SK279381B6 - Benzimidazolfosfonoaminokyseliny, spôsob ich výrob - Google Patents
Benzimidazolfosfonoaminokyseliny, spôsob ich výrob Download PDFInfo
- Publication number
- SK279381B6 SK279381B6 SK3083-92A SK308392A SK279381B6 SK 279381 B6 SK279381 B6 SK 279381B6 SK 308392 A SK308392 A SK 308392A SK 279381 B6 SK279381 B6 SK 279381B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- benzimidazole
- phosphonomethyl
- propionic acid
- acids
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 methanesulphonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UGEGLXMMUVGKKC-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-[1-(phosphonomethyl)benzimidazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CP(O)(O)=O)C(C[C@@H](N)C(O)=O)=NC2=C1 UGEGLXMMUVGKKC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HFLQMSLDNYOUQU-JOCHJYFZSA-N benzyl (2r)-4-(1h-benzimidazol-2-yl)-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound O=C([C@@H](CC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2N=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 HFLQMSLDNYOUQU-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- TZPDFWPAARJVRF-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound COP(=O)(OC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F TZPDFWPAARJVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAJBMCZQVSQJDE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PYAFCWDVRQHNFL-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-[5,6-dichloro-1-(phosphonomethyl)benzimidazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N(CP(O)(O)=O)C(C[C@@H](N)C(O)=O)=NC2=C1 PYAFCWDVRQHNFL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZDUOMNKRRBINRI-LURJTMIESA-N (2s)-2-(1h-benzimidazol-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(N[C@@H](C)C(O)=O)=NC2=C1 ZDUOMNKRRBINRI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 1,4-dimethylpiperazin-1-ium Chemical compound CN1CC[NH+](C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1C LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 1-methylpiperidin-1-ium Chemical compound C[NH+]1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVGUPIVTLGRGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phosphonopropyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CCCP(O)(O)=O)CCN1 CUVGUPIVTLGRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1N BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-O 4-ethylmorpholin-4-ium Chemical compound CC[NH+]1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 241000750002 Nestor Species 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001334141 Rugopharynx alpha Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWIDJNQUGIDSSM-JOCHJYFZSA-N benzyl (2r)-4-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@H](CC(=O)C1=NC=2C=C(C(=CC=2N1)Cl)Cl)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VWIDJNQUGIDSSM-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N procodazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka benzimidazolfosfonoaminokyselín, ktoré sú kompeptitívnymi antagonistami NMDA, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a je možné ich použiť na liečenie rôznych neurologických ochorení.
Doterajší stav techniky
L-glutamát a L-aspartát, endogénne aminokyseliny kyslej povahy sú hlavnými prenášačmi nervových vzruchov, ako bolo opakovane dokázané. Pôsobenie týchto excitačných aminokyselín je sprostredkované cez niektoré subtypy receptorov, jedným z najlepšie preštudovaných receptorov z tejto skupiny je receptor N-metyl-D-aspartátu, NMDA. Príliš veľká aktivácia komplexu týchto receptorov môže byť príčinou veľkej stimulácie neurónov s patologickými dôsledkami. Pokusné výsledky hovoria, že v prípade, že dôjde k predĺženému otvoreniu iónových kanálov, spôsobenému agonistickým pôsobením na receptory NMDA, môže dôjsť k abnormálnemu uľahčeniu prieniku vápnika a v dôsledku toho zvýšená hladina vápnika vnútri bunky potom hrá nepriaznivú úlohu pri toxickom poškodení neurónov po príliš vysokom vzruchu s následnou degeneráciou neurónov a neskoršie s ich uhynutím.
Predpokladá sa pôsobenie uvedených aminokyselín v neuropatológii traumatického, endogénne genetického pôvodu a tiež pri pôsobení vonkajšieho prostredia. Tiež poškodenie mozgu po anoxii, hypoglykémii, traumatickom poškodení, mŕtvici, epileptickom záchvate, špecifických metabolických poruchách a pri niektorých chronických neurodegeneratívnych ochoreniach môže byť do značnej miery spôsobené excitotoxickým mechanizmom.
Celý rad pokusov dokázal, že blokádou uvedené skupiny receptorov NMDA je možné podstatne znížiť poškodenie neurónov a ich uhynutie, ku ktorému dochádza na zvieracích modeloch pri napodobnení rôznych neuropatologických situácií. Tieto pozorovania ukazujú, že v niekoľkých typoch uvedených porúch poskytujú látky, antagonizujúce NMDA účinnú ochranu neurónov. To znamená, že látky, antagonizujúce excitotoxické účinky, sprostredkované cez receptorj' NMDA je výhodne možné použiť pri ischémii mozgu, mŕtvici, poranení mozgu alebo miechy a všeobecne u všetkých chorých, u ktorých je hladina excitačných prenášačov zvýšená. Špecifické príklady zahrnujú aj senilnú demenciu Alzheimerovho typu, Parkinsonov komplex, Huntingtonovu choreu a ďalšie dominantné alebo recesívne spinocerebeláme degenerácie, pri ktorých môžu látky, antagonizujúce NMDA dosiahnuť prevenciu alebo aspoň spomalenie postupu choroby.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria benzimidazolsulfonoaminokyseliny všeobecného vzorca (I)
OH kde
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupinu, metánsulfonylaminoskupinu, acetylaminoskupinu alebo atóm halogénu, alebo tvoria tieto symboly spoločne metyléndioxyskupinu, ako aj soli týchto látok, prijateľné z farmaceutického hľadiska. Tieto látky sú kompeptitívnymi antagonistami NMDA.
Pod pojmom nižšia alkoxyskupina sa rozumejú skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka v uhlíkovom reťazci. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú chirálne látky a vynález zahrnuje nielen ich racemická zmesi, ale aj ich jednotlivé enantioméry. Enantioméry sa označujú podľa bežného R/S-systému.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť niekoľkými syntetickými postupmi. Vo výhodnom uskutočnení sa nechá reagovať chránený prekurzor benzimidazol-O-alanínu s alkylfosfonátovým esterom s následným odstránením ochranných skupín za vzniku požadovaných výsledných látok, postup je znázornený nasledujúcou reakčnou schémou.
NHR4 CHiCHCOjR’
XCH,PO(OR!)2
kde
R3 a R4 znamenajú bežné ochranné skupiny na aminoskupine, napríklad v prípade R3 nižší alkyl a benzyl a v prípade R4 terc.butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl,
R5 znamená ochrannú skupinu na fosfónovej kyseline, ktorou môže byť nižší alkyl, benzyl alebo 4-nitrobenzyl,
X znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu na použitej alkylsulfónovej kyseline ako reakčnej zložke, môže ísť o atóm halogénu, metylsulfonyl, tolylsulfonyl alebo trifluórsulfonyl, zvlášť výhodný je trifluórsulfonyl.
Chránený prekurzor benzimidazolylalanínu je možné získať v opticky čistej forme enantioselektívnou syntézou z N-chráneného esterového derivátu kyseliny asparágovej v konfigurácii N alebo S spôsobom podľa publikácie Nestor a ďalší, J. Med. Chem. 27, 320 (1984). Odstránenie ochrannej skupiny z alkylsulfonylovaného medziproduktu je možné uskutočniť hydrolýzou v kyslom alebo zásaditom prostredí, hydrogenolýzou a/alebo pôsobením trimetylsilylbromidu v závislosti od povahy ochrannej skupiny, ktorú je nutné odstrániť. Tieto stupne je možné kombinovať alebo uskutočňovať v rôznom poradí, tak ako je to vhodné alebo nutné. V prípade, že R3 znamená benzyl, R4 znamená benzyloxykarbonyl a R5 znamená 4-nitrobenzyl, je možné
SK 279381Β6 uskutočniť úplné odstránenie ochranných skupín hydrogenolýzou v jedinom stupni.
Je tiež možné postupovať tak, že sa nechá reagovať o-fenyléndiamín s alkylfosfonátovým esterom ako druhou reakčnou zložkou za vzniku diaminomedziproduktu, ktorý sa potom nechá ďalej reagovať spôsobom podľa uvedenej publikácie Nestor a ďalší za vzniku chráneného medziproduktu, ktorý sa potom zbaví ochranných skupín podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R1 aNHa XCHjPOfORhj
NHj
R2
R1
NHa
V
R2 HCH2PO(OR5)j
nhk‘ I CHjCHCOjl .RJ deprotekcia
CH3PO(CR3]j
V tých prípadoch, v ktorých je substitúcia pre R1 a R2 na benzimidazolovom systéme asymetrická a alkyláciou pôsobením alkylsulfonátového esteru by pri uvedenej reakcii vznikla diastereoméma zmes produktov, bola by potrebná fŕakčná kryštalizácia alebo chromatografía na oddelenie jednotlivých produktov. Tomu je možné zabrániť tak, že sa použijú príslušné východiskové látky, poskytujúce požadovaný prekurzor. Postupuje sa teda tak, že sa nechá reagovať príslušný substituovaný o-nitroanilín alebo o-halogénnitrobenzén s alkylsulfonátovým esterom alebo aminofosfonátovým esterom ako druhou reakčnou zložkou, čím sa získa príslušný medziprodukt, ktorý sa potom podrobí ďalšej reakcii spôsobom podľa uvedenej publikácie Nestora a ďalších za vzniku požadovaných výsledných produktov, podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Východiskové materiály pre uvedené postupy sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť známymi postupmi, uvedenými v chemickej literatúre.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť farmakologicky prijateľné soli z farmakologicky prijateľných organických a anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sulfónová, sírová, fosforečná, dusičná, maleínová, fumárová, benzoová, askorbová, pamoová, jantárová, metánsulfónová, octová, propiónová, vínna, citrónová, mliečna, jablčná, mandľová, škoricová, palmitová, itakonová a benzénsulfónová. Zlúčeniny podľa vynálezu ako fosfonokarboxylové kyseliny sú schopné tvoriť karboxyláty alkalických kovov a kovov alkalických zemín s farmakologicky prijateľnými katiónmi, odvodenými od amoniaku a od bázických amínov. Príkladom týchto katiónov môže byť katión amóniový, mono-, di- a trietylamóniový, mono-, di- a trimetylamóniový , mono-, di- a tripropylamóniový (n- a izo-), etyldimetylamóniový, benzyldimetylamóniový, cyklohexylamóniový, benzylamóniový, dibenzylamóniový, piperidíniový, morfolíniový, pyrolidíniový, piperazíniový, 1-metylpiperidíniový, 4-etylmorfolíniový, 1-izopropylpyrolidíniový, 1,4-dimetylpiperazíniový, 1-n-butylpiperidíniový, 2-metylpiperidíniový, l-etyl-2-metylpiperidíniový, mono-, di a trietanolamóniový, etyldietanolamóniový, n-butylamonoetanolamóniový, tris(hydroxymetyljmetylamómový, fenylmonoetanolamóniový a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú kompetitívnymi antagonistami NMDA, použiteľnými pri liečbe kŕčov, ischémie mozgu, mŕtvice alebo poranenia miechy, pri poruchách centrálnej nervovej sústavy', ako senilná demencia, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea a iné dominantné alebo recesívne spinocerebeláme degenerácie. Uvedené látky môžu byť zvlášť užitočné ako preanestetické a neuroprotektívne látky pri riskantných chirurgických zákrokoch, napríklad pri chirurgii mozgu a miechy alebo po úrazoch a všade tam, kde možnosť dočasnej zástavy srdcovej činnosti alebo dýchania môže spôsobiť čiastočné, dočasné alebo úplné prerušenie krvného zásobenia mozgu. Ďalšou výhodou pri použití týchto látok pred celkovou anestézou je ich mierne anxiolytické a sedatívne pôsobenie a tiež to, že spôsobujú len krátkodobé poruchy pamäti a okrem toho môžu zvýšiť účinok anestetík, takže je možné ich použiť v nižších dávkach.
Uvedené látky je teda možné použiť pri prevencii príliš veľkej stimulácie receptorov excitačných aminokyselín v mozgu a v mieche.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať samy osebe alebo spolu s farmaceutickým nosičom a je možné ich spracovávať na liekové formy, vhodné na perorálne podanie, napríklad tablety, kapsuly a podobne. Zlúčeniny je možné spracovávať spolu s bežnými nosičmi, ako sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý’, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakantová guma, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne. Je možné použiť aj rôzne riedidlá, aromatizujúce látky, pomocné rozpúšťadlá, klzné látky, činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, spojivá, činidlá, uľahčujúce rozpad tabliet a podobne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj parenterálne vo forme injekcií, v tomto prípade ide o sterilné roztoky, obsahujúce ďalšie rozpustené látky, napríklad dostatočné množstvo chloridu sodného alebo glukózy na zaistenie izotonicity roztoku.
Použité dávky sa budú meniť v závislosti od typu farmaceutického prostriedku, od spôsobu podania, závažnosti príznakov a ďalších okolnosti. Liečenie je zvyčajne začaté podávaním nižších ako optimálnych dávok zlúčeniny. Potom sa dávka zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku za daných okolností. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne podávajú v dávkach, ktorými je možné dosiahnuť dobré účinky bez výskytu nežiaducich vedľajších účinkov, a to buď raz denne alebo v čiastkových dávkach, podávaných niekoľkokrát v priebehu dňa.
Účinnosť kompetitívnych antagonistov NMDA podľa vynálezu je možné dokázať štandardnými farmakologickými skúškami, ktoré dokazujú ich schopnosť in vitro spôsobiť inhibíciu väzby 3HCCP v mozgovom tkanive potkana a ich antagonizmus proti NMDA in vivo pri kŕčoch myší.
V nasledujúcich príkladoch bude osvetlený spôsob výroby a skúšky na farmakologickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu.
Enantioméma čistota v jednotlivých príkladoch bola stanovená modifikáciou spôsobu podľa publikácie Tapuh Y., Miller N., Karger B. L., Joumal od Cromatography, 1981, 205, 325 až 337.
SK 279381 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava [bis-(4-nitrofenylmetoxy)-fosfm]-metylesteru kyseliny trifluórmetánsulónovej
Roztok 3,82 g, 10,0 mmol di-4-nitrobenzylhydroxymetylfosfonátu (Hoffinann, M., Synthesis, 1988, 62) a 0,87 g, 11,0 mmol pyridínu v 50 ml dichlórmetáne za chladenia na teplotu -10 až -20 °C a pri tejto teplote sa pridá 3,1 g, 11,0 mmol anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a zmes sa jednu hodinu mieša pri teplote -10 °C. Potom sa roztok premyje 2 x 50 ml ľadovej IN kyseliny chlorovodíkovej, 3 x 50 ml studenej vody, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje, rozpúšťadlo sa odparí, výsledný olej státím stuhne. Vo výťažku 80 % sa týmto spôsobom získa 4,18 g produktu, ktorý je dostatočne čistý pre ďalšiu reakciu. Analytická vzorka sa získa chromatografiou na stĺpci silikagélu (Gráde II-ΠΙ) pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa odparia a odparok sa nechá kryštalizovať v zmesi dichlórmetánu a hexánu, teplota topenia po vysušení je 73 až 75 °C. ’H-NMR (400 MHz, CDClj): 8,2 (d, 4H), 7,5 (d, 4H), 5,2 (m, 4H), 4,8 (d, 2H).
Hmotnostné spektrum (+FAB) 515 (M + H)+. Elementárna analýza pre C16H14N2Ol0PSF3 vypočítané: C 37,36, H 2,74, N 5,45 % zistené: C 37,27, H 3,03, N 5,52 %.
Príklad 1
Kyselina R-a-amino-1 -(fosfonometyl)-1 H-benzimidazol-2-propiónová g, 0,07 mol benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-D-alaninátu (pripraveného podľa publikácie Nestor a ďalších, J. Med. Chem., 1984, 27, 320), 23,04 g, 0,076 mol [dietoxyfosfinyljmetylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 37 g, 0,263 mol bezvodého uhličitanu draselného sa mieša v 500 ml acetonitrilu pri teplote miestnosti 20 hodín. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetán sa premyje 500 ml vody a potom sa suší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku 43 g gumovitej látky, ktorá sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije gradient metylénchloridu a etylacetátu. Frakcie produktu s Rf 0,17 za použitia zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 4 : 1 sa spoja a odparia, čím sa vo výťažku 26 % získa 10,6 g produktu. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,7 (d, 1H), 7,35 (, 5H), 7,3 (s, 5H), 7,2 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 5,2 - 5,0 (m, 5H), 4,4 - 4,2 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 3,6 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 1,2 (t, 3H), 11 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum (+FAB) 580 (M + H)+.
10,6 g, 0,0183 mol tohto materiálu sa rozpustí v 300 ml kyseliny octovej a pretrepáva sa s 1 g 10% paládia na aktívnom uhlí pri tlaku 0,1 MPa vodíka pri teplote miestnosti tak dlho, až sa vodík prestane prijímať, zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa odparuje súčasne so 4 x 100 ml dioxánu. 3 g odparku sa použijú na uskutočnenie IR, NMR a hmotnostného spektra, je možné dokázať odstránenie benzylovej ochrannej skupiny. Potom sa 7,5 g odparku a 15 g, 0,1 mol trimetylsilylbromidu zahrieva pod dusíkom na teplotu varu pod spätným chladičom v 110 ml dichlóretánu celkom 1,5 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa mieša v zmesi 50 ml vody a 50 ml éteru. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje. Filtrát sa odparí, vodná vrstva sa zriedi 50 ml etanolu a pridá sa 10 ml propylénoxidu a zmes sa mieša ešte pol hodiny. Potom sa etanol od stráni odparením a vzniknutá tuhá látka sa spojí so získanou tuhou látkou. Tento produkt sa rozpustí v 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Získajú sa 4 g produktu, výťažok je 65 %, vztiahnuté na plne chránený medziprodukt. Produkt sa nechá prekryštalizovať z teplej zmesi 50 ml vody a 100 ml etanolu a potom sa suší vo vákuu. Vo výťažku 37 % sa získa 2,27 g produktu s teplotou topenia vyššou ako 310 °C. ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,5 (t, 2H), 7,3 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,5 (m, 2H).
Hmotnostné spektrum (-FAB) 298 (M - H)'. [a]D 25 = -49,5 ° (c = 1,01, IN HC1).
HPLC analýza: enantiomémačistotaje 1S : 99R. Elementárna analýza: CnH14N3O5P . 2H2O vypočítané: C 38,88, H 5,41, N 12,37 % zistené: C 38,95, H 5,13, N 12,52 %.
Dihydrát dihydrochloridu a pripraví tak, že sa voľná kyselina rozpustí v 2N kyseline chlorovodíkovej, roztok sa odparí do sucha a produkt sa suší vo vákuu.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,2 - 8,2 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 4,8 (m, 3H), 3,8 (d, 2H). [ct]D 25 =-41,6 ° (c= 1,0, 1NHC1).
Elementárna analýza: C||HI4N3O5P . 2HC1.2H2O vypočítané: C 32,37, H 4,93, N 10,29 % zistené: C 32,57, H 4,87, N 10,53 %.
Príklad 2
Kyselina R-a-amino-5,6-dichlór-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propiónová
Postupuje sa podobným spôsobom ako v príklade 1, ale použije sa benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-[(5,6-di-chlór)-2-benzimidazoyl]-D-aianinát, pripravený podľa publikácie Nestor a ďalší, J. Med. Chem., 1984, 27, 320, čím sa vo výťažku 15,3 % získa výsledný produkt, teplotu topenia nie je možné zistiť.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,55 (s, 3H), 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,55 (t, 1H), 3,8 (m, 2H). Hmotnostné spektrum (-FAB) 366 (M - H)'.
[a]D 25 = -50,0 ° (c = 1,01, IN HC1). HPLC analýza (voľná kyselina): enantioméma čistota je 2,6S : 97,4R.
Elementárna analýza: CnH12N3O5PCl2.2HC1 vypočítané: C 29,96, H 3,20, N 9,53 % zistené: C 29,78, H 3,31, N 9,65 %.
Príklad 3
Kyselina R-a-amino-5,6-dimety 1-1 -(fosfonometyl)-1 H-benzimidazol-2-propiónová
3,7 g, 0,8 mmol benzyl-N-(benzoyloxykarbonyl)-3-[(5,6-dimetyl)-2-benzimidazoyl]-D-alaninátu (Nestor a ďalší), J. Med. Chem., 1984, 27, 320), 5,5 g, 10 mmol [bis-(4-nitrofenylmetoxy)fosfinyl]metylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 5,5 g, 40 mmol práškového bezvodého K2CO3 sa mieša v 100 ml acetonitrilu 20 hodín pri teplote miestnosti pod dusíkom. Potom sa acetonitril odparí a odparok sa pretrepáva so 100 ml dichlórmetánu a potom 2 x 100 ml vody. Dichlórmetánová vrstva sa premyje x 100 ml 5 % hydrogénuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom sa suší síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje, filtrát sa odparí, získaný gumovitý produkt sa rozpustí v 100 ml kyseliny octovej a na Parrovom hydrogenačnom prístroji sa pretrepáva s 1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí za prítomnosti vodíka pri počiatočnom tlaku vodíka 0,28 MPa celkom hodiny, to znamená tak dlho, pokiaľ neustane príjem vodíka. Roztok sa prefiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa potom ďalej odparuje súčasne s 3 x 50 ml, výsledný odparok sa zriedi 50 ml vody, zmes sa upraví na pH 3 pridaním 6N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa ochladí a prefiltruje. 2,8 g tuhej látky, vysušenej na vzduchu sa rozpustí v 50 ml vody s 1 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, potom sa produkt znova zráža pridaním 1 ml IN hydroxidu sodného. Produkt sa premyje vodou, etanolom a éterom. IR, NMR a hmotnostné spektrum sú v súlade so spektrami pre fosfonometylaminokyselinu. Materiál sa rozpustí v 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa aktívne uhlia a zmes sa ochladí. Vzniknutý dihydrochlorid sa odfiltruje, premyje sa ľadovou vodou a suší vo vákuu. Vo výťažku 37,4 % sa získa 1,23 g produktu.
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20 % DC1/D2O (dve kvapky)): 7,75 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 5 - 4,75 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Hmotnostné spektrum (-FAB) 326 (M - H)’.
[a]D 25 = -54,5 ° (c = 1,01, IN HCI).
HPLC analýza: enantioméma čistota je 1S : 99R. Elementárna analýza: C13HlgN3O5P . 2HC1 vypočítané: C 39,02, H 5,04, N 10,50 % zistené: C 38,62, H 5,27, N 10,32 %.
Príklad 4
Kyselina R-(-)-a-amino-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propiónová
Potupuje sa spôsobom podľa príkladu 3, ale sa použije benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-D-alaninát, čím sa získa výsledný produkt. Po kryštalizácii z horúcej vody a ďalšom sušení vo vákuu sa vo výťažku 61 % získa hydrát, obsahujúci 3,5 mol vody.
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + DCI): 7,95 (q, 1H), 7,8 (q, 1H), 7,55 (2H), 4,8 (m, 3H), 3,8 (d, 2H).
[a]D 25 = -53,1 ° (c = 1,03, IN HCI).
HPLC analýza: enantioméma čistota je 1,3S : 98,7R. Elementárna analýza: CnH^NjOsP . 3,5 H2O vypočítané: C 36,46, H 5,84, N 11,59 % zistené: C 36,67, H 5,64, N 11,74 %.
Dihydrochlorid sa pripraví rozpustením produktu v 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a 15 ml vody s následným odparením do sucha.
[a]D 25 = -40,2 ° (c = 1,0, IN HCI).
Elementárna analýza: C11H14N5O5P . 2HC1. H2O vypočítané: C 33,86, H 4,65, N 10,77 % zistené: C 33,77, H 4,59, N 10,67 %.
Príklad 5
Kyselina R-a-amino-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propiónová, 2-amino-2-(hydroxymety 1)-1,3 -propándiol (1:2)
1,86 g, 5 mmol voľnej kyseliny z príkladu 4 a 1,33 g, 11 mmol trometamínu vo forme bázy sa zahreje v 10 ml vody a zráža sa 100 ml etanolu a potom sa suší cez noc na vzduchu. Potom sa produkt nechá prekiyštalizovať z teplej zmesi 30 ml vody a 200 ml etanolu, odfiltruje sa, premyje etanolom a suší vo vákuu oxidom fosforečným. Vo výťažku
86,6 % sa získa 2,58 g produktu.
Elementárna analýza: CnHuN^P . 2C4HHNO3 . . 3H2O vypočítané: C 38,35, H 7,11, N 11,77 % zistené: C 38,39, H 6,76, N 11,86%.
Príklad 6
Kyselina S-a-amino-1 -(fosfonometyl)-1 H-benzimidazol-2-propiónová
2,85 g, 6,3 mmol benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-L-alaninátu, 3,62 g, 8,9 mmol [bis-(4-nitrofenylmetoxy)fosflnyl]metylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 4 g, 28,9 mmol práškového bezvodého uhličitanu draselného sa mieša v 100 ml acetonitrilu cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa postupuje spôsobom podľa príkladu 1, čím sa získa tetrabenzylový derivát. 4,3 g surového produktu sa čisti pomocou HPLC na stĺpci Waters prep 500 za použitia gradientu hexánu (100 %) k etylacetátu (100 %) ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g produktu, ktorý sa rozpustí v kyseline octovej s 0,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a produkt sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa odparí na rotačnom odparovači (Rotovapor), potom sa materiál dvakrát rozpusti v dioxáne a znova sa odparí, potom sa zmieša s 10 ml vody. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Vo výťažku
17,6 % sa získa 0,35 g produktu. NMR tohto produktu je totožné s NMR-spektrom výsledného produktu z príkladu L
Hmotnostné spektrum (+FAB) 300 (M + H)+. [a]D25 = +32,8 0 (c = 1,45, metanol + HCI). HPLC-analýza, enantioméma čistota 98,2S : 1,8R. Elementárna analýza pre C|iH|4N3O5P . H2O vypočítané: C 41,65, H 5,08, N 13,25 % zistené: C 41,60, H 5,04, N 13,09 %.
Príklad 7
Kyselina R-a-amino-6-chlór-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propánová
A) V atmosfére bezvodého dusíka sa rozpustí 13,4 mmol, 4,34 g α-benzylesteru kyseliny N-Boc-D-asparágovej v 67 ml bezvodého tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na -10 °C. Potom sa postupne pridá 13,4 mmol, 1,86 ml trietylamínu a 13,4 mmol, 1,28 ml etylchlórmravčanu a reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote -10 °C, potom sa pridá roztok 14,7 mmol, 2,1 g bežne dodávaného 4-chlór-1,2-fenyléndiamínu v 27 ml bezvodého tetrahydrofuránu, roztok sa pridáva pomaly. Potom sa zmes nechá pomaly 0tepliť na teplotu miestnosti, potom sa vleje do 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, ochladeného ľadom, zmes sa extrahuje 2 x 100 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja a postupne sa premyjú 100 ml ľadového nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha vo vákuu. Odparok sa chromatografuje HPLC. Elúciou zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 2,9 g fenylmetylesteru Ν·*-(2-amino-5-chlórfenyl)-N2-[(dimetyletoxy)karbonyl]-D-asparagínu.
B) Roztok 4,8 mmol, 2,15 g tohto oleja v 70 ml ľadovej kyseliny octovej sa zahrieva 5 hodín na teplotu 78 °C za neprístupu vody. Potom sa zmes odparí vo vákuu a odparok sa podrobí rýchlej chromatografii na 60 g silikagéli. Elúciou 20 % etylacetátom v hexáne sa získa 1,6 g fenylmetylesteru kyseliny 6-chlór-a-[[(l,l-dimetyleto-xy)karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-2-propiónovej vo forme oleja.
C) Roztok 3,7 mmol, 1,6 g oleja zo stupňa B v 50 ml acetonitrilu sa zmieša pri teplote 25 °C v atmosfére bezvodého dusíka so 4,1 mmol, 1,115 g [dimetoxyfosfinyljmetylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 10 mmol, 1,38 g bezvodého práškového uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 25 °C, potom sa prefiltruje, premyje 20 ml metylénchloridu, filtráty sa spoja, odparia vo vákuu a odparok sa delí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu. Odparok sa podrobí rýchlej chromatografii na 60 g silikagéli. Elúciou zmesi chlorofor mu a etylacetátu sa získa 1,4 g fenylmetylesteru kyseliny 6-chlór-1 - [(dimetoxyfosfmy l)metyl] -a- [ [(1,1 -dimety letoxy)karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-2-propiónová vo forme oleja.
C) Roztok 3,7 mmol, 1,6 g oleja zo stupňa B v 50 ml acetonitrilu sa zmieša pri teplote 25 °C v atmosfére bezvodého dusíka so 4,1 mmol, 1,115 g [dimetoxyfosfinyljmetylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 10 mmol, 1,37 g bezvodého práškového uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 25 °C, potom sa prefdtruje, premyje sa 20 ml metylénchloridu, filtráty sa spoja, odparia vo vákuu a odparok sa delí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu. Odparok sa podrobí rýchlej chromatografii na 60 g silikagélu. Elúciou zmesi chloroformu a etylacetátu sa získa 1,4 g fenylmetylesteru kyseliny 6-chlór-1 -[(dimetoxyfosfmyl)metyl]-a-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]ammo]-lH-benzimidazol-2-propiónovej vo forme oleja.
D) Roztok 2,5 mmol, 1,4 g roztoku oleja zo stupňa C v 20 ml ľadovej kyseliny octovej sa hydrogenuje za prítomnosti 140 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí približne 3 hodiny pri teplote 25 °C. Potom sa reakčná zmes prepláchne plynným dusíkom, prefíltruje sa (Solka-floc), filtračný koláč sa premyje 10 ml kyseliny octovej a filtrát sa odparí do sucha vo vákuu. Odparok sa stripuje s 2 x 10 ml toluénu a odparí vo vysokom vákuu, čím sa získa 1,15 g kyseliny 6-chlór-l-[(dimetoxyfosfinyl)metyl]-a-[[(l,l-dimetyl-etoxyj-karbonyl] amino] 1 H-benzimidazol-2-propiónovej vo forme oleja.
E) 1,9 mmol, 0,9 g oleja zo stupňa D sa zahrieva 45 minút v 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha vo vákuu, odparok sa stripuje s 2 x 20 ml toluénu a potom sa nechá kryštalizovať zo zmesi horúcej vody a acetonitrilu, čím sa získa 330 mg produktu s teplotou topenia 193 až 200 °C.
'H-NMR (DMSO-d6 - 1 kvapka DC1, 400 MHz): 3,87 (dd, Ji = 5,5 Hz, J2 = 7,2 Hz, 2H, CH-CH2), 4,86 (t, J = 7,2 Hz, IH, CH-CH2), 4,96 (dd, J] = 12 Hz, J2 = 32,7 Hz, 2H, CH2P), 7,59 (dd, Jo = 8,7 Hz, Jm = 2 Hz, IH, H-5), 7,83 (d, Jo = 8,8 Hz, IH, H-4), 8,13 (d, Jm = 1,9 Hz, IH, H-7).
Elementárna analýza pre ChH^CINjOsP . 0,8 HC1 . ,H2O vypočítané: C 36,62, H 4,47, N 11,64 % zistené: C 36,32, H 4,55, N 11,35%.
Príklad 8
Kyselina R-a-amino-5-chlór-1 -(fosfonometyl)-1 H-benzimidazol-2-propiónová
A) Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 7 A, ale získaný odparok sa nečistí, ale použije sa sám osebe priamo v nasledujúcom stupni.
B) Postupuje sa podobným spôsobom ako v príklade 7B, ale získaný odparok sa nečistí, ale sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
C) 21,8 mmol, 94 g oleja, získaného zo stupňa B (zmes 5- a 6-chlórregioizoméru) v 250 ml acetonitrilu sa naraz zmieša pod bezvodým dusíkom a za miešania s 24 mmol, 6,523 g [dimetoxyfosfinyljmetylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 65 mmol, 8,97 g bezvodého práškového uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 25 °C, prefíltruje sa a premyje acetonitrilom. Filtrát sa odparí a odparok sa delí medzi vodu a metylénchlorid. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a odparí vo vákuu do sucha. Odparok sa chromatografúje HPLC, ako elučné či nidlo sa použije zmes etylacetátu a hexánu, čím sa získajú 4 g fenylmetylesteru kyseliny 5-chlór-l-[(dimetoxyfosfinyl)metyl]-a-[[( 1,1 -dimetyl-etoxy)karbonyl]amino] -1H-benzimidazol-2-propiónovej vo forme oleja.
D) Roztok 7,25 mmol, 4 g roztoku oleja zo stupňa C v 60 ml ľadovej kyseliny octovej sa hydrogenuje za prítomnosti 400 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí približne 4 hodiny pri teplote 25 °C za atmosférického tlaku. Potom sa reakčná zmes prepláchne dusíkom, prefíltruje sa (Solka-floc), premyje 20 ml kyseliny octovej a filtrát sa odparí do sucha vo vákuu. Odparok sa stripuje s 2 x 20 ml toluénu a odparí vo vysokom vákuu, čím sa získa 3,43 g kyseliny 5-chlór-1 -[(dimetoxyfosfínyl)metyl]-a-[[( 1,1 -dimetyletoxy)-karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-2-propiónovej.
E) 7,2 mmol, 3,43 g oleja zo stupňa D sa zahrieva 50 minút v 60 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha vo vákuu a odparok sa ešte raz odparí s 15 ml vody. Potom sa odparok suší vo vysokom vákuu a nechá sa vykryštalizovať z horúcej zmesi vody a acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, premyje sa 10 ml éteru a suší oxidom fosforečným pri teplote 60 °C pri tlaku 133 Pa, čim sa získa 1,4 g požadovaného produktu s teplotu topenia 113 až 116 °C za rozkladu.
'H-NMR (DMSO-d6 + 1 kvapka DC1, 400 MHz): 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH-CH2), 4,83 (t, J = 6,8 Hz, IH, CH-CH2), 4,95 (m, 2H, CH2-P), 7,61 (dd, Jo = 8,9 Hz, Jm = 1,9 Hz, IH, H-6), 7,91 (d, Jm = 1,7 Hz, IH, H=4), 7,96 (d, Jo=8,9Hz, IH, H-7).
Elementárna analýza pre CnH^Cľb^CLP . HC1 vypočítané: C 35,69, H 3,81, N 11,35 % zistené: C 35,87, H 3,94, N 11,26 %.
Príklad 9
Kyselina S-a-amino-5,6-dichlór-1 -(fosfonometyl)-1 H-benzimidazol-2-propiónová
Táto látka sa pripraví spôsobom podľa príkladu 7, teplota topenia je 230 °C za rozkladu.
'H-NMR (DMSO-ds + 1 kvapka DC1): 3,78 (d, J - 7 Hz, 2H, CH2-CH), 4,72 (t, J = 7 Hz, IH, CH-CH2), 4,86 (m, 2H, CH2-P), 8,06 (s, IH, Ar-H), 8,23 (s, IH, Ar-H).
Hmotnostné spektrum (-FAB) m/e: 366 (M-H)’, [<x]D 25 =+58,8 ° (IN HC1).
Elementárna analýza pre Ο||Η|2€|2Ν5Ο<Ρ . 2H2O vypočítané: C 32,69, H 3,99, N 10,39 % zistené: C 32,66, H 4,13, N 10,34 %.
Príklad 10
Zlúčeniny podľa vynálezu boli skúmané na svoju kompetitívnu antagonistickú účinnosť proti NMDA svojou schopnosťou nahradiť triciovanú kyselinu 3-(2-karboxypiperazín-4-yl)propyl-l-fosfónovú, CPP, ktorá je známou kompetitívnou látkou, antagonizujúcou NMDA, v homogenátoch mozgovej kôry frontálneho laloku potkana pri väzbovej skúške za použitia 3HCPP in vitro.
Uvedená skúška sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom:
Potkany sa dekapitujú a ich mozgy sa okamžite vyberú, zvážia a uložia do približne 15-násobného objemu ľadovej 10% sacharózy. Každý mozog sa homogenizuje použitím skleneného homogenizátora, opatreného teflónovým piestom, dvanásť zdvihov, 840 otáčok/minútu (Potter Elvehjem). Homogenát sa potom nechá odstrediť 10 minút pri 1000 g. Výsledná usadenina sa odloží a supematant sa odstredí pri 20 000 g celkom 20 minút. Surová usadenina mitochondrii sa znova uvedie do suspenzie v destilovanej vode, chladenej ľadom a potom sa disperguje (Brinkmenn Polytron PT-10, nastavenie 6) celkom 30 sekúnd. Potom sa suspenzia odstredí pri 8000 g celkom 20 minút. Výsledný supematant sa spolu so špinavým povlakom odstredí pri 48 000 g 20 minút. Výsledná peleta synaptických membrán sa znova uvedie do suspenzie v destilovanej vode, ochladenej ľadom a odstredí pri 48 000 g celkom 20 minút.
Aby bolo uľahčené odstránenie endogénneho glutamátu, uvedú sa membrány znova so suspenzie v 15 objemoch 50 mM tris-pufŕa s pH 7,6 s obsahom 0,04 % Tritónu X-100, chladeného ľadom. Suspenzia sa inkubuje 15 minút pri teplote 37 °C a potom sa odstredí pri 20 000 g celkom 20 minút. Usadenina sa premyje, to znamená celkom dvakrát sa znova uvedie do suspenzie v tom istom pufri, chladenom ľadom a znova sa odstredí 20 minút pri 20 000 g. Potom sa usadenina znova uvedie do suspenzie v 15 objemoch 50 mM tris-pufra, chladeného ľadom, materiál sa rozdelí do niekoľkých skúmaviek do odstredivky a znova sa odstredí 20 minút pri 20 000 g. Usadeniny sa potom zmrazia na -70 °C pre nasledujúce použitie pri skúškach na väzbu.
Pri uskutočňovaní týchto skúšok sa usadeniny membrán nechajú roztopiť a znova sa uvedú do suspenzie v 15 objemoch 50 mM tris-pufra s pH 7,6, chladenom ľadom. Vzorky 1000 mikrolitrov suspenzie membrán s obsahom 0,2 až 0,4 mg bielkoviny v 1 ml sa inkubujú 15 minút pri teplote 23 °C s 8 nM 3HCPP (New England Nuclear), použijú sa tri vzorky pre každú skúšku, k vzorke sa pridá ešte jeden z rôznych skúmaných roztokov a pufer tak, aby výsledný objem pri inkubácii bol 2 ml, použijú sa malé fľaštičky z plastickej látky (Skarton). Potom sa vzorky odstredia 20 minút pri 48 000 g a supematanty sa odložia. Usadeniny sa potom uvedú na jednu hodinu do styku s látkou, rozpúšťajúcou tkanivo (NCS, Amersham, množstvo 500 mikrolitrov/vzorku) na jednu hodinu. Potom sa ku každej vzorke pridá 100 mikrolitrov 4N kyseliny chlorovodíkovej na zníženie chemiluminiscencie pri nasledujúcom počítaní. Potom sa do každej fľaštičky pridá 3,2 ml scintilačnej kvapaliny (Aquasol, DuPont) a potom sa fľaštičky uzavrú a pred počítaním 15 minút pretrepávajú. Potom sa fľaštičky uložia do počítača (napríklad Packard 460 CD) a stanoví sa rádioaktivita.
Celková špecifická väzba sa definuje ako celková väzba, od ktorej sa odčíta väzba v prítomnosti 1 mM NMDA. Špecifická väzba za prítomnosti skúmanej látky sa vyjadruje v percentách celkovej špecifickej väzby v neprítomnosti tejto látky. V prípade, že sa skúma závislosť účinku účinnej látky od dávky, vyjadria sa výsledné výsledky v percentách väzby proti logaritmu koncentrácie skúmanej látky. V tomto prípade dáva lineárna regresia priamku, z ktorej je možné vypočítať hodnotu IC50 pri medziach spoľahlivosti 95 %.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky tejto skúšky pre známe látky.
| zlúčenina | IC50 t S.E. | K.(nK) | (μ) | |
| kyselina L-glutánová | 64.3 | t | 4.7 | ,3 |
| AP7 | 639,2 | 128,6 | ,3 | |
| NMDA | 1882,6 | * | 612,2 | .5 |
| zlúčenina z príkladu č. | IC50, nM |
| 1 | 59 |
| 2 | 18,2 |
| 3 | 123 |
| 6 | 63 % pri 10 μΜ |
| 7 | 21,7 |
| 8 | 7 |
| 9 | 1010 |
Príklad 11
Zlúčeniny podľa vynálezu boli ďalej skúmané na svoju schopnosť antagonizovať NMDA in vivo pri kŕčoch, vyvolaných NMDA pri myšiach.
Test bol uskutočňovaný tak, že myši samci bieleho švajčiarskeho kmeňa (CD-1, Charles River) s hmotnosťou 18 až 22 g boli ponechaní 18 hodín bez potravy a potom uložení do pozorovacej komory, kde boli ponechaní 30 minút, aby si zvykli na prostredie. Potom bola myšiam podaná skúmaná látka a po ďalších 30 minútach NMDA intraperitoneálne v dávke 195 mg/kg, táto dávka zvyčajne spôsobí na 90 % uhynutie zvierat v dôsledku motorických kŕčov, zahrnujúcich nekontrolovateľné kŕče zadných končatín a predných končatín a/alebo svalové kŕče trupu so stratou naprimovacieho reflexu, do 30 minút zvyčajne dôjde k uhynutiu. Bola stanovená hodnota ED50 na prežitie.
Na analýzu získaných údajov bol použitý program na analýzu probitov PS-NONLIN (Natural Response Rate Version). Výstup z tohto programu obsahuje štatistický významný sklon krivky v závislosti účinku od dávky, ED50 a 95 % medza spoľahlivosti na prežitie.
Kontrolné zlúčeniny:
| zlúčenina | ED50 v % g/kg i.p.‘ | 95% aedza spoľahlivosti na prežitie |
| Diazepan | 1.91 | 0,65 - 5.62 |
| CPP | 1,04 | 0.59 - 1,84 |
| MK-801 | 0.19 | 0,14 - 0.25 |
* Všetky uvedené hodnoty zodpovedajú probitovému modelu (pri použití Pearsonovho 2), štatisticky významná je závislosť účinku od dávky (sklon je štatisticky významný pri p < 0,05, test s dvoma zakončeniami). Zlúčeniny s dostatočnou účinnosťou majú zvyčajne podľa literárnych údajov využitie proti rôznym druhom kŕčov.
Pri tomto pokuse je možné získať pri použití zlúčenín podľa vynálezu nasledujúce výsledky:
| zlúčenina z príkladu č. | “>50 ”S/kS i-Ρ- * prežitia | alebo |
| 1 | 2.0 | |
| 2 | 2.7 | |
| 3 | 10% pri 3 | g/kg |
| 7 | <5 | |
| 8 | 0.13 | |
| 9 | >10 |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzimidazolsulfonoaminokyseliny všeobecného vzorca (I)S.E. = štandardná chyba.Pri použití toho istého testu poskytujú zlúčeniny podľa vynálezu nasledujúce výsledky:OH9. Farmaceutický prostriedok na liečenie neuropatelogických porúch, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3 alebo soľ tejto látky, prijateľnú z farmaceutického hľadiska spolu s farmaceutickým nosičom.kdeR1 a R2 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupinu, metánsulfonylaminoskupinu, acetylaminoskupinu alebo atóm halogénu, alebo tvoria tieto symboly spoločne metyléndioxyskupinu, ako aj soli týchto látok, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
- 2. Benzimidazolsulfonoaminokyseliny podľa nároku 1, ktorými sú kyselina R-a-amino-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propiónová, kyselina R-a-amino-5,6-dichlór-1 -(fosfonomety 1)- lH-benzimidazol-2-propiónová, kyselina R-a-amino-5,6-dimetyl-l-(fosfonometyl)-lH-benzimi-dazol-2-propiónová, kyselina R-a-amino-6-chlór-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propiónová, kyselina R-a-amino-5-chlór-l-(fosfonometyl)-lH-benzimida-zol-2-propiónová.
- 3. Benzimidazolsulfonoaminokyseliny podľa nároku 1, ktorými sú kyselina R-(-)-ct-amino-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propiónová, kyselina S-a-amino-l-(fosfonometyl)-lH-benzimidazol-2-propiónová, kyselina S-a-amino-5,6-dichlór-1 -(fosfonomety 1)-1 H-benzimidazol-2-propiónová, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
- 4. Benzimidazolsulfonoaminokyseliny podľa nárokov 1 až 3 alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie ako liečivo.
- 5. Benzimidazolsulfonoaminokyseliny podľa nárokov 1 až 3 alebo ich farmaceutický prijateľné soli na liečenie alebo prevenciu neuropatologických porúch indukovaných veľkou stimuláciou excitačných aminokyselinových receptorov.
- 6. Spôsob výroby benzimidazolfosfonoaminokyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a ich solí, prijateľných z farmaceutického hľadiska, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa zbaví ochranných skupínKoniec dokumentu kdeR1 a R2 majú uvedený význam,R3 a R4 znamenajú ochranné skupiny bežného typu na aminokyselinách aR5 znamená ochrannú skupinu na kyseline fosfónovej, a prípadne sa získaný produkt všeobecného vzorca (I) premení na svoju soľ, prijateľnú z farmaceutického hľadiska.
- 7. Spôsob výroby podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa ochranné skupiny odstránia hydrolýzou v kyslom alebo zásaditom prostredí hydrogenolýzou a/alebo pôsobením trimetylsilylbromidu.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená benzyl, R4 znamená benzyloxykarbonyl a R5 znamená 4-nitrobenzyl a ochranné skupiny sa odstraňujú v jedinom stupni hydrogenolýzou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/776,528 US5124319A (en) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | Benzimidazole phosphono-amino acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK308392A3 SK308392A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK279381B6 true SK279381B6 (sk) | 1998-10-07 |
Family
ID=25107643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3083-92A SK279381B6 (sk) | 1991-10-11 | 1992-10-09 | Benzimidazolfosfonoaminokyseliny, spôsob ich výrob |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124319A (sk) |
| EP (1) | EP0539057B1 (sk) |
| JP (1) | JPH05222077A (sk) |
| KR (1) | KR930007961A (sk) |
| AT (1) | ATE155473T1 (sk) |
| AU (1) | AU656811B2 (sk) |
| CA (1) | CA2080253A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ308392A3 (sk) |
| DE (1) | DE69220879T2 (sk) |
| DK (1) | DK0539057T3 (sk) |
| ES (1) | ES2104841T3 (sk) |
| FI (1) | FI924570A (sk) |
| GR (1) | GR3024767T3 (sk) |
| HU (2) | HUT62196A (sk) |
| IL (1) | IL103330A (sk) |
| MX (1) | MX9205816A (sk) |
| NO (1) | NO300690B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ244587A (sk) |
| RU (1) | RU2073004C1 (sk) |
| SG (1) | SG47768A1 (sk) |
| SK (1) | SK279381B6 (sk) |
| ZA (1) | ZA927535B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334618A (en) * | 1991-04-04 | 1994-08-02 | The Children's Medical Center Corporation | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage |
| US5124319A (en) * | 1991-10-11 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| IS4233A (is) * | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Astra Aktiebolag | Misleit hringtengd efnasambönd |
| US5864040A (en) * | 1996-01-11 | 1999-01-26 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
| JP2001515482A (ja) * | 1997-03-07 | 2001-09-18 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター |
| AU6452098A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| GB9917822D0 (en) * | 1999-07-29 | 1999-09-29 | Imperial College | Nmda antagonist |
| US6316474B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| EP1436258A4 (en) * | 2001-03-08 | 2005-03-23 | Univ Emory | ANTAGONISTS OF THE NMDA RECEPTOR DEPENDENT OF PH |
| UA78529C2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| CA2521394A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Wyeth | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.o]non-1 (7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives and methods of use thereof |
| CN1863810B (zh) * | 2003-04-09 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | [2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其作为n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的应用 |
| US20050142192A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-30 | Wyeth | Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives |
| GT200400213A (es) * | 2003-10-22 | 2007-09-05 | Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo | |
| EP2170334B1 (en) * | 2007-06-29 | 2021-03-17 | Emory University | Nmda receptor antagonists for neuroprotection |
| EP2195031A1 (en) * | 2007-08-27 | 2010-06-16 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Compositions and methods employing nmda antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU959724A1 (ru) * | 1981-05-06 | 1982-09-23 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Сельскохозяйственный Институт | Способ регулировани роста растений огурца |
| PH23848A (en) * | 1985-05-24 | 1989-11-23 | Ciba Geigy Ag | Certain phosphonic acids and derivatives |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
| US5124319A (en) * | 1991-10-11 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
-
1991
- 1991-10-11 US US07/776,528 patent/US5124319A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-30 ZA ZA927535A patent/ZA927535B/xx unknown
- 1992-10-01 NZ NZ244587A patent/NZ244587A/xx unknown
- 1992-10-02 IL IL10333092A patent/IL103330A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 ES ES92309160T patent/ES2104841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 AT AT92309160T patent/ATE155473T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 DK DK92309160.7T patent/DK0539057T3/da active
- 1992-10-08 AU AU26269/92A patent/AU656811B2/en not_active Ceased
- 1992-10-08 DE DE69220879T patent/DE69220879T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 EP EP92309160A patent/EP0539057B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 SG SG1996004290A patent/SG47768A1/en unknown
- 1992-10-09 FI FI924570A patent/FI924570A/fi unknown
- 1992-10-09 MX MX9205816A patent/MX9205816A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-09 SK SK3083-92A patent/SK279381B6/sk unknown
- 1992-10-09 CZ CS923083A patent/CZ308392A3/cs unknown
- 1992-10-09 CA CA002080253A patent/CA2080253A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-09 JP JP4271403A patent/JPH05222077A/ja active Pending
- 1992-10-09 RU SU925053101A patent/RU2073004C1/ru active
- 1992-10-09 HU HU9203203A patent/HUT62196A/hu unknown
- 1992-10-09 NO NO923940A patent/NO300690B1/no unknown
- 1992-10-10 KR KR1019920018638A patent/KR930007961A/ko not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00314P patent/HU211942A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-17 GR GR970402423T patent/GR3024767T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO923940D0 (no) | 1992-10-09 |
| HU211942A9 (en) | 1996-01-29 |
| JPH05222077A (ja) | 1993-08-31 |
| EP0539057A1 (en) | 1993-04-28 |
| AU2626992A (en) | 1993-04-22 |
| ATE155473T1 (de) | 1997-08-15 |
| MX9205816A (es) | 1993-07-01 |
| HU9203203D0 (en) | 1992-12-28 |
| IL103330A (en) | 1996-10-31 |
| NZ244587A (en) | 1994-04-27 |
| SK308392A3 (en) | 1995-02-08 |
| DK0539057T3 (da) | 1998-02-09 |
| DE69220879D1 (de) | 1997-08-21 |
| NO923940L (no) | 1993-04-13 |
| RU2073004C1 (ru) | 1997-02-10 |
| KR930007961A (ko) | 1993-05-20 |
| IL103330A0 (en) | 1993-03-15 |
| CZ308392A3 (en) | 1993-08-11 |
| FI924570A (fi) | 1993-04-12 |
| NO300690B1 (no) | 1997-07-07 |
| DE69220879T2 (de) | 1997-11-20 |
| CA2080253A1 (en) | 1993-04-12 |
| ES2104841T3 (es) | 1997-10-16 |
| EP0539057B1 (en) | 1997-07-16 |
| ZA927535B (en) | 1994-03-30 |
| GR3024767T3 (en) | 1997-12-31 |
| HUT62196A (en) | 1993-04-28 |
| FI924570A0 (fi) | 1992-10-09 |
| AU656811B2 (en) | 1995-02-16 |
| US5124319A (en) | 1992-06-23 |
| SG47768A1 (en) | 1998-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK279381B6 (sk) | Benzimidazolfosfonoaminokyseliny, spôsob ich výrob | |
| DE69204040T2 (de) | 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten. | |
| US20050164989A1 (en) | Novel $g(a)-amino-n-(diaminophosphinyl) lactam derivative | |
| AU768990B2 (en) | Cubane derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists and process for their preparation | |
| US6013792A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| EP0569333B1 (de) | Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren | |
| EP0712403B1 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| CA2306170A1 (en) | Novel amino, carboxy derivatives of barbituric acid | |
| NL8500847A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| JPH05247069A (ja) | アミノアルカンホスフィン酸およびその塩 | |
| EP0690850A1 (en) | 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists | |
| US4737496A (en) | 1,3,4,16b-tetrahydro-2H,10H-indolo[2,1-c]pyrazino-[1,2-a][1,4]benzodiazepines useful as serotonin-2 receptor antagonists | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| KR20020063215A (ko) | 세포 증식 저해용 치환된 비신돌일말레이미드 | |
| JPH02282391A (ja) | 神経毒性損傷に有用なホスホノヒドロイソキノリン化合物 | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| ES2341254T3 (es) | Derivados de acido fosfinico. | |
| KR100274004B1 (ko) | Nmda수용체길항제로작용하는4-(3-치환-프로필옥시)-퀴놀린-2-카복실산유도체 | |
| WO2004024709A2 (en) | Xanthenyl cubane analogs with activity at the metabotropic glutamate receptors | |
| PT91498B (pt) | Processo para preparacao de acidos e esteres quinolonocarboxilicos azabiciclicos em ponte amino-substituidos | |
| MXPA00010171A (en) | Cubane derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists and process for their preparation | |
| JPS60224662A (ja) | 置換α‐アミノ酸類、それらの製法および医薬用途 | |
| KR19990071056A (ko) | Nmda 수용체 길항제로 작용하는 4-치환-퀴놀린-2-카복실산유도체 | |
| DD298410A5 (de) | Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |