DE1670448B2

DE1670448B2 - 3-eckige klammer auf 4-(4-fluorphenyl)- 4-oxo-1-n-butyl eckige klammer zu -3-aza- bicyclo eckige klammer auf 3,2,2 eckige klammer zu nonan, dessen salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE1670448B2
Application number: DE1967C0042904
Authority: DE
Inventors: Vishwa Prakash Dr. Goregaon Bombay Arya (Indien)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-07-27
Filing date: 1967-07-19
Publication date: 1976-09-02
Also published as: CH507947A; DE1670448A1; FR1549235A; CH508626A; FR7074M; GB1195729A; BE701861A; CH486463A

Description

a) einen reaktionsfähigen Ester des 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-n-butanols mit 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan umsetzt oder

b) 4-Y-Fluorbenzol und 3-(3-Z-l-n-Propyl)-3-azabicyclo[3,2,2]nonan, worin eine der Gruppen Y und Z ein positives metallisches Ion darstellt und die andere für eine mit dem metallorganischen Reagens unter Bildung einer Carbonylgruppe in Reaktion tretende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, miteinander umsetzt oder

c) in einem 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-1 -n-butyl]-3-aza-bicycio[3,2,2]nonan, worin mindestens eine der dem Stickstoffatom der 3-Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonylgruppe unmittelbar benachbarten Gruppen eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe darstellt, diese in eine Methylengruppe überführt und im gegebenenfalls erhaltenen

3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan die Hydroxygruppe in die Oxogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz umwandelt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

sive Eigenschaften, welche an Versuchstieren, z. B. an Mäusen, Ratten, Katzen. Hunden und Affen, wie z. B. im AntimescaJintest, nachgewiesen werden können. Die neuen Verbindungen können deshalb als pharmakologisch, z. B. als sedativ-tranquillisterende, antiagressiv wirksame Verbindungen Verwendung finden.

Im Vergleich mit bekannten Verbindungen mit analogen tranquillisierenden Eigenschaften weisen die neuen Verbindungen wesentlich weniger Nebenwirkungen und eine geringere Toxizität auf.

In den nachfolgend beschriebenen Versuchsanordnungen wurde das 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan, in der Form des Maleats (Verbindung I), im Vergleich mit dem 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]-4'-fluorbutyrophenon, in der Form des Hydrochlorids (Verbindung II; Haloperidol; siehe J. Med. Pharm. Chem, Bd. 1, S. 281 [1959]) und mit dem 2-Chlor-10-(3-dimethylaminop'ropyl)-phenothiazin, in der Form des Hydrochlorids (Verbindung III-Chlorpromazin; siehe USA-Patent 26 45 640), pharmakologisch geprüft.

1. Neuroleptische Wirksamkeit in Mäusen im Vergleich mit der Katalepsie

Chen und B ο h η e r, Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 125, S. 1 (1960) berichteten über den Antagonismus, der zwischen transquillisierend wirkenden Verbindungen und Mescalin auftritt. Mescalin, an Mäuse verabreicht, bewirkt den sog. Kratz-Stereotypie-Effekt, welcher sich quantitativ feststellen läßt. Die· ED₅O von Testsubstanzen, welche das von Mescalin bewirkte Phänomen antagonisiert, wurde bestimmt, wobei gleichzeitig diejenige Dosis, bei der 50% der Versuchstiere kataleptische Symptome aufweisen (KD₅₀), festgestellt wurde.

Tabelle A

Verbindung Antimescalin- Katalepsie an KDso/ED™ Effekt der Maus KDso

EDso mg/kg p.o. mg/kg p.o.

I	3,9	> 200 mg/kg	>50
II	0,5	1,3	2,6
III	2,0	20	10

Gegenstand der Erfindung ist das 3-[4-(4-Fluorpheyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan der Forl

■,·- C CH₁ -CH₁ CH₁ - N

nd pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze avon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen in rster Linie sedativ-tranquillisierende, ferner antiagres-

2. Neuroleptische Wirksamkeit in Ratten im Vergleich mit Katalepsie

Lt. T e d e s c h i et al., Animal and Clinical Pharmacological Techniques in Drug Evaluation, Kapitel 25, 2:297 (1967; Year Book Medical Publishers Inc., Chicago) besteht ein Zusammenhang zwischen der Lidspaltverengung (Ptosis) und der klinischen Wirksamkeit von neuroleptisch wirksamen Verbindungen. Der Versuch wurde nach dem von Tedeschi et al., loc. cit., beschriebenen Verfahren durchgeführt; die Lidspaltverengung wurde 2 Stunden nach der peroralen Gabe festgestellt und die Minimaldosis, die in 50% der Versuchstiere eine Lidspaltverengung bewirkt, bestimmt. \

Die Bestimmung der Katalepsie an Ratten im Gewicht von 200 — 300 g wurde wie folgt durchgeführt: Die Versuchstiere wurden mit den Hinterpfoten auf die Tischplatte und mit den Vorderpfoten auf eine Brüstung von 11,5 cm Höhe ab Tischplatte gestellt. Als unter kataleptischer Wirkung stehende Tiere wurden diejenigen angesehen, die in der für sie ungewohnten Lage ohne eine aktive Lagekorrektur unbestimmte Zeit

verharrten. Drei Parameter für die Wirkung der h-üfsubstanz wurden gemessen:

a) die Latenz des Wirkungsbeginns, wobei die Zeit zwischen der Verabreichung der Früfsubstanz und des Anhaltens der katatonischen Stellung, die länger als 15 Sekunden dauert, gemessen wurde,

b) die Intensität der Katalepsie, wobei die Gesamtzeit (in Sekunden) gemessen wurde, in der die Ratte in der abnormalen kataleptischen Stellung verharrt, und

c) die Dauer der durch die Prüfsubstanz verursachten Katalepsie, wobei die Dauer der beobachtbaren kataleptischen Wirkung bestimmt wurde.

Die Intensität der Katalepsie wurde stündlich zwischen den Stunden 1 und 6 des Versuchs und dann nach 24 Stunden festgestellt. Die Fähigkeit der Ratte im katatonischen Zustand während 15 Sekunden zu verharren, wurde als Schwelle der Kataleptogenese

Tabelie B

bezeichnet Die Dauer der Katalepsie in Ratten wird auf ein willkürlich festgelegtes Punktesystem übertragen, so daß die kataleptische Intensität graphisch (je nach verschiedenen Dosen) im Vergleich mit der Dauer des durch die Prüfinstanz bewirkten kataleptischen Effektes wiedergegeben werden konnte. 10 Ratten wurden fur jede Dosis der Prüfsubstanz verwendet; folgendes Punktesystem wird festgelegt:

Dauer der starren Haltung
(in Sekunden)

Kataleptische Wirkung

0-15

16-30

31-45

46-59

60 und darüber

0 1 2 3

(siehe Zeichnung)

Verbindung Ptosis EDso Katalepsie

KDw EDso

Dosis

(mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.)

Latenz des Wirkungseintritts
(nach Minuten) Maximaler

kataleptischer

Effekt (nach Minuten)

Katalepsie

nach

24 Stunden

KD50

(mg/kg p.o.)

keine Wirkung keine Wirkung

192
250

150

144 24

keine

Wirkung

240

162

180

156

400

800

1000

0,4 0,5

1,0
2,0
4,0

10

20

40

80

160*)

*) Ausgeprägte Hypotonie, milde Tremoren.
3.Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch einma'-ige perorale Applikation der Testsubstanz an weißen Mäusen gleicherlei Geschlechts bestimmt. Den Tieren wurde die Testsubstanz als Suspension in einer Tragakanthlösung per Schlundsonde verabreicht, wobei pro Dosis eine Serie von 5 Mäusen verwendet wurde. Die Tiere wurden dann 8 Tage lang beobachtet und der Prozentsatz der Letalfälle pro Dosis festgestellt. Die LD50, welche den Tod von 50% der Testtiere zur Folge hat, wurde durch Interpolation aus den erhaltenen Resultaten errechnet

Tabelle C

keine

Wirkung

kein·;

Wirkung

240

360

240

360

keine

Wirkung

240

360

240

keine
keine

keine

keine
keine
keine
1

>1000 >40

0,75 ~2

24,0 ~ 2

Verbindung

Ll)-Ji Minis
(mg/kg p.'o.)

^r)07.00

75.00

392.00

4. Schlußfolgerung Die erfindungsgemäße Verbindung I weist in

Versuchen mit Mäusen und Ratten neuroleptische und tranquillisierende Wirkungen bei geringer Katalepsie auf; diese kann erst bei einer über 50- bzw. über 40fachen Dosis festgestellt werden. Im Gegensatz dazu setzt die kataleptische Wirkung, im Vergleich zur

tranquillisierenden Wirkung, bei Haloperidol (Verbindung H) und Chlorpromazin (Verbindung III) bei sehr viel tieferen Dosen ein; die Verbindung II weist die Verhaltenszahlen 2.6 bzw. etwas kleiner als 2 und die Verbindung IH solche von 10 bzw. etwas größer als 2

auf. Ferner erweist sich die Verbindung 1 als das am wenigstens toxische Präparat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise

a) einen reaktionsfähigen Ester des 4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-n-butanols mit 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan umsetzt oder
b) 4-Y-Fluorbenzol und 3-(3-Z-l-n-Propyl)-3-aza-bicy-

clo[3,2.2]notv-in, worin eine der Gruppen Y und Z ein positives metallisches lon darstellt und die andere für eine, mit dem metallorganischen Reagens unter Bildung einer Carbonylgruppe in Reaktion tretende, funktionell abgewandelte Carb- ^s oxylgruppe steht, miteinander umsetzt, oder
c) in einem 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-a/abicyclo[3,2,2]nonan, worin mindestens eine der dem Stickstoffatom der 3-Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonylgruppe unmittelbar benachbarten Gruppen eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe darstellt, diese in eine Methylengruppe überführt und im gegebenenfalls erhaltenen 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-1 -n-buiyl]-3-aza-bicyclo[3.2.2]nonan die Hydroxygruppe in die Oxogruppe überführt, und gegebenenfalls die erhaltene freie Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes, pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Ein reaktionsfähiger Ester des 4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-1-n-butanols ist in erster Linie ein Ester mit einer anorganischen Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen Säure, insbesondere einer starken organischen Sulfonsäure, wie Methan-, Aethan-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, p- oder m-Nitrobenzoisulfönsäure. Die Reaktion eines solchen reaktionsfähigen Esters mit dem 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wenn erwünscht, unter Verwendung eines Überschusses der Aminverbindung oder in Gegenwart einer zusätzlichen Base zur Bindung von, durch die Reaktion freigewordener Säure oder unter Bildung eines Salzes, z. B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung, der Aminverbindung. welche auch in situ erfolgen kann.

Zur Umsetzung mit metallorganischen Derivaten geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren sind in erster Linie Säurehalogenide, wie -chloride, oder die entsprechenden Nitrile. Nitrile lassen sich in erster Linie durch Behandeln mit Halogenmagnesium-Grignardderivaten, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder ]od darstellt, in die erwünschten Ketone umwandeln. Säurehalogenide kann man unter Bildung der Ketone mit den obigen Magnesium-Grignard-Reagentien, sowie auch mit den entsprechenden Zink-Grignardverbindungen, insbesondere aber mit den entsprechenden Cadmiumverbindungen umsetzen. Ferner kann man auch Lithiumsalze als reaktionsfähige Derivate von Säuren mit Lithiumderivaten als organometallische Reaktionsteilnehmer umsetzen und das erwünschte Keton erhalten.

Die Umwandlung von Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen in Methylengruppen wird nach an sich bekannten Reduktionen durchgeführt eine Carbonylgruppe z. B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem geeigneten Leichtmetallhydrid-Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Aluminiumchlorid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Kupfer-Chrom-Katalysators, eine Thiocarbonylgruppe z. B. durch Behandeln mit Raney-Nickel in Gegenwart eines Alkanols. wie Aethanol. Dabei kann gleichzeitig die 4-Oxogruppe ebenfalls reduziert, d. h. in die Hydroxygruppe umgewandelt werden

In einem gegebenenfalls erhaltenen 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2.2]nonan wird die Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie einer Chrom-Vl-Verbindung, in die Oxogruppe übergeführt werden.

Die verfahrensgemäßen Reaktionen werden in üblicher Weise, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäß, gegebenenfalls unter Druck, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren, und/oder Kondensationsmitteln durchgeführt, und/oder in einer Inertgas, wie Stickstoffatmosphäre.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.

Säureadditionssalze der erfindungegemäßen Verbindungen sind besonders pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wie solche mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Aethan-1,2-disulfonsäure, ßenzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Naphtha-Sin-2-sulfonsäure. Salze mit diesen Säuren, wie auch andere Säureadditionssalze können ferner als Zwischenprodukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Hersteilung von anderen Salzen, aber auch zur Charakterisierung verwendet werden. Salze, die sich insbesondere zu Identifizierungszwecken eignen, sind z. B. solche mit Pikrin-, Pikrolon-, Flavian-, Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-. Chlorplatin-. Reinecke- oder Perchlorsäure.

Die erhaltenen Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd. z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd oder einem Metallcarbonat. z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak sowie mit einem geeigneten Anionenaustauscher, umgewandelt werden.

Auch können die erhaltenen Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise in andere Säureadditionssalze. z. B. durch Behandeln mit einem Anionenaustauscher oder durch Behandlung eines Salzes einer anorgani schen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein gebildetes anorganisches Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, übergeführt werden.

Die erhaltene freie Verbindung kann auch in an sich bekannter Weise durch Umsetzen, ζ. Β einer Lösung davon in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lo sungsmittelgemisch. mit einer Säure, wie einer dei obengenannten Säuren oder mit i-iner Lösung davon oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in ihn Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Sauread ditionssalze können auch in Form ihrer H\drat<

erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Infolge der engen Beziehung zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise gewonnen.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. Diese Arzneimittel eignen sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung. Diese Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierung?,-. Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer. Färb- oder Geschmacksstoffe. Die Verbindungen der Erfindung können im besonderen auch veterinärmedizinisch ir. Form von geeigneten Präparaten zusammen mit einem geeigneten Träger oder in der Aufzucht von Haustieren in Form von Tierfuttermitteln oder Tierfuttermittelzusätzen zusammen mit einem geeigneten Tierfutterträgermaterial an Tiere verabreicht werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 20 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan, 50,4 g Natriumcarbonat und ein paar Kristallen Kaliumiodid in 1400 ml trockenem Toluol werden 44,8 g -/-Chior-p-fiuor-butyrophenon zugegeben und das Reaktionsgemisch während 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 400 ml destilliertes Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch während 15 Minuten gerührt. Die Schichten werden getrennt; die Toluollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml lsopropanol gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoffsäuregas in lsopropanol auf pH 2 gebracht. Durch Zugabe von 50 ml trockenem Äther wird ein kristallines festes Material ausgeschieden, welches, aus einem Gemisch von lsopropanol und Äther umkristallisiert, das Hydrochlorid des 3-[4-{Fluorphenyl)-4-oxo-1 -n-butyr^-aza-bicycloß^nonan der Formel

C-CH₂-CH₂-CH₂-N

ergibt, F. 189 -190°. Die freie Base wird durch Zugabe einer 1-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung zur wäßrigen Lösung des Salzes erhalten und mit Toluol extrahiert.

Beispiel 2

Unter Rühren wind tropfenweise eine Lösung von 7.6 g a-p-CyanpropyO-S-aza-bicyclop^fronan in 75 ml trockenem Äther innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 4-Fluorphenyi-magnesiumbromid hergestellt aus 14 g 4-Fluor-brombeiizol und 1.92 g Magnesium) in 40 ml trockenem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter Feuchtigkeitsausschluß über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0" abgekühlt und der Grignard-Kompiex durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wird mit 2-n.

ίο wäßriger •'•Schwefelsäure extrahiert und der saure Extrakt mit einer 2-n wäßrigen Natriumhydro\\dlösuni2 basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird nut Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrockne! und

'S zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wirii in irockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von trockener Chlorwasserstoffsäure in lsopropanol bcr.andelt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und lsopropanoi umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlond des

3-[4-(4-Fluorphenyl)-oxo-1 -n-butyl]-3-aza-bicyc!o[3.2,2]nonans, welches bei 188— 189" schmilzt und mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zu einem Gemisch von 10 g 3-Aza-bicyclo[3,2.2]nonan. 25.2 g Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaiiumjodid in 700 ml trockenem Toluol werden 12,36 g y-Chlorbutyronitril zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 200 ml destilliertes Wasser zugegeben; nach 15minütigem Rühren werden die Schichten getrennt und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird durch Zugabe von trockener Chlorwasserstoffsäure in lsopropanol auf pH 2 gestellt und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und lsopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-(3-Cyanpropyl)-3-aza-bicyclo[3.2,2]nonanhydrochlorid schmilzt bei 260°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 6 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-nbutyl]-3-azabicyclo[3.2,2]nonan in 15 ml lsopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 60 ml Äther bei Raumtemperatur versetzt. Der entstandene weiße kristalline Niederschlag wird abgenutscht und aus einem Gemisch von Methanol und lsopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Maleat des 3-[4-(4-F1uorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicyclo[3A2]nonans, welches bei 132° schmilzt

Beispiel 4

20 g 3-{4-{4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-aza-bi cydo[3,Z2]nonan-hydrochIorid werden gut mit 130 g

Maisstärke vermischt Eine Paste aus 30 g Maisstärke

und 100 g destilliertem Wasser wird zum obigen

Gemisch gegeben und das Produkt gut durchgeknetet,

granuliert und bei 45° getrocknet Ein Gemisch von 14 g

Talk und 6 g Magnesiumstearat wird zum Granulat

gegeben, welches gut durchgemischt und dann η

Tabletten, welche entweder 0,01 g oder 0,05 g des Aktivstoffes enthalten, verarbeitet.

aCfi 336/435

Beispiel 5

Eine Suspension von 2 g Lithiumalurriiniumhydrid in 50 ml trockenem Äther wird tropfenweise mit einer Lösung von 5 g 3-[1,4-Dioxo-4-(4-fluorphenyl)-l -butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 250 ml trockenem Äther versetzt; die Zugabe ist innerhalb von 2 Stunden vollendet. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden am Rückfluß gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Überschuß des Reduktionsmitteis wird durch Zugabe von 4 ml Essigsäureäthylester, 4 ml 10°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung und 10 ml Wasser in dieser Reihenfolge und bei 0° zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem 1 :2-Gemisch von Benzol und Hexan kalt gelöst. Die Lösung wird durch eine Kolonne mit 100 g Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und die Lösung durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol auf pH 2 gebracht. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, der nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther das Hydrochlorid des 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-l-butyl]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonans ergibt, das bei 216 — 217° schmilzt. Die entsprechende freie Verbindung schmilzt nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser bei 75°.

Eine Lösung von 2,2 g 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-l-n-butyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan in 10 ml Eisessig wird mit 0,4 g Chromtrioxyd in 5 ml 10%iger wäßriger Essigsäure behandelt, während 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann auf 200 g Eis ausgegossen. Das Gemisch wird mit eiskalter 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über

ro wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 0,69 Maleinsäure in 30 ml Äther behandelt. Der kristalline Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert und ergibt das 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-l-n-butyl]-3-azabicyclo[3,2,2]nonan-maleat. F. 132 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten

werden: Eine Lösung von 21,45 g 3-(4-Fluorbenzoyl)-propionylchlorid in 50 ml trockenem Chloroform wird tropfenweise mit einer Lösung von 25 g 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan in 100 ml trockenem Chloroform behandelt, das Reaktionsgemisch während 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser trituriert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert; man erhält so das 3-[1,4-Dioxo-4-(4-Fluorpheny!)-l-butyl]-3-

aza-bicyclo[3,2,2]nonan, das bei 85° sehmil/U.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. 3-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-oxo-1 -n-buty!]-3-aza-bicyclo[3,2,2]nonan der Formel

¹ ■^/~7\

:—CH₁-CH₁-CH₁-N [ ]

und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1 -n-butyl]-3-aza-bicyclo[3^]nonan und pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise