DE2220256B2 - N-(o- bzw. p-nitrobenzoyl)-sulfoximine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben - Google Patents

Description

O₁N

(Π)

O — COR'

Die allgemein übliche Labormethode zur Herstellung von Sulfoximinen besteht in der thermischen oder Dhotolytischen Spaltung von in situ erzeugter Stickstoffwasserstoffsäure oder von organischen Aziden in Gegenwart von Sulfoxiden

worin R¹ und R² jeweils C₁- bis C₃-Alkyl oder einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfoxid der Formel R¹R²S = O mit einer O-Acylnitrobenzhydroxamsäure der Formel

20

worin R³ Methyl oder Äthyl bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der Schmelze durchführt.

4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Hersteilung von Sulfoximinen der Formel

R¹ O

R'N₃ + R¹R²SO

Il

R¹R²S = NK

N₂

IO (R' = H oder org. Rest)

Die Neigung der Stickstoffwasserstoffsäure und der Azide, sich bei Berührung, Schlag oder Erhitzen explosionsartig zu zersetzen, macht es notwendig, diese Reaktion unter umfangreichen Vorsichtsmaßregeln durchzuführen. Selbst dann kommt es beim Umgang mit diesen Verbindungen immer wieder spontan zu Explosionen. Die potentielle Gefahr dieser Reaktion Tür Produktionsanlagen und für die darin Beschäftigten verbietet von vornherein ihre halbtechnische oder technische Anwendung.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen ^kennzeichneten Gegenstand, insbesondere ein neues, einfaches Verfahren zur Herstellung von N-substituicrten Sulfoximinen, welches auch im technischen Maßstab gut und gefahrlos durchführbar ist.

Die Reaktion verläuft nach folgendem Formelschcma:

R¹

R²

S = O +
O,N

CO —NH — O -COR¹

R²

NH

Die Stoffgruppe der Sulfoximine

R O

/ \
R NH

R¹ O

, NL_{n co}

* ο — N — LU

55 NO,

+ R¹COOH

R·¹ bedeutet Methyl oder Äthyl.

Die erfindungsgemäß erhaltenen N-Nitrobenzoylsulfoximine lassen sich unter Aufrcchterhaltung der S =- N-Bindung zu den freien Sulfoximinen hydrolysieren, und zwar sowohl unter sauren als auch unter alkalischen Bedingungen:

R¹ O

ll

S = N-CO

NO,

N-R'

wurde erst 1949 entdeckt (H. R. B e η 11 y u. Mitarb., Nature 164, 438 [1949]).

In jüngster Zeit sind eine ganze Reihe von Arbeiten erschienen, weiche sich mit der Synthese, der Reaktionsweise und der Struktur der Sulfoximine befassen. Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften einiger Verbindungen aus dieser Gruppe sind z. B. in der DT-OS 15 68 734 beschrieben.

60 H,O

R¹ O

COOH

O, N

Die freien Sulfoximine können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer N-substituicrter Sulfoximine dienen.

Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Sulfoxide sind ent-

weder im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden herstellbar. Nilrobenzhydroxamsäuren werden aus Nitrobcnzoesäurcderivaten und Hydroxylamin erhallen, die O-Acylvcrbindungen können durch Umsetzung der Hydroxamsäuren mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßc Reaktion zwischen einem Sulfoxid und einem Hydroxamsäureester wird vortugsweise in der Schmelze durchgeführt, es kann aber auch in Lösungsmitteln gearbeitet werden Reaktionstemperatur und Erhitzungszeit hängen von den einzelnen Komponenten und ihren Eigenschaften, vor allem ihren Schmelzpunkten, ab. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 70 und 200 C, die Reaktionszeiten betragen eine bis mehrere Stunden. Bei der Verwendung von hochsiedenden Sulfoxiden arbeitet man vorteilhaft unter Anlegung von Vakuum; die im Verlauf der Reaktion entstehende Essig- bzw. Propionsäure destilliert dabei ab. Nach beendeter Umsetzung läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und gibt ein Lösungsmittel zu, in welchem die entsprechenden Sulfoximine schwer, die Bcgleitstoffe aber möglichst leicht löslich sind. Man verwendet z. B. niedere Alkohole oder Äthylacetal. Die entsprechenden Sulfoximine werden durch Absaugen oder Schleudem isoliert und eventuell durch Umkristallisieren gereinigt.

Die Hydrolyse der N-Acylsulfoximine kann mit Mineralsäurcn oder mit wäßrigem oder alkoholischem Alkali durchgeführt werden. Vorzugsweise wird lO'Oige methanolische KOH verwendet, wobei eine Erhitzungs/cit von 30 bis 60 Minuten für die vollständige Spaltung ausreicht. Zur Isolierung der freien Sulfoximine wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und die Sulfoximinbasen durch ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Abdcslillicrcn des Lösungsmittels verbleiben die Sulfoximine als Rückstand: zur Reinigung wird entweder ein schwerlösliches SaI/ hergestellt, wie 7. B. das Hydrochlorid durch Hinleiten von HCI-Gas in die Lösung der betreffenden Sulfoximin-Base in Äthylacetat, oder die Sulfoximin-Base wird destilliert bzw. umkristallisicrt.

Die Hydrolyse der N-Acylsulfoximine kann auch ohne Isolierung direkt nach der Umsetzung des Sulfoxids mil dem Nitrobcnzhydroxamsaureesler im gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand einiger Beispiele näher erläutert.

50 Beispiel 1

405 g (2 Mol) Diphenylsulfoxid und 493 g (2.2 Mol) O - Acetyl - ρ - nitrobenzhydroxamsäure werden gemischt, in einen Dreihalskolbcn übergeführt und unter Rühren im ölbad geschmolzen.

Anschließend wird Wasscrstrahlvakuum angelegt und unter Rühren 6 Stunden auf 130 bis 140 C Ölbadtemperatur erhitzt. Die Hauplmengc der entstehenden Essigsäure destilliert dabei ab. Nach beendeter Reaktion läßt man auf 60 bis 70 C abkühlen und gibt 5 1 Isopropylalkohol zu. Das N-(p-Nitrobenzoyl)-diphenylsulfoximin kristallisiert beim Stehen und weiteren Abkühlen aus; es wird abgesaugt und nachgewaschen.

Die Ausbeute beträgt 535 g (73% der Theorie).

N-(p-Nitrobenzoyl)-S,S-diphcnylsulfoximin bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 161' C.

Beispiel 2

22,4 g (0,1 Mol) O-Acetyl-p-nitrobenzhydroxamsäure werden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung im ölbad 15 Stunden auf 90 bis 100 C erwärmt. Anschließend werden 300 ml Wasser zugesetzt, beim Abkühlen kristallisieren 22 g (91% der Theorie) N-(p-Nitrobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximin aus. Es bildet farblose Kristalk· vom Fp. 190 C.

Beispiel 3

24,6 g (0,11 Mol) O-Acelyl-p-nitrobenzhydroxamsäure werden mit 14 g (0,1 Mol) Methylphenylsulfoxid unter Rühren 6 Stunden auf 130 bis 140' C erhitzt.

Nach beendeter Umsetzung wird mit 250 ml Isopropanol erhitzt, die Lösung mit Kohle behandelt und abgekühlt. Es kristallisieren 13,6 g (45% der Theorie) N - (p - Nitrobenzoyl) - S - phenyl - S - methylsulfoximin aus. Die Substanz schmilzt bei 144 C.

Beispiel 4

23,8g(0,l Mol) O-Propionyl-p-nitrobenzhydroxamsäure und 20,2 g (0,1 Mol) Diphenylsulfoxid werden unter Rühren 12 Stunden im ölbad auf 135 bis 140C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Isopropanol aufgekocht, beim Abkühlen und Stehen kristallisiert N-(p-Nitrobenzoyl)-S,S-diphenylsulfoximin aus.

Die Ausbeute beträgt 14,5 g (40% der Theorie).

Beispiel 5

366g (1 Mol) N-(p-Nitrobenzoyl)-S,S-diphenylsulfoximin werden in 3110%iger methanolischer KOH 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Hauptmenge des Methanols abdestilliert und der Rückstand mit 5 I Wasser versetzt. Das Diphenylsulfoximin wird mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 800 ml Äthylacetat aufgenommen und mit Äthylacetat HCl das Hydrochlorid gefällt.

Die Ausbeute beträgt 219 g (86&Ό der Theorie).

Diphenylsulfoximin-Hydrochlorid bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 238 bis 240 C.

Beispiel 6

Wie im Beispiel 1 werden 405 g (2 Mol) Diphenylsulfoxid mit 493 g (2,2 Mol) O-Acetyl-p-nilrobenzhydroxamsäure bei 130 bis 140°C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die N-Acylverbindung direkt hydrolysiert (analog Beispiel 5).

Es werden 31 10%iger methanolischer KOH zugegeben und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge des Methanols wird entfernt, 6 1 Wasser zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert.

Der Rückstand der Dichlormethanphase wird in Äthylacetat aufgenommen und mit Äthylacetat HCl des Diphenylsulfoximin-Hydrochlorids gefällt.

Die Ausbeute beträgt 342 g (68% der Theorie).

Beispiel 7

24,6 g (0,11 Mol)O-Acetyl-p-nitrobenzhydroxamsäure werden mit 26,2 g (0,1 Mol) Di-(p-Methoxyphenyl)-sulfoxid 5 Stunden unter Rühren auf 120 C erhitzt. Nach beendeter Reaktion werden 150 ml 10%ige methanolische KOH zugegeben, und es wird

1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillation der Hauptmenge des Methanols wird der Rückstand in Wasser gegeben, und das Sulfoximin wird mit Dichlormethan extrahiert. Der nach dem Abdestillieien des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit Chlorwasserstoff das Hydrochlorid des S,S-Di-(p-Methüxyphenyl)-sulfoximins gefällt.

Die Ausbeute betrug 8.5 g {27% der Theorie).

S,S - Di - (p - Methoxyphenyl) - suifoximin - Hydro- ίο chlorid schmilzt bei 200°C, die entsprechende freie Base bei 135 bis !37⁰C.

Beispiel 8

24,6 g (0,11 Mol) O-Acelyl-o-nitrobenzhydroxamsäure werden mit 20,2 g (0,1 Mol) Diphenylsulfoxid unter Rühren im ölbad 8 Stunden lang auf 135 C erhitzt. Danach wird wie im Beispiel 6 hydrolysiert und das Hydrochlorid des Diphenylsulfoximins gefällt.

Die Ausbeute beträgt 4,3 g (17% der Theorie).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. N-(o- bzw. p-Nitrobenzoyl)-sulfoximine der Formel

R¹

R²

S = N-CO

NO,