DE2159601A1

DE2159601A1 - (Pyrazolo(3,4 b)pyndin 5 yl formami doathyl) phenylsulfonylharnstoffe mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus

Info

Publication number: DE2159601A1
Application number: DE19712159601
Authority: DE
Inventors: Hans Dr 8401 Tegernheim Schulze Ernst Dr 8400 Regensburg Hohn
Original assignee: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, 8000 München
Priority date: 1970-12-02
Filing date: 1971-12-01
Publication date: 1972-06-15
Also published as: GB1368487A; US3697527A; FR2116493B1; FR2116493A1; NL7116571A; AT312627B; SE378417B; BE776156A; CH539064A; HU162884B; CA925510A

Description

DR. EYSENBACH

PATENTANWALT PULLA CH /MÖNCHEN 2 1 59601

Zeichen: Sq-19/H-56-P Datum : 1. Dezember 1971

Beschreibung

zur
Patentanmeldung

" (Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-yl-f ormamidoäthyl)phenylsulfonylharnstoffe mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus"

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH., München Case 94 522-H

Priorität: 2. Dezember 1970, Nr. 94 522 -U.S. R,

Die Erfindung betrifft neue (Pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-yl-formamidoäthyl)phenylsulfonylharnstoffe mit ihren Salzen, geeignete Herstellungsverfahren dafür und daraus hergestellte Arzneimittel mit hypoglykanischer Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

^R3 O °

I /T-\ Il

C-NH-CH₂-CH₂ —<(_J>— SO₂-NH-C-NH-R₄ (I)

worin die Symbole R_-1, Rp> ^* u¹¹^- Rj±. ^^e folgenden, für den gesamten Text der Beschreibung gültigen Bedeutungen besitzen:

R₁ ist Niedrigalkyl, (Rc)_n-Phenyl oder (R₅)_n-Phenylniedrigalkyl;

Rp ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl; R₃- ist Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkenyloxy und

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- JL'-

E^ ist Niedrigalkyl oder Cycloniedrigalkyl, wobei das für diese Definitionen benutzte zusätzliche Symbol E₁- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Niedrigalkoxy und der dabei benutzte Buchstabe η die Zahl 1 oder 2 ist,
• einschließlich der Säureadditionssalze dieser Substanzen.

Als bevorzugte Substanzen sind zu nennen diejenigen, bei denen E. Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl, B^ Methyl, E, Niedrigalkoxy, bevorzugt Äthoxy oder gerad- oder verzweigtkettiges Propoxy, Butoxy und Pentoxy und E^ Cyclohexyl ist.

Die durch die Symbole repräsentierten Niedrigalkyle enthalten gerad- und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen. Die durch E,- repräsentierten Phenylniedrigalkyle sind Badikale, in denen eine Phenylgruppe an eine Kohlenwasser st off kette geknüpft ist, wie diese oben beschrieben ist, beispielsweise Benzyl, Phenethyl und dergleichen.

Die genannten Phenyle und Phenylniedrigalkyle können einfach substituiert sein mit einem oder zwei Substituenten am aromatischen Eing. Sie können also repräsentiert werden durch die Formel (E,-)_n-Phenyl oder (E,-)_n-Phenylniedrigalkyl, worin Ec Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Niedrigalkoxy und η 1 oder 2 ist. Die Niedrigalkylgruppen sind die gleichen, wie sie oben beschrieben sind. Die Niedrigalkoxygruppen, welche durch die beiden Symbole E^ und E₁- repräsentiert werden, sind von gleicher Art, also z.B. Methoxy, Ithoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen. Die Niedrigalkenyloxygruppen, repräsentiert durch E^, sind Äthergruppen der gleichen Art, wobei jedoch die Kohlenwasserstoff gruppe einfach ungesättigt ist. Alle vier Halogene können benutzt werden, jedoch ist Chlor und Brom bevorzugt.

Die durch E^ repräsenbierten Cycloniedrigalkyle sind 3- bis6-gliedrige cycloaliphatische Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl·

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-3-

l)xe erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch folgende Reihen von Verfahrensstufen herstellen.

Als Ausgangsamterial sychetisiert man ein 5-Aininopyrazol der allgemeinen Formel II

^R2

_n2 (II)

R,

wie es in der Britischen Patentschrift 1 057 74-0 beschrieben ist, und zwar durch Ringschließen eines Aldehyd- oder Keton-Hydrazons der allgemeinen Formel III

du),

worin R₂ die vorstehend bereits definierten Bedeutungen besitzt und die Symbole Rg und R^ jeweils Wasserstoff,Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl sind. Die Cyclisierung wird durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von etwa 90⁰C bis 13O°C in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Äthanol, Butanol oder dergleichen, durchgeführt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, d.h. von Alkoholaten wie Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise Butylaten, wie Katriumbutylat.

Dieses 5-Aminopyrazol als Ausgangsmaterial wird umgesetzt mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester der Formel IV

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y COO-Äitärijalkyl

COO-M i

Diese Reaktion läßt sich durch Erhitzen der Reaktionspartner auf eine Temperatur in der Größenordnung von 120°C während mehrerer Stunden durchführen und man erhält dabei eine Verbindung der Formel V

^R2

r ""-^_x

Die der Formel IV entsprechenden Alkoxymethylenmalonsäureester sind bekannte Substanzen und werden hergestellt, wie es. in Organic Syntheses 28, Seiten 60 bis 62 (1948) für Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester beschrieben ist.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V, entweder durchgeführt durch Erhitzen auf 230 bis 26O⁰C in einem inerten Lösungsmittel wie Diphenylether, oder aber auch durch Kochen am Rückfluß mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphoroxychlorid, führt zu Verbindungen der Formel VI

(VI),

2 0 \ 8 2 5 / 1 1 7 2

worin R₇, für die erstgenannte Verfahrensweise eine Hydroxygruppe und für die an zweiter Stelle genannte Verfahrensweise ein Halogenatom ist, also von der Methode der Cyclisierung abhängt. Die Behandlung der.Verbindung entsprechend Formel VI₁ in welcher IU eine Hydroxygruppe darstellt, mit einem Alkylierungsmittel wie einem iiiedrigalkylhalogenid, also etwa Äthyljodid in einem inr erten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallkarbonats führt zu der entsprechenden 4-Niedrigalkoxyverbindung.

Anstatt eine 4-Hydroxyverbindung der Formel VI zu Alkyl i er en kann man..auch das entsprechende 4—halogenierte Produkt mit Hilfe eines Metallalkoholate in den 4-Alkoxy-1H-pyrazolo(3»4—b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester überführen. Die diesen Estern der Formel VI entsprechenden freien Säuren können aua den Estern durch Behandlung mit wässriger Natriumhydroxydlösung erhalten werden.

Eine Umwandlung der freien Säure, bei der R, Wasserstoff, Niedrigalkoxy oder Chlor repräsentiert, eit Hilfe von Thionylchlorid führt zu einer Verbindung der Formel VII

C-hal

(VII)

worin hai Halogen bedeutet. Dieses Säurechlorid wird mit paminoäthyl)benzolsulfonamid der Formel VIII

H₂N-CH₂-CH^r

2 2 '

(VIII)

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-6-

zur Reaktion gebracht und ergibt eine Verbindung der formel IZ

Eine Verbindung der Formel IX kann auch auf andere Weise hergestellt werden, neulich durch Umsetzen der oben bereite erwähnten freien Säure mit einer Verbindung der Formel VIXI in Gegenwart von Isobutylchlorformat der Formel Σ

O tt)

Cl-C-O-CH₂-CH(CH₃) ₂

Sie erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe werden damt hergestellt durch Umsetzen des Benzolsulfonamids der Formel IX oder eines Salzes desselben, z.B. eines Alkalimetallsalzes, mit einem H»- substituierten Isocyanat (d.h. B^-N-C-O, des bevorzugten fieaktionspartner) oder mit B.-substituierten Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestem, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen

Die der Formel I entsprechenden Verbindungen bilden basische Salze, und zwar mit Metallen wie Alkalimetallen, etwa Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, etwa Kalzium, Magnesium, Barium und dergleichen. Biese Salze werden durch übliche Herstellungsmethoden produziert, z.B. durch Behandlung mit einem Metallalkoholat in einem Alkohol, also beispielsweise Natriumäthylat in Äthanol als Lösungsmittel. Die Bildung eines Salzes ist häufig gut brauchbar, um das Produkt zu reinigen. Eine Neutralisation

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des gereinigten Salzes führt dann wieder zu den freien Sulfonylharnstoffen zurück·

Die erfindungsgemäß hergestellten Sulfonylharnstoffe sind als hypoglykämische Mittel nützlich und wirken sich durch eine starke und langanhaltende, den G-ehalt an Blutglukose herabsetzende Wirkung in zahlreichen Säugetierarten aus. Die hypoglykämische Aktivität der einzelnen Verbindungen, lärm z.B. bei Ratten, Mäusen, Kaninchen, nunden und dergleichen bewertet werden unter Benutzung des Tests durch die Qxidations-Reduktions-Eeaktion mit W.S. Hoffman's Kaliumferricyanid, Kaliumferrocyanid in einem Autoanalysator, wie er in J. Biol. Chem. 120, Seite 51 (1957) beschrieben ist; man kann auch die enzymatische Methode heranziehen, welche durch A. Keston in "Abstract of 1-apers, 129th Meeting American Chemical Society", Seite 31c und von F.H. Schmidt in "Internist" 4, Seite 55^ (1963) beschrieben worden ist.

Zu diesem Zweck kann man oral oder parenteral eine Substanz oder auch ein Substanzgemisch der Formel I, oder auch ein nichttoxisches, physiologisch verträgliches Salz derselben in einer üblichen Dosierungsform, also beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen, darreichen. Eine Einzeidosis, vorzugsweise unterteilt in 2 bis 4- tägliche Teildosierungen, besteht zweckmäßig aus etwa 1 bis 50 mg pro Kilogramm pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro Kilogramm pro Tag. Diese Wirkstoffmenge kann wie üblich formuliert werden als eine orale oder parenterale Dosierungsform durch Verarbeiten mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit an konventionellen Trägerstoffen, Exzibientien, Bindemitteln, Schutzmitteln, Stabilisierungsmitteln, Geschmacksstoffen oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis Eingang gefunden haben.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Auch andere Vertreter der erfindungsgemäßen Gruppe von Substanzen können leicht in ähnlicher Weise hergestellt werden, indem man die Ausgangsmaterialien mit geeignet substituierten 5-Aminopyrazolen oder Isocyanaten ersetzt.

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··· 3 —»

Beispiel 1

1-Gycloh.exyl-$-((p-(2-(4~ätiioxy-1-äth.yl-1H-pyrazolo(3,^-^)·- pyri din- 5-yl)formami do )äthyl) phenyl) sulf onylharns toff

Verfahrensstufe a)

245 S 1-Äthyl-5-aminopyrazol (2,2 LoI) und 476 g iitlioxymethylenmalonsäurediäthylester (2,2 KoI) werden auf 120⁰C (Jadetemperatur) für 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Das bei dieser Reaktion entstehende Äthanol wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Die anschließende Vakuumdestillation (K.ρ. _Q ^154-160⁰C) ergibt 520 g (84 % der Theorie) eines schnell kristallisierenden Mk üles aus (((1-Äthyl-5-pyrazolyl)amino)methylen)malonsäurediäthylester, Schmelzpunkt 50 bis 53°C. Die Verbindung wird aus H-Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 55 bis 57⁰C.

Verfahrensstufe b)

255 S (((1-Äthyl-5-pyrazoIyI)amino)methylen)malonsäurediäthylester (0,09 fool) werden in 770 g Diphenyläther aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf eine l'emperaur von 255 bis 25O⁰C (Badetemperatur) erhitzt und bei dieser temperatur während 1 bis 2 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei der entstehende Äthylalkohol kontinuierlich abdestiiliert wird. Der letzte Rest des Alkohols wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Der Diphenyläther wird dann durch Destillieren in einer lE'rak-™ tionierkolonne im Vakuum abgetrieben. Man erhält den 1-Äthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3)4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester mit einem Siedepunkt bei 0,05 nun Hg von 115 bis 120⁰C, Ausbeute beträgt 195 g = 92 % der Theorie, Schmelzpunkt 85 bis 87°C. Diese Verbindung wird aus Benzin umkristallisiert (90-1UO⁰C) und schmilzt dann bei 87 bis 89°C.

Verfahrensstufe c)

400 g von gut gepulvertem Kaliumkarbonat und 300 g Äthyljodid werden in eine Lösung von 259 g (1,1 kol) 1-Äthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester in 1,7 1 Dimethylformamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden lang bei 65°C gerührt und danach, noch heiß, von überschüssigem Kaliumkarbonat unter Saugen abfiltriert, nach Stehen des FiI-

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trates über Nacht kristallisiert 165 S des Äthylesters aus der Lösung aus, Schmelzpunkt 112 bis 115°C. Nach dem Abdampfen der Mutterlauge erhält man zusätzliche 80 g Produkt. Die Gesamtausbeute beträgt 85 ίο der 'Theorie. Der erhaltene 4-Äthoxy-1-äthyl-r 1H-pyrazolo(J,4~b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester wird aus Benzin (90 bis 100⁰C) umkristallisiert und besitzt dann einen ochmelzpunkt von 115 bis 115°C·

Verfahrensstufe d)

26,5 g 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(5j^z<~b)pyridin-5-carboxylsäureester (0,1 Mol) wird mit 575 ml einer wässrigen iiatriumhydroxydlösung (1,5 N) bei Zimmertemperatur unter Rühren während 1ü »Stunden hydrolisiert. Nach dem Ansäuern mit Chlorwasserstoff erhält man 21,8 g der 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 198-199 C (.ausbeute 92,5 % der Theorie).

Verfahrensstufe e)

26,5 S des 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(5»ⁱ4~b)pyridin-5-carboxylsäure (0,1 Mol) und 150 ml Thionylchlorid werden während 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Thionylchlorid wird dabei mit Hilfe eines Wasserabscheiders abgetrennt. Der Rückstand mit einem Ge-^T.vicnt von 27 g (96 °,b der Theorie) enthält das rohe 4-Äthoxy-iäthyl-1H-pyrazolo(5,4-b)pyridin-5-carbonylchlorid mit Schmelzpunkt 116 bis 120°0, welches ohne weitere Reinigung für den näcxisten Re akt ions schritt anwendbar ist. Ein aus Cyclohexan umkristallisiertes Probemuscer scnmolz bei 122 bis 124-⁰C.

Verfahrensstufe f)

29>4- S an p-( -Äminoäthyl)benzolsulfonamid (0,14 Mol) wird in 17 ϊ 5 S 4-ÄthO3cy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3 ,^y+-b)pyridin-5-carbonylchxorid (0,07 l.iol) in 200 ml wasserfreiem tyridin eingetragen und suspendiert. Das Reaktions^emisch v/ird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Ausscheidung bestand aus 4—( -(4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-fomamido)äthyl)-benzolsulfonamid und p-( -aminoäthyl)benzolsulfonamidhydrochlorid; diese Ausscheidung wurde unter Absaugen filtriert und mit Pyridin und Äther gewaschen. Um das Hydrochlorid aus dem

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10 -.

Ausgangs-Sulfonamid zu entfernen, wird die Ausscheidung auch mit Wasser gewaschen und dann getrocknet: Ausbeute 10 g, Schmelzpunkt 220-222⁰O.

Durch Abdampfen der Mutterlauge und Behandlung des Rückstandes mit Wasser erhielt man zusätzlich 10 g des Produktes· Die Gesamtausbeute an 4-( -(4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4—b)pyridin-5-formamido)äthyl)benzolsulfonamid betrug 20 g = 69 % der Theorie, Die Verbindung wurde aus Dioxan umkristallisiert und schmolz dann bei 221-222⁰C.

Verfahrensstufe &)

4,2 g an 4-( -(4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-formamido)äthyl)benzolsulfonamid (0,01 Mol) und 2,8 g gut'gepulvert es Kaliumcarbonat (0,02 Mol) werden in 75 ml Aceton suspendiert. Die Mischung wird während 1 Stunde am Rückfluß gekocht, dann schnell mit 1,3 g Cyclohexyl!socyanat (0,01 Mol) tropfenweise versetzt. Das Ganze wird dannfür 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man die Ausscheidung unter Absaugen ab, wäscht mit Aceton nach und löst dann den Rückstand in 150 ml heißem Wasser auf. Ungelöste Reste werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich dabei in Form von Kristallen ausscheidende 1-Cyclohexyl-3-( (p-(2-( (4-äthoxy-1-athyl)-1H-pyrazolo-( 3,4-b )pyridin-5-yl) f ormamido ) äthyl )phenyl) sulf onyl) harnst of f schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Methanol-Dioxan-Gemisch bei 213 bis 214°C. Die Ausbeute beträgt 3,7 g =* 68 % der Theorie.

Zur Herstellung des Natriumsalzes wird dieses Produkt mit einer äqtimolaren Menge an Natriumäthylat in einer Äthanollössung behandelt. Bei Zimmertemperatur scheidet sich das Natriumsalz in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 201⁰C aus.

Beispiel 2

1-Cyclohexyl-3-((p-(2-((4-äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-3-yl)formamido)äthyl)penyl)sulfonyl)harnstoff

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Verfahrensschritt a)

12 g an ((i-Äthyl-5-P3rrazolyl)amino)methylen)-malonsäurediäthylester (0,045 Mol) und 70 ml Phosphoroxychlorid wird 10 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgetrieben und der ölige Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt, was dazu führt, daß das Öl kristallinisch wird. Das feste Material wird auf dem Filter abgesaugt und in einem Sxikator getrocknet; Ausbeute 8,5 g ■ 79 % der Theorie. Der 4~Chlor-1 -äthyl-IH-pyrazolo ( 3,4—b )pyridin-5vcarb oxyl säure äthylester wird aus Η-Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 62⁰C.

Der 4~Chlor-1-äthyl-IH-pyrazolo(3»4—b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester kann auch auf andere Weise wie folgt hergestellt v/erden: ein Gemisch aus 23,5 g 1-Äthyl-4~hydroxy-IH-pyrazolo-(3,4—b)pyridin-5-carboxyläthylester (0,1 Mol) und 150 ml Phosphoroxychlorid wird 4- Stunden am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird mit Hilfe einer Vakuumdestillation abgetrieben. Sobald das Phosphoroxychlorid entfernt ist, beginnt das Öl bei Kühlung sich zu verfestigen. Es wird mit Wasser behandelt und über einen Filter abgesagt(24-, 5 g)» Schmelzpunkt 55 bis 60°C. Der 4—Chlor-i-äthyl-IH-pyrazolo(3,4~b)-pyridin-5-carboxylsäureäthylester wird aus N-Hexan umkristallisiert (22,5 g = 87 % der Theorie), Schmelzpunkt 62⁰C.

Verfahrensschritt b)

25,4- g an 4—Chlor-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4—b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester (0,1 Mol) werden in eine Lösung von 2,3 g liatrium (0,1 Hol) in 250 ml Äthanol eingetragen. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden belassen. Danach wird das

sxch
natriumchlorid, welches/ausgeschieden hat, am Filter abgesaugt und das Filtrat wird bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 4—Äthoxy-1-äthyl-IH-pyrazolo(3,4—b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester, wird aus Benzin (90 bis 100⁰C) umkristallisiert. Schmelzpunkt 113 bis 115°C, Ausbeute 24-,8 g » 94-,5 % der Theorie.

Bei einer Hydrolyse dieses Produktes gemäß der Verfahrensweise aus Beispiel 1 d) erhält man 4.-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4~b)-pyridin-5-carboxylsäure.

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Verfahrensschritt c)

Eine Lösung von 23,5 S 4-^thoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-carboxylsäure (0,1 Mol) in 300 ml Chloroform und 20 ml Triäthylamin wird auf O⁰C abgekühlt. Dieser Lösung wird bei der eingestellten Temperatur tropfenweise 19 g Isobutylchloroformat hinzugefügt. Das Ganze wird dann 2 Stunden lang gerührt und während dieser Zeit darf die Temperatur bis auf 15 0 ansteigen. Eine aus 20 g p-( -Aminoäthyl)benzolsulfonamid-(0,1 Mol) in 200 ml Chloroform und 20 ml Triäthylamin bestehende Suspension wird dieser Mischung hinzugefügt. Das Gesamtgemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt, die Ausscheidung wird am Filter abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Zusammen mit derjenigen Menge, die noch aus der Mutterlauge gewinnbar ist, erhält man 26,5 S 4—( -Äthoxy-i-äthyl-IH-pyrazolo-(3,4-b)pyridin-5-formamido)äthyl)benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 213 bis 214⁰C; diese Substanz wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 g) in 1-Cyclohexyl-3-((p-(-('1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-yl)formamido)äthyl)phenyl)sulfonyl)-harnstoff überführt.

Beispiel 3

1-Cyclohexyl-3~((p~(2-(4-chlor-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo-(3_<4-b)pyridin-5-yl)formamJado)äthyl)penyl)sulfonyl)harnstoff

α Verfahrensstufe a)

12,5 g 1-ü.thyl-3-methyl-5-aminopyrazol (0,1 Mol) und 21,6 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester (0,1 Mol) werden auf 120 C (Badtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur während 2 Stunden gerührt. Das bei dieser Reaktion abgespaltene Äthanol wird mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Eine anschließende Vakuumdestillation (Kp._{Q Q5} 152-153°C) ergibt 24,0 g (81,5 % der Theorie) eines schnell kristallisierenden Öles, bestehend aus (((1-Äthyl-3-methyl-5-pyrazolyl)-amino)methylen)malonsäurediäthylester, Schmelzpunkt 60 bis 67°C. Das Produkt, aus Benzin (90 bis 100⁰C) umkristaliisiert, schmilzt bei 69 bis 70°C.

Verfahrensstufe b)

14,8 g an (((i-Äthyl-3-methyl-5-pyrazolyl)amino)-methylen)malon'r

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Sciurediäuhylester (O,u5 jloI) werden in 50 S Diphenyläther aufgelöst. Das xieaktionsgeiiiitjcii wir-d auf 235 bis 25O⁰C (Badtemperatur erhxtzt und bei dieser Temperatur wahrend 1 bis 2 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei der entstehende Äthanol kontinuierlich abdestiliiert wurae. Dxü letzten Reste des Alkohols werden mit nilfe eines Wasserabscheiders entfernt. Danach wird durch Destillation in einer Fraktionierkolonne im "Vakuum der Diphenyläther abgetrennt, ^aoa erhält so den 1 -Äthyl-4-Hydroxy-3-methyl-1ti-pyrazolo(5)4-b)pyridin-5-caroboxylsäureäthylester mit einem 3iedex>unkt boi 0,1 bis 0,5 mm Hg von 125 his 239°C mit einer Ausbeute von 10,7 g = 86 % der Theorie, Schmelzpunkt 91 bis 93°C. Diese Substanz mrd aus Benzin (90 bis 100⁰O) umkristallisiert und schmilzt dann bei 93 bis 94-⁰C. Die Hydrolyse dieses i/roduktes mit wässriger Latriumhydroxydlösung ergibt die 1-Athyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213 0·

Verfahrensstufe c)

22 g i-^ithyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäure (0,1 Mol) und 75 nil Thionylchlorid werden während 4- Stunden am Rückfluß gekocht. Die klare ihionylchloridlösung wird bis zur Trockne im Vakuum eingedampfte Der Rückstand, nämlich 24 g (93 /o der Theorie), enthält das rohe 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonylchlorid_i welches ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt verwendet werden icann. Eine Jrrobe der Substanz schmolz nach Umkriatalvisieren aus Cyclohexan bei 68 bis 70⁰C.

Verfahrensstufe d)

^3 o" P-( -Aüiinoäthyl)benzolsulfonauiid (ü,O77 Mol) werden einer Lösung von 9 g 4-Chlor-1-äfchyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)-P7/riain-5-Ä^>bonylchloria (u,U53 Hol) in 100 ml wasserfreiem j^yridin hinzugesetzt. uu.ch dreistündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Zimmerteiixpcratur v/urde das ausgeschiedene p-( Aminoäthyl)ben0olsulfonamidiiydrochlorid abfiltriert unter Saugen und das FiItrat in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand,

BAD

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nämlich 4-( -(A-Chlor-i-äthyl-J-methyl-IH-pyrazolo(3,4-1»)-pyridin-5-fomamido)äthyl)benzolsulfonamid, wird mit Wasser behandelt, über einen Filter abgesaugt und aus einem Gemisch aus Äthanol und Dioxan umkristallisiert; Ausbeute 10 g 3 68 % der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 260⁰C.

Verfahrensstufe e)

Durch Austausch des in Beispiel Ig) verwendeten 4-( -(4-Äthoxy-1 -äthyl-IH-pyrazolo ( 3,4-b )pyridin-5-f ormamido ) äthyl )benzolsulfonamids durch eine äquivalente Menge an 4-( -(4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo (3,4-b )pyridin-5-f ormamido ) äthyl )benzolsulfonamid erhält man das 1-Cyclohexyl·^-((p-(2-(4-chlor-1-äthyl-3 -me thyl-1 H-pyraz ο Io ( 3 > 4-b )pyri din-5-yl) f ormami do ) äthyl) phenyl) benzolsulfonyl)har^lltoff mit einer Ausbeute von 73 % der Theorie und einem Schmelzpunkt von 217 bis 218°C.

Beispiel 4

1-Cyclohexyl-^-C(p-(2-(4-äthoxy-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo-(3t 4-b )pyri din-5-yl) f ormami do ) äthyl· )phenyl) sulfonyl )harnstof f

5,5 g 1-Cyclohexyl-3-((p-(2-(4-chlor-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3>4-b)pyridin-5-yl)formamido)äthyl)phenyl)benzolsulfonyl)harnstoff (0,01 Mol) werden zu einer Lösung von 0,5 g ITatrium (0,022 Mol) in 75 ml Äthanol eingetragen. Dieses G-emisch wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden stehengelassen. Nach dieser Zeit wird die Ausscheidung unter Absaugen abfiltriert, gewaschen mit absolutem Alkohol und wasserfreiem Äther und danach in 50 ml Wasser aufgelöst. Sin ungelöster Rest wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der 1-Cyclohexyl-3-((p-(2-(4-äthoxy-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3»4-b)pyridin-5-yl)-formamido)äthyl)phenyi)sulfonyl)harnstoff, welcher sich in Form von Kristallen ausscheidet, schmilzt nach dem Jrocknen im Exikator und nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 185 bis 186⁰C. Die gleiche Verbindung besitzt, wenn sie noch ein Mol Wasser enthält, einen Schmelzpunkt von 162 bis 164°0. Ausbeute: 4,7 g - 84,5 % der Theorie. Das Natriumsalz des 1-Cyclohexyl-3-((p-(2-(4-äthoxy-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo-( 3,4-b )pyri din-5-yl )f ormami do )äthyl)phenyl) sulfonyl )harns toff es

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wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 g) hergestellt.

Beispiel 5

1-Cyclohexyl--5-(Cp-C2-Ci-äthyl-5-methyl--1H-pyrazoloC$,4-b)~ pyridin-5-yl)formaTnido)äthyl)phenyl)sulfonyl)harnstoff

lilan erhält das 4-( -(1-Äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4--b)pyridin-5-formamido)äthyl)benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 217 Ms 22O°C, wenn man das im Beispiel 2, Verfahrensstufe c) verwendete Ausgangsmaterial, nämlich 4-iithoxy-i-äthyl-IH-pyrazolo-(3j4—b)pyridin-5-carboxylsäure durch eine äquivalente Menge an 1-Äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäure austauscht. Dieses Endprodukt kann seinerseits wieder entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 1 g) in den i-Cyclohexyl-3-( (p- ( 2- (1 -äthyl-3-methyl-IH-pyraz olo ( 3,4~b ) pyri din-5-yl) f ormami do ) äthyl)phenyl)sulfonyl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194-⁰C (umkristallisiert aus Methanol) überführt werden. Das Hatriumsalz dieses Produktes, das ebenfalls durch die Verfahrensweise des Beispiels 1 g) herstellbar ist, enthält 1/2 Mol Wasser und besitzt einen Schmelzpunkt von ungefähr 295°C.

Beispiele 6 bis 18

Durch entsprechenden Austausch der Ausgangsmaterialien in der Gesamtverfahrensweise des Beispiels 1 erhält man die in der nachfolgenden Tabelle angeführten weiteren Endprodukte:

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CN K K

K CN K

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Beispiel 19

1-Cyclopexityl-3-((p-(2-((4-ät3ioxy-1-ä-bh.yl-1H-pyrazolo(3,4-b)-pyriaiii-5-yl )f ormamido ) äthyl)phenyl) sulfonyl)harnstoff

.Durch Austausch des in der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 g) ■verwendeten Gyclohexylisocyanats durch ü,u1 kol an Cyclopentyliuocyanat erhält man 1-Cyclopentyj.-3-((p-(-((4-äthoxy~1-äthyl-1H-p,/razolo {-}·, 4-b)p7/ri dxn-5-yl)f ormamido )äthyl) phenyl) sulf onyl )-harnstoff.

Beispiele 20 bis 31

Jex Verwendung des G-esamtverfahrens gemäß Beispiel 1 unter Ersatz des i-ii.thyl-5-aiaino-pyrazols bei Yerfahrensstufe a) durch die entsprechend, substituierten ^-^uainopyi'a-zole und durch Austausch des Cyclohexylisocyanats durch Cyclopentylisocyanat in Yorfahrensstufe g) erhält man die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Endprodukte; dabei sind die halogenierten Verbindungen entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 3 herge-

BAD ORIGINAL

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Beispiel

R-,

C₂H₅

ff \

CH-,0

209 8 25 J

CH.

C₂H₅

CH.

CH-

CH₃O

C₂H₅O

^C2^H5°

Br

C₂H₅O

C₃H₇O

Cl

C₂H₅O

CH₂=CH-CH₂O

CH₃O

M 172

Beispiele 32 bis 47

Die nachfolgend in der Tabelle wiedergegebenen zusätzlichen Verbindungen werden durch die Verfahrensweise des Beispiels (oder für den Fall, daß IU - Halogen ist, gemäß Beispiel 3) hergestellt, und zwar unter Austausch des i-Äthyl-5-aminopyrazols im Verfahrensschritt a) durch jeweils ein geeignet substituiertes 5-Aminopyrazol, sowie gegebenenfalls durch Austausch des Cyclohexylisocyanats mit einem entsprechenden R^-Isocyanat:

7 V-CH.

Cl

C₂H₅

CH.

C₂H₅

^C2^H5

SO-NH-C-NH-R₄

CH₃O

Cl Cl ^CH3°

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Beispiel

37 38 39 40 41

42

43 44

45

46 47

A \

Br-

Cl

ά \

Cl CH₃O

CH₃O

CH.

Cl

A S

CH.

CH

C₂H₅

H	C₂H₅O
CH₃	C₂H₅O
^C2^H5	Br
C₂H₅	Br
H	^C2^H5°

C₂H₅

^C2^H5

CH.

C₃H₇O

C₂H₅O

ei

C₂H₅O

^C2^H5

X-C₃H₇

C₄H₉

CH.

^C2^H5

C₄H₉

CH₂=CH-CH₂O C₃H₇

CH-CH-CHCH 0
Si, /

C₂H₅

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Claims

Zeichen: Sq-i9/H-56-F Datum : 1. Dezember 1971

Patentansprüche

ΛΪ (Pyrazolo ( 3 »4—b )pyridin-5-yl-formamidoäthyl )phenylsulf ο-nylharnstoffe der allgemeinen Formel I

C-NH-CH₂-CH₂-^ ^V-SO₂-NH-C-NH-R₄ (I),

^Rl

worin, die Symbole R₄., IL,, R^ und R^ folgende Bedeutungen besitzen:

R₁ ist Niedrigalkyl, (Rc)_n-Hienyl oder (R^)_n-PhenylDiedrigalkyl} R₂ ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R, ist Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkenyloxy und

R^ ist Niedrigalkyl oder Cycloniedrigalkyl, wobei das für diese Definitionen benutzte zusätzliche Symbol Rc Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Niedrigalkoxy und der dabei benutzte Buchstabe η die Zahl 1 oder 2 darstellt, ein» schließlich der Salze dieser Substanz.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R^ Cyclohexyl ist,
$. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R^. und R^ jeweils Niedrigalkyl und R^ Niedrigalkoxy ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R^ Niedrigalkyl, R₂ Wasserstoff und R^ Niedrigalkoxy ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R^ und Rg jeweils Niedrigalkoxy und R^ Halogen ist.

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6· Diejenige Verbindung nach Anspruch. 2, bei der R^ Äthyl, Rp Wasserstoff und R, Äthoxy ist·
7· Diejenige Verbindung nach Anspruch 2, bei der R,. Äthyl, R₂ Äthyl und R, Chlor ist.
8. Diejenige Verbindung nach Anspruch 2, bei der R^ Äthyl, R₂ Methyl und R, Äthoxy ist.
9· Diejenige Verbindung nach Anspruch 2, bei der R^ Äthyl, R₂ Methyl und R, Wasserstoff ist.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch Λ angegebenen allgemeinen Pormel 1 mit ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel IX

(IX),

worin R^, R₂ und Rz die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen mit einem R^-substltuierten Isocyanate Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäureester, Carbnminsäurehalogenid oder Carbaainsäureharnstoff zur Reaktion bringt, wobei auch R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

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