DE69220879T2 - Benzimidazol Phosphono-Aminosäure - Google Patents
Benzimidazol Phosphono-AminosäureInfo
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Description
- L-Glutamat und L-Aspartat, die endogenen sauren Aminosäuren, sind als exzitatorische Haupt-Neurotransmitter etabliert. Die Wirkung dieser exzitatorischen Aminosäuren wird durch einige bestimmte Rezeptor-Subtypen vermittelt, von denen der am besten untersuchte der N-Methyl-D-aspartat (NMDA)- Rezeptor ist. Eine übermäßige Aktivierung des NMDA-Rezeptorkomplexes kann eine neuronale Überstimulation mit pathologischen Folgen verursachen. Experimentelle Hinweise lassen darauf schließen, daß eine verlängerte, durch Agonisten hervorgerufene Leitfähigkeit des Ionenkanals mit dem NMDA-Gatter eine abnormale Verstärkung des Einstroms von Calcium ermöglicht, und die erhaltenen erhöhten intrazellulären Calcium-Spiegel eine herausragende nachteilige Rolle bei exzitotoxischen neuronalen Schädigungen, der Neurodegeneration und dem verzögerten Neuronenabsterben spielen.
- Exzitatorische Aminosäuren sind in Neuropathologien traumatischen, endogenen genetischen und umweltbedingten Ursprungs impliziert. Mit Anoxie, Hypoglykämie, traumatischen Verletzungen, Schlaganfall, Epilepsie, spezifischen metabolischen Defekten und einigen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen assoziierte Gehirnschädigungen werden in einem großen Ausmaß durch exzitotoxische Mechanismen erzeugt.
- Eine Reihe von Untersuchungen hat gezeigt, daß eine Blockierung der NMDA-Rezeptor-Subklasse neuronale Schädigungen und Verluste signifikant reduziert, die in verschiedenste neuropathologische Situationen nachahmenden Tiermodellen auftreten. Diese Beobachtungen weisen stark darauf hin, daß NMDA-Antagonisten in einigen klinischen Umgebungen einen effektiven Neuroschutz bieten. Daher sind Mittel, welche die vom NMDA-Rezeptor vermittelten exzitotoxischen Wirkungen antagonisieren, bei der Behandlung von ischämischen Zuständen, Schlaganfall, Gehirn- oder Rückenmarksverletzungen und allgemein bei Patienten mit eskalierenden Konzentrationen exzitatorischer Transmitter wirksam. Spezifische Anwendungen schließen auch die Therapie von Altersdemenz vom Alzheimer-Typ, Parkinson-Demenzkomplex, Huntington-Chorea und anderen dominanten oder rezessiven spinozerebellaren Degenerationen ein, wo NMDA-Antagonisten die Progression der Erkrankung verhindern oder retardieren.
- Die EP-0 203 891-A und die US-4 746 653-A offenbaren u.a. Tetrahydrochinolyl- und Dihydroindolylphosphonsäure-Derivate, die als NMDA-Agonisten nützlich sind.
- Die Verbindungen der Erfindung sind kompetitive NMDA-Antagonisten, welche die folgende Formel aufweisen:
- worin R Wasserstoff, nied.Alkyl, Benzyl oder Pivaloyloxymethyl bedeutet; R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methansulfonylamino, Acetylamino oder Halogen darstellen, oder R¹ und R² zusammen eine Methylendioxy-Gruppierung sind;
- und die pharmakologisch annehmbaren Salze hievon.
- Die Ausdrücke "nied.Alkyl" und "nied.Alkoxy" bedeuten Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Die Verbindungen der Erfindung zeigen Chiralität, und daher umfassen die Verbindungen der Erfindung nicht nur die racemischen Mischungen, sondern auch die einzelnen Enantiomere. Die Enantiomere werden gemäß dem R/S-System unter Verwendung der Sequenzregel bezeichnet.
- Die Verbindungen der Erfindung können durch einige Synthesewege hergestellt werden. Gemäß einem bevorzugten Schema wird ein geschützter Benzimidazolyl-D-alanin-Vorläufer mit einem Alkylphosphonatester umgesetzt, gefolgt von Entschützen, wobei die gewünschten Endprodukte erhalten werden:
- wobei in der obigen Sequenz R³ und R&sup4; herkömmliche Aminosäure- Schutzgruppen sind, wie nied.Alkyl und Benzyl für R³, und tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl für R&sup4;. Die Phosphonsäure-Schutzgruppen R&sup5; können nied.Alkyl, Benzyl oder 4-Nitrobenzyl sein. Die X-Abgangsgruppe des Alkylphosphonsäure-Reaktanten kann Halogen, Methylsulfonyl, Tolylsulfonyl oder Trifluorsulfonyl sein, wobei Trifluorsulfonyl besonders bevorzugt wird. Der bevorzugte Benzimidazolylalanin-Vorläufer kann in optisch reiner Form durch eine enantioselektive Synthese aus einem R- oder S-, N-geschützten Asparaginsäureester-Derivat gemäß dem Verfahren von Nestor et al., J. Med. Chem. 27, 320 (1984), erhalten werden. Das Entschützen der alkylphosphonylierten Zwischenverbindung kann in Abhängigkeit von der zu entfernenden Schutzgruppe unter Verwendung von Säure- oder Basenhydrolyse, Hydrogenolyse und/oder Trimethylsilylbromid- Behandlung durchgeführt werden. Diese Schritte können permutiert oder kombiniert werden, wie notwendig und geeignet. Wenn R³ Benzyl bedeutet, R&sup4; Benzyloxycarbonyl ist, und R&sup5; 4-Nitrobenzyl darstellt, kann ein einstufiges gesamtes hydrogenolytisches Entschützen durchgeführt werden.
- In einer alternativen Sequenz kann o-Phenylendiamin mit dem Alkylphosphonatester-Reaktanten umgesetzt werden, wobei eine Diamino-Zwischenverbindung erhalten wird, die dann weiter gemäß dem Verfahren von Nestor et al., supra, umgesetzt wird, um eine geschützte Zwischenverbindung zu ergeben, die dann einem wie oben ausgeführten Entschützen unterworfen wird: Entschützen
- In den Fällen, in denen das Substitutionsmuster für R¹ und R² am Benzimidazol-Ring asymmetrisch ist, wodurch eine Alkylierung mit dem Alkylphosphonatester-Reaktanten in den obigen Reaktionssequenzen eine diastereomere Mischung von Produkten ergeben würde, wäre eine fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie zur Trennung der Produkte notwendig. Dies kann durch die Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien vermieden werden, welche die gewünschten Vorläufer-Materialien ergeben. So wird ein geeignet substituiertes o-Nitroanilin oder o-Halogennitrobenzol mit einem Alkylphosphonatester-Reaktanten bzw. Aminophosphonatester-Reaktanten umgesetzt, wobei die geeignete Zwischenverbindung erhalten wird, die dann gemäß dem Verfahren von Nestor et al. weiter umgesetzt wird, gefolgt von Entschützen, um die gewünschten Endprodukte zu ergeben: Reduktion weiter wie oben angegeben
- Die Ausgangsmaterialien in den obigen Sequenzen sind alle entweder im Handel erhältlich oder können durch bekannte und in der chemischen Literatur angegebene, herkömliche Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Erfindung können pharmakologisch annehmbare Salze aus pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren bilden, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Sulfon-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Palmitin-, Itacon- und Benzolsulfonsäuren. Die Verbindungen der Erfindung als Phosphonocarbonsäuren können Alkalimetall- und Erdalkalicarboxylate und Carboxylate pharmakologisch annehmbarer Kationen, die von Ammoniak oder einem basischen Amin stammen, bilden. Beispiele der letzteren schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Kationen wie Ammonium, Mono-, Di- und Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triethylammonium, Mono-, Di- und Tripropylammonium (Iso-Form und normal), Ethyldimethylammonium, Benzyldimethylammonium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Dibenzylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Ethylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-n-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperdinium, 1-Ethyl-2-methylpiperdinium, Mono-, Di- und Triethanolammonium, Ethyldiethanolammonium, n-Butylmonoethanolammonium, Tris-(hydroxymethyl)-methylammonium, Phenylmonoethanolammonium und dgl.
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind kompetitive NMDA- Antagonisten, die bei der Behandlung von Konvulsionen, zerebralen Ischämien, Schlaganfall, Gehirn- oder Rückenmarksverletzungen, ZNS-Störungen, wie Alterdemenz, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea und anderen dominanten oder rezessiven spinozerebellaren Degenerationen verwendbar sind. Diese Verbindungen können insbesondere als Präanästhetika und Neuroschutzmittel während eines chirurgischen Eingriffs mit hohem Risiko, wie einer Gehirn- oder Rückenmarksoperation, oder als Folge eines Traumas nützlich sein, wo das Risiko eines Herz- oder Lungenstillstands eine teilweise, temporäre oder vollständige Unterbrechung des Blutstroms zum Gehirn bewirken kann. Zusätzliche Vorteile bei der Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung als Präanästhetika liegen in ihrer milden anxiolytischen/sedativen Eigenschaften, ihrer Eigenschaft zur Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses (Kurzeitamnesie) und in ihrer Fähigkeit der Potenzierung der Wirkung von Anästhetika, so daß letztere in niedrigerer Dosis verwendet werden können.
- Daher wird hiermit zusätzlich zu den neuen Verbindungen, supra, ein Verfahren zum Verhindern von durch eine Überstimulation exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren im Gehirn und Rückenmark induzierten Störungen vorgesehen, welches das Verabreichen eines NMDA-Antagonisten der angegebenen Formel, supra, an einen an derartigen Krankheitszuständen leidenden Säuger umfaßt.
- Als solche können die Verbindungen dieser Erfindung in reiner Form oder mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, und so können sie in orale Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln und dgl., formuliert werden. Die Verbindungen können verabreicht werden, indem sie mit herkömmlichen Trägern kombiniert werden, wie Magensiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzenden Wachsen, Kakaobutter und dgl. Es können Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Solubilisatoren, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettendesintegriermittel und dgl. verwendet werden. Die Verbindungen können auch parenteral injiziert werden, in welchem Fall sie in Form einer sterilen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Stoffe enthält, beispielsweise ausreichend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
- Die Dosierungsanforderungen variieren mit den bestimmten verwendeten Zusammensetzungen, dem Verabreichungsweg, dem Schweregrad der vorliegenden Symptome und dem bestimmten behandelten Patienten. Die Behandlung wird allgemein mit niedrigen Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erzielt wird. Allgemein werden die Verbindungen der Erfindung am zweckmäßigsten in einer Konzentration verabreicht, die allgemein zu wirksamen Ergebnissen führt, ohne irgendwelche schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen, und sie können entweder als Einzeldosis verabreicht werden, oder gewünschtenfalls kann die Dosierung in zweckmäßige Untereinheiten geteilt werden, die während des Tages zu geeigneten Zeiten verabreicht werden.
- Die NMDA-kompetitive Agonisten-Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung kann durch pharmakologische Standard-Testverfahren nachgewiesen werden, die ihre in vitro-Inhibierung der [³H]CCP- Bindung im Ratten-Gehirngewebe und ihrer in vivo-Antagonismus von NMDA-induzierten Konvulsionen bei Mäusen veranschaulichen.
- Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung und pharmakologische Tests von Verbindungen der Erfindung.
- Die enantiomere Reinheit der Beispiele der Erfindung wird durch eine Modifikation des Verfahrens von Tapuh, Y., Miller, N., Karger, B.L., Journal of Chromatography 1981, 205, 325-337, bestimmt.
- Eine Lösung von 3,82 g (10,0 mmol) Di-4-nitrobenzylhydroxymethylphosphonat [Hoffmann, M. Synthesis 1988 62.] und 0,87 g (11,0 mol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan wird bei -10ºC bis -20ºC mit 3,1 g (11,0 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt und 1 h lang bei -10ºC gerührt. Die Lösung wird 2 x mit je 50 ml kalter 1N HCl, 3 x mit je 50 ml kaltem Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und das verbleibende Öl verfestigt sich beim Stehenlassen. Ausbeute 4,18 g (80 %). Das Material ist ausreichend rein, um für weitere Reaktionen verwendet zu werden. Ane analytische Probe wird durch trockene Säulenchromatographie auf Silikagel, Qualität II-III, mit Ethylacetat als Eluierungsmittel erhalten. Die Produktfraktionen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert und getrocknet; Fp. 73-75ºC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 8,2 (d, 4H), 7,5 (d, 4H), 5,2 (m, 4H), 4,8 (d, 2H); MS (+FAB) 515 (M+H)&spplus;.
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;PSF&sub3;: C 37,36; H 2,74; N 5,45
- Gefunden: C 37,27; H 3,03; N 5,52.
- 30 g (0,07 mol) Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-D-alaninat (hergestellt gemäß dem Verfahren von Nestor et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 320), 23,04 g (0,076 mol) Trifluormethansulfonsäure-[diethoxyphosphinyl]-methylester und 37 g (0,268 mol) pulverförmiges wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 500 ml Acetonitril 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Das Dichlormethan wird mit 500 ml Wasser, 2 x je 300 ml 5 % NaHCO&sub3;, 300 ml Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel zu einem Gummi eingedampft. Ausbeute 43 g. Der Gummi wird in 300 ml Dichlormethan gelöst und durch Chromatographie auf trockenem Säulen-Silikagel mit einer Gradientenelution (Methylenchlorid zu Ethylacetat) gereinigt. Die Produktfraktionen [Rf (Methylenchlorid/Ethylacetat 4:1) 0,17] werden vereinigt und zu einem Gummi eingedampft. Ausbeute 10,6 g (26 %). ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 7,7 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,3 (s, 5H), 7,2 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 5,2-5,0 (m, 5H), 4,4-4,2 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 3,6 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,1 (t, 3H); MS (+FAB) 580 (M+H)&spplus;. 10,6 g (0,0183 mol) des Materials werden in 300 ml Essigsäure gelöst und mit 1 g 10 % Pd/C unter 1 atm H&sub2; bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die H&sub2;- Aufnahme aufhört, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand 4 x mit je 100 ml Dioxan co-eingedampft. IR-, NMR- und Massenspektren von 8 g des Rests zeigen die Entfernung der Benzyl- Schutzgruppen. 7,5 g des Rückstands und 15 g (0,1 mol) Trimethylsilylbromid werden unter N&sub2; in 110 ml Dichlorethan 1,5 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser und 50 ml Ether gerührt. Es bildet sich ein Feststoff, der filtriert und zurückbehalten wird. Das Filtrat wird abgetrennt, die wässerige Schicht mit 50 ml Ethanol verdünnt und mit 10 ml Propylenoxid unter Rühren 0,5 h lang behandelt. Die Lösung wird eingedampft, um das Ethanol zu entfernen, und der Feststoff, der sich bildet, wird mit dem vorher erhaltenen Feststoff kombiniert. Das Produkt wird in 100 ml 1N HCl gelöst und die filtrierte Lösung zur Trockene eingedampft. Ausbeute 4 g (65%), bezogen auf die vollständig geschützte Zwischenverbindung. Das Produkt wird aus 50 ml warmem Wasser und 100 ml Ethanol kristallisiert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 2,27 g (37%). Die Verbindung schmolz nicht unter 310ºC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 7,5 (t, 2H), 7,3 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,5 (m, 2H); MS (-FAB) 298 (M-H)&supmin;; [a]25D = -49,5º (c = 1,01 1N HCl); HPLC-Analyse: enantiomere Reinheit: 1S:99R.
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub5;P.2H&sub2;O: C 38,88; H 5,41; N 12,37
- Gefunden: C 38,95; H 5,13; N 12,52.
- Das Dihydrochloriddihydrat wird durch das Lösen der freien Säure in 2N HCl, Eindampfen zur Trockene und Trocknen im Vakuum hergestellt. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 9,2-8,2 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 4,8 (m, 3H), 3,8 (d, 2H); [a]25D = -41,6º (c = 1,0 1N HCl).
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub5;P.2HCl.2H&sub2;O: C 33,37; H 4,93; N 10,29
- Gefunden: C 32,57; H 4,87; N 10,53.
- Auf eine Weise ähnlich Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)-3-[(5,6-dichlor)-2-benzimidazoyl]-D-alaninant (hergestellt gemäß dem Verfahren von Nestor et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 320), wird die Titelverbindung hergestellt (Ausbeute 15,3 %). Fp. unbestimmt. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 8,55 (s, 3H), 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,55 (t, 1H), 3,8 (m, 2H); MS (-FAB) 366 (M-H)&supmin;; [a]25D = -50,0º (c = 1,01 1N HCl); HPLC-Analyse (freie Säure): enantiomere Reinheit: 2,6S:97,4R
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub5;PCl&sub2;.2HCl: C 26,96; H 3,20; N 9,53
- Gefunden: C 29,78; H 3,31; N 9,65.
- 3,7 g (0,8 mmol) Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)-3-[(5,6-dimethyl)-2-benzimidazoyl]-D-alaninant (siehe Nestor et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 320), 5,5 g (10 mmol) Trifluormethansulfonsäure-[bis-(4-nitrophenylmethoxy)-phosphinyl)-methylester und 5,5 g (40 mmol) pulverförmiges wasserfreies K&sub2;CO&sub3; werden in 100 ml Acetonitril 20 h lang bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Das Acetonitril wird abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan und 2 x je 100 ml H&sub2;O geschüttelt. Die Dichlormethan-Schicht wird 2 x mit je 100 ml 5 % NaHCO&sub3;, 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die filtrierte Lösung wird eingedampft, der verbleibende Gummi in 100 ml Essigsäure gelöst und auf einer Parr-Hydrierungsvorrichtung mit 1 g 10 % Pd/C und H&sub2; (38 psi initial) geschüttelt, bis die H&sub2;-Aufnahme aufhört (3 h). Die filtrierte Lösung wird eingedampft und 3 x mit je 50 ml Dioxan co-eingedampft, und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wird mit 6N HCl auf pH 3 eingestellt, gekühlt und filtriert. 2,8 g des luftgetrockenten Feststoffs werden in 50 ml Wasser mit 1 ml 1N HCl gelöst und durch den Zusatz von 1 ml 1N NaOH erneut ausgefällt.
- Das Produkt wird mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen. IR-, NMR- und Massenspektren sind für die Phosphonomethylaminosäure konsistent. Das Material wird in 20 ml 1N HCl gelöst, mit Aktivkohle behandelt und gekühlt. Das Dihydrochloridsalz wird filtriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,23 g (37,4 %). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6; + 20 % DCl/D&sub2;O (2 Tropfen)): δ 7,75 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 5-4,75 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); MS (-FAB) 326 (M-H)&supmin;; [a]25D = -54,4º (c = 1,01 1N HCl); HPLC-Analyse: enantiomere Reinheit: 1S:99R.
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub5;P.2HCl: C 39,02; H 5,04; N 10,50
- Gefunden: C 38,62; H 5,27; N 10,32.
- Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 und unter Verwendung von Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-D-alaninat wird die Titelverbindung hergestellt. Kristallisation aus heißem Wasser und verlängertes Trocknen im Vakuum führen zu einem Hydrat mit 3,5 mol Wasser, Ausbeute (61 %). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6; + DCl): δ 7,95 (q, 1H), 7,8 (q, 1H), 7,55 (2H), 4,8 (m, 3H), 3,8 (d, 2H); [a]25D = -53,1º (c = 1,03 1N HCl); HPLC-
- Analyse: enantiomere Reinheit: 1,3S:98,7R.
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub5;P.3,5H&sub2;O: C 36,46; H 5,84; N 11,59
- Gefunden: C 36,67; H 5,64; N 11,74.
- Das Dihydrochlorid wird durch das Lösen in 5 ml 2N HCl und 15 ml Wasser und Eindampfen zur Trockene hergestellt. [a]25D = -40,2º (c = 1,0 1N HCl).
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub5;P.2HCl.H&sub2;O: C 33,86; H 4,65; N 10,77
- Gefunden: C 33,77; H 4,59; N 10,67.
- 1,86 g (5 mmol) der freien Säure von Beispiel 4 und 1,33 g (11 mmol) Tromethaminbase werden in 10 ml Wasser erwärmt und mit 100 ml Ethanol ausgefällt. Das Material wird filtriert, mit Ethanol, dann Ether gewaschen und über Nacht luftgetrocknet. Das Produkt wird aus 30 ml warmen Wasser und 200 ml Ethanol umkristallisiert, filtriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Ausbeute 2,58 g (86,6 %).
- Elementaranalyse:
- Berechnet für
- C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub5;P.2C&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub3;.3H&sub2;O: C 38,35; H 7,11; N 11,77
- Gefunden: C 38,39; H 6,76; N 11,86.
- 2,85 g (6,3 mmol) Benzyl-N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-L-alaninant, 3,67 g (8,9 mmol) Trifluormethansulfonsäure-[bis-(4-nitrophenylmethoxy)-phosphinyl]-methylester und 4 g (28,9 mmol) pulverförmiges wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 100 ml Acetonitril bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wird das Verfahren von Beispiel 1 fortgesetzt und ein Tetrabenzyl-Derivat erhalten. 4,3 g des Rohprodukts werden durch Waters Prep 500 HPLC unter Verwendung einer Gradientenelution von 100 % Hexan bis 100 % Ethylacetat gereinigt. Ausbeute 1,0 g. Das Produkt wird in Essigsäure mit 0,5 g 10 % Pd/C gelöst und bei 1 atm hydriert. Die Mischung wird filtriert, auf einem Rotovapor eingedampft, 2 x mit Dioxan gespült und in 10 ml Wasser gerührt. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Ausbeute 0,35 g (17,6%); NMR identisch mit Produkt von Beispiel 1. MS (+FAB) 300 (M+H)&spplus;; [a]25D = +32,8º (c = 1,45, Methanol + HCl); HPLC-Analyse: enantiomere Reinheit: 98,2S:1,8R.
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub5;P.H&sub2;O: C 41,65; H 5,08; N 13,25
- Gefunden: C 41,60; H 5,04; N 13,09.
- A) Unter trockenem Stickstoff werden 4,34 g (13,4 mmol) N-Boc-D-Asparaginsäure-α-benzylester in 67 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -10ºC gekühlt. Nacheinander werden 1,86 ml (13,4 mmol) Triethylamin und 1,28 ml (13,4 mmol) Ethylchloroformiat zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 10 min lang bei -10ºC gerührt, wonach eine Lösung von 2,1 g (14,7 mmol) kommerziellem 4-Chlor-1,2-phenylendiamin in 27 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam zugesetzt wird. Die Mischung wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Dann wird sie in 150 ml eiskalte Kochsalzlösung gegossen, 2 x mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wird aufeinanderfolgend mit 100 ml eiskaltem gesättigten NaHCO&sub3;, dann 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (HPLC). Durch Eluieren mit Ethylacetat/Hexan werden 2,9 g N&sup4;-(2-Amino-5-chlorphenyl)-N²-[(dimethylethoxy)-carbonyl]-D-asparaginphenylmethylester erhalten.
- B) Eine Lösung von 2,15 g (4,8 mmol) des obigen Öls in 70 ml Eisessig wird unter Ausschluß von Feuchtigkeit 5 h lang auf 70ºC erhitzt. Dann wird die Mischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 60 g Silikagel Flash-chromatographiert. Durch Elution mit 20 % Ethylacetat/Hexan werden 1,6 g 6-Chlor-α- [[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1H-benzimidazol-2- propansäurephenylmethylester als Öl erhalten.
- C) Eine Lösung von 1,6 g (3,7 mmol) des Öls von Schritt B) in 50 ml Acetonitril wird bei 25ºC unter trockenem Stickstoff mit 1,115 g (4,1 mmol) Trifluormethansulfonsäure-(dimethoxyphosphinyl]-methylester und 1,38 g (10 mmol) wasserfreiem pulverförmigen Kaliumcarbonat behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 25ºC gerührt, filtriert, mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, das kombinierte Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid-Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf 60 g Silikagel Flash-chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform/Ethylacetat werden 1,4 g 6-chlor-1-[(dimethoxyphosphinyl)- methyl]-α-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1H-benzimidazol-2-propansäurephenylmethylester als Öl erhalten.
- D) Eine Lösung von 1,4 g (2,5 mmol) des Öls von Schritt C) in 20 ml Eisessig wird mit 140 mg 10 % Palladium-auf-Holzkohle behandelt und etwa 3 h lang bei 25ºC hydriert. Die Reaktionsmischung wird mit Stickstoff gespült, durch Solka-floc filtriert, der Kuchen mit 10 ml Essigsäure gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 2 x mit je 10 ml Toluol abgezogen und im Hochvakuum eingedampft, wobei 1,15 g 6-chlor-1-[(dimethoxyphosphinyl)-methyl]-α-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1H-benzimidazol-2-propansäure als Öl erhalten werden.
- E) 0,9 g (1,9 mmol) des Öls von Schritt D) werden in 20 ml 6N HCl 45 min lang am Rückfluß gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand 2 x mit je 20 ml Toluol abgezogen und dann aus heißem Wasser/Acetonitril kristallisiert, wobei 330 mg der Titelverbindung erhalten werden; Fp. 198-200ºC. ¹H NMR (DMSO-d&sub6; = 1 Tropfen DCl, 400 MHz): δ 3,87 (dd, J&sub1; = 5,5 Hz, J&sub2; = 7,2 Hz, 2H, CH- ), 4,86 (t, J = 7,2 Hz, 1H, -CH&sub2;), 4,96 (dd, J&sub1; = 12 Hz, J&sub2; = 32,7 Hz, 2H, CH&sub2;-P), 7,59 (dd, J&sub0; = 8,7 Hz, Jm = 2 Hz, 1H, H-5), 7,83 (d, J&sub0; = 8,8 Hz, 1H, H-4), 8,13 (d, Jm = 1,9 Hz, 1H, H-7).
- Elementaranalyse:
- Berechnet für
- C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;ClN&sub3;O&sub5;P.0,8HCl.H&sub2;O: C 36,62; H 4,47; N 11,64
- Gefunden: C 36,32; H 4,55; N 11,35.
- A) Verfahren wie in Beispiel 7A), der erhaltene Rückstand wird jedoch nicht gereinigt, sondern stattdessen wie er ist im nächsten Schritt verwendet.
- B) Verfahren wie in Beispiel 7B), der erhaltene Rückstand wird jedoch nicht gereinigt, sondern stattdessen wie er ist im nächsten Schritt verwendet.
- D) 9,4 g (21,8 mmol) des aus Schritt B) erhaltenen Öls (Mischung von 5- und 6-Chlorregioisomeren) in 250 ml Acetonitril wird auf einmal unter trockenem Stickstoff und Rühren mit 6,528 g (24 mmol) Trifluormethansulfonsäure-[dimethoxyphosphinyl]-methylester und 8,97 g (65 mmol) wasserfreiem, pulverförmigen K&sub2;CO&sub3; behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 25ºC gerührt, filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser- Methylenchlorid verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wird getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (HPLC), wobei die Elution mit Ethylacetat/Hexan 4 g 5-Chlor-1-[(dimethoxyphosphinyl)-methyl]- α-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1H-benzimidazol-2- propansäurephenylmethylester als Öl ergibt.
- D) Eine Lösung von 4 g (7,25 mmol) des Öls von Schritt C) in 60 ml Eisessig wird mit 400 mg 10 % Palladium-auf-Holzkohle behandelt und bei 25ºC bei Atmosphärendruck 4 h lang hydriert. Die Mischung wird dann mit Stickstoff gespült, durch Solka-floc filtriert, mit 20 ml Essigsäure gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 2 x mit je 20 ml Toluol abgezogen und schließlich im Hochvakuum eingedampft, wobei 3,43 g 5-Chlor-1-[(dimethoxyphosphinyl)-methyl]-α- [[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-1H-benzimidazol-2- propansäure als Öl erhalten werden.
- E) 3,43 g (7,2 mmol) des Öls von Schritt D) werden in 60 ml 6N Salzsäure 50 min lang am Rückfluß gehalten. Dann wird die Mischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand nochmals mit 15 ml Wasser eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und dann aus heißem Wasser/Acetonitril kristallisiert. Die Verbindung wird filtriert, mit 10 ml Ether gewaschen und bei 1 Torr, 60ºC (über P&sub2;O&sub5;) getrocknet, wobei 1,4 g des gewünschten Produkts erhalten werden; Fp. 113-6ºC (Zers.). ¹H NMR (DMSO-d&sub6; + 1 Tropfen DCl, 400 MHz): δ 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH- ), 4,83 (t, J = 6,8 Hz, 1H, -CH&sub2;), 4,95 (m, 2H, CH&sub2;-P), 7,61 (dd, J&sub0; = 8,9 Hz, 1H, H-6), 7,91 (d, Jm = 1,7 Hz, 1H, H-4), 7,96 (d, J&sub0; = 8,9 Hz, 1H, H-7).
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;ClN&sub3;O&sub5;P.HCl: C 35,69; H 3,81; N 11,35
- Gefunden: C 35,87; H 3,94; N 11,26.
- Die Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt; Fp. 230 (Zers.). ¹H NMR (DMSO-d&sub6; + Tropfen DCl): δ 3,78 (d, J = 7 Hz, 2H, -CH), 4,72 (t, J = 7 Hz, 1H, -CH&sub2;), 4,86 (m, 2H, CH&sub2;-P), 8,06 (s, 1H, Ar-H), 8,23 (s, 1H, Ar-H); MS: (- FAB) m/e: (M-H); [a]25D +58,8ºC (1N HCl).
- Elementaranalyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5;P.2H&sub2;O: C 32,69; H 3,99; N 10,39
- Gefunden: C 32,66; H 4,13; N 10,34.
- Die Verbindungen der Erfindung werden auf ihre NMDA-kompetitive Antagonisten-Wirksamkeit durch ihre Fähigkeit zur Verdrängung von mit Tritium markierter 3-(2-Carboxypiperazin-4-yl)- 1-phosphonsäure (CPP), einem bekannten kompetitiven NMDA-Antagonisten, in Ratten-Frontalcortex-Homogenaten im in vitro [³H]CPP-Bindungstest getestet.
- Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:
- Ratten werden geköpft und ihre Gehirne sofort entfernt, abgewogen und in ungefähr 15 Volumina eiskalte 10 % Saccharose gegeben. Jedes Gehirn wird unter Verwendung eines Potter Elvehjem- Glashomogenisators (12 Hübe bei 840 UpM), ausgestattet mit einem Teflon-Mörser, homogenisiert. Das Homogenat wird dann bei 1000 g 10 min lang zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wird verworfen und der Überstand bei 20 000 x g 20 min lang zentrifugiert. Das rohe Mitochondrien-Pellet wird in eiskaltem destillierten Wasser resuspendiert und unter Verwendung eines Brinkmann-Polytron (PT-10 bei Einstellung 6 während 30 s) dispergiert. Die Suspension wird bei 8 000 x g 20 min lang zentrifugiert. Der erhaltene Überstand und Leukozytenfilm werden bei 48 000 x g 20 min lang zentrifugiert. Dias rohe Synapsenmembran-Endpellet wird in eiskaltem destillierten Wasser resuspendiert und bei 48 000 x g 20 min lang zentrifugiert.
- Zur Erleichterung der Entfernung von endogenem Glutamat werden die Membranen in 15 Volumina eiskaltem 50 mM TRIS (pH 7,6), enthaltend 0,04 % Triton X-100, resuspendiert. Die Suspension wird 15 min lang bei 37ºC inkubiert und dann 20 min lang bei 20 000 x g zentrifugiert. Das Pellet wird 2 x gewaschen (d.h. in eiskaltem TRIS-Puffer resuspendiert und 20 min lang bei 20 000 x g zentrifugiert). Das Membran-Pellet wird schließlich in 15 Volumina eiskaltem 50 mM TRIS resuspendiert, in einige Zentrifugenröhrchen verteilt und 20 min lang bei 20 000 x g zentrifugiert, und die Pellets werden zur nachfolgenden Verwendung in Bindungstests tiefgefroren (-20ºC).
- Für den Bindungstest werden die Membran-Pellets aufgetaut und in 15 Volumina eiskaltem 50 mM TRIS-Puffer (pH 7,6) resuspendiert. Dreifache Proben (1000 µl) der Membran-Suspension, enthaltend zwischen 0,2 und 0,4 mg Protein/ml, werden 15 min lang bei 23ºC mit 8 nM [³H]CPP (New England Nuclear), einer von verschiedenen Testlösungen, und Puffer in einem Inkubations-Endvolumen von 2 ml unter Verwendung von Kunststoff-Miniphiolen (Skatron) inkubiert. Dann werden die Proben bei 48 000 x g 20 min lang zentrifugiert und die Überstände verworfen. Die Pellets werden mit Gewebesolubilisator (NCS, Amersham; 500 µl/Probe) 1 h lang digeriert. 100 µl 4N Salzsäure werden jeder Probe zur Verringerung der Chemiluminiszenz während der anschließenden Zählung zugesetzt. Szintillations-Cocktail (Aqasol, DuPont; 3,2 ml) wird jeder der Miniphiolen zugesetzt, die dann mit einer Kappe verschlossen und vor dem Zählen 15 min lang geschüttelt werden. Die Phiolen werden zur Bestimmung der Radioaktivität in einen Packard 460 DC- (oder aquivalenten) Zähler gegeben.
- Die gesamte spezifische Bindung wird als gesamte Bindung minus der Bindung in Anwesenheit von 1 mM NMDA definiert. Die spezifische Bindung in Anwesenheit eines Testarzneimittels wird als Prozentsatz der gesamten spezifischen Bindung, wenn kein Arzneimittel anwesend ist, ausgedrückt. Wenn Testverbindungen auf eine Dosis-Reaktions-Beziehung untersucht werden, werden die Ergebnisse als logit % Bindung gegenüber log Testarzneimittelkonzentration aufgetragen. Die lineare Regressionsanalyse ergibt dann eine Gerade, aus der eine IC&sub5;&sub0; mit 95 % Konfidenzgrenzen berechnet werden kann. STANDARDVERBINDUNGEN:
- Beim Testen in diesem Test führten die Verbindungen der Erfindung zu den folgenden Ergebnissen.
- Die Verbindungen der Erfindung werden weiter auf ihre in vivo-Fähigkeit zur NMDA-Antagonisierung im murinen NMDA- induzierten Konvulsionstest getestet.
- Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:
- Männliche Swiss-Albinomäuse (CD-1 Stamm, Charles River), 18 bis 22 g Gewicht, werden nach 18 h Fasten 30 min lang an eine Beobachtungskammer gewöhnt. Die Mäuse werden mit der repräsentativen Testverbindung vorbehandelt, 30 min danach gefolgt von NMDA, 195 mg/kg, i.p., was einer Dosis entspricht, welche normalerweise eine Mortalität von 90 % durch motorische Anfälle hervorruft, die unkontrollierbares Kratzen der Hinterläufe oder Gliedmaßen und/oder Torso-Muskelzucken mit Verlust des Stellreflexes einschließen, gefolgt vom Tod innerhalb des Beobachtungszeitraums von 30 min nach NMDA-Verabreichung. Aus letzterem wird die ED&sub5;&sub0; für das Überleben bestimmt.
- Die Daten wurden unter Verwendung des Probit-Analyseprogramms PS-NONLIN (Natural Response Rate Version) analysiert. Das Ergebnis dieses Programms enthält die statistische Signifikanz der Dosis-Reaktions-Kurve und die ED 50 % und 95 % Konfidenzgrenzen für das Überleben. Referenzverbindungen:
- Alle angegebenen Werte passen zum Probit-Modell (unter Verwendung von Pearson Chi Square) und haben eine signifikante Dosisreaktion (Kurve signifikant bei 0< 0,05, zweiseitiger Test). Verbindungen mit Wirksamkeit in diesem Testverfahren werden in der wissenschaftlichen Literatur allgemein anerkannt, daß sie breite antikonvulsive Nützlichkeit aufweisen.
- Beim Testen in diesem Test führten die Verbindungen der Erfindung zu den folgenden Ergebnissen.
Claims (9)
1. Verbindung der Formel (I)
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methansulfonylamino,
Acetylamino oder Halogen bedeuten, oder R¹ und R² zusammen eine
Methylendioxy-Gruppierung darstellen, wobei "nied.Alkyl" und
"nied.Alkoxy" Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der
Kohlenstoffkette sind, und die pharmakologisch annehmbaren Salze
hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen
R-α-Amino-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-2-propansäure;
R-α-Amino-5,6-dichlor-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-
2-propansäure;
R-α-Amino-5,6-dimethyl-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-
2-propansäure;
R-α-Amino-6-chlor-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-2-
propansäure; oder
R-α-Amino-5-chlor-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-2-
propansäure;
und die pharmakologisch annehmbaren Salze hievon.
3.
R-(-)-α-Amino-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-2-propansäure;
S-α-Amino-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-2-propansäure; oder
S-α-Amino-5,6-dichlor-1-(phosphonomethyl)-1H-benzimidazol-
2-propansäure;
und die pharmakologisch annehmbaren Salze hievon.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein
pharmakologisch annehmbares Salz hievon, zur Verwendung als
Pharmazeutikum.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein
pharmakologisch annehmbares Salz hievon, zur Verwendung bei der
Behandlung oder Prävention neuropathologischer Störungen, die
durch eine Überstimulation exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren
induziert werden.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein pharmakologisch
annehmbares Salz hievon, und einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger umfaßt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
nach Anspruch 1, oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes
hievon, welches Verfahren das Entschützen einer Verbindung der
Formel (II)
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, R³ und R&sup4;
herkömmliche Aminosäure-Schutzgruppen bedeuten, und R&sup5;
Phosphonsäure-Schutzgruppen darstellt, und gegebenenfalls das Überführen
eines Produkts der Formel (I) in ein pharmakologisch annehmbares
Salz umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem das Entschützen
unter Verwendung einer Säure- oder Basen-Hydrolyse,
Hydrogenolyse und/oder Trimethylsilylbromid-Behandlung durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei R³ Benzyl bedeutet, R&sup4;
Benzyloxycarbonyl darstellt, und R&sup5; 4-Nitrobenzyl ist, und der
Schritt des Entschützens durch Hydrogenolyse durchgeführt wird.
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