66%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (s, 1H),7.94 (dd, 3H, J = 8.4 Hz, 3.0 Hz), 7.85-7.65 (m, 6H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.57 (s, 2H).
실시예 21. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(나프탈렌-2-일)-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모- 1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 나프탈렌-2-일-2-보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.60 (s, 1H),8.12 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 5H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 4.84 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.62 (s, 2H).
실시예 22. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 6-메톡시피리딘-3-일-3-보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.94 (dd, 3H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz), 7.70- 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 23. N-(2- 아미노페닐 )-4-[4-(3- 아세트아마이도페닐 )-1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -2-일] 메틸벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-아세트아마이도페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(54%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 10.0 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.38 (t, 3H, J = 8.1 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)
실시예 24. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(51%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.62 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 12.6 Hz, 2.1 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 1.2 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)
실시예 25. N-(2- 아미노페닐 )-4-[1-옥소-4-(4- 페닐페닐 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -2-일] 메틸벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 (4-페닐페닐)보론산을 사용한 것 외에는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.79-7.65 (m, 9H), 7.48 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.4 Hz, 1.3 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s, 2H)
실시예 26. 3-[2-(4-[(2- 아미노페닐 ) 카바모일 ] 페닐메틸 )-1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -4-일] 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-카바모일페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(73%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (t, 3H, J = 6.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.40 (d, 3H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H),4.55 (s, 2H)
실시예 27. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-플루오로-4-메틸페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(38%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.62 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)
실시예 28. 4-((4-(4- tert - 부틸페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 )-N-(2- 아미노페닐 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-tert-부틸페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화 합물을 합성하였다(58%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.61 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 6.9 Hz, 1.5 Hz), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 4H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.30 (s, 9H)
실시예 29. N-(2- 아미노페닐 )-4-((1-옥소-4-(4- 펜옥시페닐 ) 이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-펜옥시페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(42%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.62 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.68-7.56 (m, 5H), 7.41 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (d, 4H, J = 6.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)
실시예 30. N-(2- 아미노페닐 )-4-((4-(4- 플루오로페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 9에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-플루오로페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(29%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 2.1 Hz), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 0.9 Hz), 6.57 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.78 (s, 2H)
실시예 31. N-(2- 아미노페닐 )-6-(5,6- 다이메톡시 -1-옥소-4- 페닐이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. 메틸 6-(4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트
Figure 112009029318152-pat00031
메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 대신, 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고, 트라이에틸아민을 2.4 당량 사용하고, 20 시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(98%).
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (t, 2H, J = 7.395 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.38 Hz), 2.01~1.94 (m, 2H), 1.71~1.64 (m, 4H), 1.42~1.36 (m, 2H)
단계 2. 메틸 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)헥사노에이트
Figure 112009029318152-pat00032
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메 틸)벤즈아마이드 대신에 상기 상기 실시예 31의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, Na2CO3 를 2 당량 사용하고, 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(67%).
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.42~7.30 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J = 7.27 Hz), 2.22 (t, 2H, J = 7.44 Hz), 1.60~1.52 (m, 4H), 1.20~1.24 (m, 2H)
단계 3. 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)헥산산
Figure 112009029318152-pat00033
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신, 상기 상기 실시예 31의 단계 2에서 합성한 메틸 6-(1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고 LiOH.H2O를 2당량 사용하여 3시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49~7.42 (m, 6H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 7.275 Hz), 2.33 (t, 2H, J = 7.395 Hz), 1.68~1.60 (m, 4H), 1.40~1.31 (m, 2H)
단계 4. N-(2-아미노페닐)-6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00034
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신, 상기 상기 실시예 31의 단계 3에서 합성한 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)헥산산을 사용한것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(60%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.49~7.37 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 7.53 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.635 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 7.44 Hz), 4.12 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61~3.56 (m, 5H), 2.40 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 1.83~1.77 (m, 2H), 1.68~1.63 (m, 2H), 1.44~1.38 (m, 2H)
실시예 32. N-(2- 아미노페닐 )-6-(5,6- 다이메톡시 -4-(3,5- 다이메틸페닐 )-1-옥소이소인돌린-2-일) 헥산아마이드
단계 1. 메틸 6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트
Figure 112009029318152-pat00035
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 31의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, 페닐보론산 대신에 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐을 10 mol% 사용하고, Na2CO3를 2당량 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(95%).
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.51 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.33 (s, 6H), 2.25 (t, 2H, J = 7.425 Hz), 1.63~1.55 (m, 4H), 1.33~1.21 (m, 2H)
단계 2. 6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일) 헥산산
Figure 112009029318152-pat00036
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신 상기 상기 실시예 32의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, LiOH.H2O를 2당량 사용하고, 3시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(97%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 7.275 Hz), 2.37~2.31 (m, 10H), 1.68~1.59 (m, 4H), 1.40~1.31 (m, 2H)
단계 3. N-(2-아미노페닐)-6-(5,6-다이메톡시-4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신, 상기 상기 실시예 32의 단계 2에서 합성한 6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-5,6-다이메톡시- 1-옥소이소인돌린-2-일)헥산산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(52%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.77 (d, 2H, J = 7.56 Hz), 4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.99 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 6.78 Hz), 2.37 (s, 6H), 1.83~1.78 (m, 2H), 1.68~1.64 (m, 2H), 1.44~1.39 (m, 2H)
실시예 33. N-(2- 아미노페닐 )-6-(5,6- 다이메톡시 -1-옥소-4-(피리딘-3-일) 이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. 메틸 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥사노에이트
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 31의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, 페닐보론산 대신에 3-피리딜보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐을 10 mol% 사용하고, Na2CO3를 2당량 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(53%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 7.47 Hz, 11.34 Hz), 7.47~7.39 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.63~1.59 (m, 4H), 1.39~1.29 (m, 2H)
단계 2. 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산산
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신 상기 실시예 33의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, LiOH.H2O를 2당량 사용하고, 4시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(55%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65~3.60 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.86~1.77(m, 4H), 1.65~1.50 (m, 2H)
단계 3. N-(2-아미노페닐)-6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신, 상 기 상기 실시예 33의 단계 2에서 합성한 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(85%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 2.16 Hz), 8.60 (dd, 1H, J = 4.83 Hz, 1.14 Hz), 7.89~7.86 (m, 1H), 7.49 (q, 1H, J= 4.22 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.41 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.67 (d, 1H, J= 7.89 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 7.455 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 ( s, 3H), 3.45 (t, 2H, J = 7.125 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 7.275 Hz), 1.58~1.54 (m, 4H), 1.26~1.23 (m, 2H)
실시예 34. N-(2- 아미노페닐 )-6-(4-(3,5- 다이플루오로페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. 메틸 6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 31의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, 페닐보론산 대신에 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐을 10 mol% 사용하고, Na2CO3를 2당량 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같 은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(47%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 6.92~6.82 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.365 Hz), 1.69~1.57 (m, 4H), 1.38~1.26 (m, 2H).
단계 2. 6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산산
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신 상기 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, LiOH.H2O를 2당량 사용하고, 3시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.94~6.86 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.35 (t, 2H, J = 7.335 Hz), 1.70~1.62 (m, 4H), 1.41~1.35 (m, 2H)
단계 3. N-(2-아미노페닐)-6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신, 상기 단계 2에서 합성한 6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(29%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 7.62 Hz), 7.05~7.00 (m, 1H), 6.94~6.87 (m, 3H), 6.77 (dd, 2H, J = 7.455 Hz, 1.815 Hz), 4.14 (s, 2H), 3.96~3.89 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (t, 2H, J = 5.76 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 5.775 Hz), 1.83~1.74 (m, 2H), 1.70~1.63 (m, 2H), 1.44~1.39 (m, 2H).
실시예 35. N-(2- 아미노페닐 )-6-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. 메틸 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)헥사노에이트
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 31의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, 페닐보론산 대신에 4-트라이플루오로메틸페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐을 10 mol% 사용하고, Na2CO3를 2당량 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(83%).
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.75~7.47 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.57 (t, 2H, J = 7.185 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.72~1.60 (m, 4H), 1.40~1.31 (m, 2H).
단계 2. 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)헥산산
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신 상기 실시예 35의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, LiOH.H2O를 2당량 사용하고, 16시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.04 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.74 Hz), 7.43 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.365 Hz), 1.67~1.63 (m, 4H), 1.39~1.31 (m, 2H).
단계 3. N-(2-아미노페닐)-6-(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이메 톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신, 상기 상기 실시예 35의 단계 2에서 합성한 6-(5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)헥산산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(13%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.83~7.79 (m, 2H), 7.69~7.65 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 7.56 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 7.485 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 ( s, 3H), 3.44 (t, 2H, J = 7.02 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 1.60~1.51 (m, 4H), 1.31~1.20 (m, 2H).
실시예 36. N-(2- 아미노페닐 )-6-(4- 브로모 -1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. 메틸 6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트 대신 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하고, 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 대신 메틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고, 트라이에틸아민을 2.4 당량 사용하고, 용매로 THF를 사용하고, 20시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였 다(99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.71 Hz), 4.29 (s, 2H), 3.67~3.61 (m, 5H), 2.32 (t, 2H, J = 7.425 Hz), 1.74~1.64 (m, 4H), 1.43~1.36 (m, 2H).
단계 2. 6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산산
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신 상기 실시예 36의 단계 1에서 합성한 메틸 6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥사노에이트를 사용하고, LiOH.H2O를 2당량 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.725 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.38 Hz), 1.77~1.65 (m, 4H), 1.47~1.39 (m, 2H).
단계 3. N-(2-아미노페닐)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신 상기 실시예 36의 단계 2에서 합성한 6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산산을 사용 한것 외에는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(89%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 6.99 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.62 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 6.48 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.53 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 1.67~1.59 (m, 4H), 1.32~1.27 (m, 2H).
실시예 37. N-(2- 아미노페닐 )-6-(1-옥소-4- 페닐이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 36에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용한 것외에는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(95%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.71~760 (m, 5H), 7.52~7.40 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.62 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 6.48 (t, 1H, J = 7.515 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 7.035 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.365 Hz), 1.66~1.59 (m, 4H), 1.33~1.31 (m, 2H).
실시예 38. N-(2- 아미노페닐 )-6-(1-옥소-4-(피리딘-3-일) 이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 36에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-피리딘일보론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(94%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 2.22 Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 4.815 Hz, 1.695 Hz), 8.08~8.04 (m, 1H), 7.74~7.70 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 7.62 Hz), 7.52 (dd , 1H, J = 7.905 Hz, 4.575 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.76 (s, 1203H), 4.64 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 6.885 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.56 Hz), 1.66~1.57 (m, 4H), 1.33~1.27 (m, 2H).
실시예 39. N- 하이드록시 -6-(4-(2,4- 다이메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. 6-아미노-N-(벤질옥시)헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00037
N-(벤질옥시)-6-(BOC-아미노)헥산아마이드(5.65 g, 16.8 mmol)를 메틸렌 클로라이드(40 mL)에 녹이고 온도를 0℃로 내린 다음, 트라이플루오로아세트산 (2.5 mL, 34 mmol, 2.0 eq.)을 천천히 적가하고 수득된 반응물을 실온에서 24 시간 교반시켰다. 출발물질이 모두 사라짐을 TLC로 확인하고, 감압증류시켜 용매를 제거하여 생성물을 정량적으로 얻었다.
이때 상기 N-(벤질옥시)-6-(BOC-아미노)헥산아마이드는 문헌(Lee, B.H. et al. J. Med. Chem. 1985, 28(30, 317-323)에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.54-1.25 (m, 6H), 1.07 (s, 2H).
단계 2. N-(벤질옥시)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00038
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트 대신 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하고, 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 대신 상기 실시예 39의 단계 1에서 합성한 6-아미노-N-(벤질옥시)헥산아마이드를 1.5 당량 사용하고, 17시간 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계　2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.9, 0.8 Hz), 7.36-7.32 (m, 6H), 4.89 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.08 (s, 2H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 2H).
단계 3. N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00039
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 39의 단계 2에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 2,4-다이메톡시페닐보론산(3.0 당량)을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐을 4 mol% 사용하고, Na2CO3를 2 당량 사용하고, 10분간 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(39%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.44~7.38 (m, 2H), 7.33~7.24 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.91 Hz), 6.54~6.51 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.52~3.48 (m, 2H), 2.03~1.97 (m, 2H), 1.59~1.53 (m, 4H), 1.27~1.19 (m, 2H).
단계 4. 6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00040
상기 실시예 39의 단계 3에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드(22 mg, 0.045 mmol)를 MeOH/EtOAc 2:1의 혼합용매(10 ml)에 녹이고, 10% Pd/C(2.2 mg)를 더한 뒤 수소 풍선을 꽂은 상태로 5시간 동안 실온에서 반응시켰다. 수득된 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액의 용매를 감압증류로 제거하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.26 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.61 (dd, 2H, J = 1.96 Hz, 8.44 Hz), 4.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (t, 2H, J = 6.78 Hz), 2.01~1.87 (m, 2H), 1.57~1.43 (m, 4H), 1.23~1.16 (m, 2H).
실시예 40. N- 하이드록시 -6-(4-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(4-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 39의 단계 2에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,4-다이메톡시페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐 포스핀) 팔라듐을 4 mol% 사용하고, Na2CO3를 2 당량 사용하고, 10분간 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(50%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.52~7.51 (m, 2H), 7.36~7.32 (m, 5H), 7.03~6.95 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J = 6.48 Hz), 2.05 (t, 2H, J = 6.645 Hz), 1.65~1.62 (m, 4H), 1.37~1.32 (m, 2H).
단계 2. N-하이드록시-6-(4-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 40의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 반응시간이 15시간인 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63~7.54 (m, 3H), 7.14~7.03 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.51~3.44 (m, 2H), 2.33~2.25 (m, 2H), 1.62~1.40 (m, 4H), 1.28~1.17 (m, 2H).
실시예 41. N- 하이드록시 -6-(4-(3,5- 다이메틸페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 39의 단계 2에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐 포스핀) 팔라듐을 4 mol% 사용하고, Na2CO3를 2 당량 사용하고, 10분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(45%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.52~7.51 (m, 2H), 7.36~7.35 (m, 5H), 7.05 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 5.025 Hz), 2.39 (s, 6H), 2.09~2.06 (m, 2H), 1.68~1.60 (m, 4H), 1.37~1.30 (m, 2H)
단계 2. N-하이드록시-6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 41의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 3.5시간인 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(47%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.45~7.41 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 5.19 Hz), 1.92~1.90 (m, 2H), 1.58~1.45 (m, 4H), 1.24~1.18 (m, 2H).
실시예 42. 6-(4-(3,5- 다이플루오로페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)-N- 하이드록시헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 39의 단계 2에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐 포스핀) 팔라듐을 4 mol% 사용하고, Na2CO3를 2 당량 사용하고, 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(92%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.64~7.62 (m, 1H), 7.49~7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 6.93 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 8.19 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.615 Hz), 2.02~1.94 (m, 2H), 1.65~1.58 (m, 4H), 1.28~1.20 (m, 2H).
단계 2. 6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록 시헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 20시간인 것 외에는 실시예 39의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(84%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.63~7.59 (m, 1H), 7.56~7.52 (m, 1H), 7.41~7.38 (m, 1H), 7.34~7.27 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.50~3.43 (m, 2H), 1.88 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 1.60~1.43 (m, 4H), 1.27~1.17 (m, 2H).
실시예 43. N- 하이드록시 -6-(1-옥소-4-(피리딘-3-일) 이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 39의 단계 2에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-피리딘일보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐 포스핀) 팔라듐을 4 mol% 사용하고, Na2CO3를 2 당량 사용하고, 10분간 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법 으로 표제 화합물을 합성하였다(73%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.90~8.55 (m, 2H), 7.93~7.80 (m, 2H), 7.57~7.43 (m, 4H), 7.34~7.20 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.04~1.98 (m, 2H), 1.68~1.52 (m, 4H), 1.28~1.20 (m, 2H).
단계 2. N-하이드록시-6-(1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 43의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 4.5 시간인 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(80%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 4.14 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.63~7.51 (m, 3H), 7.42 (t, 1H, J = 6.105 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.39~3.33 (m, 2H), 1.77 (t, 2H, J = 6.825 Hz), 1.49~1.34 (m, 4H), 1.16~1.07 (m, 2H).
실시예 44. 6-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)-N- 하이드록시헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 39의 단계 2에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐 포스핀) 팔라듐을 10 mol% 사용하고, Na2CO3를 2 당량 사용하고, 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(72%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88~7.86 (m, 1H), 7.77~7.74 (m, 2H), 7.72~7.63 (m, 1H), 7.60~7.56 (m, 4H), 7.50~7.42 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 2.10~2.03 (m, 2H), 1.72~1.60 (m, 4H), 1.39~1.30 (m, 2H).
단계 2. 6-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일)- N - 하이드록시헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 상기 실시예 44의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 25 시간인 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(90%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 2H), 7.76~7.52 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 7.005 Hz), 2.02 (t, 2H, J = 7.44 Hz), 1.63~1.46 (m, 4H), 1.29~1.23 (m, 2H).
실시예 45. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일) 페닐 )-4-((4- 브로모 -1- 옥소이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
단계 1. tert-부틸 2-(4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트
Figure 112009029318152-pat00041
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신 실시예 9의 단계 2에서 합성한 4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산을 사용하고, 1,2-페닐렌다이아민 대신 tert-부틸 2-아미노-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 1.5 당량 사용하여 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(47%).
이때, 상기 tert-부틸 2-아미노-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트는 문헌(D. J. Witter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 726-731)에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 1.61 (s, 9H).
단계 2. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
Figure 112009029318152-pat00042
N-(벤질옥시)-6-(BOC-아미노)헥산아마이드 대신 상기 실시예 45의 단계 1에서 합성한 tert-부틸 2-(4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)- 4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 사용하고, CH2Cl2와 트라이플루오로아세트산의 비율이 1:1인 혼합용매를 사용하고, 3시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H).
실시예 46. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일) 페닐 )-4-((1-옥소-4-(피리미딘-5-일) 이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
단계 1. tert-부틸 2-(4-((1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 45의 단계 1에서 합성한 tert-부틸 2-(4-((4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 사용하고, 페닐보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하고, 20분 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(52%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 2. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(벤질옥시)-6-(BOC-아미노)헥산아마이드 대신 상기 실시예 46의 단계 1에서 합성한 tert-부틸 2-(4-((1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 사용하고, CH2Cl2와 트라이플루오로아세트산의 비율이 1:1인 용매를 사용하고, 3시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H).
실시예 47. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일) 페닐 )-6-(1-옥소-4-(피리미딘-5- 일) 이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. tert-부틸 2-(6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신 상기 실시예 36의 단계 2에서 합성한 6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산산을 사용하고, 1,2-페닐렌다이아민 대신 tert-부틸 2-아미노-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 1.5 당량 사용하여 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(33%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J= 8.1, 1.2 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 2-(6-(1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트의 합성
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 47의 단계 1에서 합성한 tert-부틸 2-(6-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 사용 하고, 페닐보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하여 20분 반응시키는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(56%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 3. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(BOC-아미노)헥산아마이드 대신 상기 실시예 47의 단계 2에서 합성한 tert-부틸 2-(6-(1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 사용하고, CH2Cl2와 트라이플루오로아세트산의 비율이 1:1인 혼합용매를 사용하고, 3시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(98%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H).
실시예 48. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일) 페닐 )-4-((5,6- 다이메톡시 -1-옥소-4-(피리딘-3-일) 이소인돌린 -2-일) 메틸 ) 벤즈아마이드
단계 1. tert-부틸 2-(4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트
1,2-페닐렌다이아민 대신 tert-부틸 2-아미노-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 1.5 당량 사용하여 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(42%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)
단계 2. tert-부틸 2-(4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메 틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 48의 단계 1에서 합성한 tert-부틸 2-(4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-피리딜보론산을 사용하여 20분 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(46%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)
단계 3. N-(2-아미노-5-(티오펜-2-일)페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(벤질옥시)-6-(BOC-아미노)헥산아마이드 대신 상기 실시예 48의 단계 2에서 합성한 tert-부틸 2-(4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이도)-4-(티오펜-2-일)페닐카바메이트를 사용하고, CH2Cl2와 트라이플루오로아세트산의 비율이 1:1인 혼합용매를 사용하고, 3시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 39의 단계 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H).
실시예 49. N-하이드록시-6-(1-옥소-5-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00043
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 39의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(46%).
이때 상기 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트는 문헌(Lee, Hyu Ji et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(5), 1628-1631)에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 2H).
단계 2. N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-5-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00044
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 49의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고, 테트라키스(트라이페닐 포스핀) 팔라듐(0)을 10 mol % 사용하고, Na2CO3를 2 당량 사용하고, 20분 동안 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(83%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77~7.74 (m, 1H), 7.58~7.50(m, 5H), 7.41~7.23 (m, 8H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 5.94 Hz), 2.05~1.95 (m, 2H), 1.65~1.55 (m, 4H), 1.30~1.20 (m, 2H).
단계 3. N-하이드록시-6-(1-옥소-5-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드
Figure 112009029318152-pat00045
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 49의 단계 2에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-5-페닐이소인돌린-2-일)헥산아마이드 사용하고 반응시간이 10 시간인 것 외에는 상기 실시예16과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(22.5 mg, 68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74~7.69 (m, 2H), 7.63~7.38 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 5.595 Hz), 1.93 (t, 2H, J = 7.185 Hz), 1.63~1.46 (m, 4H), 1.28~1.20 (m, 2H).
실시예 50. N- 하이드록시 -6-(5-(2,4- 다이메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 49의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를, 페닐보론산 대신 2,4-다이메톡실페닐 보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐을 9 mol% 사용하고, 탄산나트륨을 2당량 사용하고, 마이크로파를 10분씩 2회 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(17%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83~7.74 (m, 2H), 7.69~7.57 (m, 2H), 7.56~7.51 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.59~6.53 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, 2H, J = 6.57 Hz), 2.05~2.00 (m, 2H), 1.71~1.64 (m, 4H), 1.36~1.30 (m, 2H).
단계 2. N-하이드록시-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 50의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 16 시간인 것 외에는 상기 실시예 39의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(66%).
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.59~7.38 (m, 5H), 6.54~6.48 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 2.04 (t, 2H, J = 7.335 Hz), 1.60~1.45 (m, 4H), 1.30~1.20 (m, 2H).
실시예 51. N- 하이드록시 -6-(5-(3,4- 다이메톡시페닐 )-1- 옥소이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(5-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 49의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를, 페닐보론산 대신 3,4-다이메톡실페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐을 10 mol% 사용하고, 탄산나트륨을 2당량 사용하고, 마이크로파를 10분간 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(71%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 1H, J = 7.74 Hz), 7.62~7.58 (m, 3H), 7.37~7.31 (m, 5H), 7.15 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.51 Hz), 2.10~2.05 (m, 2H), 1.70~1.62 (m, 4H), 1.37~1.30 (m, 2H).
단계 2. N-하이드록시-6-(5-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이 드 대신 상기 실시예 51의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 1시간인 것 외에는 실시예 39의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(47%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 7.875 Hz, 21.345 Hz), 7.20~7.14 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.13 Hz), 6.61 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J = 6.63 Hz), 1.95 (t, 2H, J = 7.29 Hz), 1.55~1.40 (m, 4H), 1.20~1.15 (m, 2H).
실시예 52. N-하이드록시-6-(5-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(5-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 49의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를, 페닐보론산 대신 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐 10 mol%를 사용하고, 탄산나트륨를 2당량 사용하고, 마이크로파를 10분씩 2회 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(81%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77~7.74 (m, 1H), 7.57~7.53 (m, 2H), 7.30~7.25 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 6.585 Hz), 2.07~2.00 (m, 2H), 1.65~1.55 (m, 4H), 1.30~1.21 (m, 2H).
단계 2. N-하이드록시-6-(5-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 상기 실시예 52의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 16 시간인 것 외에는 실시예 39의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(65%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73~7.70 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.03 (s. 1H), 4.48 (s, 2H), 3.52~3.47 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.60~1.47 (m, 4H). 1.27~1.17 (m, 2H).
실시예 53. 6-(5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 49의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를, 페닐보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하고, 20분 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(81%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.72 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.22-2.02 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 2H).
단계 2. 6-(5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 53의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 6시간인 것 외에는 상기 실시예 39의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(67%).
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.84 Hz), 7.60~7.37 (m, 4H), 7.27 (d, 1H, J = 4.68 Hz), 6.98~6.91 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, J = 7.095 Hz), 2.04 (t, 2H, J = 7.38 Hz), 1.61~1.50 (m, 4H), 1.28~1.22 (m, 2H).
실시예 54. N- 하이드록시 -6-(1-옥소-5-(피리딘-3-일) 이소인돌린 -2-일) 헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-5-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 49의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를, 페닐보론산 대신 3-피리딜보론산을 사용하고, 20분 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(76%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.06 (m, 1H), 8.01-7.09 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.21-2.14(m, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.40-1.36 (m, 2H)
단계 2. N-하이드록시-6-(1-옥소-5-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 54의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(1-옥소-5-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 19 시간인 것 외에는 실시예 39의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(40%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35~10.31 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 4.62 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 7.95 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.79 (dd, 2H, J = 7.905 Hz, 20.475 Hz), 7.53~7.50 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.53~3.45 (m, 2H), 1.95~1.88 (m, 2H), 1.61~1.46 (m, 4H), 1.26~1.17 (m, 2H).
실시예 55. 6-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드
단계 1. N-(벤질옥시)-6-(5-(트라이플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 49의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를, 페닐보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, 테트라키스(트라이페닐-포스피노)팔라듐를 10 mol% 사용하 고, 탄산나트륨을 2당량 사용하고, 마이크로파를 20분 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(76%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89~7.87 (m, 1H), 7.74~7.64 (m, 6H), 7.56~7.50 (m, 2H), 7.41~7.30 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 5.895 Hz), 2.15~2.05 (m, 2H), 1.75~1.60 (m, 4H), 1.40~1.30 (m, 2H).
단계 2. 6-(5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N-하이드록시헥산아마이드
N-(벤질옥시)-6-(4-(2,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드 대신 상기 실시예 55의 단계 1에서 합성한 N-(벤질옥시)-6-(5-(트라이플루오로-4-메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)헥산아마이드를 사용하고 반응시간이 13 시간인 것 외에는 상기 실시예 39의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(49%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H), 7.97~7.76 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 6.735 Hz), 2.06~1.92 (m, 2H), 1.65~1.47 (m, 4H), 1.29~1.20 (m, 2H).
실시예 56. N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤 즈아마이드
단계 1. 메틸 4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이메톡시벤조에이트 대신 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하고 트라이에틸아민을 1.2 당량 사용하고, 6시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(92%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66-7.58 (m, 4H), 7.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
단계 2. 4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산
메틸 4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트 대신 상기 상기 실시예 56의 단계 1에서 합성한 메틸 4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조에이트를 사용하고 LiOH.H2O를 2 당량 사용하여 5시간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66-7.58 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
단계 3. N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산 대신 상기 실시예 56의 단계 2에서 합성한 4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤조산을 사용하고, 1,2-페닐렌다이아민를 1.5 당량 사용하고, 24시간 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(62%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.88-6.87, J = 7.5 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.28 (s, 2H).
실시예 57. N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-페닐이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(72%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.07 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.33 (s, 2H).
실시예 58. N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 피리미딘-5-일-5-보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(55%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
실시예 59. N-(2-아미노페닐)-4-((5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 상기 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(47%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.71-7.69 (m, 4H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.37 (s, 2H).
실시예 60. N-(2-아미노페닐)-4-((5-(3,5-다이플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(64%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, 2H, J = 7.2, 1.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.34 (s, 2H).
실시예 61. N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3-피리딜보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(59%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 2H, 7.8 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.40 (d, 3H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.37 (s, 2H).
실시예 62. N-(2-아미노페닐)-4-((5-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,5-다이메틸페닐보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(46%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 4H), 7.66 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 3H, J= 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.20 (s, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.87 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.38 (s, 6H).
실시예 63. N-(2-아미노페닐)-4-((5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(32%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.54 (d, 3H, J = 8.2 Hz), 7.47 (dd, 3H, J = 6.8, 1.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
실시예 64. N-(2-아미노페닐)-4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 3,4-다이메톡시페닐보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(52%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J= 7.8, 1.2 Hz), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
실시예 65. N-(2-아미노페닐)-4-[5-(4-시아노페닐)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일)메틸]벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 4-시아노페닐보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(59%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.90-6.88 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.39 (s, 2H).
실시예 66. N-(2-아미노페닐)-4-((5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-6-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일-5-보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(43%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.90 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.89-6.86(m, 3H), 6.02 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).
실시예 67. N-(2-아미노페닐)-4-((5-(나프탈렌-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드
N-(2-아미노페닐)-4-((4-브로모-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드 대신 실시예 56에서 합성한 N-(2-아미노페닐)-4-((5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드를 사용하고, 페닐보론산 대신 나프탈렌-2-일-2-보론산을 사용하여 20분간 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다(61%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 5H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.89 (td, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.65 (td, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.67 (s, 2H).
<시험예 1> 이소인돌리논 유도체의 Runx2에 대한 영향
본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체의 Runx2에 대한 활성 효과를 알아보기 위하여 6xOSE2-Luc 리셉터 벡터로 마우스 전기(premyoblast) 세포(C2C12 세포)를 사용하여 형질전환시켰다.
구체적으로, 문헌[Kim et al., Journal of Cellular Biochemistry, 91: 1239-1247, 2004]에 기재된 방법으로 수행하여, pGL3-Basic 벡터(프로메가(Promega), Madison, WI, 미국)에 OSE2(osteoblast specific element-2)를 6개 직렬로 연결한 인공 프로모터를 삽입하여 제조한 6xOSE2-Luc 리셉터 벡터를 상기 C2C12 세포에 클로닝하여 형질전환시켰다. 이때 상기 OSE2는 뼈 마커인 오스테오칼신의 프로모터에서 Runx-2가 결합하는 부위이다.
10% FBS(fetal bovine serum, 하이클론(Hyclone)사)가 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, 하이클론사) 배지를 이용하여 C2C12 세포(5,000개)를 96웰 플래이트에 접종하고, 24시간 후, 5% FBS가 포함된 DMEM로 교체하면서, 실시예 1 내지 67에서 제조된 이소인돌리논 유도체를 농도별(2.5μM, 5.0μM, 10μM 및 20μM)로 처리하였다. 대조군으로는 상기 실험군에서 처리된 이소인돌리논 유도체와 동량의 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 비히클로 처리하였다. 24시간 후, 듀얼-루시퍼레이즈 수용체 분석 시스템 키트(dual-luciferase reporter assay system; 프로메가(Promega)사)를 사용하여 세포를 용해시키고, 루시퍼레이즈(luciferase) 활성을 측정하였다. 측정된 대조군의 값을 1로 보았을 때의 상대적인 수치를 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체가 갖는 루시퍼레이즈 활성값으로 계산하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 　투여량
2.5 μM 5.0 μM 10 μM 20 μM
1 21.4 26.2 19.9 15.8
2 27.3 24.8 19.7 21.7
3 25.2 25.7 22.7 18.7
4 37 42.2 36.6 36.7
5 30.4 25.3 17.7 15.4
6 14.2 18.3 17.2 9.3
7 24.6 26.9 24.3 18.4
8 28.5 33.4 36 30.1
9 12.4 11.3 9.7 9.4
10 7.9 11.6 14.4 16.7
11 8.3 12.3 15.6 16.8
12 5.5 9 12.2 10.4
13 7.9 8 9.3 7.2
14 12 15.7 15.4 16.9
15 7.4 10.4 12 14
16 12.2 12.3 8.5 9.2
17 11.2 14.7 16.3 15.8
18 15.3 16.2 20.2 18.5
19 10.8 9.9 11.7 14
20 16.2 19.4 19.3 16.8
21 6.4 8.7 11.6 11.7
22 12.4 9.5 10.2 10.3
23 3.9 5.1 18.1 33.2
24 11.8 17.3 19.6 21.2
25 6.8 11.3 17.9 19.7
26 1.6 2.3 4.4 18.4
27 9.9 17.5 22.5 20.3
28 4.6 7.7 14.3 23.7
29 3.4 5.6 10.5 10
30 13.5 20.5 28.8 30.4
31 12.2 21.2 26.2 29.3
32 4.4 9.2 18.5 23.8
33 1.8 3.4 10 29
34 3.7 7.4 18 23
35 2.9 6.7 14.2 22.3
36 2.1 3 8 13
37 1.6 2.6 6.8 12.5
38 3 8.2 23 43.3
39 1.4 2.1 5.3 25.6
40 1.1 1.1 1.7 1.6
41 2.5 4.6 12.4 28
42 3.1 10.8 22.3 17.9
43 1.1 1.3 1.8 3.2
44 1.2 1.2 1.3 1.4
47 1.1 1.2 1.3 1.6
48 3.7 7.2 11.4 14.3
49 4.8 10.6 28.1 26.5
50 1.9 5 22.1 42.7
51 1.2 2.1 10.4 26.4
52 2.4 4.7 12.6 20.4
53 1.7 3 5.6 13.3
54 1.5 2.9 8.9 19.8
55 2.7 3.7 5.5 13.3
56 1.1 1.1 1.1 1.1
57 7.3 8.9 10.9 10.7
58 11.7 17.1 21.6 21.6
59 3.3 4.5 4.1 3.8
60 5.4 5.9 7 8.6
61 9.6 10.6 14.2 15.6
62 4.6 5.8 5.5 6.6
63 8.3 10.3 13.1 14.2
64 11.3 10.7 10.1 9.5
65 12.9 15.7 13.5 11.4
66 14.2 9.4 7.2 7.2
67 1.4 2 2.9 6.1
골형성에 관여하는 조골세포의 분화에는 Runt 도메인(domain)을 가진 Runx2(Cbfa1/Pebp2aA/AML3/Osf2 라고 불리기도 한다) 전사인자의 발현이 필수적으로, 이는 유전자 녹아웃 마우스와 인간 유전자결핍 질환 연구에 의해 이미 증명된 바 있다(Komori et al., Cell, 89, 755-764, 1997; Ducy et al., Cell, 89, 747-754, 1997; Otto et al., Cell, 89, 765-772, 1997; Mundlos et al., 89, 773-779, 1997 참조). 즉, Runx2는 골형성을 최상부에서 조절할 수 있는 전사인자이며, 골형성 촉진 인자에 의해 발현이 증가되므로, 화합물 투여 후 세포의 Runx2의 전사활성은 화합물의 골형성 유도능력과 비례한다고 볼 수 있다. 따라서 Runx2의 발현은 화합물의 골형성능의 활성도를 판정하는 중요한 기준이 된다. 한편, 조골세포의 표지 단백질인 오스테오칼신, 오스테오폰틴 및 뼈 시알로프로테인 등의 프로모터에는 Runx2와 같은 조골세포 특이인자가 결합할 수 있는 조골세포 특이인자 결합부위(osteoblast specific factor binding element 2, 이하 'OSE2'라 약칭함)가 존재한다. 따라서 Runx2의 발현을 증가시키는 화합물이라면 상기 모든 프로모터의 활성을 증가시킬 수 있다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 이소인돌리논 유도체는 이러한 프로모터의 활성을 증가시키므로, 조골세포의 형성을 촉진시켜 골다공증의 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있음을 예상할 수 있다.
< 시험예 2> 이소인돌리논 유도체의 알칼라인포스파타아제(ALP)에 대한 영향.
조골세포 분화의 마커인 알칼라인 포스파테이즈(ALP)의 포로모터 활성능에 대한 본 발명의 이소인돌리논 유도체의 효과를 확인하기 위하여, 알칼라인 포스파테이즈의 프로모터 부분(마우스 알칼라인 포스파테이즈 프로모터 -229번에서 +81까지의 염기서열을 포함)이 포함된 루시퍼레이즈 측정 벡터인 pGL3 베이직 벡터를 이용하여 활성을 측정하였다.
구체적으로, 문헌[Kim HJ et al., Journal of Cellular Biochemistry, 91: 1239-1247, 2004]에 기재된 방법으로 수행하여 pGL3 베이직 벡터(프로메가, Madison, WI, 미국)에 마우스 알칼라인 포스파테이즈 프로모터(서열번호: 1)를 삽입하여 제조한 벡터를 상기 C2C12 세포에 클로닝하여 형질전환시켰다.
상기에서 제조된 형질전환된 세포에 각각 본 발명의 이소인돌리논 유도체 5.0μM(실험군)를 처리하고, 대조군으로는 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 비히클로 처리하였다. 24시간 후에 인산완충용액으로 처리한 다음, 루시퍼레이즈용 세포용해 완충액을 처리하고, 용해된 상층액을 모았다. 수득된 상층액의 단백질을 정량하여 웰당 30 μg의 단백질이 들어가도록 하여 상층액을 96 웰 플레이트에 넣은 후, 루시퍼레이즈 기질을 첨가하고, 루미노미터(luminometer; BMG, FLUOstar OPTIMA)를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실험군에서의 뼈를 형성하는 조골세포의 분화 마커인 알칼라인 포스파테이즈의 활성이, 대조군에 비해 보다 2배 가까이 증진되는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명의 이소인돌리논 유도체는 골다공증에 의해 파괴된 뼈의 형성을 촉진시킬 수 있어, 골다공증 예방 및 치료제로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
< 시험예 3> 마우스 두개골 소실 억제에 미치는 영향
마우스 골 소실 억제에 대한 본 발명의 이소인돌리논 유도체의 효과를 알아보기 위하여, 상기 실시예 8에서 제조한 화합물을 이용하여 생체 내(In vivo)에서의 인터루킨-1(IL-1)에 의해 유도되는 골 소실에 대한 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체의 트로락스(trolox) 효과를 알아보았다.
구체적으로, 콜라겐(Cellmatrix type I-A, 와코(Wako co.)사, 일본, Cat. No. 637-00653)을 페트리 디쉬(60 x 15 mm)에 일정량(5-7 ㎖)을 부어서 동결건조를 하였다. 동결건조된 콜라젠 스폰지를 이식(implantation)하기에 좋도록 적당한 크기로 나눈 후, 마우스의 국소적인 골 소실을 유도하기 위하여 인터루킨-1(페프로테크(Peprotech)사, 런던, 영국)을 인산완충용액에 희석시켜 마우스 한 마리당 2 ㎍이 되도록 하여 콜라겐 스폰지에 적셨다. 인터루킨-1 용액이 처리된 콜라겐 스폰지를 마우스의 두피(scalp)를 절개(incision)하여 두개골 표면에 접촉하도록 하여 실험군과 대조군으로 각각 5마리의 마우스(5주령, 수컷, ICR strain)에 이식한 다음, 봉합(suture)하여 7일 동안 키운 후, 희생시켜 두개골을 얻었다. 이때 실험군으로는 수술한 후 다음날부터 마우스를 희생시키기 전날까지 매일 실시예 8의 화합물을 0.2 mg/마리의 용량으로 복강내 주사로 투여하였다. 대조군으로는 DMSO 용액 100 ㎕만을 복강내 주사로 투여하였다. 7일 후 마우스를 희생시키고 적출된 마우스 두개골을 인산완충용액으로 3-4회 수세한 다음 4% 파라포름알데하이드 용액에 24시간 고정하였다. 고정이 끝난 마우스 두개골은 마이크로 전산화단층 촬영(micro-computed tomography scan, SMX-90CT, 시마쥬사(Shimadzu), 일본)을 수행하여, 3차원 이미지를 얻었다. 그 결과를 도 2a에 나타내었다.
또한, 상기에서 얻어진 3차원 이미지 파일을 TRI 3D-BON(라톡 시스템 엔지니어링 코포레이션(RATOC system Engineering Co.), 도쿄, 일본) 프로그램을 이용하여 골-미네랄 양(bone mineral content, BMC)을 측정하였다(Volume Graphics, VG studio Max 1.2.1 참고). 그 결과를 도 2b에 나타내었다.
도 2a 및 도 2b에 나타난 바와 같이, 음성 대조군으로 사용된 비히클 처리군에 비해 본 발명의 이소인돌리논 유도체 처리 실험군에서는 두개골의 골 소실이 억제되어 전체적인 골-미네랄 양이 증가되어 있음을 관찰할 수 있었다.
또한, 골소실과 직접적인 관계가 있는 파골세포의 숫자를 알기 위하여 조직학적 분석을 실시하였다. 구체적으로는, 촬영이 끝난 두개골을 12% EDTA 용액(pH 7.2-7.4)에서 14일 동안 탈회(2-3일에 한번씩 용액을 교환해줌)시킨 후에 파라핀에 포매하였다. 포매된 전체 두개(calvaria)에 TRAP 염색(시그마-알드리치사)을 수행하였다. 그 결과를 도 3a에 나타내었다.
또한, 붉은색으로 염색이 되는 즉, TRAP 양성인 파골세포의 전체 면적을 이미지 J 프로그램을 이용하여 그래프로 표시하였다. 그 결과를 도 3b에 나타내었다.
도 3a 및 도 3b에 나타난 바와 같이, 음성 대조군으로 사용된 비히클 처리군에 비해 본 발명의 이소인돌리논 유도체를 처리한 실험군에서는 골 소실을 야기하는 파골 세포가 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
< 시험예 4> 랫트 두개골 결손시 골 생성에 미치는 영향
골 생성에 대한 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체의 효과를 알아보기 위하여, 상기 실시예 8에서 제조한 화합물을 이용하여 생체 내에서 랫트의 두개골 결손 부위에서의 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체의 골 생성능을 알아보았다.
구체적으로, 랫트의 두개골에 트레핀 버(trephine bur)를 이용하여 직경 8 mm의 구멍을 만들고, 상기 시험예 3에서 제조한 콜라겐 스폰지에 실시예 8의 화합물 0.2 mg을 DMSO 용액 15 ㎕에 적셔 결손된 부위에 올려놓았다. 이때 대조군으로는 DMSO 100 ㎕만을 적셔 결손된 부위에 올려놓았다. 랫트의 두개골 외피를 봉합한 다음 6주 후에 희생시켜 두개골을 얻은 후 마이크로 전산화 단층 촬영(micro-computed tomography scan, SMX-90CT, 시마쥬, 일본)을 수행하여, 3차원 이미지를 얻었다. 그 결과를 도 4a에 나타내었다.
또한, 상기에서 얻어진 3차원 이미지 파일을 TRI 3D-BON(라톡 시스템 엔지니어링 코포레이션(RATOC system Engineering Co.), 도쿄, 일본) 프로그램을 이용하여 골-미네랄 양을 측정하였다(Volume Graphics, VG studio Max 1.2.1 참고). 그 결과를 도 4b에 나타내었다.
도 4a 및 4b에 나타난 바와 같이, 본 발명의 이소인돌리논 유도체를 처리한 랫트(실험군)에서 골-미네랄양 즉, 뼈의 양이 대조군에 비해 현저히 증가한 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 이소인돌리논 유도체가 우수한 골 생성능을 가짐을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
도 1은 조골세포 분화 마커인 알칼라인 포스파타제의 프로모터 활성능에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 관찰한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 생체 내에서의 인터루킨-1에 의해 유도되는 골 소실에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위하여 마이크로 전산화 단층 촬영한 결과를 나타낸 삼차원 이미지 사진이다.
도 2b은 상기 도 2a의 이미지를 근거로 골-미네랄 양을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 생체 내에서 인터루킨-1에 의한 골 소실에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 알아보기 위하여 전체 두개를 TRAP 염색한 결과를 나타낸 사진이다
도 3b는 상기 도 3a의 이미지를 근거로 파골세포의 면적을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4a는 생체 내에서 랫트의 두개골 결손 부위에서의 본 발명의 화합물의 골 생성능을 알아보기 위해 마이크로 전산화 단층 촬영한 결과를 나타낸 삼차원 이미지 사진이다.
도 4b는 상기 도 4a의 이미지를 근거로 골-미네랄 양을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
<110> KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY BIORUNX <120> ISOINDOLINONE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME <130> FPD/200902-0118 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 328 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mouse alkaline phosphatase promoter comprising -229th and +81th base sequence <400> 1 gctagcccct gcaccctgaa gccaggatga gccgcaggga aagagagagg caaggcgggt 60 taccctgcct gttgcagccc tacgggccgg gtcgagcgcc gcgctcccgg cagggggcgc 120 cctggcaacg cagaggcacc cgcctggggc tcggggtgcg ggccgggggc ggggcggccg 180 ggggcgggga ggccggcggg tgctcggcca gaccgccttc ataagcaggc gggggaggtg 240 gccgccagag tacgctcccg ccactgcgct ccttagggct gccgctcgcg agccggaaca 300 gaccctcccc acgagtgcct gcaagctt 328

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1a의 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 1a>
    Figure 112011083071634-pat00069
    R1은 C6-C10아릴, 하나 이상의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 C6-C10아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10헤테로아릴이고, R2 및 R3는 C1-C6 알콕시이고, R4는 수소이거나;
    R1 및 R3 가 수소이고, R2는 하나 이상의 C1-C6알콕시 또는 시아노로 치환된 C6-C10아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-C10헤테로아릴이고, R4는 수소이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    2) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-페닐이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    3) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-4-(3,5-다이메틸페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    4) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    5) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-4-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    6) N-(2-아미노페닐)-4-((4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6-다이메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    7) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-4-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    8) N-(2-아미노페닐)-4-((5,6-다이메톡시-1-옥소-4-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    58) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-(피리미딘-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    61) N-(2-아미노페닐)-4-((1-옥소-5-(피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    63) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(4-메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    64) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    65) N-(2-아미노페닐)-4-[5-(4-시아노페닐)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일]메틸벤즈아마이드, 및
    66) N-(2-아미노페닐)-4-((5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-6-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)벤즈아마이드.
  4. 하기 화학식 8의 화합물을 페닐렌디아민과 아마이드 커플링 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 이소인돌리논 유도체의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112011083071634-pat00054
    <화학식 8>
    Figure 112011083071634-pat00055
    상기 식에서 A는
    Figure 112011083071634-pat00070
    이고, R1 내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 따른 화학식 1a의 이소인돌리논 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는, 골다공증, 골 성장 장애, 골절, 치주 질환, 파제트병, 골전이암, 또는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 삭제
KR1020090042691A 2009-05-15 2009-05-15 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 KR101142053B1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090042691A KR101142053B1 (ko) 2009-05-15 2009-05-15 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP2012510756A JP5713999B2 (ja) 2009-05-15 2010-05-14 アミド化合物、その製造方法及びそれを含む薬学組成物
EP10775124A EP2429987A4 (en) 2009-05-15 2010-05-14 AMIDE COMPOUND, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
PCT/KR2010/003060 WO2010131922A2 (en) 2009-05-15 2010-05-14 Amide compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising same
US13/320,117 US8716326B2 (en) 2009-05-15 2010-05-14 Isoindolinone derivatives, preparation method thereof and a pharmaceutical composition comprising same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090042691A KR101142053B1 (ko) 2009-05-15 2009-05-15 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100123459A KR20100123459A (ko) 2010-11-24
KR101142053B1 true KR101142053B1 (ko) 2012-05-03

Family

ID=43408135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090042691A KR101142053B1 (ko) 2009-05-15 2009-05-15 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101142053B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050288282A1 (en) * 2001-09-14 2005-12-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20070118986A (ko) * 2004-12-14 2007-12-18 주식회사바이오러넥스 Ｒｕｎｘ2를 아세틸화하여 Ｒｕｎｘ2 활성을증가시킴으로써 ＢＭＰ에 의한 골형성 경로를 활성화시키는방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050288282A1 (en) * 2001-09-14 2005-12-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20070118986A (ko) * 2004-12-14 2007-12-18 주식회사바이오러넥스 Ｒｕｎｘ2를 아세틸화하여 Ｒｕｎｘ2 활성을증가시킴으로써 ＢＭＰ에 의한 골형성 경로를 활성화시키는방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 283-287. *
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 283-287.*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100123459A (ko) 2010-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5713999B2 (ja) アミド化合物、その製造方法及びそれを含む薬学組成物
CN104030987B (zh) 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
RU2470916C2 (ru) Производные пиррола как лекарственные вещества
JP3035253B2 (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾールを含む医薬組成物
JP3992291B2 (ja) キナゾリン誘導体
EP2555768B1 (en) Ire-1 inhibitors
CA2904160C (en) Phenyl sulfonamide derivatives and use thereof in the treatment of arthritis
CZ300131B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
CA2970500C (en) Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
AU2008294410A1 (en) Compounds with anti-cancer activity
KR20130065632A (ko) ［５，６］복소 고리 화합물
WO2004002530A1 (ja) 慢性疾患治療剤
CA2651128A1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
JP2010508288A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なヘテロサイクリックアミド化合物
JP2009242437A (ja) スルホンアミド誘導体
WO2004014843A1 (ja) 置換アミノ化合物およびその用途
HU198014B (en) Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them
JP4629037B2 (ja) 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−（アミノカルボニル）エト−１−イル）アミド誘導体および関連化合物
JP2010509388A (ja) 有機化合物
WO2017148417A1 (zh) 一种2,3-环氧丁二酰衍生物及其制备方法和用途
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
JP2007501267A (ja) 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
JP2005539005A (ja) ヘパラナーゼ阻害物質としてのフランチアゾール誘導体
Takahashi et al. Novel matrix metalloproteinase inhibitors: Generation of lead compounds by the in silico fragment-based approach
KR101142053B1 (ko) 이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160419

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180425

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190502

Year of fee payment: 8