CS274287B2 - Method of azoniaspironortropanol esters production - Google Patents
Method of azoniaspironortropanol esters production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274287B2 CS274287B2 CS988386A CS988386A CS274287B2 CS 274287 B2 CS274287 B2 CS 274287B2 CS 988386 A CS988386 A CS 988386A CS 988386 A CS988386 A CS 988386A CS 274287 B2 CS274287 B2 CS 274287B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- chloride
- nortropin
- spiro
- tropin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- MXMOCKPTNSGRFA-ZACCUICWSA-N (1r,5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-ol Chemical class [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2CC(C3)O)CCCC1 MXMOCKPTNSGRFA-ZACCUICWSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N Nor-psi-tropine Chemical compound C1C(O)CC2CCC1N2 YYMCYJLIYNNOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 chloroformic acid ester Chemical class 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 9
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005615 azonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 claims description 2
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 26
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 description 15
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 14
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 14
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 5
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- VPENPAROZCZHAF-UHFFFAOYSA-M (2-acetyloxy-2-methoxyethyl)-trimethylazanium chloride Chemical compound [Cl-].COC(C[N+](C)(C)C)OC(C)=O VPENPAROZCZHAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YKZXWNCXGVYCKF-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-fluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=C(F)C=C1 YKZXWNCXGVYCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- GHRWHEKMYXUOGO-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1CCNCC1 GHRWHEKMYXUOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 230000017693 oxidative demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000007067 oxidative demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQSHRGRJAMQAKQ-UHFFFAOYSA-N quinoxaline;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH+]1=CC=NC2=CC=CC=C21 RQSHRGRJAMQAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GHTDJAAAAJNCLS-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;1h-imidazole Chemical compound [NH2+]1C=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 GHTDJAAAAJNCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 2
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N (z)-1,4-dichlorobut-2-ene Chemical compound ClC\C=C/CCl FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGGHNGKHRCJLL-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1CCl FMGGHNGKHRCJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPYJYKCTJIIJW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-3-methylpentane Chemical compound ClCCC(C)CCCl ITPYJYKCTJIIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKFFORGJVELPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(bromomethyl)quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(CBr)C(CBr)=NC2=C1 LHKFFORGJVELPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWFFQCKNBPTPY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-dibutoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC)(OCCCC)CC=C1C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WZWFFQCKNBPTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBALPKENJOLOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluorocyclohexa-1,5-dien-1-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CCC(F)(F)C=C1 OKBALPKENJOLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUNXKAQOUFYSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BBUNXKAQOUFYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIBSQNDPRRQEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-bis(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWIBSQNDPRRQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUHDEGJEGHQKL-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxypropyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(O)C[N+](C)(C)C RUUHDEGJEGHQKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CWQXNLAWZSCDGH-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=CC(C2=O)CBr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC(C2=O)CBr CWQXNLAWZSCDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229940006005 carbamoylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XOAYKINYVYDPDF-UHFFFAOYSA-N imidazolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNC1 XOAYKINYVYDPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
57) Řešení spočívá ve způsobu výroby esterů obecného.' vzorce I, v němž R znamená substituovaný alkylenový zbytek, oxaalkylový zbytek, o-fenylový zbytek, perinaftylenový zbytek nebo 2,3-chinoxylinový zbytek, R| a R2, stejné nebo různé, znamenají fenyl, alkylfenyl, alkoxyfenyl nebo halogenfenyl, přičemž alkylová skupina a alkoxyskupina v těchto zbytcích má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a A znamená anion jednosytné až trojsytné anorganické kyseliny tak, že se A) demethyluje tropin vzorce II na nortropin, 8) takto získaný nortropin vzorce III se uvede do reakce v dipolárním aprotickém rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce A-R-A, kde A a R mají svrchu uvedený význam, za přítomnosti sekundárního nebo terciárního aminu při teplotě místnosti po dobu jednoho nebo většího počtu dnů a C) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV, kde R a A~ mají svrchu uvedený význam se esterifikuje v bezvodém dipolárním aprotickém rozpouštědle s imidazolinem obecného vzorce V, kde Rj a R2 mají svrchu uvedený význam za přítomnosti katalyzátoru. Tyto látky je možno užít jako spasmolytika zejména proti spasmům bronchů a zažívací soustavy.
(IV) on
| (11) | ||
| (13) | 82 | |
| (51) | lni. | Cl.5 |
| C 07 | D 471/20 | |
| C 07 | D 451/02// | |
| A 61 | K 31/435 |
OH (III)
OH
CT)
CS 274 2Θ7 B2
Vynález se týká způsobu výroby nových esterů azoniaspironortropanolu. Tyto látky je možno zpracovat na farmaceutické prostředky s vyjádřeným antispasmolytickým účinkem.
Nové estery je možno vyjádřit obecným vzorcem I
kde
R znamená
a) alkylenový zbytek obecného vzorce «Λ- CH - (CH2)„kde
Rj znamená atom vodíku nebo alkyl, o 1 až 4 atomech uhlíku, a n a m znamená celé číslo 1 až 4,
b) alkenylový zbytek obecného vzorce
- ch2 - CH = CH - ch2 - ,
c) oxaalkylový zbytek obecného vzorce
-(ch2)2 - o - (ch2)2 - ,
d) o-fenylenový zbytek vzorce
e) perinaftylenový zbytek vzorce
CS 274 287 02
h) 2,3-chinoxalinový zbytek vzorce
H2C CH2 kde
Rj a Rg, stejné nebo různé, znamenají fenyl, alkylfenyl, alkoxyfenyl nebo halogenfenyl, přičemž alkoxyskupina a alkylové skupina v těchto zbytcích má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
A znamená anion jednosytné až trojsytné anorganické kyseliny,
Způsob výroby nových svrchu uvedených derivátů azoniaspironortropanu je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem:
stupen c esterif ilcace i
CS 274 287 B2
Ve svrchu uvedeném schématu znamená R zbytek karboxylové kyseliny a A ochrannou skupinu na aminoskupině.
Oxidativní demethylace tropinu na nortropin ve stupni A byla popsána S. P. Findleyem v J. Am. Chem. Soc. 75, 3204 (1955). Tento postup, který se provádí v přesyceném roztoku tropinu při teplotě 15 °C a probíhá 4 až 7 dnů, není proveditelný v technickém měřítku, protože za těchto reakčních podmínek není možno udržet koncentraci tropinu, nutnou k průběhu reakce na stálé hodnotě, protože se tropin samovolně sráží, čímž je brzděna další reakce. Žádného podstatného zlepšení nebylo dosaženo ani homogenizací vysráženého tropinu v homogenizátoru.
Je také známo, že demethylace je možno dosáhnout výměnou methylové skupiny za N-alkoxykarbonylovou skupinu s následnou hydrolýzou získaného alkoxykarbamátu, jak bylo popsáno v publikaci J. C. Kirn, Org. Prep. Proč. Int., £, 1 - 4 (1977). Pro 8-ethoxykarbonylnortropin byl v literatuře popsán nejlepší výtěžek nortropinu 16 %, vztaženo na tropin, jak bylo popsáno v publikaci G. Kraiss, K. Nádor, Tetr. Lett., str. 7, 8 1971. Později se dokonce vyskytlo tvrzení, že štěpení 8-ethoxykarbonylnortropinu v kyselém nebo alkalickém prostředí je neproveditelné, jak bylo uvedeno v publikaci T. A. Monzka, J. D. Matiskella,
R. A. Partyka, Tetr. Lett., 1974, str. 1325 až 1327.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno získat azoniaspironortropanolester v dobrém výtěžku tak, že se demethylace propinu uskutečntuje za přítomnosti chloralkanu o 1 až 3 atomech uhlíku s obsahem skupiny CClj-, takto získaný nortropin se alkyluje působením dihalogenidů za přítomnosti aminu a odpovídající azoniaspirosloučenina se esterifikuje reakcí s imidazolidem kyseliny za přítomnosti katalyzátoru.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby esterů azoniaspironortropanolu obecného vzorce I, v němž R, R^, R2 a A” mají svrchu uvedený význam,
a) demethylaci tropinu na nortropin,
b) reakcí nortropinu s dihalogenidy na odpovídající azoniasloučeniny a (II)
CS 274 287 82
c) tyto sloučeniny se osterifi kujί , vyznačující se tím, že se A) demethylace tropinu vzorce II
CH
na nortropin provádí tak, že se na tropin působí chloralkanem o 1 až 3 atomech uhlíku s obsahem alespoň jedné skupiny CCl-j za přítomnosti oxidačního činidla v alkalickém vodném roztoku, nebo se tropin uvede do reakce s esterem kyseliny chlormravenčí za přítomnosti činidla, které váže kyselinu za vzniku 8-alkoxykarbonylnortropinu a tato látka se hydrolyzuje působením zásady ve vodném roztoku.
Anion A je s výhodou halogenidový ion, například chloridový, bromidový nebo jodidový, dále fosforečnanový, síranový nebo dusičnanový ion.
Příkladem pro zbytek R mohou být následující řetězce:
-(ch2)4-, -(ch2)2-ch-(ch2)2-, -ch2-ch=ch-ch2-,
CH-,
CH -C=CH-CH2-, -(CH )2-N-(CH2)2-, -(CH2)2-Ií-(CH2)2-,
CH
I
COCH
CH3C\ ch3
-(CH2)2-0-(CH2)2-.
Alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 18 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 a zvláště 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodnými zbytky jsou například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, hcxyl, lauryl a stearyl.
Výhodnými acylovými zbytky jsou acetyl nebo benzoyl.
0) V případě, že zbytek R obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb v azoniovém kruhu po provedení stupňů D a/nebo C, je možno tyto nenasycené sloučeniny hydrogenovat v polárním rozpouštědle pomocí katalyzátoru na bázi ušlechtilých kovů na odpovídající nasycené sloučeniny, čímž se získají sloučeniny obeceného vzorce I, v nichž R má význam uvedený za a).
Stupeň A
Tento stupen umožňuje demethylací tropinu i v technickém měřítku a poskytuje nortropin ve vyšším výtěžku ve srovnání se známým stavem techniky. Způsob je možno provést ve dvou provedeních, z nichž jedním provedením je oxidativní demethylace a druhým je karbamáCS 274 2S7 B2 tový způsob.
Výhody oxidativní metody spočívají v použití chloralkanu o 1 až 3 atomech uhlíku s obsahem alespoň jedné skupiny CClj-, tato látka je jemně dispergována ve vodné fázi.
Vhodným chloralkanem je například 1,1,1-trichlorethan a 1,1,1-trichlorpropan, s výhodou chloroform. Množství chloralkanu se pohybuje v rozmezí 1 až 10 % objemových, s výhodou 1 až 5 % objemových a zvláště 2 až 4 % objemová.
Při dcmethylaci je možno užít jakékoliv oxidační činidlo, vhodné pro tento účel, s výhodou však se užívá hexakyanoželezitan draselný.
Postup je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, například v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou se však postup provádí při teplotě 20 až 30 °C. Po ukončené reakci se produkt extrahuje v protiproudu, s výhodou při použití rozpouštědla, použitého pro demethylační reakci.
Oxidativní metoda přináší podstatnou úsporu času ve srovnání se známými postupy, což dále zvyšuje hospodárnost způsobu podle vynálezu.
Postup se však s výhodou provádí karbamátovou metodou. K tomuto účelu se uvede do reakce tropin v inertním rozpouštědle se čtyřnásobným až šesti násobným přebytkem esteru kyseliny chlormravenčí, obvykle ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Jako rozpouštědlo se s výhodou použije chlorovaný uhlovodík, zvláště chloroform. Reakce se provádí za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, s výhodou za přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu. S výhodou se udržuje reakční směs na vyšší teplotě 40 až 80 °C.
Takto získaný 8-alkoxykarbonylnortropin se po oddestilování převážné části rozpouštědla hydrolyzuje působením zásady ve vodném roztoku. Použitou zásadou je s výhodou hydroxid draselný nebo sodný, který se s výhodou užije v šestnáctinásobném až dvacetinásobném přebytku .
Nortropin se extrahuje z vodné reakční směsi způsobem, který byl popsán svrchu pro oxidativní demethylaci.
Ve stupni A je možno získat nortropin v téměř kvantitativním výtěžku, zejména karbamátovou metodou.
Stupen B
Surový nortropin, získaný ve stupni A je možno užít ve stupni B bez předchozího čištění, které by bylo možné provést podle současného stavu techniky 48 hodinovou kontinuální extrakcí a krystalizací z diethyletheru. Bylo neočekávaně zjištěno, že tropin, který je stále ještě přítomen v surovém nortropinu jako nečistota, není kvarternísován za reakčních podmínek stupně 8.
Rozpouštědlo, které je vhodné pro kvarternízaci nortropinu je například N,N-dimethylformamid, chloroform nebo směs chloroformu a acetonitrilu. Při použití dihalogenidů za přítomnosti sekundárních nebo terciárních aminů se vysráží po jednodenní nebo vícedenní reakční době při teplotě místnosti odpovídající azoniaspirosloučenina v čisté formě a ve vysokém výtěžku. Pracuje se s výhodou v bezvodém roztoku, přičemž se užije nortropin, amin a dihalogenid v molárním poměru 1:2:4. Jak již bylo uvedeno, je produkt, který se získá ve vysokém výtěžku velmi čistý, takže není nutno jej dále čistit.
Sekundárními aminy, vhodnými pro tuto reakci jsou například dimethylamin, diethylamin, diisopropylamin, dicyklohexylamin a podobně. Vhodnými terciárními aminy jsou trimethylamin, triethylamín, pyridin, chinolin a podobně, nejvýhodnějším aminem je diethylami n.
Stupeň C
Azoniaspirosloučeniny, získané ve stupni 8 a také imidazolidy karboxylových kyselin jsou velmi těžce rozpustné v rozpouštědlech, která se běžné užívají pro reakce tohoto
CS 274 287 B2 typu, jako jsou bezvodá dipolární aprotická rozpouštědla, například aceton, acetonitril, dimethylformamid, tetrahydrofuran a podobně. V případě, že se problémy, vznikající tímto způsobem překonávají jako obvykle, zvýšením reakční teploty, je vznikající výsledný produkt znečištěn vysokým podílem vedlejších produktů. Zvláště dochází k tomu, že imidazolidy karboxylových kyselin, jejichž hydroxyskupina není chráněna, reagují vzájemně při zvýšené teplotě.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že reakci sloučeniny obecného vzorce IV s imidazolidem karboxylové kyseliny obecného vzorce V je možno provádět za přítomnosti vhodného katalyzátoru také ve svrchu uvedeném bezvodém dipolárním aprotickém rozpouštědle v případě, že se v něm reakční složky uvedou do suspenze. Výhoda tohoto postupu spočívá v tom, že není zapotřebí chránit volnou hydroxyskupinu v imidazolidu karboxylové kyseliny a reakční produkt se ze svrchu uvedeného rozpouštědla vysráží a je tedy možno jej izolovat jednoduchým způsobem. Reakční produkt není znečištěn výchozími látkami, jak by bylo nutno očekávat při použití výchozích látek v pevné formě. Mimo to probíhá reakce za tak mírných podmínek, že nedojde k žádné fragmentační a eliminační reakci, při níž by opět vznikala amoniová skupina. Proto také nevznikají žádné odpovídající vedlejší produkty.
Výhodným katalyzátorem pro tento postup je 4-(dimethylamino)-pyridin. Tato sloučenina se užije v množství 1 až 30 mol %, vztaženo na imidazolid kyseliny benzoové, s výhodou v množství 5 až 10 mol °s.
Oako rozpouštědlo se užijí svrchu uvedená bezvodá dipolární aprotická rozpouštědla. Postup se provádí při vyšší teplotě, s výhodou při teplotě 60 až 80 °C.
Imidazolidy karboxylových kyselin, užité při této reakci se získávají známým způsobem reakcí Ν,Ν-karbonyldiimidazolu s odpovídající karboxylovou kyselinou v bezvodém dichlormethanu.
Stupen D
Protože při kvarternizaci podle stupně B) s dihalogenidy, substituovanými na dvojné vazbě, například s cis-1,4-dichlorbutanem dochází ke zvýšené reakční rychlosti, například ke zkrácení reakce z 1B dnů na 1 hodinu, může být výhodné při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R má význam, uvedený v odstavci a), například při výrobě benzoyloxynorpropan-B-spiro-1 -pyrrolidiniových solí volit cestu přes odpovídající nenasycené sloučeniny s koncovou katalytickou hydrogenací po dovršení stupně B) nebo stupňů B) a C).
Hydrogenace nenasycených sloučenin se provádí v polárním rozpouštědle, například ve vodě s případnou příměsí alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména s příměsí methanolu za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny ušlechtilých kovů jako jsou oxid platiničitý nebo paladium na aktivním uhlí. Při použití nenasycených halogenidů se při kvarternizaci užije podstatně menší přebytek těchto sloučenin. Výhodný molárni poměr nortropinu, aminu a dihalogenidu je 1 : 2 : 4, je však možno jej ve stupni B) upravit až na 1 : 2 : 2.
Sloučeniny obecného vzorce I
CS 274 287 B2 kde R, R^, Ry a A mají svrchu uvedený význam, mají výrazné spasmolytické vlastnosti. Tyto la'tky je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které je možno užít k léčbě asthmatu a křečí průdušek. Sloučeniny mají parasympatickolytický účinek bez systemických vedlejších účinků, zejména bez ovlivnění krevního oběhu, sloučeniny jsou přitom v organismu snadno dostupné.
Jako příklad výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:
1. Trospiumchlorid, tj. (3Ά-benzoyloxynortropan-8-spiro-1'-pyrrolidiunium)-chlorid, teplota tání 258 - 263 °C za rozkladu, hmotové spektrum: m/e = 392 (molekulární kation), spektrum v infračerveném spektru v KBr má maxima při 3150, 1735, 1498, 1452, 747 cm '.
2. 2<ó-benzoyloxynortropan-8-spiro-l -(3 -pyrrolinium)-chlorid, teplota tání 267 °C, hmotové spektrum m/e = 390 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm '.
3. 3 Z-benzoyloxynortropan-8-spiro-2 '-isoindoliniumchlorid, teplota tání 263 - 265 °C, hmotové spektrum m/e = 440 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 1740, 757, 745, 703 cm '.
4. 3oC-benzoyloxynortropan-8-spiro-4 -morfoliniumchlorid, teplota tání 225 °C (za rozkladu), hmotové spektrum m/e = 408 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle v KBr má maxima při 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm
5. 3-benzoyloxynortropan-8-spiro-1 -pyrrolidino [3 ,4 -b]-chinoxaliniumbromid, teplota tání 205 °C (za rozkladu), hmotové spektrum m/e = 492 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle KBr má maxima při 3375, 1730,1504, 763 cm '.
6. 3eC-benzoyloxynortropan-8-spiro-2 -(2 -aza-3H-fenalenium)bromid, teplota tání 322 °C (za rozkladu), hmotové spektrum m/e = 490 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle KBr má maxima při 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm-'''.
7. 3tC-benzoyloxynortropan-8-spiro-l’-(4’-methyl)piperidiniumchlorid, teplota tání
256 - 259 °C, hmotové spektrum m/e = 420 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle KBr má maxima při 1735 cm'.
8. 3cč-(4,4 -difluor)-benzyloxynotropan-B-spiro-l -pyrrolidiniumchlorid, teplota tání 242 - 245 °C, hmotové spektrum m/c = 428 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle KBr má maxima při 1508, 1603, 1733 cm
9. 3 oC-(4,4 -dimethyl)-benzymoxynortropan-8-spiro-1 -pyrrolidiniumchlorid, teplota tání 275 °C, hmotové spektrum m/e = 420 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle KBr má maxima při 1508, 1612, 1718 cm '.
10. 3tó-(4,4 -di-n-butyloxybenzoyloxy)nortropan-8-spiro-l -pyrrolidiniumchlorid, hmotové spektrum m/e = 536 (molekulární kation), spektrum v infračerveném světle KBr má maxima při 1508, 1580, 1608, 1734 cm-1.
Příklad 1 í/)-Benziloyloxy-nortropan-8-spiro-l -pyrrolidiniumchlorid Stupen A: Demethylace tropinu na nortropin
V nádobě o objemu 300 litrů, opatřené míchadlem a zpětným chladičem se rozpustí 1,9 ky propinu o koncentraci 97 %, což odpovídá 1,843 kg čisté látky, tj. 13 molů, ve 240 litrech chloroformu, načež se za míchání přidá 5,7 kg práškovaného hydrogenuhličitanu sodného a 5,3 litry ethylchlormravenčanu o koncentraci vyšší než 98 %, což odpovídá 6,0 kg,
55,7 mol čisté látky. Pak se reakční směs zahřívá k teplotě varu a pak se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (Kieselgel 60) při použití směsi dimethylformamidu, diethylaminu, ethanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 5 : 10 : 30 : 60. Horká reakční směs se zfiltruje a chloroform sc oddestiluje. K odparku se přidá roztok 18 kg hydroxidu draselného v 90 litrech vody, konCS 274 287 B2 centrace užitého hydroxidu je 85 %. Pak se směs znovu zahřeje na teplotu varu, načež se vaří ještě 9 hodin pod zpětným chladičem. Zchlazený roztok se pak extrahuje chloroformem při použití Karrovy kolony. Extrakční podmínky jsou následující: stacionární fází je lehká fáze, tj. roztok hydroxidu draselného, který se přivádí rychlostí přibližně 14 litrů za hodinu. Dispergovanou fází je těžká chloroformová fáze, která se přivádí rychlostí 35 až 40 litrů za hodinu. Reakční směs se míchá při frekvenci 20 min-''' při teplotě 28 až 28 °C.
Tímto způsobem je možno získat nortropin, který se pak kvantitativně extrahuje z roz toku hydroxidu draselného. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt použije bez dalšího čistění v následujícím stupni B.
Získá se celkem 1,876 kg nortropinu o koncentraci 87 %, jak je možno prokázat vysoko tlakou kapalinovou chromatografii na sloupci u-Bondapak Ο^θ při použití směsi methanolu a vody v objemovém poměru 1 : 9 (s PIC-B7). Toto množství odpovídá 1,632 kg čistého nortropinu a výtěžku 98 %.
Stupeň B: 3cC-hydroxynortropan-8-spiro-l -pyrrolidiumchlorid.
Složení reakční směsi se vztahuje na čistý nortropin. Molární poměr nortropinu, dimethylaminu a 1,4-dichlorbutanu je zapotřebí udržovat přesně na hodnotě 1:2:4.
1,186 kg surového nortropinu, získaného ve stupni A (odpovídá 1,632 kg čisté látky, tj. 12,85 mol) se rozpustí v 52 litrech Ν,ΙΊ-dimethylformamidu, načež se přidá 2,665 litrů dimethylaminu (1,876 kg, 25,7 mol) a 5,736 litrů 1,4-dichlorbutanu (6,528 kg, 51,4 mol). Reakčni směs se nechá stát 18 dnů při teplotě místnosti. Vyloučí se krystalky, které se oddělí filtrací za odsávání, promyji se malým množstvím bezvodého acetonitrilu a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 2,25 kg (80 %, vztaženo na propin, použitý v I. stupni) čistého produktu s teplotou tání 250 °C.
Stupeň C: Trospiumchlorid [(3 <C-benziloyloxy-nortropan-8-spiro-1’-pyrrolidinium)chlorid]
a) Imidazolid kyseliny benzoové
Za nepřístupu vzdušné vlhkosti se rozpustí 1,944 kg (12 molu) N,N-karbonyldiimidazolu v 19,2 litrech bezvodého dichlormethanu. Pak se za míchání přidá při teplotě 15 až 20 °C v průběhu 6 minut 2,736 kg 12 mol bezvodé kyseliny benzoové. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Na počátku míchání přejde kyselina benzoová do roztoku a záhy potom se počne vylučovat v pevné formě její imidazolid. Pevná látka se oddělí filtrací za odsávání a promyje se 0,8 litry bezvodého dichlormethanu. Tímto způsobem se získá 2,4 kg imidazolidu kyseliny benzoové.
b) Výroba výsledné látky
Do nádoby s objemem 300 litrů s možností míchání se uvede do suspenze 1,3 kg sloučeniny, získané ve stupni B ve 230 litrech absolutního acetonitrilu a roztok se zahřeje na 78 °C. Pak se přidá roztok 74,0 g 4-(dimethylamino)pyridin ve 2 litrech absolutního aceto nitrilu. Pak se ve 3 podílech vždy v odstupu 30 minut při teplotě 78 °C přidá suspenze 2,086 kg imidazolidu kyseliny benzoové v 9,0 litrech absolutního acetonitrilu. Vzniklá směs se míchá při teplotě 78 °C tak dlouho, až se dosáhne doby 4 hodin od prvního přidání imidazolidu kyseliny benzoové. Směs se zchladí na teplotu 20 °C a pak se míchá přes noc. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací za odsávání a promyje se malým množstvím acetonitrilu. Odparek spolu s dalším produktem, získaným odpařením matečného louhu, tj. celkem 2,14 kg produktu se nechá překrystalovat z isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 °-í získá 1,78 kg čistého produktu s teplotou tání 258 až 263 °C za rozkladu.
Hmotové spektrum: m/e = 392 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při T = 3150, 1735, 1498, 1452, 747.
CS 274 287 B2
Příklad 2
3A-Benziloyloxynortropan-8-spiro-l'-(3'-pyrrolinium)chlorid
Stupeň B: 3«4-hydroxynortropan-8-spiro-l'-(3'-pyrrolinium)chlorid
Do roztoku 635 mg 5 mmol nortropinu v 9,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se vmíchá 1,05 ml, 10 mmol diethylaminu a 1,05 ml, 10 mmol cis-l,4-dichlor-2-butenu. Po 1 hodině se oddělí čistý krystalický produkt filtrací za odsávání. Matečný louh se smísí s ethylacetátem až do zakalení, čímž se získá dalši podíl výsledného produktu. Krystaly se oddělí filtrací za odsávání a pak se promyjí malým množstvím acetonu. Výtěžek 984 mg (91 %). Teplota tání: 204 °C. Hmotové spektrum: m/e = 180 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3250 a 1621 cm Spektrum při nukleární magnetické resonanci 3H-NMR (90 MHz, D20, hodnoty f vztaženy na TSP=0): <T - 1,7 - 2,7 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H, H-l, H-5), 4,05 (1H, H-3), 4,14 a 4,31 (vždy 2H, H-2' a H-5'), 5,90 (2H, H-3', H-4').
Stupeň 0: 3<£-benziloyloxynortropan-8-spiro-l'-(3'-pyrrolinium)chlorid
530 mg, 2,4 mmol 3Z-hydroxynortropan-8-spiro-l'-(3'-pyrrolinium)chloridu se uvede do suspenze ve 353 ml absolutního acetonu a pak se směs míchá v autoklávu se 14 mg 0,12 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 678 mg, 2,4 mmol imidazolidu kyseliny benzoové 23 hodin při teplotě 70 °C. Produkt po zchlazení krystalizuje při teplotě místnosti. Produkt se oddělí filtrací za odsávání, načež se promyje malým množstvím acetonu.
Výtěžek je 650 mg (62 %). Teplota tání: 267 DC. Hmotové spektrum: m/e = 390 (molekulární kation). Spektrum v ultračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1722, 1595, 1490, 1445 a 741 cm-'''. Spektrum v nukleární magnetické resonanci '''H-NMR (90 MHz,
020, tí hodnoty vztaženy na TSP=O): 1,3 - 2,8 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H, H-l,
H-5), 4,09 a 4,37 (vždy 2H, H-2' a H-5'), 5,24 (1H, H-3), 5,95 (2H, H-3', H-4'), 7,44 (10H, aromatické protony kyseliny benzoové).
Stupen D: Převedení 3cC-benziloyloxynortropan-8-spiro-l -(3 -pyrrolinium)chloridu na 3c£-benziloyloxynortropan-8-spiro-l -pyrrolidiniumchlorid
500 mg 3°C-benziloyloxynortropan-8-spiro-l -(3 -pyrrolinium)chloridu se rozpustí v 15 ml methanolu a po přidání oxidu platičitého na špičku nože se směs hydrogenuje při teplotě 25 °C tak dlouho, až přestane přijímat vodík. Hydrogenace se provádí ve standardním zařízení, tak, jak je popsáno například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. vydání, svazek IV/lc, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1980, str. 33 - 39. Po odfiltrování platiny se směs odpaří do sucha ve vakuu. Reakce je kvantitativní, jak je možno prokázat NMR-spektrem. Pak se výsledný produkt nechá překrystalovat stejným způsobem jako v příkladu 1, stupeň C.
Příklad 3
3oC-8enzioyloxynortropan-8-spiro-2'-isoindoliniumchlorid
1) 3 cC-hydroxynortropan-8-spiro-2'-isoindoliniumchlorid
1,27 g, 10 mmol nortropinu se rozpustí v 7 ml chloroformu a pak se přidá ještě 1,46 g 20 mmol diethylaminu a 7 g 40 mmol, l,2-bis-(chlormethyl)benzenu. Čirý reakční roztok se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti pod uzavřením, načež se odpaří na polovinu svého objemu a k zahájení krystalizace se přidá ethylacetát. Získané krystaly se oddělí filtrací za odsávání a nechají se překrystalovat ze směsi isopropanolu a ethylacetátu.
Výtěžek: 1 g (38 %)· Teplota tání: 245 - 247 °C. Hmotové spektrum: m/e - 230 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3168,
757 a 742 cm-'''. NMR spektrum ^H-NMR (250 MHz, 020, hodnoty jsou vztaženy na TSP=O):
2,09 (2H, H-6a, H-7a), 2,40 - 2,67 (4H, H-2, H-4), 2,59 (2H,H-6b, H-7b), 4,03 (2H, H-l,
H-5), 4,24 (1H, H-3), 4,82 a 4,99 (4H, H-l' a H-3'), 7,47 (4H, H-4' až H-7').
CS 274 207 B2
ID
2) 3£> -benziloyloxynortropan-8-spiro-2 -isoindoliniumchlorid
1,33 g, 5 mmol 3¢0-hydroxanortropan-8-spiro-l -isoindoliniumchlorid se uvede do suspenze ve 210 ml absolutního acctonitrilu a suspenze se zahřeje na teplotu 70 °C. Pak se za míchání přidá nejprve 62 mg, 0,5 mmol 4-dimethylaminopyridinu a pak v průběhu 2,5 hodiny ještě po částech 3,2 g 11,5 mmol imidazolidu kyseliny benzoové. Směs se míchá ještě 5,5 hodiny při teplotě 78 °C, pak se zchladí na 22 °C a míchá se ještě pres noc. Pak se roztok odpaří na jednu čtvrtinu svého objemu a krystalizace produktu se navodí přidáním ethylacetátu.
Výtěžek: 1,3 g (54 %). Teplota tání: 263 - 265 °C. Hmotové spektrum: m/c = 440 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1740, 757, 745 a 703 cm-'''. Spektrum v nukleární magnetické resonanci 'h-NMR (250 MHz, D^O, hodnoty vztaženy na TSP=O): 1,57 (2H, H-6a, H-7a), 2,03 (2H, H-2a, H-4a), 2,07 (2H, H-6b, H-7b), 2,70 (2H, H-2b, H-4b), 3,86 (2H, H-l, H-5), 4,69 a 4,96 (4H, H-l’ a H-3), 5,32 (1H, H-3), 7,40 - 7,51 (14H, H-4 až H-7 a aromatické protony kyseliny benzoové).
Příklad 4
3có-Benziloyloxynortropan-8-spiro-4 -morfoliniumchlorid
1) 3£ -hydroxynortropan-8-spiro-4 -morfoliniumchlorid
Do roztoku 7,2 g, 46,6 mmol nortropinu v 70 ml chloroformu se vmíchá 11,8 ml, 113,2 mmol diethylaminu a 26,6 ml, 226,5 mmol 2,2 -dichlordiethyletheru . Čirý reakční roztok se nechá stát v uzavřeném stavu 3 dny při teplotě místnosti. Vyloučí se směs olejovité kapaliny a krystalů, která se homogenizuje a nechá se krystalizovat přes noc při teplotě 0 °C. Krystaly se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se malým množstvím chloroformu a pak se suší 2 hodiny ve vakuu při teplotě 40 °C. Odpařením matečného louhu a přidáním ethylacetátu se získá další podíl výsledného produktu.
Výtěžek: 12,5 g (95 . Teplota tání: 274 - 276 °C (za rozkladu). Hmotové spektrum:
m/e = 198 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3320 a 892 cm-'-. Spektrum nukleární magnetické resonanci 'h-NMR (250 MHz, D20, hodnoty cf vztaženy na TSP=0): 2,00 (2H, H-6a, H-7a), 2,22 - 2,62 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 a 3,65 (4H, H-2' a H-6'),4,01 a 4,08 (4H, H-2' a H-6'), 4,18 (1H, H-3), 4,22 (2H, H-l a H-5).
2) 3<£-benziloyloxynortropan-8-spiro-4'-morfoliniumchlorid
7,5 g, 32 mmol 3«C-hydroxynortropan-8-spiro-4 -morfoliniumchloridu se uvede do suspenze v 650 ml absolutního acetonitrilu a přidá se 0,587 g, 4,8 mmol 4-(dimethylamino)pyridinu. Pak se při teplotě 79 °C za míchání v průběhu 3 hodin po částech přidá 26 g, 92,8 mmol imidazolidu kyseliny benzoové. Pak se reakční směs nechá stát 7 dní při teplotě místnosti, načež se čistý krystalický produkt odděli filtrací za odsávání. Získané krystaly se ještě 2 hodiny suší při teplotě 40 °C.
Výtěžek je 8,4 g (60 %). Teplota tání: 225 °C (za rozkladu). Hmotové spektrum: m/e = 408 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3410, 3183, 1731, 1492 a 703 cm- . Spektrum při nukleární magnetické resonanci 1H-NMR (250 MHz, D20, hodnoty (Γ vztaženy na TSP=O): 1,51 (2H, H-6a, H-7a), 2,00 (4H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H, H-2b, H-4b), 3,38 a 3,64 (4H, H-2' a H-6'), 3,99 a 4,04 (4H, H-3 a H-5 ), 4,09 (2H, H-l, H-5), 5,30 (1H, H-3), 7,46 (10H, aromatické protony kyseliny benzoové).
Příklad 5
3<£-Benziloyloxynortropan-8-spiro-l'-pyrrolidin-[3',4-b]chinoxaliniumbromid
1) 3<£-hydroxynortropan-8-spiro-l'-pyrrolidin-[3,4'-b]chinoxaliniumbromid
CS 274 287 B2
Do roztoku 5,57 g, 43,6 mmol nortropinu a 100 ml chloroformu se za míchání přidá 4,58 ml 43,6 mmol diethylaminu a 13,85 g, 43,6 mmol 2,3-bis(brommethy1)chinoxalinu. Reakční směs zteplá, zchladí se na 20 °C, čímž se počne vylučovat krystalický produkt. Tento produkt se odfiltruje za odsávání, promyje se chloroformem a pak se suší 22 hodin ve vakuu při teplotě 55 °C.
Výtěžek: 11,1 g (71 %). Teplota tání: 283 °C (za rozkladu). Hmotové spektrum: m/e = 282 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3345, 1504 a 773 cm-l. Spektrum v magnetické nukleární resonanci ^H-NMR (250 MHz, D20, hodnoty cT vztaženy na TSP = 0): 2,21 (2H, H-6a, H-7a), 2,53 - 2,89 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H, H-l a H-5), 4,31 (1H, H-3), 5,21 a 5,41 (vždy 2H, H-2' a H-5'),
7,94 - 8,05 (2H, chinoxalin-o-protony), 8,11 - 8,22 (2H, chinoxalin-m-protony).
2) 3<C-benziloyloxynortropan-8-spiro-l -pyrrolidin-[3 ,4 -bjchinoxaliniumbromid g, 1,39 mmol 3<£-hydroxynortropan-8-spiro-1 -pyrrolidinp 4 -bjchinoxaliniumbromidu se uvede do suspenze ve 130 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a 100 ml bezvodého acetonitrilu. Pak se přidá ještě 0,26 g, 2,09 mmol 4-dimethylaminopyridinu a směs se zahřeje na teplotu 78 °C. Pak se za energického míchání v odstupech 30 minut přidá ve třech podílech celkem 7,74 g, 27,8 mmol imidazolidu kyseliny benzoové. Směs se míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě 78 °C, načež se reakční směs zchladl na 20 °C a zfiltruje. Zbytek na filtru se odloží a filtrát se odpaří do sucha při tlaku přibližně 0,1 kPa. Odparek se extrahuje 500 ml vroucího isopropanolu a pak se směs za horka zfiltruje. Zbytek na filtru se odloží. Filtrát se odpaří na objem 200 ml. Produkt krystalizuje přes noc při teplotě místnosti. Tento produkt se odfiltruje za odsávání, promyje se chladným isopropanolem a pak se suší ve vakuu 2 hodiny při teplotě 55 °C.
Výtěžek: 3,5 g (44 %). Teplota tání: 205 °C (za rozkladu). Hmotové spektrum: m/e = = 492 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3375, 1730, 1504 a 763 cm-'''. Spektrum v nukleární magnetické resonanci (250 MHz, CDClj/CDjOD -3:1, hodnoty cT vztaženy na TMS = 0): 1,78 (2H, H-6a, H-7a), 2,08 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,85 (2H, H-2b, H-4b), 4,23 (2H, H-l, H-5), 4,62 (4H, H-2', H-5 ), 5,35 (1H, H-3), 7,30 - 7,48 (10H, protony kyseliny benzoové), 7,84 - 7,97 (2H, chinoxalin-o-protony), 8,07 - 8,22 (2H, chinoxalin-m-protony).
Příklad 6
3oC-Benziloyloxynortropan-8-spiro-2'-(2-aza-3H-fenolenium)bromid
1) Do roztoku 1,62 g, 12,7 mmol nortropinu a 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přidá 1,33 ml, 12,7 mmol diethylaminu a 4 g, 12,7 mmol 1,8-bis-(brommethyl)naftalonu. Reakční směs mírně zteplá a v průběhu 2 hodin počne krystalizovat výsledný produkt, který se oddělí filtrací za odsávání, promyje se malým množstvím Ν,Ν-dimethylformamidu a pak se 2 hodiny suší ve vakuu při teplotě 55 °C.
Výtěžek: 3,5 g (76 %). Teplota tání: 330 °C (za rozkladu). Hmotové spektrum: m/e = 280 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3410, 1604 a 1512 cm . Spektrum v nukleární magnetické resonanci ^H-NMR (250 MHz, COClj/COjOD -3:1, hodnoty d~ vztaženy na TMS=0): 2,02 (2H, H-6a, H-7a), 2,39 - 2,85 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H, H-l, H-5), 4,28 (1H, H-3), 5,01 a 5,16 (4H, H-l'a H-3'), 7,51 - 7,64 (4H, H-5', H-6', H-7,' H-8'), 7,93 (2H, H-4', H-9').
2) 3Λ-benziloyloxynortropan-8-spiro-2 -(2 -aza-3H-fenolenium)bromid
2,95 g, 8,2 mmol 3«C -hydroxynortropan-8-spiro-2 '-(2 '-aza-3H-fenolenium)bromidu se uvede do suspenze v 1660 ml bezvodého acetonitrilu a 160 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Pak se přidá ještě 152 mg 1,2 mmol 4-dimethylaminopyridin a směs se zahřeje na teplotu 78 °C. Pak se za energického míchání v odstupech 30 minut přidá 4,56 g, 16,4 mmol imidazolidu kyseliny benzoové ve třech podílech. Směs se míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě
CS 274 287 B2 °C a pak se reakční směs odpaří na polovinu svého objemu. Vysrážený surový produkt se při teplotě 20 °C oddělí filtrací za odsávání a uvede se do suspenze v methanolu. Podíl, nerozpustný v methanolu se odfiltruje a odloží. Filtrát se odpařuje tak dlouho, až počne produkt krystalizovat. Po krystalizaci pres noc při teplotě místnosti se výsledný produkt odfiltruje za odsávání a pak se 2 hodiny suší při teplotě 55 °C ve vakuu.
Výtěžek: 2,1 g (42 %). Teplota tání: 322 °C (za rozkladu). Hmotové spektrum: m/e = 490 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3428, 3240, 1738, 1603 a 1497 cm . Spektrum v nukleární magnetické resonanci 1H-NMR (250 MHz, CDClj/CDjOO = 3:1, hodnoty cfvztaženy na TMS = 0): 1,75 (211, H-6a, H-7a), 1,94 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,80 (2H, H-2b, H-4b), 3,85 (2H, H-l, H-5), 4,93 a 5,19 (vždy 2H, H-l' a H-3'), 5,45 (IH, H-3), 7,31 - 7,46 (10H, protony kyseliny benzoové), 7,47 - 7,67 (4H, H-5', H-6', H-7', H-θ'), 7,93 (2H, H-4', H-9').
Analogickým způsobem je možno získat další sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad 7 iL-Benziloyloxynortropan-8-spiro-l'-(4 '-methyD-piperidiniumchlorid .1) 3<C-hydroxy-nortropan-8-spiro-l -(4 -methyD-piperidiniumchlorid
7,62 g, 0,06 mol nortropinu se rozpustí ve 200 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu. Pak se za míchání přidá 8,76 g, 0,12 mol diethylaminu a 37,18 g, 0,24 mol 1,5-dichlor-3-methylpentanu, načež se reakční směs uzavře a nechá se stát 18 dnů při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují za odsávání, promyjí se malým množstvím bezvodého acetonitrilu a pak se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 53 % získá 7,84 g čistého výsledného produktu.
Teplota tání: 290 °C (za rozkladu). Hmotové spektrum: m/e = 210 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 3190 cm '', Spektrum v nukleární magnetické resonanci ^H-NMR (250 MHz, D20, hodnoty <T v ppm, vztaženo na TSP = = 0): 1,01 (m, 3H, CHj), 1,37 - 2,02 (m, 7H, H-6a, H-7a, H-3', H-4', H-5'), 2,20 - 2,52 (m, 5H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH), 2,60 a 2,67 (2 x t, 2H, H-2b a H-4b), 3,10, 3,20,
3,63 a 3,74 (4 x m, 4H, H-2' a H-6'), 2,76 a 4,24 (2 x m, 2H, H-l a H-5), 4,19 (t, IH,
H-3).
2) 3oC-Benziloyloxynortropan-8-spiro-1 -(4 -methyDpiperidiniumchlorid
7,37 g, 30 mmol 3 Λ-hydroxynortropan-8-spiro-1 -(4-methyDpiperidiniumchloridu se uvede do suspenze v 650 ml absolutního acetonitrilu a za stálého míchání se suspenze zahřeje na teplotu 78 °C. Při této teplotě za míchání se přidá nejprve 587 mg, 4,8 mmol 4-(dimethylaminu)pyridinu a pak v průběhu 2 hodin ještě 13,35 g, 48 mmol imidazolidu kyseliny benzoové ve čtyřech přibližně stejných dílech. Pak se směs ještě 1,5 hodiny míchá při teplotě 78 °C, načež se nechá bez míchání přes noc zchladnout na teplotu místnosti. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje za odsávání a promyje se malým množstvím acetonu. Surový krystalický produkt se nechá prekrystalovat z bezvodého isopropanolu. Čisté krystaly se suší 2 hodiny ve vakuu při teplotě 40 °C.
Tímto způsobem se ve výtěžku 70 % získá 9,56 g výsledného produktu jako směsný krystalizační produkt s isopropanolem v poměru 1 : 1.
Teplota tání: 256 - 259 °C. Hmotové spektrum: m/e = 420 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maximum při 1735 cm-''·. Spektrum v nukleární magnetické resonanci '''H-NMR (250 MHz, D20, hodnoty tTv ppm, vztaženo na TSP = 0): 0,90 (m,3H, CH^), 1,30 - 1,65 (m, 4H, H-6a, H-7a, H-3'a, H-5a), 1,65 - 2,03 (m, 7H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3'b, H-4', H-5'b), 2,52 a 2,72 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3,02, 3,19, 3,47, 3,72 (t, t, d, d, 4H, H-2' a H-6'), 3,62 a 4,10 (m, m, 2H, H-l a H-5), 5,30 (t, IH, H-3), 7,40 - 7,50 (m, 10H, aromatické protony).
CS 274 287 B2
Příklad 8
3oC- (4,4 -OifluorHjenziloyloxynortropan-B-spiro-l'-pyrrolidiniumchlorid
2,17 g, 0,1 mol 3& -hydroxynortropan-8-spiro-l-pyrrolidiniumchloridu se uvede do roztoku s 2,02 g, 0,01 mol sodné soli kyseliny heptan-l-sulfonové za zahřátí v 500 ml absolut ního acetonitrilu. Pak se směs zchladí na teplotu 25 až 27 °C a vzniklá sraženina chloridu sodného se odfiltruje za odsávání za nepřístupu vody. Roztok se smísí s 0,125 g 4-(dimethylamino)pyridinu a přenese se do reakční nádoby, umožňující míchání, v níž byl vyroben imidazolid kyseliny 4,4 -difluorbenzilové. Baňka je opatřena dvěma nálevkami pro při— kapávání dalších reakčních složek. V jedné nálevce se uloží 2,64 g, 0,01 mol kyseliny 4,4'-difluorbenzilové, získané podle DE - OS 2 034 943 ze dne 14.7.1970 (W. Rothweiler), rozpuštěný ve 100 ml absolutního acetonitrilu. Do druhé nálevky se uloží roztok 2,43 g, 0,015 mol N,N-karbonyldiimidazolu ve 150 ml absolutního acetonitrilu. Pak se současně přidává z obou nálevek za stálého míchání přibližně 1/4 objemu materiálu v nálevce, směs se 15 minut míchá a vzniklý roztok imidazolidu se převede za vyloučení přístupu vody do reakční nádoby, v níž se míchá roztok 3<£ -hydroxynortropan-8-spiro-l -pyrrolidiniumheptansulfonátu při teplotě místnosti. Tento postup je ještě třikrát opakován až do smísení veškerého množství reakčních složek. Pak se výsledná směs zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se chladí přes noc na teplotu místnosti.
Pak se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha na rotačním odparovači. Získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagélu (například Kieselgel 60 s rozměrem částic 0,063 - 0,200 mm, Merck č. 7734). Jako mobilní fáze se užije směs 1,2-dichlorethanu, kyseliny octové, methanolu a vody v objemovém poměru 57 : 23 : 13 : 7. Tímto způsobem se ve výtěžku 14 % získá 870 mg 3X-(4,4'-difluor)neziloyloxynortropan-8-spiro-l '-pyrrolidiniumheptansulfonátu. Po průchodu sloupcem, naplněným silně zásaditým iontoměničem v chloridové formě (například Lewatit MP500) se získá výsledná látka. Tento surový produkt se nechá překrystalovat z isopropanolu, promyje se ethylacetátem a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C až do dosažení stálé hmotnosti.
Výtěžek: 470 mg produktu ve formě směsného krystalizátoru s isopropanolem v poměru : 1. Teplota tání: 242 - 245 °C. Hmotové spektrum: m/e = 428 (molekulární kation).
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1508, 1603 a 1733 cm-'''.
r*
Spektrum v nukleární magnetické resonanci H-NMR (250 MHz, D^O, hodnoty (Γv ppm, vztaženo na TSP = 0): 1,44 - 1,57 (m, 2H, H-6a, H-7a), 2,00 - 2,20 (m, 8H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b,
H-3', H-4'), 2,57 a 2,64 (2 x m, 2H, H-2b a H-4b), 3,38 a 3,60-(2 x m, 4H, H-2', H-5'),
3,73 (m, 2H, H-l, H-5), 5,27 (t, 1H, H-3), 3,19 a 7,42 (2 x m, 8H, aromatické protony).
Příklad 9
Z-(4,4 -Dimethyl)-benziloyloxynortropan-8-spiro-l'-pyrrolidiniumchlorid
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8, avšak místo kyseliny 4,4'-difluorbenzilové se jako výchozí látka užije kyselina 4,4'-dimethylbenzilová, získaná způsobem podle publikace J. G. Cannon, J. Org. Chem. 25, 959 - 962 (1960).
Výtěžek: 1,68 g. Teplota tání: 275 °C. Hmotové spektrum: m/e = 420 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1508, 1612 (slabé)a 1718 cm '. Spektrum v nukleární magnetické resonanci 'h-NMR (250 MHz, DgO, hodnoty lf ppm, vztaženo na TSP - 0): 1,47 - 1,51 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1,79 - 2,21 (m, 8H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3', H-4'), 2,33 (s, 6H, 2 x CHj), 2,48 - 2,66 (m, 2H, H-2b, H-5b),
3,34 a 3,58 (2 x m, 4H, H-2' a H-5'), 3,67 (m, 2H, H-l, H-5), 5,23 (t, 1H, H-3), 7,20 - 7,31 (m, 8H, aromatické protony).
CS 274 287 82
Příklad 10 £ -(4,4 -Di-n-butyloxybenziloyloxy)nortropan-8-spiro-l -pyrrolidiniumchlorid
Postupuje se způsobem podle příkladu 8, avšak místo kyseliny 4,4 '-difluorbenzilově se jako výchozí látky užije kyselina 4,4 -di-n-butyloxybenzilová, získaná způsobem podle publikace J. G. Cannon, J. Org. Chem. 25 , ~ 962 (1960).
Výtěžek = 240 mg krystalů, které se při teplotě místnosti rozpouštějí.
Hmotové spektrum: m/e = 536 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1508, 1580 (slabé), 1608, 1734 cm-'1'. Spektrum v nukleární magnetické resonanci (250 MHz, CDCl^, hodnoty <T v ppm, vztaženo na TMS = 0): 0,96 (t, 6H, 2 x CH-j n-butyloxyskupiny), 1,47 (t, q, 4H, 2 x CHj n-butyloxyskupiny), 1,53 - 1,63 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1,76 (t, t, 4H, 2 x CH2 n-butyloxyskupiny), 1,80 - 2,30 (m, 8H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3‘, H-4), 2,62 - 2,77 (tn, 2H, H-2b, H-4b), 3,65 a 3,99 (2 x tn, 4H,
H-2 a H-5 ), 3,94 (t, 4H, 2 x CH2 n-butyoxyskupiny), 4,16 (m, 2H, H-l, H-5), 5,28 (t,
IH, H-3), 6,84 a 7,25 (2 x d, 8H, aromatické protony).
Příklad 11
3<C-(4-n-Butyloxybenziloyloxy)nortropan-8-spiro-l'-pyrrolidiniumchlorid
Postupuje se způsobem podle příkladu 8, avšak místo kyseliny '4,4 -difluorbenzilové se jako výchozí látka užije kyselina 4-n-butyloxybenzilová, získaná způsobem podle publikace C. D. Shacklett a H. A. Smith, J. Am. Chem. Soc. 75, 2654 - 2657 (1953).
Výtěžek: 250 mg. Teplota tání: 206 °C. Hmotové spektrum: m/e = 464 (molekulární kation). Spektrum v infračerveném světle má maxima při 1512, 1609 a 1742 cm (bromid draselný). Spektrum v NMR resonanci ^H-NMR (250 MHz, CDClj, hodnoty d~v ppm, vztaženo na TMS = = 0): 0,97 (t, 3H, CH^ n-butyloxyskupiny), 1,50 (t, q, 2H, CH2 n-butyloxyskupiny), 1,56 - 1,64 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1,77 (t, t, 2H, CH2 n-butyloxyskupiny), 1,84 - 2,45 (m, 8H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3, H-4'), 2,65 - 2,85 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3,58 a 3,95 (2 x m, 4H, H-2' a H-5'), 3,95 (t, 2H, CH2 n-butyloxyskupiny), 4,08 (m, 2H, H-l a H-5), 5,30 (t, IH, H-3), 6,84 (d) a 7,26 - 7,37 (m, 9H, aromatické protony).
Příklady galenických forem
1. Tablety mg azoniaspironortropanolesteru podle jednotlivých příkladů mg laktosy mg škrobu
0,5 mg stearanu horečnatého
74,5 mg mikrokrystalické celulózy.
2. Čípky
120 mg azoniaspironortropanolesteru podle jednotlivých příkladů mg prostředku Aerosil 200 (oxid křemičitý)
2278 mg prostředku Witepsol (modifikované triglyceridy nasycených alifatických kyselin rostlinného původu).
3. Roztok pro mg 4,6 mg 14,8 mg ad 2 ml.
nitrožilní podání azoniaspironortropanolesteru podle jednotlivých příkladů kyseliny citrónové 2-hydrátu citranonu sodného
CS 274 287 B2
4. Roztok k nitrožilní infuzi
500 mg azoniaspironortropanolesteru podle jednotlivých příkladů
130 mg monohydrátu kyseliny citrónové
370 mg 2-hydrátu citranonu sodného ad 50 ml.
5. Retardovaná forma: Pelety, určené k uložení do kapslí z tvrdé želatiny
Příklad uvádí dva typy směsí, určených k uložení do kapslí z tvrdé želatiny, a to směs s počáteční dávkou účinné látky a bez této počáteční dávky.
bez s počáteční počáteční dávky dávkou
| kuličky cukru | 150 | mg | 150 | mg | |
| azoniaspironortropanolester podle | |||||
| jednotlivých příkladů | 80 | mg | WS | 60 | mg |
| hydroxypropylcelulóza (Klucel) | 10 | mg | 8 | mg | |
| ester kyseliny akrylové nebo methakrylové: | |||||
| Eudragit RL | 2 | mg | 2 | mg | |
| Eudragit RS | 8 | mg | 8 | mg | |
| polyethylenglykol SODO | 1 | mg | 1 | mg | |
| mastek | 5 | mg | 5 | mg | |
| WS | 20 | mg | |||
| Klucel | 2 | mg |
6. Retardovaná forma: tablety s matricí mg azoniaspironortropanolesteru podle jednotlivých příkladů
120 mg laktozy mg ethylcelulózy mg škrobu mg stearanu hořečnatého mg polyethylenglykol 8000.
7. Retardovaná forma: dvouvrstevní tablety s počáteční dávkou
| 1. vrstva retardovaná tableta | 2. vrstva počáteční dávka | |
| azoniaspironortropanolester | 60 mg | 20 mg |
| laktoza | 90 mg | 10 mg |
| ethylcelulóza | 12 mg | - |
| škrob | 15 mg | 15 mg |
| stearan hořečnatý | 1,5 mg | 0,3 mg |
| polyethylenglykol 8000 | 2 mg | - |
| mikrokrystalická celulóza | - | 37,2 mg |
8. Prostředek k inhalaci
0,1 mg azoniaspironortropanolesteru podle jednotlivých příkladů
0,02 mg Spán 85 (zbytky kyselin sorbitanmono- a -trialifatických, na základě kyseliny olejové) /jl Frigen 11 (trichlorfluormethan) ,ul Frigen 12 (dichlordifluormethan).
CS 274 287 B2
9. Dávkovaný roztok pro nosní podání mg azoniaspironortropanonesteru podle jednotlivých příkladů 'lil fyziologického roztoku chloridu sodného.
10. Inhalační roztok
Trospiumchlorid 0,100 g
1- hydrát kyseliny citrónové 0,470 g
2- hydrát citronanu sodného 0,530 g chlorid sodný 0,645 g voda pro injekční účely 100,0 ml
Výroba
Uvedené látky se jedna po druhé rozpustí ve vodě. Pak se směs sterilizuje a plní do nádobek, které ji chrání před světlem. Roztok má mít pH 4,2.
11. Dávkovaný aerosol
Trospiumchlorid 0,030 g směs trichlorfluormethanu a dichlordifluormethanu ad 15,0 ml
Výroba
Trospiumchlorid, jemně umletý na velikost částic nižší než 5 yum se uvede do homogenní suspenze ve zchlazeném, kapalném hnacím plynu a pak se plní při teplotě 45 až 50 °C do aerosolových nádobek. Ventil se volí tak, aby se na jedno stlačení uvolnilo 0,1 mg trospium chloridu.
Oále budou uvedeny testy, prokazující účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu na zvířatech při různých dávkách a různých způsobech podání.
Metoda
Živočišný materiál
Druh zvířete:
Kmen:
Původ:
Pohlaví:
Hmotnost:
Pobyt před pokusem
Podmínky
Klece:
T eplota:
Relativní vlhkost: Osvětlení:
Podmínky v kleci :
Krmi vo:
Pitná voda:
Morče
Pirbright white
Dodává Lippische Versuchstierzucht Hagemann GmbG Co.,
4923 Extertal 1 samci přibližně 500 - 700 g
8 dní
Běžné masivní klece
- 2 °C až 60 %
Umělý 12 hodinový rytmus
Makrolonová spodní část, překrytá drátěnou sítkou, na ní je uloženo krmivo a nádobka s vodou, jako podestýlka byl R užit ssniff (Fa. ssniff-Versuchstierdiaten GmbH, 4770 Soest
R R
Altromin -MS (Altrogge Spezialfutterwerk), Lippe ssniff -MS-krmivo a seno
Voda z vodovodu podle libosti.
CS 274 287 B2
Zkoumané látky
Trospiumchlorid = MP 194 - 3-benziloyloxy-nortropan-8-spiro-l’-pyrrolidiniumchlorid
| Dehydrotrospiumchlorid = WG 71 -chlorid | = 3o&-benziloyloxynortropan-8-spiro-l -(3 -pyrrolinium)- |
| Dávky a způsob podání účinných | látek |
| Zkoumané látky | |
| Označení: | Trospiumchlorid MP 194 (MG = 428) |
| Šarže: | 9045 |
| Dávka: | 3 x 10-7 mol ml ' kg ' |
| Způsob podávání: | intraperitoneálně |
| Označení: | Dehydrotrospiumchlorid WG 71 (MG = 426) |
| Šarže: | 840720 |
| Dávka: | 3 x 10 7 mol ml ' kg ' |
| Způsob podání: | intraperitoneálně |
| Referenční látka: | |
| Označení: | Atropin HC1 (Serva; MG = 325,8) |
| Dávka: | 3 x 10-7 mol ml-''' kg ' |
| Způsob podávání: | intraperitoneálně |
| Označení: | Isoproterenol (Fluka, MG = 247,72) |
| Dávka: | 3 x ID-7 mol ml ' kg 7 |
| Způsob podání: | intraperitoneálně |
| Kontrolní látka: | |
| Označení: | Fyziologický roztok chloridu sodného |
| Dávka: | 1 ml kg-1 |
| Způsob podání: | intraperitoneálně |
| Další sloučeniny: | |
| Označení: | Acetyl-O-methylcholinchlorid (Sigma; MG = 195,7) |
| Koncentrace: | 0,0316 g x 100 ml ' Aqua bidest. 0,0562 g x 100 ml ' Aqua bidest. 0,1 g x 100 ml 7 Aqua bidest. 0,178 g x 100 ml-' Aqua bidest. 0,316 g x 100 ml-' Aqua bidest. 0,562 g x 100 ml-' Aqua bidest. |
| Způsob podání: | 0,5 ml min-' inhalací. |
| Rozdělení na skupinu | |
| Klíč k dělení | náhodný |
| Počet zvířat ve skupině: | 10 |
| Provedení pokusu: | Podle možnosti se provádí pokus téhož dne na pokusné i na kontrolní skupiny. |
Provedení pokusu
Morčata, určená k pokusu se po počátečním pobytu v klecích alespoň 8 dní vystaví dvakrát působení aerosolu 0,1¾ roztoku acetyl-D-methylcholinchloridu, aby bylo možno prokázat, zda zvířata reagují s velkými potížemi nebo zda dochází k určité adaptaci. V případě, že při obou inhalačních fázích je možno pozorovat necitlivost k expozici svrchu uvedené látce, to znamená, že se u zvířat žádné potíže nedostaví, vyřadí se tato zvířata z pokusu.
CS 274 287 B2
Aby bylo možno uskutečnit provokaci působením aerosolu, uloží se morčata jednotlivě do inhalační komory, v níž se rozpráší 0,5 ml roztoku za minutu při použití zvláštní trysky (Fa. Rhema, Hofheim) za vzniku aerosolu. V závislosti na koncentraci účinné látky a na případném předběžném ošetření zvířete vede vystavení aerosolu k méně nebo .více vyjádřenému ztíženému dýchání, k záchvatům kašle a nakonec k dušení a ztrátě vědomí, současně se vyskytují různě silné tonickoklonické křeče. Pomocí stopek (Fa. Hanhart) se odečítá doba od počátku inhalace až do dušení. Zvířata se vyjmou z inhalační komory a obvykle po velmi krátké době, což je možno pozorovat návratem vědomí a normalizací dýchání, dojde u nich k úplnému zotavení. V případě, že se v době 180 sekund nedostaví ztížené dýchání, inhalace se přeruší.
Aby bylo možno pozorovat ochranný účinek zkoumaných látek a popřípadě referenčních látek, ošetří se zvířata 15 minut před počátkem inhalace v závislosti na své tělesné hmotnosti uvedenými látkami, kontrolním zvířatům se podá isotonický roztok chloridu sodného, načež se zvíře vystaví vlivu logaritmicky odstupňované koncentrace aerosolu acetyl-O-methyl cholinchloridu. V jednom dni se zkouší vždy pouze jedna koncentrace aerosolu, odstup mezi jednotlivými inhalacemi má být alespoň jeden týden.
Analýza a zařízení
Jako inhalační komora se užije komora z plexiskla, zvláště upravená k tomuto účelu, víko této komory je možno uzavřít pomocí pryžového těsnění. Vnitřní rozměry komory jsou 285 x 190 x 180 mm, což odpovídá objemu 9,75 litrů. Zvláštní tryska (č. 504104, Fa. Rhema, Hofheim) se uloží do vybrání víka a umožňuje stejnoměrný přívod aerosolu do komory. Roztok se do trysky přivádí infuzním čerpadlem (Fa. Braun, Melsungen) rychlostí 0,5 ml/min a rozprašuje se při přetlaku 180 kPa z připojené tlakové nádobky se syntetickým vzduchem. Inhalace aerosolu je z bezpečnostních důvodů zapotřebí odvádět za současného odvodu vzduchu z místnosti.
Vyhodnoceni
Pro každou zkoumanou látku, a to i referenční a kontrolní se určuje koncentrace účinné látky, která snižuje na polovinu percentuální podíl zvířat, u kterých dojde ke ztíženému dýchání. Tímto způsobem se získá hodnota EC^g.
Hodnota EC^g se spolu s příslušnými mezemi spolehlivosti (p > 95 %) vyjádří na základě analýzy probitů způsobem, zaručujícím maximální náhodnost. (10 prvků). Mimoto se takto získané přímky ještě dále podrobují přezkoumání pomocí testu X . K vyhodnocení může sloužit i běžně dodávaný program (Fa. Olivetti).
Uchovávání údajů
Protokoly o pokusech zůstávají v laboratoři a jsou uchovávány v pořadačích, označených číslem pokusu.
Výsledky
Zkoumané látky trospiumchlorid a dehydrotrospiumchlorid mají po intrapcritoneálním podání vyjádřený broncholytický účinek při cholinergně indukovaných bronchiálních křečí u morčat v bdělém stavu. Střední účinná koncentrace EC^g acetyl-B-methylcholinchloridu v roztoku, zpracovávaném na aerosolu je u kontrolních zvířat w = 0,00054, jak je zřejmé z tabulky 1. Po předběžném ošetření trospiumchloridem a dehydrotrospiumchloridem jsou odpovídající hodnoty EC^g w = 0,00286 a w = 0,00173, jak je zřejmé z následujících tabulek 2 a 3.
Jako referenční látky byly užity atropin a isoproterenol.
V případě atropinu a isoproterenolu byly střední účinné koncentrace w = 0,00138 a w = 0,00145, jak je zřejmé z následujících tabulek 4 a 5.
CS 274 287 B2
Kontrolní látka:
Způsob podání:
Dávka:
Účinná látka:
Způsob podání:
Koncentrace:
Test na linearitu:
Linearitu je možno považovat
Tabulka 1
NaCl (w = 0,009) intraperitoneálně 1 ml g-1 acetyl-B-methylcholinchlorid inhalací (aerosol) podle tabulky X2 = 1,2629 (FG = 3) prokázanou (3 0,05)
Výsledky analýzy probitu
Střední účinná koncentrace účinné látky EC^g: w = 0,000539 Meze spolehlivosti (P = 0,95):0,000339-0,000855
| Datum pokusu | koncentrace účinné látky w | Počet zvířat | Analýza probitů (¾) | ||
| zkoumaných | reagujících | vypočteno | nalezeno | ||
| 19.04.85 | 0,000316 | 10 | 2 | 20,00 | 22,79 |
| 27.03.85 | 0,000562 | 10 | 5 | 50,00 | 52,35 |
| 26.04.85 | 0,000750 | 10 | 7 | 70,00 | 67,81 |
| 03.04.85 | 0,001000 | 10 | 9 | 90,00 | 80,64 |
| 03.05.85 | 0,001780 | 10 | 9 | 90,00 | 95,26 |
Zkoumaná látka:
Způsob podání:
Dávka:
Účinná látka:
Způsob podání:
Koncentrace:
Test na linearitu:
Linearitu je možno považovat za
Tabulka 2 trospiumchlorid intraperitoneálně x 10-7 mol ml-1 kg-1 acetyl-B-methylcholinchlorid inhalací (aerosol) podle tabulky
X2 = 2,0313 (FG = 3) prokázanou ( oC 3 0,05)
Výsledky analýzy probitů
Střední účinná koncentrace účinné látky EC^g^1 0,00286 Meze spolehlivosti (P = 0,95):0,00147-0,00557.
| Datum pokusu | Koncentrace účinné látky w | Počet zvířat | Analýza probitů (¾) | ||
| zkoumaných | reagujících | vypočteno | nalezeno | ||
| 27.03.85 | 0,000562 | 10 | 0 | 2,50x | 5,46 |
| 03.04.85 | 0,001000 | 10 | 1 | 10,00 | 15,03 |
| 03.05.85 | 0,001780 | 10 | 5 | 50,00 | 32,00 |
| 19.04.85 | 0,003160 | 10 | 5 | 50,00 | 53,87 |
| 26.04.85 | 0,005620 | 10 | 7 | 70,00 | 74,66 |
Oprava (BLISS) x
CS 274 287 B2
Zkoumaná látka:
Způsob podání:
Dávka:
Účinná látka:
Způsob podání:
Koncentrace:
Test na linearitu:
Linearitu je možno považovat zn
Tabulka 3 dehydrotrospiumchlorid intraperitoneálně x 10~7 mol ml kg \ acetly-O-methylcholinchlorid inhalací (aerosol) podle tabulky
X2 = 1,3234 (FG = 2) prokázanou CA 0,05)
Výsledek analýzy probitů
Střední účinná koncentrace účinné látky ΕΟ^θ = v; = 0,00173 Meze spolehlivosti: (P = 0,95): 0,00031-0,00972
| Datum pokusu | Koncentrace účinné látky v: | Počet zvířat zkoumaných | reagujících | Analýza probi vypočteno | tů (¾) nalezeno |
| 10.05.85 | 0,001000 | 10 | 5 | 30,00 | 38,74 |
| 03.05.85 | 0,001780 | 9 | 6 | 66,67 | 50,60 |
| 19.04.85 | 0,003160 | 10 | ó | 60,00 | 62,35 |
| 26.04.05 | 0,005620 | 10 | 7 | 70,00 | 73,08 |
Tabulka 4
Referenční látka:
Způsob podání:
Dávka:
Účinná látka:
Způsob podání:
Koncentrace:
Těsta na linearitu:
Linearitu je možno považovat za
Atropi nchlorid intraperitoneálně 3 x 10 2 mol ml 2 kg Acetyl-O-methylcholinchlorid inhalací (aerosol) podle tabulky
X2 = 1,6245 (FG = 3) prokázanou (cC > 0,05)
Výsledky analýzy probitů
Střední účinná koncentrace účinné látky EC^: w = 0,00138 Meze spolehlivosti (P = 0,95): 0,00022-0,00888
| Datum pokusu | Koncentrace účinné látky w | Počet zvířat | Analýza probitů (¾) | ||
| zkoumaných | reagujících | vypočteno | nalezeno | ||
| 27.03.85 | 0,000562 | 10 | 3 | 30,00 | 38,93 |
| 03.04.85 | 0,001000 | 10 | 6 | 60,00 | 45,98 |
| 03.05.85 | 0,001780 | 9 | 5 | 55,56 | 53,16 |
| 19.04.85 | 0,003160 | 10 | 5 | 50,00 | 60,20 |
| 26.04.85 | 0,005620 | 10 | 7 | 70,00 | . 66,95 |
CS 274 287 82
Referenční látka:
Způsob podání:
Dávka:
Účinná látka:
Způsob podání:
koncentrace::
Tosτ na li ncaři tu :
Linearitu je možno považovat za
Tabulka 5 isoproterenol intraperitoneálně 3 x 10 7 mol ml kg acctyl-O-methylcholinchlorid inhalací (aerosol) podle tabulky
X2 = 0,1240 (FG = 2) prokázanou ( A > 0,05)
Výsledek analýzy probitu
Střední účinná koncentrace účinná látky EGjq: '-* 1 2 3 ~ 0,00145 Meze spolehlivosti (P = 0,95): 0,00050-0,00420
0a tum pokusu
Počet zviř,
Analýza probi tú (¾)
| účinná látky w | z '·; o ii ni a π ý i;! i | reagujících | vypočteno | nalezeno | |
| 10.05.05 | 0,001000 | 9 | 3 | 33,33 | 36,21 |
| 03.05.05 | 0,001700 | ri | 5 | . 62,50 | 57,03 |
| 19.04.35 | 0,003160 | 9 | 7 | 77,78 | 77,28 |
| 26.04.05 | 0,005620 | 9 | 0 | 83,09 | 90,30 |
Závěry
Zkoumané látky trospiumchlorid a dehydrotrospiumchlorid jsou při podání intraperitoneálně po 15 minutách lepší nebo srovnatelné vzhledem ke své broncholytické účinnosti s klasickými parasympatikolytickými látkami atropinem a Q-sympatikomimetikem isoproterenolem, jak je zřejmé z obr. 1. Z vypočítaných středních účinných koncentrací acetyl-C-methylcholinchloridu, jichž je zapotřebí k vyvolání ztíženého dýchání, je možno usoudit na silnější účinnost zkoumaných látek, zejména trospiumchloridu ve srovnání s referenčními látkami .
Aby bylo možno zkoumat specifičnost sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na receptory, jc nutno pokus uspořádat tak, aby bylo možno zajistit specifičnost cholincrgní antagonizace.
Známým modelem pro toto použití je měření anticholinergní účinnosti na isolovaných tracheálních proužcích (morče).
Jako zkoumané látky bylo užito 3 -bonz iloy1oxynortropan-G-spiro-1 -pyrrol idiutnchloridu, tj. trospiuchloridu (= MP 194). Srovnávací látkou byl Ipatrotiumbromid.
1. Základní údaje
MP 194 je na isolovaných tracheálních spirálách morčat vzhledem k acetyl-0-methylcholinchloridu kompatitivně antagonisticky účinný. Přitom je jeho účinnost vyšší nebo stejně veliká jako účinnost ipratropiumbromidu, přičemž obvykle vedlejší účinky při podání této látky jsou nižší nebo se nedostavují.
2. Účel pokusu
3e zapotřebí prokázat anticholimerní účinnost MP 194 ve srovnání s účinností referenční sloučeniny ipratropiumbromidu na isolovaných traheálních spirálách morčat.
3. Metoda
3.1.
Živočišný materiál:
CS 274 287 82
| 3.1.1. | Druh zvířete: | morče |
| 3.1.2. | Kmen: | Pirbright White |
| 3.1.3. | Původ: | Fa. Hagemann GmbH Co., 4923, Extertal 1 |
| 3.1.4. | Pohlaví: | samci |
| 3.1.5. | Hmotnost: | přibližně 500 g |
| 3.1.6. | Doba před pokusem: | alespoň 8 dní. |
| 3.2. | Uskladnění zvířat | |
| 3.2.1. | Klece: | běžné masívní klece |
| 3.2.2. | Teplota | 22 - 2 °C |
| 3.2.3. | Relativní vlhkost: | 50 - 15 % |
| 3.2.4. | Osvětlení: | Umělé střídání světla a tmy v intervalu 12 hodin. |
| 3.2.5. | Vybavení klece: | Makrolonová spodní část překrytá drátěnou R sítkou s nádobkou na krmivo a vodu, ssniff bedding (Versuchstierdiaten GmbH 4770 Soest) |
| 3.2.6. | Krmi vo: | ssniff^, krmivo pro morčata |
| 3.2.7. | Pitná voda: | voda z vodovodu podle libosti. |
| 3.3. | Sloučeniny, dávkování, způsob podání | |
| 3.3.1. | Zkoumaná látka (antagonista) | |
| Označení: | MP 194 (trospiumchlorid) MG 428 | |
| Šarže: | 9045 | |
| Rozpouštědlo: | Tyrodův roztok | |
| Koncentrace v lázničce: | 1 x 10 9 M/ml 3,16 χ 10'9 M/ml 1 χ 10'8 M/ml 1 χ 10-7 M/ml | |
| Aplikační objem: | 50 /ul/28 ml lázně | |
| 3.3.2. | Referenční látka (antagonista) | |
| Označení: | Ipratropiumbromid (MG 412,4) | |
| Rozpouštědlo: | Tyrodův roztok | |
| Koncentrace v lázničce: | 1 χ 10'9 M/ml 3,16 χ 10'9 M/ml 1 χ 108 M/ml 1 χ 107 M/ml | |
| Aplikační objem: | 50 yul/28 ml lázně | |
| 3.3.3. | Další látky | |
| 3.3.3.1. | Označení: | Acety1-G-methylcho1 inchlorid (MG 195,7) |
| Rozpouštědlo: | Tyrodův roztok | |
| Koncentrace v lázničce: | 1 χ 10'7 M/ml 1 χ 10”6 M/ml 1 x 10~5 M/mol 1 x 10 M/mol 1 χ 10'3 M/mol 1 x 10 2 M/mol 3,16 χ 10'2 M/mol | |
| Aplikační objem: | 50^1/28 ml lázně, kumulativně. | |
| 3.3.3.2. | Tyrodův roztok jako živné prostředí | |
| Složení tohoto roztoku bude uvedeno | v následující tabulce: |
CS 274 287 B2
| Složka | č. | mMol/1 | zásobní | roztok | ml zásobního roztoku/ /1 Tyrodova roztoku |
| NaCl | 6404 | 139,2 | 58,00 g/1 | (1 mol) | 139,2 ml |
| KC1 | 4936 | 2,7 | 74,56 g/1 | (1 mol) | 2,7 ml |
| CaCl2 x 2H20 | 2382 | 1,8 | 147,00 g/1 | (1 mol) | 1,8 ml |
| MgClg x óHgO | 5833 | 0,245 | 99,62 g/1 | (0,49 mol) | 0,49 ml |
| NaHCOj | 6329 | 11,9 | 21,00 g/1 | (0,25 mol) | 47,6 ml |
| NaHgPO^ x HgO | 6346 | 0,4 | 4,00 g/1 | (0,03 mol) | 15,6 ml |
| C6H12°6 | 8342 | 5,5 | - | 1,0 9 |
Všechny použité látky byly běžně dodány (Fa. Merck, Darmstadt). Uváděná čísla odpovídají číslům v katalogu.
Chlorid vápenatý je hydroskopický, takže je nutno zásobní roztok vždy titrovat při použití chloridového iontu (Marius-Chlor-o-Counter, Fa. Kipp a Zonen, 6242 Schonberg/Taunus).
Při míšení různých zásobních roztoků je nutno brát ohled na to, že se vápník s hydrogenuhličitanem nebo fosfátem sráží v případě, že roztok má vyšší koncentraci. Tomu je možno zabránit tak, že se nejprve 1,8 ml zásobního roztoku chloridu vápenatého smísí s přibližně 100 ml bidestilované vody, další zásobní roztoky se doplňují bidestilovanou vodou v odměrné baňce a teprve pak se přidá roztok chloridu vápenatého.
3,4, Skupiny
3.4.1. Dělení do skupin: náhodné
3.4.2. Počet přípravků
| pokusná skupina: | n = 4 | (1 x 10-9 | M) | |
| n = 2 | (3,16 x 10 | Γ9 | M) | |
| n = 2 | (1 χ 10’8 | M) | ||
| n = 4 | (1 χ 10'7 | M) | ||
| referenční skupina: | n = 4 | (1 χ 109 | M) | |
| n = 2 | (3,16 x 10 | Γ9 | M) | |
| n = 2 | (1 χ 10'8 | M) | ||
| π = 4 | (1 χ 10'7 | M) |
3.5. Provedení pokusu
Morčata byla usmrcena úderem do šíje. Pak byla vyjmuta celá trachea od hrtanu až po bifurcatio tracheae a byla přenesena do Tyrodova roztoku o teplotě 37 °C, probublávané kyslíkem s oxidem uhličitým (Carbogen). Pak bylo pojivo co možná nejdokonaleji odděleno, načež byl preparát jemnými nůžkami spirálně rozstřižen v úhlu přibližně 45° a byly vystřiženy dva stejně velké úseky. Po zvážení byly oba preparáty na obou stranách opatřeny hedvábným vláknem. Bedno vlákno sloužilo k fixaci preparátu na dno lázničky, druhé vlákno bylo vedeno na háček převaděče nad lázničkou.
Pak bylo na preparáty vloženo předpětí přibližně 80 mN podle cejchovací křivky a preparáty byly ponechány v rovnovážném stavu 50 až 100 minut. V průběhu této fáze byl živný roztok v lázničkách vyměňován v intervalech 15 minut. Jakmile bylo stabilizováno klidové svalové napětí preparátu, byly kumulativně přidávány účinné látky, přičemž přidávání další vyšší koncentrace bylo uskutečněno až v tom okamžiku, kdy již nebylo možno pozorovat žádné další zvýšení stavů (Plateau). Jakmile je dosaženo maximální výšky koncentrace preparátu, preparát se několikrát propláchne. Po další ekvilibrační fázi se v tomto případě opakuje kumulativní přidávání účinné látky, v tomto případě za současné přítomnosti zkoumaných látek nebo referenčních antagonistů.
CS 274 287 82
3.6. Analýza a přístroje
3.6.1. Promývací část sestává z la'zničky tvaru L, v jejímž dutém prostoru v delším rameni se nachází dvojitá skleněná spirála, kterou se přivádí do lázničky živný roztok (obsah 28 ml, kratší rameno). Tato láznička je rozdělena na dvě komory, které jsou však spolu spo jeny příčnými spojkami. Tímto způsobem je možno dosáhnout zásobování orgánu prostředkem Carbogen (složení: 95 % kyslíku, 5 % oxidu uhličitého) nepřímo z kratší zadní komory, takž orgán nevisí přímo pod přívodem plynu, což dovoluje mimo jiné dokonalejší registraci reakce orgánu. Komory a skleněná spirála jsou temperovány odděleným oběhem kapaliny zevně na teplotu 37 °C. Toto temperování lázničky se uskutečňuje termostatem (Colora-Ultra-Thermo stát typ K, Colora Messtechnik GmbH, Oiisseldorf), termostat slouží současně jako čerpadlo. Aby bylo vždy k dispozici dostatečné množství živného roztoku, nachází se nad lázničkou zásobník s dvojitou stěnou, v němž se živný roztok také temperuje a sytí kyslíkem s oxidem uhličitým. Přes skleněný kohout a polypropylenovou hadičku je tento zásobník spojen s dvojitou skleněnou spirálou uvnitř urgánové lázničky.
3.6.2, K měřícímu a registračnímu zařízení patří převaděč (Statham-Universa-Zelle UC-2, Hugo Sachs, Elektronik KG, 7801 Hugstetten). Pomocí závažíčka je možno vložit na orgán předpětí 40 mN, což je možno převést jako elektrický signál pres spojovací kabel na zesilovač. Zesílení se stupňovitě řídí tak, aby předpětí mělo vždy určitou stálou hodnotu na škále, popřípadě analogickou hodnotu na milimetrovém papíru při použití pisátka (v závislosti na zesílení). Po upevnění orgánu se nejprve preparát zatíží dvojnásobně na 80 mN. Pisátko, spojené se zesilovačem (Fa. Hellige, Freiburg/Breisgau) registruje všechny analogické signály na termosensibilní papír s milimetrovým dělením. Pak se zesílení z pisátka řídí tak, aby zatížení 40 mN na převaděči odpovídalo výkyvu 4 cm (cejchování: zatížení vyvolá střední výchylku přibližně 4 cm).
3.7. Vyhodnocení
Kumulativní přidávání účinné látky vede na izolované spirále z tracheí ke zvýšení stahů, které je závislé na dávce a které je na analogovém pisátku proporcionálně zaznamená váno. Z těchto protokolů je pak možno provádět kvantitativní vyhodnocení křivek po kumulativním přidávání dalších látek způsobem, popsaným v publikaci Van Rossum J. M.: Cumulative dose-responce curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch.int. Pharmacodyn. 143, 299 - 330 (1963) K tomuto účelu se absolutní měřící údaje v milimetrech, získané při maximálním účinku nebo převedou na percentuální údaje, které jsou v případě maximálního účinku 100 %,
Pomocí nelineární regrese se z těchto údajů získá pro každý jednotlivý preparát poměr molární koncentrace účinné látky (quocient = x), který je zapotřebí k dosažení poloviny maxi málního účinku za přítomnosti nebo nepřítomnosti zkoumaných látek nebo referenčních antagonistů při molární koncentraci [θ] (-log[B] = ρΑχ) ze vzorce pA2 = ρΑχ + log (x-1) se podle publikací Schild H. 0.: pA, a new for measurement of drug antagonism. Brit. J. Pharmacol. 2_, 189 (1947) a Ariens E. J., J. M. Van Rossum: pDx, pAx a pDx values in the analysis of pharmacodnamics, Arch. int. Pharmacodyn. 110, 275 až 300 (1957) vypočítá negativní dekadický logaritmus (pA2) molární koncentrace antagonisty, při níž x má hodnotu 2, to znamená, že při předběžném uvedení antagonisty v odpovídající molární koncentraci je třeba molární koncentraci účinné látky zdvojnásobit, aby se dosáhlo stejného účinku jako bez vlivu antagonisty. Kvalita antagonismu (kompetitivni/nekompetitivní) může být sledováno srovnáním maximálního účinku za nepřítomnosti (E^ ) a v přítomnosti (Eft θ) zkoumaných látek a referenčních antagonistů, a to statisticky párovým t-testem. Nakonec se přezkoumá rozdíl pA2^ s (zkoumaná látka a referenční antagonista) na statistickou významnost (t-test dvou nezávislých vzorků).
4. Výsledky
Sloučenina MP 194 a ipratropiumbromid vykazují na izolovaných spirálách průdušnicc morčat srovnatelný, na dávce závislý antagonismus proti cholinergní účinné látce acetyl25
CS 274 287
-B-methylcholinchloridu, jak je zřejmé z obr. 1. Hodnota pA^ - s pro MP 194 je 9,26 - 0,29, což se statisticky významně neodlišuje od pA2 - s pro ipratropiumbromid, pro nějž je tato hodnota 9,31 I 0,39 jak je zřejmé z tabulky.
Kvalita antagonismu je jak v případě MP 194, tak v případě ipratropiumbromidu na základě srovnání mezi maximálním účinkem za přítomnosti a nepřítomnosti těchto látek kompetitivní, jak je rovněž zřejmé z tabulky.
5. Závěry
Byla vyšetřována významná anticholinergní účinnost sloučeniny MP 194 na izolovaných spirálách průdušnice morčete, pokusy byly prováděny na doplnění dříve uskutečněných pokusů, provedených na bdících zvířatech.
Lepší kvantifikace výsledků in vitro vede k závěru, že účinnost sloučeniny MP 194 je srovnatelná s účinností referenční látky Ipratropiumbromidu, jak je zřejmé z hodnot pA2Z tohoto důvodu je možno předpokládat kompetitivní polymergní antagonismus obou látek, jak je zřejmé z hodnot EAmB/EAm· pA2 í s EAmB/EAm s
T abulka
MP 194
9,26 - 0,29 1,09 Í 0,22
Ipratropiumbromid
9,31 í 0,39 1,10 i 0,24
Spasmolytické účinky sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu byly zkoumány při použití následujících látek:
Sloučenina z příkladu:
= 3cG-benziloyloxynortropan-8-spiro-l'-(3,-pyrrolinium)chlorid = 3Λ-benziloy1oxynortropan-8-spiro-2 -isoindoliniumchlorid = 3<&-benziloyloxynortropan-8-spiro-4 -morfoliniumchlorid = 3X-benziloyloxynortropan-8-spiro-l'-pyrrolidino [3 ’ ,4 ’ ,bjchinoxaliniumbromid = 3^<-benziloyloxynortropan-8-spiro-2/-(2’-aza-3H-fenalenium)bromid. Jako srovnávací sloučenina byl užit trospiumchlorid (sloučenina z příkladu 1).
Pokusy byly prováděny na izolovaném tenkém střevu krysy.
Živočišný materiál
Druh zvířete:
Kmen:
Původ:
Pohlaví:
Hmotnost:
Doba pobytu:
Uskladnění zvířete
Klece:
Teplota:
Relativní vlhkost: Osvětletní:
krysa
Wistar
Mus rattus AG, Brunnthal samci i samice 150 - 250 g 1 týden uzavřené klece, neklimatizované í 2 °C i 10 %
Denní světlo, navíc osvětlení neonovými zářivkami tak, aby denní světlo měla zvířata od 7,00 až 18,00 hodin
CS 274 287 B2
Vybavení klece:
Krmivo:
Pitná voda:
Účinné látky, dávky
Zkoumané látky: Rozpouštědlo: Koncentrace: Aplikační objem:
Doba působení látky, vyvolávající křeče: Celkové působení:
Další látka
Označení:
Sumární vzorec:
Rozpouštědlo: Aplikační objem:
Doba DŮsobení:
Makrolonová spodní část, klece typu 4, s 10 krysami, podestýlka z pilin ssniff8 - standardní krmivo (Versuchstierdiaten-GmbH, 4770 Soest) podle libosti
Voda z vodovodu z plastických lahví s rourkami z ušlech tile oceli podle libosti sloučeniny z příkladů 1 až 6 demineralizovaná voda
1,185 x 10 g/ml obsah lázničky (proti Carbacholu)
0,25 ml min 8 min
Carbamoylcholin (Carbachol)-hydrochlorid (Fa. Merck, Darmstadt) č. katalogu 500 940.
C6H15C1N2°2 demineralizovaná voda 0,25 ml 5 min
Koncentrace/ml obsah lázničky: 4 x 10 g/ml χ ID'8 g 1 χ 107 g 5 χ ΙΟ-7 g
2,5 χ 10é g
1.25 χ 105 g
6.25 χ 10’5 g
Ringerův živný roztok má následující složení:
| NaCl | = 9,000 |
| KCl | = 0,210 |
| NaHCOj | = 0,500 |
| C6H12°6 x H2° | = 0,500 |
| CaCl2 x H20 | = 0,318 |
Všechny sloučeniny byly dodány obchodně E. Merck, Darmstadt.
Provedení pokusu
Krysy byly usmrceny ranou do týla. Břicho bylo otevřeno ve střední čáře, byl vyňat 10 cm dlouhý úsek ilea, který byl ihned přenesen do fyziologicky temperovaného živného roztoku a pak byl dvakrát opatrně promyt injekční stříkačkou o objemu 10 ml živným roztokem k odstranění střevního obsahu. K pokusu se oddělí dva úseky střeva o délce 2 cm, zbývající úsek střeva se uloží do lednice. Oba úseky střeva se v živném roztoku ještě zbaví případné pojivové tkáně. Na jeden konec se naváže hedvábné vlákno pro fixaci střeva v lázničce, na druhý konec se upevní delší vlákno k upevnění na páčku pisátka. Úsek orgánu se pak pověsí do lázničky s živným roztokem, probublávané prostředkem Carbogen (95 % kyslíku
CS 274 287 B2 a 5 % oxidu uhličitého) a zatíží se 0,5 g. Po 30 minutách klidové fáze je možno provést pokus.
Nejprve se stanoví vztah dávky a účinku u látky, vyvolávající křeč. Zkoumaný roztok se vstřikne do lázničky pomocí tuberkulinové injekční stříkačky. Předem se bere ohled na objem lázničky a objem roztoku. Volí se koncentrace, které vyvolají účinek větší než 10 % až 100 % v geometrické řadě, přičemž 100¾ účinek je účinek, při němž již nelze dokázat vyšší efekt při dalším zvyšování reakce. Všechny účinky nižších koncentrací se početně vztahují na tuto koncentraci, která se považuje za 100 ¾. Tímto způsobem je možno vytvořit křivku v závislosti účinku na koncentraci.
Látka, vyvolávající křeč (spasmodikum) se nechá působit 5 minut, pak se třikrát vymění obsah lázničky a úsek střeva se ponechá v klidovém stavu 30 minut.
Po stanovení stahu mezi koncentrací a účinkem spasmodika se zkoumá antagonistický účinek zkoumaných látek. K tomuto účelu se zkoumaná látka v určité koncentraci uvede do lázničky 3 minuty před dávkou spasmodika. Jinak probíhá pokus stejně. Látka, působící křeč, se použije ve stoupajících koncentracích, láznička se vždy třikrát promyje a následuje doba klidu 30 minut. V závislosti na účinku se mění koncentrace zkoumané látky, přičemž pro každou koncentraci se užije 10 pokusů.
Analýza a zařízení
Zařízení sestává z vodorovně fixovaného, přibližně 66 cm dlouhého válce s dvojitou stěnou, s přívodnými a odvodními kohouty na koncích, s dvěma spirálami pro vyhřívání lázničky, které jsou opatřeny zevně vlastními kohouty, celkový objem lázničky je 25 ml.
Z ultrathermostatu (Fa. Colora) se nechá obíhat pláštěm lázničky demineralizovaná voda, zahřátá na 39 °C, takže živný roztok se rovnoměrně zahřívá. Tento roztok se vede do lázničky z výše položeného zásobníku hadičkou do spirál. Na dně lázničky jsou otvory, které slouží ke kontinuálnímu probublávání živného roztoku prostředkem Carbogen, láznička je opatřena skleněnými háčky, na něž je možno pověsit úseky střeva, jejichž druhé konce s delším vláknem jsou spojeny s kovovou páčkou pisátka pro zapisování stahů. Pisátko se zatíží a hrot pisátka se položí na MP-papír kymografického bubnu o průměru 200 mm. MP-papír se v průběhu pokusu odvíjí ze zásobního kotouče, upevněného na stole. Papír se pohybuje rychlostí 2,62 mm/min. Výška zápisu se řídí přes MP-generátor se zabudovaným potenciometrem. K lepšímu průchodu proudu se uloží na MP-papír kontaktní válec, který je spojen s uzoměníin MP-gonorátory.
Záznam na MP-papíru se po ukončení pokusu fixuje speciálním postřikem.
Všechny přístroje, potřebné k registraci byly dodány obchodně (Fa. Braun, Melsungen).
Vyhodnocení
Pro každou koncentraci v g/ml byl stanoven aritmetický průměr a standardní odchylka (x ¾ - s) pro spamodický účinek.
Výsledky
50¾ křečového účinku je možno dosáhnout samotným Carbacholem (slepý pokus) při kon_ 8 centraci 4,4 x 10” g/ml.
— 8
Při použití svrchu uvedených látek se spasmolytickým účinkem v koncentraci 1,18 x 10 g/ml jsou k vyvolání 50¾ křečí nutné koncentrace Carbacholu přibližně 10”^ g/ml.
Claims (11)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby azoniaspironortropanolových esterů obecného vzorce I kdeR znamenáa) alkylenový zbytek obecného vzorce |B4CH2)m - CH - (CHgíjjkdeR-j znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a n a m znamená celé číslo 1 až 4,b) alkenylový zbytek obecného vzorce- ch2 - CH = CH - ch2 - ,c) oxaalkylový zbytek obecného vzorce-(CH2)2- 0 - (CH2)2 - ,d) o-fenylenový zbytek vzorcee) perinaftylenový zbytek vzorceCS 274 287 B2f) 2,3-chinoxylinový zbytek vzorce kdeR^ a R2, stejné nebo různé, znamenají fenyl alkylfenyl, alkoxyfenyl nebo halogenfenyl, přičemž alkoxyskupina a alkylová skupina v těchto zbytcích má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku aA“ znamená anion jednosytné až trojsytné anorganické kyseliny,a) demethylací tropinu na nortropin,b) reakcí nortropinu s dihalogenidy na odpovídající azoniasloučeniny ac) tyto sloučeniny se esterifikují, vyznačující se tím, že seA) demethylace tropinu vzorce II na nortropin provádí tak, žé se na tropin působí chloralkanem o 1 až 3 atomech uhlíku s obsahem alespoň jedné skupiny CClj za přítomnosti oxidačního činidla v alkalickém vodném roztoku nebo se tropin uvede do reakce s esterem kyseliny chlormravenči za přítomnosti činidla, které váže kyselinu za vzniku 8-alkoxykarbonylnortropinu a tato látka se hydrolyzuje působením zásady ve vodném roztoku,B) takto získaný nortropin vzorce IIIH \(III)ΉCS 274 287 B2 se uvede do reakce v dipolámím aprotickém rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce kde A a R mají svrchu uvedený význam., při teplotě místnosti po dobu jednoho nebo většího počtu dnů aC) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV kde R a A mají se esterifikuje obecného vzorce v bezvodém dipolámím aprotickém rozpouštědle imidazolidem VBH (V) kde Rj a R2 mají svrchu uvedený význam, za přítomnosti katalyzátoru,D) v případě, že zbytek R obsahuje jednu nebo větší počet dvojných vazeb v azoniovém kruhu po provedení stupňů B a/nebo C, je možno tyto nenasycené sloučeniny hydrogenovat v polárním rozpouštědle pomocí katalyzátoru na bázi ušlechtilých kovů na odpovídající nasycené sloučeniny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R má význam, uvedený za a).
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se v prvním provedení stupně A) demethylace provádí hexakyanoželezitaném draselným, chloroformem a hydroxidem sodným.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se v prvním provedení stupně A) užije až pětinásobku molárniho množství chloralkanu, vztaženo na tropin.
- 4. Způsob podle bodu 1 až 3, vyznačující se tím, že se v prvním provedení stupně A) teplota pohybuje v rozmezí 20 až 30 °C.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve druhém provedení stupně A) postup provádí v chloroformu za přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ve stupni B) jc poměr nortropinu, aminu a dihalogenidu 1:2:4.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že katalyzátorem ve stupni C) je 4-N,N-dimethylaminopyridin.CS 274 287 B20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako aminu ve stupni B) užije diethylaminu.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve stupni C) jako dipolární aprotické rozpouštědlo užije acetonitril.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve stupni B) jako dipolární aprotické rozpouštědlo užije dimethylformamid, nebo acetonitril a/nebo chloroform·.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve stupni D) hydrogenace provádí ve vodě nebo v alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku při použití dioxidu platiny nebo paladia na aktivním uhlí.
- 12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se jako polární rozpouštědlo užije methanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853546218 DE3546218A1 (de) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS988386A2 CS988386A2 (en) | 1990-08-14 |
| CS274287B2 true CS274287B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=6289623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS988386A CS274287B2 (en) | 1985-12-27 | 1986-12-27 | Method of azoniaspironortropanol esters production |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855422A (cs) |
| JP (1) | JPH07110862B2 (cs) |
| CS (1) | CS274287B2 (cs) |
| DD (1) | DD255162A5 (cs) |
| DE (1) | DE3546218A1 (cs) |
| DK (1) | DK171042B1 (cs) |
| ZA (1) | ZA869694B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| EP1029862B1 (de) * | 1999-02-20 | 2001-06-20 | Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH | Verfahren zum Herstellen von endo-Nortropin unter Verwendung von 8-Benzyl-nortropan-3-on-perchlorat als Zwischenprodukt, sowie letzteres Salz selbst |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| JP5227790B2 (ja) * | 2005-05-02 | 2013-07-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規結晶性臭化チオトロピウム |
| EP1896026B1 (en) * | 2005-06-15 | 2013-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| PT2121679E (pt) * | 2007-02-23 | 2015-06-09 | K H S Pharma Holding Gmbh | Método para a produção de ésteres de azoniaspironortropina |
| CN101759696B (zh) * | 2008-12-23 | 2012-02-29 | 扬子江药业集团有限公司 | 去甲托品醇的合成工艺改进 |
| CA2903490C (en) | 2013-03-15 | 2021-04-13 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Hdac inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1194422B (de) * | 1963-03-05 | 1965-06-10 | Robert Pfleger Chem Fab Dr | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten |
| US3480626A (en) * | 1967-05-18 | 1969-11-25 | Chem Fab Dr R Pfleger | Certain azoniaspironortropine derivatives |
| DE2003680A1 (de) * | 1970-01-28 | 1971-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | Benzilsaeurederivate |
-
1985
- 1985-12-27 DE DE19853546218 patent/DE3546218A1/de active Granted
-
1986
- 1986-12-23 US US06/945,488 patent/US4855422A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-23 DK DK625986A patent/DK171042B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 DD DD86298351A patent/DD255162A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-26 JP JP61308972A patent/JPH07110862B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-27 CS CS988386A patent/CS274287B2/cs unknown
- 1986-12-29 ZA ZA869694A patent/ZA869694B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD255162A5 (de) | 1988-03-23 |
| DK625986A (da) | 1987-06-28 |
| US4855422A (en) | 1989-08-08 |
| CS988386A2 (en) | 1990-08-14 |
| DK625986D0 (da) | 1986-12-23 |
| ZA869694B (en) | 1987-08-26 |
| DE3546218A1 (de) | 1987-07-02 |
| DE3546218C2 (cs) | 1993-07-22 |
| DK171042B1 (da) | 1996-04-29 |
| JPH07110862B2 (ja) | 1995-11-29 |
| JPS62215588A (ja) | 1987-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4783534A (en) | N-alkylnorscopines and acid addition salts thereof | |
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| JPS58174380A (ja) | 新規スコピン誘導体 | |
| WO2009038204A1 (ja) | 新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とするｇタンパク質共役型レセプター作動剤 | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| CN108463222A (zh) | 用于治疗疾病的杂环化合物 | |
| US4528393A (en) | Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| CN112321534A (zh) | 一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 | |
| EP0186252A2 (en) | Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
| JP2005519989A (ja) | β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 | |
| IE891908L (en) | Novel esters | |
| NO150734B (no) | Fremgangsmaate ved produksjon av olje eller gass gjennom en broenn som strekker seg gjennom en olje- eller gassholdig formasjon | |
| CA1240326A (en) | 2-(.omega.-ALKYLAMINOALKYL)-AND 2-(.omega.-DIALKYLAMINOALKYL)- 3-(4-X-BENZYLIDEN)-PHTALIMIDINES | |
| NO128025B (cs) | ||
| DK156646B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf | |
| JPH0559117B2 (cs) | ||
| JP2005511611A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩 | |
| KR930000113B1 (ko) | 아조니아스피로노르트로판올 에스테르의 제조방법 | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| US4218447A (en) | Acyl derivatives of hellebrigenin | |
| Rosenberg et al. | Biosynthetic production of aberrant alkaloids in Dolichothele sphaerica (Cactaceae) | |
| JPS6312064B2 (cs) | ||
| NO773047L (no) | Benzosyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| WO2023222122A1 (en) | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| SI8612249A8 (sl) | Postopek za pripravo azoniaspironortropanolestrov |