MX2008011700A - Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 (ver fórmula (1)) en donde los radicales n, B. X, R1, m e Ym- pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, a procedimientos para su preparación, así como a su preparación como medicamentos, en especial como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Description

NUEVOS BETA-AGONISTAS ENANTIOMÉR1CAMENTE PUROS. PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 en donde los radicales m, n, B, X, R1, m e Ym" pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, a procedimientos para su preparación, así como a su preparación como medicamentos, en especial como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) se conocen del estado de la técnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la divulgación del documento US 4.460.581 , que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades. Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con una duración de la acción más prolongada. Generalmente, mediante esto puede garantizarse que se administra la concentración necesaria del principio activo para lograr el efecto terapéutico en el organismo durante un periodo de tiempo más largo, sin tener que administrar repetidamente el fármaco a intervalos frecuentes. Por lo demás, la aplicación de un principio activo a intervalos más prolongados contribuye en alto grado al bienestar del paciente. Se desea en especial la puesta a disposición de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación al día (dosis única). El uso de un fármaco una vez al día, tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del día. Es objeto de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, por un lado, despliegan una utilidad terapéutica en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias y, más allá de ello, están caracterizados por un mayor tiempo de acción y, así, pueden utilizarse para la preparación de medicamentos con una eficacia más prolongada. Es especialmente objetivo de la presente invención preparar betamiméticos que, debido a su larga eficacia, puedan utilizarse para la preparación de un fármaco que pueda administrarse una vez al día para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Además de los objetivos anteriormente mencionados, un objeto adicional de la presente invención es preparar betamiméticos que no sólo se caractericen por ser extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de selectividad frente al p2-adrenoceptor. Más allá de ello, es objeto de la presente invención poner a disposición betamiméticos que son de utilidad para la preparación de formulaciones farmacológicas particularmente apropiadas para la aplicación inhalativa, en virtud de sus propiedades fisicoquímicas. Especialmente, es objetivo de la presente invención poner a disposición betamiméticos que junto a las propiedades anteriormente citadas presenten una disposición particular para la preparación de polvos para inhalación y aerosoles de suspensiones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se halló que los objetos arriba mencionados se solucionan por medio de compuestos de la fórmula general 1. La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 en donde n significa 1 , 2, 3 ó 4, X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CR3R4-0, R1 H, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6, O-haloalquilo C1-6, halógeno, OH, CN, NO2, O-alquilo d-6, COOH o COO-alquilo R2 H, alquilo Ci-6, alquilen Ci^-arilo ?ß-?? o alquilen Ci- -cicloalquilo C3-6, con preferencia H o alquilo C1-6, R3 H o alquilo Ci-6, R4 H o alquilo Ci-6, Ym" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, propandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2 eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos 0 solvatos. El compuesto enantioméricamente puro representado en la fórmula 1 corresponde al enantiómero R. Los compuestos de la fórmula 1 consisten en una molécula de carga positiva simple y un anión con carga simple Y™" o una parte correspondiente 1/m de un anión cargado m veces Ym". De esta manera, puede haber, por ejemplo, dos moléculas de la fórmula en donde los radicales n, B, X y R1 pueden tener los significados mencionados con anterioridad, en la estructura cristalina con un anión con carga doble Y™" en donde m = 2, como por ejemplo etandisulfonato o propandisulfonato. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde n significa 1 , 2 ó 3; con preferencia 2 ó 3 X CH2, CO, NR2, S u O; B un grupo de enlace doble de la fórmula CR3R -O; R1 H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6> alquinilo C2-6> cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, halógeno, OH, CN, NO2, O-alquilo Ci-6, COOH, COO-alquilo C1-4; con preferencia H, alquilo C-i-6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, halógeno, OH, CN, NO2, O-alquilo d-6, COOH o COO-alquilo Ci- , R2 H, alquilo C1-4, alquilen Ci.2-cicloalquilo C3-6, feniletilo o bencilo, con preferencia H, alquilo Ci-4, cicloalquil C3-6-metiIo, con preferencia especial H, metilo o ciclopropilmetilo, R3 H o alquilo Ci-4; con preferencia H o metilo, R4 H o alquilo Ci-4; con preferencia H o metilo, Ym~ un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2 eventualmente en forma de sus tautomeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1, en donde significan n 2 ó 3 X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CR3R4-O, R1 H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, OH, CN, NO2, O-alquilo C1-6, COOH o COO-alquilo Ci- , R2 H, alquilo Ci- , cicloalquil C3-6-met¡lo, con preferencia especial H, metilo o ciclopropilmetilo, R3 H o metilo, R4 H o metilo; Y"1" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 62 eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde significan n 2 ó 3 X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CR3R4-O, R1 H, metilo, etilo, propilo, CF3, CH2F, CH2CF3, flúor, cloro, bromo, OH, metoxi, etoxi, COOH o COOMe, R2 H, metilo, etilo o propilo, R3 H o metilo, R4 H o metilo, Y™" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 Ó 2 eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde significan n 2 ó 3 X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CH2-0, R1 H, metilo, etilo, propilo, CF3, CH2F, CH2CF3, flúor, cloro, bromo, OH, metoxi, etoxi, COOH o COOMe, R2 H, metilo, etilo o propilo, Ym" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2 eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde significan n 2 ó 3 X NR2 u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CH2-O, R1 H, metilo, etilo, propilo, CF3, CH2F o CH2CF3, R2 H, metilo, etilo o propilo, Ym" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 Ó 2 eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde significan n 2 X NH, B un grupo de enlace doble de la fórmula CH2-O, R1 H, metilo o CF3, Ym" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 Ó 2 eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde n = 2 y X, B, R1, R2, m e Ym" puede tener el significado previamente mencionado, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1, en donde X = NR2 y n, X, B, R1, R2, m e Ym" pueden tener el significado previamente mencionado, eventualmente en forma de sus tautomeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde X = NH y n, X, B, R , m e Y"' pueden tener el significado previamente mencionado, eventualmente en forma de sus tautomeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos. Se prefieren compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 , en donde B un grupo de enlace doble de la fórmula CH2-0 y n, X, R1, R2, m e Ym" pueden tener el significado previamente mencionado, eventualmente en forma de sus tautomeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos. También se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1 anterior, que están seleccionados del grupo compuesto por • maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de ?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidrox¡-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)- propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona • maleinato de ?-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona · maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona • maleinato de /?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona • maleinato de f?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(5-metoxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de f?-8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)- ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de f?-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 , 1 -dimetil-butilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona · tartrato de /?-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona • tartrato de f?-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona · tartrato de f?-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona ß tartrato de -8-{2-[ ,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona • tartrato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)- butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-prop¡lamino]-1- hidrox¡-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de R-6-h¡drox¡-8-{1-hidrox¡-2-[4-(4-metoxi-2-oxo-2,3-dih¡dro-benzoimidazol-1 -il)-1 ,1 -d¡metil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de f?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(5-metoxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1 , 1 -dimetil-but¡lamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de R-8-{2-[4-(6-fluoro-3-met¡l-2-oxo-2,3-dihidro-benzo¡midazol-1-¡l)-1 ,1-dimet¡l-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de f?-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-¡l)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-h¡drox¡-et¡l}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidrox¡-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-h¡droxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de í?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-prop¡lamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1 -il)-butilam¡no]-1 -hidroxi-etil}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(5-metoxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona eventualmente en forma de sus tautomeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos. También se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1 anterior, que están seleccionados del grupo compuesto por • maleinato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(3-met¡l-2-oxo-2,3-dih¡dro-benzo¡m¡dazol-1- il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • maleinato de ?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)- prop¡lam¡no]-1-h¡droxi-et¡l}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona • maleinato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1- hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)- propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de -8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de -8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de R-8-{2-[1 -dimetil-S-^-oxo-S-trifluorometil^.S-dihidro-benzoimidazol-l-i -propilaminol-l -hidroxi-et^^ benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-d¡hidro- benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)- propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. También se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1 anterior, que están seleccionados del grupo compuesto por • maleinato de ?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • tartrato de ft-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona • hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. También se prefieren en especial los compuestos anteriores enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos. En este caso, se prefieren en especial los compuestos cristales enantioméricamente puros de la fórmula general 1 eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos, que también se caracterizan porque se trata de compuestos cristalinos que únicamente están presentes en una única modificación cristalina. Por una única modificación cristalina se entienden, en este caso, compuestos cristalinos de la fórmula 1 que no representan una mezcla de modificaciones cristalinas eventualmente existentes. Los compuestos de la fórmula general 1 conformes a la invención se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Deben destacarse según la invención aquellas posibilidades de aplicación para las cuales se pueden aplicar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su eficacia farmacéutica como betamimético. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 anteriormente mencionados como fármacos. La presente invención se refiere, además, a la utilización de los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. La presente invención se refiere preferentemente a la utilización de los compuestos de fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo formado por enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de diferentes génesis, broncoectasis, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y todas las formas de edema pulmonar. Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que están seleccionadas del grupo compuesto por EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma bronquial, asma pediátrico, asma grave, ataque de asma agudo y bronquitis crónica, en donde se prefiere en especial según la invención el uso para preparar un medicamento para el tratamiento de asma bronquial. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o en una falta de inhibidor de la a1-proteinasa. Además, se prefiere la utilización de compuestos de fórmula general 1 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo formado por alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas producidas por noxas laborales, como asbestosis o silicosis y restricción debida a tumores pulmonares, como por ejemplo linfangitis ca reino matosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo formado por neumonías infecciosas condicionadas, como por ejemplo debidas a una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis debida a diferentes génesis, tal como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardiaca izquierda, fibrosis o neumonitis inducida por radiación, colagenosis, tal como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis, tal como por ejemplo enfermedad de Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o mucoviscidosis. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis tales como, por ejemplo, bronquitis debida a una infección bacteriana o vírica, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Además, se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de broncoectasis. También se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de ARDS (síndrome de distrés respiratorio en adultos). También se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo, edemas pulmonares tóxicos después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. De manera especialmente preferida, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula 1 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de asma o EPOC. También es de singular importancia el uso antes mencionado de compuestos de la fórmula 1 para preparar un medicamento para un tratamiento de una vez por día de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, con preferencia especial para el tratamiento de una vez por día de asma o EPOC. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas, caracterizados porque uno o varios de los compuestos de la fórmula general 1 antes mencionados se aplican en cantidades terapéuticamente eficaces. La presente invención se refiere con preferencia procedimientos para el tratamiento de asma o EPOC, caracterizados porque uno o varios de los compuestos de la fórmula general 1 previamente mencionados se aplican en cantidades terapéuticamente eficaces una vez por día. TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS Por el término "alquilo C1-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, y por "alquilo C1-4" se entienden grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, /'so-pentilo, neo-pentilo o hexilo. Dado el caso, para los grupos anteriormente mencionados también se usan las abreviaturas Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e /so-propilo, butilo comprende /'so-butilo, sec-butilo y ferc.-butilo, etc. Por el término "alquenilo C2-6" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenilo C2-4", grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que al menos presenten un enlace doble. Se prefieren grupos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, propenilo comprende, por ejemplo, 1 -propenilo y 2-propenilo, butenilo comprende 1-, 2- y 3-butenilo, 1-metil-1 -propenilo, 1-metil-2-propenilo, etc. Por el término "alquinilo C2-6" (también siempre que sean componente de otros restos) se entienden grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por el término "alquinilo C2-4", grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un triple enlace. Se prefieren grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, propinilo comprende, por ejemplo, 1 -propinilo y 2-propinilo, butinilo comprende 1-, 2- y 3-butinilo, 1-metil-1 -propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc. Por el término "cicloalquilo C3-6" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Siempre que no se describa de otra manera, los grupos alquilo cíclico pueden estar sustituidos con uno o varios restos seleccionados del grupo formado por metilo, etilo, /'so-propilo, tere-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. Por el término "haloalquilo C1-6" (también siempre que sean componente de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Por "alquilo C1-4" se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3. Por el término "arilo" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden sistemas cíclicos aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: fenilo o naftilo, un radical arilo preferido es el fenilo. Siempre que no se describa de otra manera, los compuestos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, /'so-propilo, tere-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" representa en el marco de la presente invención flúor, cloro, bromo o yodo. En la medida en que no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados halógenos preferidos. La denominación enantioméricamente puro describe, en el marco de la presente invención, compuestos de la fórmula 1, que están presentes en una unidad enantioméricamente de al menos el 85%ee, con preferencia de al menos el 90%ee, con preferencia especial de > 95%ee. La designación ee (exceso enantiomérico) es conocido en el estado de la técnica y describe el grado de pureza óptico de compuestos quirales. La preparación de los compuestos conformes a la invención puede tener lugar conforme al método operativo representado en el esquema 1.

EJEMPLOS SÍNTESIS DE ETAPAS INTERMEDIAS Etapa intermedia 1 : Éster terc-butílico del ácido (3-amino-3- metil-butil)-carbámico: Se tratan 23.6 g (117 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propi!)-cart^mico en 700 mi de solución etanólica de amoníaco en presencia de 3.5 g de níquel Raney a temperatura ambiente con 3 bar de presión de hidrógeno hasta que no se puede detectar más educto por cromatografía en capa delgada. El catalizador se filtra y el disolvente se elimina por destilación. Rendimiento: 22.7 g (96%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 203. Etapa intermedia 2: 1-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-6-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) Éster terc-butílico del ácido [3-metil-3-(5-metil-2-nitro-fenilamino)-butil]-carbámico: Se agitan durante la noche a temperatura ambiente en 20 mi de DMF 2.0 g (12.9 mmol) de 3-fluoro-4-nitro-tolueno, 2.6 g (13.0 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-amino-3-metil-butil)-carbámico y 2.3 g (16.8 mmol) de carbonato de potasio. El disolvente se destila y el residuo se mezcla con acetato de etilo. Se lava repetidamente con agua, se seca con sulfato de sodio y se elimina el disolvente. Rendimiento 4.8 g, espectroscopia de masa: [M+H]+ = 338. b) Éster terc-butílico del ácido [3-(2-amino-5-metil-fenilamino)-3-metil-butil]-carbámico: Se disuelven 4.71 g (14.0 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-metil-3-(5-metil-2-nitro-fenilamino)-butil]-carbámico en 110 mi de metanol y se hidrogena en presencia de 340 mg de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente. Luego se separa el catalizador y se destila el disolvente. Rendimiento: 3.72 g (87%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 308. c) Ester terc-butílico del ácido [3-metil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butil]-carbámico: Se disuelven 1.76 g (5.7 mmol) de éter terc-butílico del ácido [3-(2-amino-5-metil-fenilamino)-3-metil-butil]-carbámico en 35 mi de THF, se mezclan con 2.1 g (12.7 mmol) de 1 ,1'-carbonildi-(1 ,2,4-triazol) y se agita durante la noche. El disolvente se destila y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava en forma sucesiva con solución de hidrógeno-sulfato de potasio y solución de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. El residuo se cromatografía (gel de sílice; diclorometano con 0-16% de metanol: amoníaco = 9:1 ) y el producto crudo obtenido de esta manera se agita con éter dietílico. Rendimiento: 1.12 g (59%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 334. d) 1-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-6-met¡l-1,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-ona: Una solución de 1.50 g (4.5 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-metil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-butil]-carbámico en 100 mi de dioxano se mezcla con 10 mi de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano y luego se calienta durante 90 minutos hasta 90 °C, produciéndose un precipitado blanco. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se destila el disolvente y el residuo se mezcla agitando en éter dietílico. Rendimiento: 1.04 g (86%; hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 234. Etapa intermedia 3: 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) Ester terc-butílico del ácido [3-metil-3-(2-nitro-4-trifluorometil-fenilamino)-butil]-carbámico: La preparación se realiza por analogía a la disposición de trabajo 2a) a partir de un total de 3.25 g (15.5 mmol) de 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno y 2.74 g ( 3.5 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-amino-3-metil-butil)-carbámico. Rendimiento: 6,1 g, espectroscopia de masa: [M+H]+ = 392. b) Éster terc-butílico del ácido [3-(2-amino-4-trifluorometil-fenilamino)-1,1-dimetil-propil]-carbámico: Se hidrogenan 6.10 g (15.6 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-metil-3-(2-nitro-4-trifluorometil-fenilamino)-butil]-carbámico por analogía a la disposición de trabajo 2b). Rendimiento: 5.05 g (90%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 362. c) Éster terc-butílico del ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluoromet¡l-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propil]-carbámico: Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se destila el disolvente y el residuo se mezcla agitando en éter dietílico. Rendimiento: 4.18 g (78%); espectroscopia de masa: [M-H]+ = 386. d) 1-(3-amino-3-metil-but¡l)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Preparación por analogía a la disposición de trabajo 2d) a partir de 2.89 g (7.5 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propil]-carbámico. Rendimiento: 1.60 g (66%; hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 288. Etapa intermedia 4: 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona a) 1-Yodo-4-metil-nitro-pentano: A 26.0 g (177 mmol) de 1-metil- 4-nitro-pentan-1-ol y 52.8 g (352 mmol) de yoduro de sodio en 350 mi de acetonitrilo se añade gota a gota una solución de 44.7 mi (352 mmol) de clorotrimetilsilano y 50 mi de acetonitrilo. Luego se calienta durante 4 horas hasta 50 °C, luego se destila el disolvente y se mezcla el residuo con 500 mi de éter dietílico. Se lava sucesivamente con agua, solución de tiosulfato de sodio y solución de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. Rendimiento: 34.2 g. b) 3-(3-metil-3-nitro-butil)-3H-benzooxazol-2-ona: A una solución de 4.50 g (33.3 mmol) de benzooxazol-2-ona en 50 mi de DMF se añaden en porciones 1.70 g (42.5 mmol) de hidruro de sodio (al 60%), manteniendo la temperatura por enfriamiento a menos de 0 °C. Después de una hora de agitación, se añade gota a gota una solución de 9.61 g (37.4 mmol) de 1-yodo-4-metil-4-nitro-pentano en 20 mi de DMF de modo tal que la temperatura no suba de 5 °C. Se deja bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente y se destila el disolvente. El residuo se toma en acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y solución de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 11.0 g de producto. Espectroscopia de masa: [M+H]+ = 265. c) 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona: Se disuelven 11.0 g de 3-(3-metil-3-nitro-butil)-3H-benzooxazol-2-ona de la reacción antes descrita en 130 mi de etanol y se hidrogena con níquel Raney como catalizador a 5 bar durante 20 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se libera del disolvente. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se destila el disolvente y el residuo se mezcla agitando en éter dietílico. Rendimiento: 6.0 g (77% en 2 etapas, hidrocloruro); Intervalo de fusión = 145-147°C. Etapa intermedia 5: 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona a) Éster terc-butílico del ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propil]-carbámico: Se disuelven 4.0 g (29.6 mmol) de benzooxazol-2-ona en 40 mi de DMPU y se enfrían con un baño de hielo. Bajo gas de protección se añaden en porciones a esta solución 897 mg (al 95%; 35.5 mmol) de hidruro de sodio. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y luego se agita otra hora más. Se añaden 9.85 g (44.4 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-amino-1 ,1-dimetil-propil)-carbámico y 1.97 g (5.3 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio y se deja bajo agitación durante la noche. Por adición cuidadosa de solución de hidrógeno-carbonato de sodio, se termina la reacción. Se mezcla con acetato de etilo, se separa la fase acuosa y se extrae repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico y se concentran. Una purificación por cromatografía en columna (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) del residuo proporciona el producto deseado. Rendimiento 4.1 g (43%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 321. b) 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona: A una solución de 4.0 g (12.5 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1 ,1-dimetil-3-(2-oxo- benzooxazol-3-il)-propil]-carbámico en 110 mi de diclorometano a temperatura ambiente se vierten gota a gota 18 mi de ácido trifluoroacético. Se deja bajo agitación durante la noche y se destila el disolvente. El aceite residual se mezcla agitando en éter dietílico, produciéndose un sólido que se filtra. Después de volver a agitar con éter dietílico y filtrar, se obtiene el producto. Rendimiento: 3.63 g (65%; trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 221. Etapa intermedia 6: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4-metoxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) 4-metil-4-nitro-pentan-1-ol: Se disuelven 50 g (0.285 mol) de éster metílico del ácido 4-metil-4-nitro-pentanoico en una mezcla 6:4 de THF/etanol (1000 mi). La solución se enfría hasta -10 °C y se mezcla con 24.2 g (0.571 mol) de cloruro de litio. Luego se añaden en porciones 21.6 g (0.571 mol) de borhidruro de litio. Se agita durante 30 minutos a -10 °C y luego se calienta durante la noche hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 60 °C y durante la noche a temperatura ambiente. Se mezcla con agua y con ácido clorhídrico diluido se ajusta a pH 6. El disolvente se destila y el residuo se mezcla con agua. Se extrae con diclorometano, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y solución de cloruro de amonio y se secan con sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente, se obtiene el producto. Rendimiento: 40.0 g (95%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 148. b) 1-Yodo-4-metü-4-nitro-pentano: A 40 g (0.272 mol) de 4-metil-4-nitro-pentan-1-ol y 81.5 g (0.544 mol) de yoduro de sodio en 350 mi de acetonitrilo se vierten gota a gota 70 mi (0.544 mol) de trimetilclorosilano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, se concentra y se combina con éter dietílico. La fase orgánica se lava con solución de bisulfito de sodio y agua, se seca y se libera del disolvente. Rendimiento: 56.0 g (80%); espectroscopia de masa: [M-NO2]+ = 211. c) 2-metoxi-6-nitro-fenilamina: A una solución de 25 g (0.162 mol) de 2-amino-3-nitro-fenol en 200 mi de DMF se vierte una solución al 85% de hidróxido de potasio (11.7 g, 0.179 mol). Luego se añaden gota a gota 11.1 mi (0.178 mol) de yodometano y se deja bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se agita durante una hora. El producto precipitado se filtra, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 23.8 g (87%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 169. d) Ester etílico del ácido (2-metox¡-6-nitro-fenil)-carbámico: A reflujo se vierten gota a gota a una solución de 23.8 g (0.142 mol) de 2-metox¡-6-nitro-fenilamina en 300 mi de THF 17.1 mi (0.141 mol) de triclorometilcloroformiato y luego se agita durante 4 horas a esta temperatura. El disolvente se destila y el residuo se agita con isopropanol, formándose un sólido amarillo. Rendimiento: 25.0 g (73%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 241. e) Ester etílico del ácido (2-amino-6-metoxi-fenil)-carbámico: Se disuelven 25.0 g (0.104 mol) de éster etílico del ácido (2-metoxi-6-nitro-fenil)-carbámico en 400 mi de metanol. Se añaden 116.4 g (0.516 mol) de SnCI2 2H2O y se deja a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra, se combina con solución de carbonato de sodio y se filtra. La fase acuosa se extrae repetidamente con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan y se concentran. El residuo que cristalizó al reposar se agita con isopropanol. Rendimiento: 13.0 g (59%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 211. f) Ester etílico del ácido 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico: Se vierten 13.0 g (0.062 mol) de éster etílico del ácido (2-amino-6-metoxi-fenil)-carbámico y 10.3 mi (0.074 mol) de trietilamina en 100 mi de diclorometano bajo enfriamiento con hielo a una solución de 8.20 mi (0.068 mol) de triclorometilcloroformiato en 50 mi de diclorometano. Al cabo de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en hielo y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se liberan del disolvente. El residuo se mezcla agitando en éter dietílico. Rendimiento: 9.0 g (62%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 237. g) 4-metox¡-1 -(3-metil-3-nitro-butil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Se mezclan 4.0 g (17 mmol) de éster etílico del ácido 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico en DMF bajo enfriamiento con el baño de hielo con solución al 85% de hidróxido de potasio (3.3 g, 51 mmol). Al cabo de 30 minutos, se añade una solución de 5.2 g (21 mmol) de 1 -yodo-4-metil-4-nitro-pentano en DMF y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Al cabo de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en hielo y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se liberan del disolvente. El aceite residual se purifica por medio de cromatografía en una columna de gel de sílice (gradiente de ciclohexano/acetato de etilo). Rendimiento: 0.5 g (8%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 366. h) 1-(3-amino-3-metil-butil)-4-metoxi-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Se disuelven 1.4 g (4.8 mmol) de 4-metoxi-1 -(3-metil-3-nitro-butil)-1 ,3- dihidro-benzoimidazol-2-ona en metanol y se hidrogenan en presencia de níquel Raney a 3 bar. El catalizador se separa, el disolvente se destila y el residuo se disuelve en ácido clorhídrico etanólico. Los disolventes se eliminan por destilación y el sólido residual se agita con isopropanol. Rendimiento: 0.6 g (42%, hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 300. Etapa intermedia 7: 1-(3-amino-3-metiI-butil)-5-metoxi-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-ona a) (5-metoxi-2-nitro-fenii)-metil-amina: A 14.3 g (83.56 mmol) de 3-fluoro-4-nitro-anisol y 12.71 g (92.02 mmol) de carbonato de potasio en 200 mi de diclorometano se vierten gota a gota 83.5 mi (167.0 mmol) de una solución 2 molar de metilamina en THF. Se deja agitar durante la noche y luego se mezcla con agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y solución de cloruro de amonio, se seca y se concentra. El producto residual se agita con hexano. Rendimiento: 12.7 g (84%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 183. b) 4-metoxi-N-2-metil-bencen-1 ,2-diamina: Se calientan a reflujo 12.5 g (68.6 mmol) de (5-metoxi-2-nitro-fenil)-metil-amina y 77.39 g (343.0 mmol) de SnCfe 2H20 en 200 mi de etanol durante 6 horas. La mezcla de reacción se lava con solución de carbonato de sodio, se filtra y se concentra. Al cabo de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en hielo y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se liberan del disolvente. Rendimiento: 8.0 g (77%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 53. c) 5-metoxi-1-metil-1,3-dihidro-benzoimídazol-2-ona: Se disuelven 8.0 g (52.56 mmol) de 4-metoxi-N-2-metil-bencen-1 ,2-diamina y 8.7 mi (63.00 mmol) de trietilamina en 100 mi de diclorometano y se añaden gota a gota a 7 mi (58.00 mmol) de triclorometilcloroformiato en 50 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, luego se vierte en agua helada y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se concentran. El producto residual se agita con éter dietílico. Rendimiento: 4.2 g (45%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 179. d) 5-metoxi-3-metil-1 -(3-metil-3-nitro-butil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: A 2.5 g (14 mmol) de 5-metoxi-1-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en 30 mi de DMF se añaden bajo enfriamiento con baño de hielo 1.1 g (28 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Al cabo de 30 minutos se introduce una solución de 1-yodo-4-metil-4-nitro-pentano en 20 mi de DMF y se deja bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, luego se vierte en agua helada y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se concentran. El producto residual se agita con éter dietílico. Rendimiento: 2.7 g (63%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 308. e) 1-(3-am¡no-3-met¡l-butil)-5-metoxi-3-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol=2=ona: Se añaden 116.4 g (0.516 mol) de SnCI2 2H2O y se deja a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra, se combina con solución de carbonato de sodio y se filtra. El filtrado se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se liberan del disolvente. El residuo se disuelve en etanol y la solución se mezcla con ácido clorhídrico etérico. Después de destilar el disolvente, se agita el producto residual con éter diisopropílico. Rendimiento: 0.7 g (29%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 278. Etapa intermedia 8: 3-(4-amino-4-metil-pentil)-5-fluoro-1-met¡l- 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) (4-fluoro-2-nitro-fenil)-metil-amina: A 25 g (157 mmol) de 2,4-difluoro-nitrobenceno y 23.9 g (173 mmol) de carbonato de potasio en 300 mi de diclorometano se vierten gota a gota bajo enfriamiento 157 mi (314 mmol) de una solución 2 molar de metilamina en THF. Se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se mezcla con agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se agita con éter dietílico. Rendimiento: 18 g (69%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 171. b) 4-fluoro-N-1-metil-bencen-1,2-diamina: Se hidrogenan 22 g (0.12 mol) de (4-fluoro-2-nitro-fenil) -metil-amina en 250 mi de etanol con paladio sobre carbón como catalizador a 4 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se separa y el disolvente se destila. El aceite residual se purifica por medio de cromatografía (gel de sílice, gradiente de hexano/acetato de etilo). Rendimiento: 9 g (50%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 141. c) 5-fluoro-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Se hacen reaccionar 13.0 g (92.1 mmol) de 4-fluoro-N-1-metil-bencen-1 ,2-diamina por analogía al procedimiento descrito para la etapa intermedia 7c con triclorometilcloroformiato. Tras agitar en éter dietílico, se aisla el producto. Rendimiento: 6.0 g (39%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 167. d) 5-fluoro-1-met¡l-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: A una solución de 2.1 g (12.6 mmol) de 5-fluoro-1-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en DMF se añaden primero 0.624 g (13.9 mmol) de hidruro de sodio al 60% y luego bajo enfriamiento 4.6 g (17.8 mmol) de 1-yodo-4-metil-4-nitro-pentano en 10 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente, luego se vierte sobre agua y se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas se concentran y el residuo se recristaliza en éter isopropílico. Rendimiento: 1.8 g (48%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 296. e) 3-(4-amino-4-metil-pentiI)-5-fluoro-1 -metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: Se hidrogenan 1.8 g (6.09 mmol) de 5-fluoro-1-metil-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en 50 mi de metanol con níquel Raney como catalizador a 3 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se separa y el disolvente se destila. Para preparar el hidrocloruro se mezcla el residuo con etanol y ácido clorhídrico en éter dietílico. Rendimiento: 1.5 g (83%, hidrocloruro); intervalo de fusión = 225-228 °C; espectroscopia de masa [M+H]+ = 303. Etapa intermedia 9: 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-fIuoro-1-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona a) (3-fluoro-2-nitro-fen¡l)-metil-amina: reacción de 2.0 g (2.6 mmol) de 2,6-difluoro-nitrobenceno con una solución 2 molar de metilamina en THF análogamente al procedimiento para preparar la etapa intermedia 7a. Rendimiento: 1.8 g (86%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 171. b) 3-fluoro-N-1-metil-bencen-1,2-diamina: reducción de 8.0 g (47.0 mmol) de (3-fluoro-2-nitro-fenil)-metil-amina con SnCI2 x 2H2O de acuerdo con el procedimiento descrito para la etapa intermedia 7b. Rendimiento: 4.5 g (68%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 141. c) 4-fluoro-1-metil-1,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-ona: Preparada a partir de 4.5 g (32.1 mmol) de 3-fluoro-N-1-metil-bencen-1 ,2-diamina análogamente a la forma descrita para la etapa intermedia 7c. Rendimiento: 1.4 g (26%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 167. d) 4-fluoro-1-metil-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: La fase orgánica se lava con solución de bisulfito de sodio y agua, se seca y se libera del disolvente. Rendimiento: 1.7 g (68%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 296. e) 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-fluoro-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazo!-2-ona: Una solución de 2 g (6.7 mmol) de 4-fluoro-1-metíl-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on en metanol se hidrogena en presencia de níquel Raney a 3 bar de presión de hidrógeno. Después de separar el catalizador, se añade ácido clorhídrico en éter dietílico. El hidrocloruro precipitado se filtra y se seca. Rendimiento: 1.5 g (83%, hidrocloruro); intervalo de fusión = 230-232 °C; espectroscopia de masa: [M+H]+ = 303. Etapa intermedia 10: 6-Benciloxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona a) 1-(5-Benciloxi-2-hidroxi-3-nítro-fenil)-etanona: A una disolución de 81.5 g (0.34 mol) de 1-(5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona en 700 mi de ácido acético se añaden gota a gota bajo enfriamiento con baño de hielo 18 mi de ácido nítrico fumante de modo que la temperatura no supere 20°C. A continuación se agita la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente, se vierte en agua helada y se filtra. El producto se recristaliza en isopropanol, se filtra por succión y se lava con isopropanol y éter diisopropílico. Rendimiento: 69.6 g (72%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 288. b) 1-(3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona: Se disuelven 69.5 g (242 mmol) de 1-(5-benciloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil)-etanona en 1.4 I de metanol y se hidrogenan en presencia de 14 g de rodio sobre carbón (al 10%) como catalizador a 3 bar y a temperatura ambiente. A continuación se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. El residuo se sigue haciendo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 60.0 g (96%), valor Rf = 0.45 (diclorometano en gel de sílice). c) 8-Acetil-6-benciloxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona: A 60.0 g (233 mmol) de 1-(3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona y 70.0 g (506 mmol) de carbonato de potasio se vierten gota a gota bajo enfriamiento con el baño de hielo 21.0 mi (258 mmol) de cloruro de cloroacetilo. Luego se agita a reflujo durante la noche a temperatura ambiente y luego durante 6 horas. La mezcla de reacción caliente se filtra, luego se concentra hasta aproximadamente 400 mi y se mezcla con agua helada. El precipitado producido se filtra por succión, se seca y se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice (diclorometano: metanol = 99:1 ). Las fracciones con contenido de producto se concentran, se suspenden en ¡sopropanol/éter diisopropílico, se filtran por succión y se lavan con éter diisopropílico. Rendimiento: 34.6 g (50%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 298. d) 6-Bencilox¡-8-(2-cloro-acetil)-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona: Se agitan 13.8 g (46.0 mmol) de 8-acetil-6-benciloxi-4H-benzo [1 ,4] oxazin-3-ona y 35.3 g (101.5 mmol) de dicloroyodato de benciltrimetilamonio en 250 mi de dicloroetano, 84 mi de ácido acético glacial y 14 mi de agua durante 5 horas a 65 °C. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcla con disolución de hidrógeno-sulfito de sodio al 5% y se agita durante 30 minutos. El sólido producido se filtra por succión, se lava con agua y éter dietílico y se seca. Rendimiento: 13.2 g (86%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 330/32. e) 6-Benciloxi-8-((R)-2-cloro-1-hidrox¡-etil)-4H-benzo [1,4]-oxazin-3-ona: La ejecución se lleva a cabo de modo análogo a un procedimiento descrito en la bibliografía (Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376). A 13.15 g (39.6 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 25.5 mg (0.04 mmol) de Cp*RhCI[(S,S)-TsDPEN] (Cp* = pentametilciclopentadienilo y TsDPEN = (1 S,2S)-N-p-toluensulfonil-1 ,2-difeniletilendiamina) en 40 mi de dimetilformamida se añaden gota a gota a -15°C 8 mi de una mezcla de ácido fórmico y trietilamina (relación molar = 5:2). Se deja agitar durante 5 horas a esta temperatura, luego se añaden 25 mg de catalizador y se agita durante la noche a -15°C. La mezcla de reacción se combina con agua helada y se filtra. El residuo del filtro se disuelve en diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. El residuo se cromatografía (gradiente de diclorometano/metanol) y el producto se recristaliza en éter dietílico/éter düsopropílico. Rendimiento: 10.08 g (76%); valor Rf = 0.28 (diclorometano: metanol = 50:1 en gel de sílice). f) 6-Benciloxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona: Se disuelven 10.06 g (30.1 mmol) de 6-benciloxi-8-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-4H- benzo [1 ,4]-oxazin-3-ona en 200 mi de dimetilformamida. La disolución se mezcla a 0°C con 40 mi de una lejía de sosa 2 molar y se agita a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, se agita durante 15 minutos y luego se filtra. El sólido se lava con agua y se seca. Rendimiento: 8.60 g (96%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 298. SÍNTESIS DE PRECURSORES SALINOS Instrucción general de trabajo 1 : 1 mmol de aldehido o acetal de glioxal y 1 mmol de amina se agitan durante 30 minutos en 5 mi de tetrahidrofurano a 50 °C. Se enfría hasta 0°C y se añaden gota a gota bajo una atmósfera de argón 1.5 mi de una disolución 2 molar de borhidruro de litio en tetrahidrofurano. Se agita durante 30 min a 0 °C, se mezcla con 10 mi de de diclorometano y 3 mi de de agua, se agita otra hora a temperatura ambiente y luego se filtra con tierra de diatomeas, eluyéndose con diclorometano. El eluato se libera del disolvente y, en caso de que sea necesario, el residuo se purifica mediante cromatografía. El éter bencílico así obtenido se disuelve en metanol y se hidrogena con paladio sobre carbón (al 10%) como catalizador a 2.5 bar y temperatura ambiente. Luego se separa el catalizador y el producto crudo por medio de cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de ácido trifluoroacético) o se recristaliza en acetonitrilo. Instrucción general de trabajo 2: 1 mmol de aldehido o acetal de glioxal y 1 mmol de amina se suspenden en 5 mi de etanol y se calientan a 70 °C.

La solución resultante se agita durante una hora a 70°C y luego se enfría hasta la temperatura ambiente. Después de la adición de 113 mg (3 mmol) de borohidruro de sodio, se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente, se mezcla con 0.7 mi de solución saturada de carbonato de potasio y se agita durante otros 30 minutos. Se filtra sobre óxido de aluminio (básico), se vuelve a lavar repetidamente con diclorometano/metanol 15:1 , se concentra y se cromatografía (gel de sílice; diclorometano con el 0-10% de metanol: amoniaco = 9. ). Se disuelven 69.5 g (242 mmol) de 1-(5-benciloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil)-etanona en 1.4 I de metanol y se hidrogenan en presencia de 14 g de rodio sobre carbón (al 0%) como catalizador a 3 bar y a temperatura ambiente. A continuación se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. Precursor salino 1 : 8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)^ropHamino]-1-hidroxi-etíl}-6-hidrox¡-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona El compuesto se prepara de acuerdo con la disposición general de trabajo 1 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-1 ,2-dihidroxi-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 233 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-6-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimiento: 170 mg (31 %, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 441. Precursor salino 2: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)^ropilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Preparación de acuerdo con la disposición general de trabajo 1 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-1 ,2-dihidroxi-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 287 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-trifluorometil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimiento: 76 mg (13%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 495. Precursor salino 3: 8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidroxi-et¡l}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se hacen reaccionar 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-1 ,2-dihidroxi-etil)-4H-benzo [1 ,4] oxazin-3-ona y 287 mg (1 mmol) de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-3H-benzooxazol-2-ona de acuerdo con la disposición general de trabajo 1. Después de la separación hidrogenolítica del grupo protector bencilo, se aisla el producto crudo, del cual se obtiene el producto por agitación en una mezcla de acetona/éter dietílico. Rendimiento: 161 mg (29%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 442. Precursor salino 4: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Preparación de acuerdo con la disposición general de trabajo 2 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-1 ,2-dihidroxi-etil)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 233 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-3-metil- ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimiento: 270 mg (61%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 441. Precursor salino 5: 8-{2-[1,1-d¡metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-et¡l}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona El compuesto meta se obtiene de acuerdo con la disposición general de trabajo 2 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-1 ,2-dihidroxi-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 219 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-1 ,3-dih¡dro-benzoimidazol-2-ona. Rendimiento: 187 mg (44%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 427. Precursor salino 5: /?-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona a) 6-Benciloxi-8-{(R)-2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona: Se agitan 300 mg (1.01 mmol) de 6-benciloxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-ona y 250 mg (1 ,14 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-1 ,3-dihidro- benzoímidazol-2-ona en 3 mi de tolueno durante 60 minutos a 160 °C en el microondas (Emrys Optimizer de Personal Chemistry). Tras enfriar, se decanta el tolueno y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice. El sólido aquí producido (480 mg, al 95%) se hace reaccionar luego sin ulterior purificación, espectroscopia de masa: [M+H]+ = 517. b) Hidrocloruro de 8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se hidrogenan 470 mg (al 95%, 0.86 mmol) de 6- benciloxi-8-{(R)-2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-4 - -benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en 40 mi de metanol a temperatura ambiente y a 3 bar de presión de hidrógeno con paladio sobre carbón como catalizador (al 10%). A continuación se separa el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. El residuo se disuelve en un poco de metanol/isopropanol y se mezcla con ácido clorhídrico 5 molar en isopropanol. El sólido producido se filtra, se lava con éter dietílico y se seca. Rendimiento: 335 mg (84%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 427. La base libre se puede obtener a partir del hidrocloruro, al mezclarlo con diclorometano y agitando con solución acuosa de carbonato de potasio. Precursor salino 6: 8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-d¡hidro-benzoimidazol-1-il)-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Preparado de acuerdo con la disposición general de trabajo 2 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-1 ,2-dihidroxi-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 233 mg (1 mmol) de 1-(4-amino-4-metil-pentil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimiento: 192 mg (44%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 441. Precursor salino 7: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona La preparación se realiza de acuerdo con la disposición general de trabajo 1 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-1 ,2-dihidroxi-etil)-4H-benzo [1 ,4] oxazin-3-ona y 220 mg (1 mmol) de 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona. Rendimiento: 227 mg (42%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 428. Precursor salino 8: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzo¡midazol-1-il)-1,1-dirnetil-butilamino]-etil}-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona a) 6-Benciloxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metox¡-2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se agitan 200 mg (0.667 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4- metoxi-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y 120 µ? (0.733 mmol) de trietilamina en 5 mi de THF durante 30 minutos y luego se mezclan con 200 mg (0.666 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. Al cabo de 2 horas se enfría la mezcla de reacción hasta 10 °C y se añaden 60 mg (2.76 mmol) de borhidruro de litio. Se agita durante una hora a temperatura ambiente, luego se enfría hasta 10°C y se mezcla con 15 mi de agua. La fase orgánica se extrae con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secan y se liberan del disolvente. El aceite residual se disuelve en acetato de etilo y se regula con ácido clorhídrico en acetato de etilo a pH 2. El disolvente se destila y el residuo se agita con diclorometa no/éter dietílico. Rendimiento: 130 mg (35%, hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 561. b) 6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se disuelven 130 mg (0.213 mmol) de hidrocloruro de 6-benciloxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilam¡no]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en metanol y se hidrogena con paladio sobre carbón como catalizador a presión normal. El catalizador se filtra sobre Celite, el filtrado se libera del disolvente y el residuo se agita con acetato de etilo. Sólido. Rendimiento: 50 mg (45%, hidrocloruro); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 471. Precursor salino 9: 6-hidrox¡-8-{1-hidroxi-2-[4-(5-metoxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimídazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Preparada a partir de 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-metoxi-3-metil-1 ,3- dihidro-benzoimidazol-2-ona y 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona análogamente al procedimiento descrito para el precursor salino 8. Espectroscopia de masa: [M+H]+ = 485. Precursor salino 10: 8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimídazol-1-il)-1,1-dímeti -butilamino]-1-h¡droxí-etil}-6-hidroxí-4H [1,4] oxazin-3-ona a) 6-Benc¡loxi-8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoim¡dazol-1-¡l)-1,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-et¡l}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se hacen reaccionar 200 mg (0.754 mmol) de hidrocloruro de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-5-fluoro-1-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y 237 mg (0.663 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona análogamente a la disposición para el precursor salino 8a. La posterior purificación se realiza por medio de cromatografía en una columna de gel de sílice. Rendimiento: 164 mg (44%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 563. b) 8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro-benzoímidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-^^ Se desbencilan 164 mg (0.274 mmol) de 6-benciloxi-8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2- oxo-2, 3-d¡hidro-benzo¡midazol-1 -N)-1 ,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidroxi-etil}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona análogamente a la disposición para el precursor salino 8b. Para la purificación, se agita el producto crudo con acetato de etilo. Espectroscopia de masa: [M+H]+ = 473. Precursor salino 11 : 8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro- benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona a) 6-Benc¡loxi-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-d¡metil-butiIamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se hacen reacciionar 200 mg (0.663 mmol) de hidrocloruro de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-fluoro-1-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y 237 mg (0.663 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona análogamente a la disposición para la preparación del precursor salino 8a. La posterior purificación del producto se realiza por medio de cromatografía en una columna de gel de sílice. Rendimiento: 68 mg (17%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 563. b) 8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-be 1,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona Se desbencilan 68 mg (0.121 mmol) de 6-benciloxi-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona de acuerdo con el procedimiento descrito para el precursor salino 8b. Para la purificación, se agita el producto crudo en acetato de etilo. Rendimiento: 60 mg; espectroscopia de masa: [M+H]+ = 474. Precursor salino 11: /?-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3- dihidro-benzoimidazol-1-¡l)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona a) 6-Benciloxi-8-{(R)-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dih¡dro- benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-but¡lamino]-1-hidroxi-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se agitan 595 mg (2.0 mmol) de 6-benciloxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y 743 mg (2.8 mmol) de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-fluoro-1-metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona en 3.5 mi de 2-propanol durante 40 minutos a 140 °C en el microondas. Luego se destila el disolvente al vacío y el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/metanol). Las correspondientes fracciones se unifican y se liberan del disolvente. Sólido blanco. Rendimiento: 800 mg (71 %), espectroscopia de masa: [M+H]+ = 563. b) 8-{(R)-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzo¡midazol-1-¡l)-1,1-d¡metil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: Se hidrogenan 750 mg (1.33 mmol) de 6-benciloxi-8-{(R)-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-4/-/-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en 15 mi de metanol en presencia de níquel Raney a temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se filtra y el filtrado se libera del disolvente. Sólido blanco. Rendimiento: 550 mg (87%), espectroscopia de masa: [M+H]+ = 473. Para las síntesis que no proporcionan un producto enantioméricamente puro, se puede obtener el enantiomero R según la invención de acuerdo con métodos conocidos en el estado de la técnica a partir del racemato. SÍNTESIS DE SALES Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar en general de acuerdo con la siguiente disposición. a) Maleinato: Se disuelven 1 .17 mmol de uno de los compuestos de los precursores salinos 1-11 a 60 °C en 5 mi de etanol. Tras añadir 0.14 g (1.17 mmol) de ácido maleico, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. El sólido formado se filtra, se lava con etanol y se seca durante 12 horas a 45 °C. Rendimiento: aprox. 80-90% del teórico, la estequiometría catión a anión es de 1 :1. b) L-(+)-Tartrato: Se disuelven 35.2 mmol de uno de los compuestos de los precursores salinos 1 -1 1 a C en 150 mi de etanol. La solución se calienta hasta 60 °C y se mezcla gota a gota con una solución de 5.3 g (35.2 mmol) de ácido L-(+)-tartárico en 40 mi de etanol. La mezcla se enfría durante 6 horas hasta temperatura ambiente y se filtra el sólido formado. El sólido aislado se lava con 40 mi de etanol y se seca durante 12 horas a 45 °C. Rendimiento: aprox. 65-75% del teórico, la estequiometría catión a anión es de 1 :1 . c) Hemi-etandisulfonato: Se disuelven 3.52 mmol de uno de los compuestos de los precursores salinos 1 -11 en 15 mi de etanol hirviendo y se mezclan con 0.67 g (3.52 mmol) de ácido etandisulfónico. La mezcla se hierve a reflujo durante 1 hora y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Al cabo de 12 horas a temperatura ambiente, se filtra el sólido formado, se lava con 10 mi de etanol y se seca durante 12 horas a 45 °C. Rendimiento: aprox. 40-50% del teórico, la estequiometría catión a anión es de 2:1.

Se pueden preparar los compuestos mencionados a continuación de acuerdo con los procedimientos a-c antes citados: Ejemplo 1 : maleinato de /?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 2: maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 3: maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 4: maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 5: maleinato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 6: maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-butilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 7: maleinato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 8: maleinato de R-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-d¡metil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 9: maleinato de ?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(5-metoxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 10: maleinato de R-8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1 -il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 11 : maleinato de R-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1-il)-1 ,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 12: tartrato de f?-8-{2-[1 ,1 -dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-d¡h¡dro- benzoimidazol-1 -¡l)-propilamino]-1 -hidrox¡-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[ ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 13: tartrato def?-8-{2-[1 ,1-dimet¡l-3-(2-oxo-5-trifluoromet¡l-2,3-d¡h¡dro-benzo¡m¡dazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidrox¡-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 14: tartrato de f?-8-{2-[1 , 1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilam¡no]-1-h¡drox¡-et¡l}-6-hidrox¡-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona Ejemplo 15: tartrato de f?-8-{2-[1 ,1 -dimet¡l-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dih¡dro-benzo¡midazol-1 -¡l)-propilamino]-1 -h¡droxi-etil}-6-hidrox¡-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 16: tartrato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dih¡dro-benzoimidazol-1 - ¡l)-propilam¡no]-1-hidroxi-et¡l}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 17: tartrato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butilamino]-1-hidrox¡-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 18: tartrato de f?-8-{2-[1 ,1 -dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 19: tartrato de -6-h¡droxi-8-{1 -hidrox¡-2-[4-(4-metox¡-2-oxo-2,3-dihidro-benzoim¡dazol-1-¡l)-1 ,1 -dimet¡l-butilamino]-et¡l}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 20: tartrato de f?-6-h¡droxi-8-{1-hidrox¡-2-[4-(5-metoxi-3-metil-2-oxo-2,3- dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1 , 1 -dimetil-but¡lamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 21 : tartrato de f?-8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro- benzoimidazol-1 -il)-1 , 1 -dimetil-butilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidrox¡-4H- benzo[1 ,4]oxaz¡n-3-ona Ejemplo 22: tartrato de f?-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro- benzoimidazol-1-il)-1 ,1-d¡metil-butilam¡no]-1-h¡drox¡-et¡l}-6-hidrox¡-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 23: hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoim¡dazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 24: hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-5-thfluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 25: hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 26: hemi-etandisulfonato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 27: hemi-etandisulfonato de R-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 28: hemi-etandisulfonato de /?-8-{2-[1 ,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-butilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 29: hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3- ¡l)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 30: hemi-etandisulfonato de f?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(4-metoxi-2- oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 31 : hemi-etandisulfonato de f?-6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[4-(5-metoxi-3- metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 32: hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[4-(6-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona Ejemplo 33: hemi-etandisulfonato de f?-8-{2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1 ,1-dimetil-butilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona DIAGRAMA DE POLVOS POR RAYOS X DEL EJEMPLO 5 Parámetros del difractómetro de polvos por rayos X utilizados para la medición: Difractómetro de polvos por rayos X STOE Stadi P con detector sensible al sitio en modo transmisión con monocromador primario con germanio flexionado (111 ); longitud de onda utilizada: CuK«i con ? = 1.540598 A; capacidad de potencia del tubo de rayos X: 40 kV, 40 mA; intervalo de recepción: 3-40 °2T La siguiente tabla muestra los reflujos de rayos X característicos con intensidades (normalizadas, hasta 40 ° 2T) para el ejemplo mencionado. Tal como es conocido por el especialista, las intensidades de los reflejos pueden variar en virtud de la preparación de las muestras. Las intensidades mencionadas a continuación se hallaron en una medición del ejemplo antes mencionado y se pueden aplicar en otra medición. 2 T [°] dhk, [A] Intensidad 3.83 23.02 100 9.73 9.09 44 10.26 8.62 6 11.19 7.90 10 11.57 7.64 23 12.26 7.21 83 14.60 6.06 48 14.98 5.91 38 15.48 5.72 11 16.47 5.38 5 17.45 5.08 70 17.79 4.98 19 18.20 4.87 56 19.14 4.63 29 19.88 4.46 84 21.46 4.14 6 22.70 3.91 53 23.33 3.81 56 24.22 3.67 76 25.29 3.52 6 2 T [°] dhk. [A] Intensidad l/l0 [%] 26.09 3.41 18 26.76 3.33 9 27.50 3.24 56 28.84 3.09 14 29.17 3.06 22 30.81 2.90 11 31.33 2.85 8 31.81 2.81 4 32.42 2.76 7 32.76 2.73 6 33.74 2.65 4 34.58 2.59 14 35.17 2.55 11 35.54 2.52 6 35.94 2.50 4 36.52 2.46 3 37.65 2.39 4 38.79 2.32 6 39.54 2.28 8 TERMOANÁLISIS (DSC/TG) DEL EJEMPLO 5 Datos técnicos acerca del equipo de termoanálisis utilizado -DSC: DSC 822 de la empresa Mettier Toldeo; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de aluminio perforado; atmósfera: N2, 80 ml/min de flujo; pesaje: 12.4 mg. Datos técnicos acerca del equipo de termoanálisis utilizado - TG: TGA/SDTA 851 de la empresa Mettler Toledo con acoplamiento IR (Nicolet FT-IR 4700) para el análisis de las proporciones volátiles calentadas; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de óxido de aluminio abierto; atmósfera: N2, 20 ml/min de flujo; pesaje: 27.8 mg. El ejemplo antes mencionado, para el que también se confeccionó el difractograma de polvos por rayos X, presenta a aprox. 237 °C bajo descomposición un máximo endotérmico (Figura 1 ). DIAGRAMA DE POLVOS POR RAYOS X DEL EJEMPLO 16 Parámetros del difractómetro de polvos por rayos X utilizados para la medición: Difractómetro de polvos por rayos X STOE Stadi P con detector sensible al sitio en modo transmisión con monocromador primario con germanio flexionado (111 ); longitud de onda utilizada: CuK«i con ? = 1.540598 A; capacidad de potencia del tubo de rayos X: 40 kV, 40 mA; intervalo de recepción: 3-40 °2T. La siguiente tabla muestra los reflujos de rayos X característicos con intensidades (normalizadas, hasta 40 0 2T) para el ejemplo mencionado. Tal como es conocido por el especialista, las intensidades de los reflejos pueden variar en virtud de la preparación de las muestras. Las intensidades mencionadas a continuación se hallaron en una medición del ejemplo antes mencionado y no se pueden aplicar en otra medición. 2 e n dhki [A] Intensidad l/l0 [%] 2T [°] dhki [A] Intensidad l/l0 [%] 3.97 22.23 100 10.44 8.47 18 11.24 7.86 15 11.94 7.41 17 13.22 6.69 27 14.87 5.95 6 15.73 5.63 95 15.96 5.55 14 16.35 5.42 22 16.88 5.25 46 17.36 5.11 31 18.30 4.84 63 19.27 4.60 3 19.96 4.44 7 20.34 4.36 34 20.95 4.24 19 21.26 4.18 32 21.42 4.14 14 22.37 3.97 7 22.61 3.93 12 2 T [°] dhk, [A] Intensidad l/l0 [%] 22.76 3.90 18 23.05 3.86 67 23.64 3.76 19 24.00 3.71 8 24.40 3.65 10 24.77 3.59 13 25.25 3.52 18 25.58 3.48 49 25.76 3.46 19 26.07 3.41 6 26.49 3.36 29 27.16 3.28 15 27.41 3.25 8 27.67 3.22 22 28.01 3.18 8 28.52 3.13 4 29.03 3.07 4 29.36 3.04 8 29.88 2.99 10 30.21 2.96 5 2 T [°] dhki [A] Intensidad l/l0 [%] 30.85 2.90 3 31 .76 2.81 5 31 .96 2.80 8 32.45 2.76 10 32.85 2.72 1 1 33.73 2.66 7 34.23 2.62 10 34.99 2.56 9 35.63 2.52 3 36.54 2.46 5 37.05 2.42 4 37.28 2.41 4 37.71 2.38 3 38.49 2.34 8 TERMOANALISIS (DSC/TG) DEL EJEMPLO 16 Datos técnicos acerca del equipo de termoanálisis utilizado -DSC: DSC 822 de la empresa Mettier Toldeo; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de aluminio perforado; atmósfera: N2, 80 ml/min de flujo; pesaje: 12.4 mg. Datos técnicos acerca del equipo de termoanálisis utilizado - TG: TGA/SDTA 851 de la empresa Mettier Toledo con acoplamiento IR (Nicolet FT-IR 4700) para el análisis de las proporciones volátiles calentadas; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de óxido de aluminio abierto; atmósfera: N2, 20 ml/min de flujo; pesaje: 27.8 mg. El ejemplo antes mencionado, para el que también se confeccionó el difractograma de polvos por rayos X, presenta a aprox. 234 °C bajo descomposición un máximo endotérmico (Figura 2). DIAGRAMA DE POLVOS POR RAYOS X DEL EJEMPLO 27 Parámetros del difractómetro de polvos por rayos X utilizados para la medición: Difractómetro de polvos por rayos X STOE Stadi P con detector sensible al sitio en modo transmisión con monocromador primario con germanio flexionado (1 1 1 ); longitud de onda: CuKai con ? = 1.540598 Á; capacidad de potencia del tubo de rayos X: 40 kV, 40 mA; intervalo de recepción: 3-40 °2T. La siguiente tabla muestra los reflujos de rayos X característicos con intensidades (normalizadas, hasta 40 ° 2T) para el ejemplo mencionado. Tal como es conocido por el especialista, las intensidades de los reflejos pueden variar en virtud de la preparación de las muestras. Las intensidades mencionadas a continuación se hallaron en una medición del ejemplo antes mencionado y no se pueden aplicar en otra medición. 2 T [°] dhk, [A] Intensidad l/l0 [%] 7.25 12.18 90 8.22 10.75 88 8.90 9.92 24 2T[°] dhki [A] Intensidad l/l0 [%] 9.46 9.34 48 11.36 7.78 14 12.76 6.93 67 13.20 6.70 14 14.52 6.09 52 14.82 5.97 25 15.58 5.68 40 16.51 5.36 46 16.82 5.27 28 17.20 5.15 15 18.08 4.90 21 18.89 4.69 79 20.02 4.43 77 20.25 4.38 35 20.88 4.25 24 21.18 4.19 37 21.87 4.06 24 22.16 4.01 16 22.66 3.92 11 23.16 3.84 37 2 T [°] dhk, [A] Intensidad l/l0 [%] 23.70 3.75 100 24.48 3.63 24 25.82 3.45 65 26.07 3.42 25 26.59 3.35 10 26.94 3.31 8 27.65 3.22 8 28.77 3.10 15 29.61 3.01 19 29.89 2.99 24 32.69 2.74 14 33.90 2.64 8 34.79 2.58 11 36.58 2.45 8 36.84 2.44 12 30.21 2.96 5 30.85 2.90 3 31.76 2.81 5 31.96 2.80 8 32.45 2.76 10 2 T [°] dhki [A] Intensidad l/l0 [%] 32.85 2.72 11 33.73 2.66 7 34.23 2.62 10 34.99 2.56 9 35.63 2.52 3 36.54 2.46 5 37.05 2.42 4 37.28 2.41 4 37.71 2.38 3 38.49 2.34 8 39.13 2.30 6 TERMOANÁLISIS (DSC TG) DEL EJEMPLO 27 Datos técnicos acerca del equipo de termoanálisis utilizado -DSC: DSC 822 de la empresa Mettier Toldeo; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de aluminio perforado; atmósfera: N2, 80 ml/min de flujo; pesaje: 12.4 mg. Datos técnicos acerca del equipo de termoanálisis utilizado - TG: TGA/SDTA 851 de la empresa Mettier Toledo con acoplamiento IR (Nicolet FT-IR 4700) para el análisis de las proporciones volátiles calentadas; índice de calentamiento: 10 K/min; tipo de crisol: crisol de óxido de aluminio abierto; atmósfera: N2, 20 ml/min de flujo; pesaje: 27.8 mg. El ejemplo antes mencionado, para el que también se confeccionó el difractograma de polvos por rayos X, presenta a aprox. 209 °C bajo descomposición un máximo endotérmico (Figura 3). COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula 1 se pueden utilizar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 1 también se pueden emplear en combinación con W, en donde W representa un principio farmacológicamente activo y está seleccionado (por ejemplo) del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1 , antagonistas PAF e inhibidores de PI3-quinasa. Además, se pueden combinar dos o más combinaciones de W con los compuestos de la fórmula 1. Las combinaciones de W mencionadas a modo de ejemplo serían: - W representa un betamimético, combinado con un anticolinérgico, corticosteroide, inhibidor de PDE4, inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4, - W representa un anticolinérgico, combinado con un betamimético, corticosteroide, inhibidor de PDE4, inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4, - W representa un corticosteroide, combinado con un inhibidor de PDE4, inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4 - W representa un inhibidor de PDE4, combinado con un inhibidor de EGFR o antagonista de LTD4 - W representa un inhibidor de EGFR, combinado con un antagonista de LTD4. Como betamiméticos se usan, en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 y 3- (4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-bu^ bencil-sulfonamida 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona 4- hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-rnetil-2-butilamino]etanol 1-[3-(4-metox¡bencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol 5- hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol 6- hidrox¡-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-h¡droxi-8-{1-h¡droxi-2-[2-(4-fenox¡-acetato de etilo)-1 ,1-dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ácido acético )-1 ,1 -dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[1 , 1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-{4-hidroxi-fenil)-1 ,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1 -hidras benzo[1 ,4]oxazin-3-ona ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butirico 8-{2-[2-(3^-difluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-h benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como anticolinérgicos se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en sales de tiotropio, con preferencia sal de bromuro, sales de oxitropio, con preferencia sal de bromuro, sales de flutropio, con preferencia sal de bromuro, sales de ipratropio, con preferencia sal de bromuro, sales de glucopirronio, con preferencia sal de bromuro, sales de trospio, con preferencia sal de cloruro, tolterodina. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos. Asimismo, los anticolinérgicos preferidos se seleccionan de las sales de la fórmula AC-1 AC-1 en donde X" es un anión con carga negativa simple, con preferencia un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, con preferencia un anión con carga negativa simple, con preferencia especial un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, metansulfonato y p-toluensulfonato, en especial con preferencia bromuro, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o hidratos. Tienen singular importancia aquellas combinaciones de fármacos que contienen los enantiómeros de la fórmula AC-1-en en donde X" puede presentar los significados precedentemente mencionados. Otros anticolinérgicos preferidos se seleccionan de las sales de la fórmula AC-2 en donde R es metilo o etilo y en donde X" puede presentar los significados previamente mencionados. En una realización alternativa, el compuesto de la fórmula AC-2 también puede existir en forma de la base libre AC-2-base .

Otros compuestos mencionados son: metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido S.S'.' '-tetrafluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencíl¡co metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster cíclopropiltropínico del ácido bencílico metobromuro del éster cíclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster cíclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9- metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9- carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9- carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9- carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'- difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico Los compuestos previamente mencionados también se pueden emplear como sales en el marco de la presente invención, aplicando en lugar del metobromuro las sales meto-X, en donde X puede tener los significados previamente citados para X". Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 y (S)-fluorometiléster del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi- 16-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico, - dicloroacetato de etiprednol - eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidores de PDE4 se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-6 3, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z- 5370 y N-(3,5-dicloro-1 -oxo-pyridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etox¡-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N-2-ciano-S-met¡l- isotioureido]bencil)-2-pirrolidona ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico] 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi- fenil)ciclohexan-1 -ona cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol] (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(ferc-butil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiomeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de LTD4 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 y - ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil)-3-(2-(2- hidroxi-2-propil) fenil) tio) metilciclopropanacético, - ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2- (1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético - ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidor de EGFR se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 y - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- ¡l]amino}-7-ciclopropilmetox¡-qu¡nazolina - 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]am¡no}-7- ciclopentiloxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfol¡n-4-¡l)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-{(R)-6-met¡l-2-oxo-morfol¡n-4-il)-1 -oxo-2- buten-1-il]am¡no}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-¡l)ox¡]-qu¡nazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-{(R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cicloprop¡lmetox¡-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-I2-((S)-6-met¡l-2-oxo-morfolin-4-¡l)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-met¡l-am¡no]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilam¡no)-1 -oxo-2-buten-1 -¡l]amino}-7-ciclopent¡loxi-quinazol¡na - 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metox¡-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-ciclopropilmetox¡-quinazolina - 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1 -???-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-¡l}amino)-7-c¡cloprop¡lmetoxi-quinazolina - 4-[(R)-(1-fen¡l-et¡l)am¡no]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-met¡l-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il)amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina - 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina - 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina - 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina - 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -???-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 - il]amino}-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfol¡n-4-il)-etox¡]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-( 1 -metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilox^ metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡loxi)-7-etoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-qu¡nazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-ilox¡}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{trans-4-[(morfol¡n-4-¡l)sulfon¡lamino]-ciclohexan-1-¡loxi}-7-metoxi-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilam¡no-etox¡)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrah¡dropiran-4-ilox¡)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-qu¡nazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperid¡n-4-ilox¡}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-aminocarbon¡lmetil-piper¡din-4-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-c¡clohexan-1-¡loxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metox¡-qu¡nazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi- quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-c¡clohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1 -iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etin¡l-fenil)amino]-6-(1-metansulfon¡l-piperid¡n-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-¡sopropilox¡carbon¡l-p¡perid¡n-4-¡loxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(c¡s-4-met¡lamino-ciclohexan-1-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-et¡nil-fenil)am¡no]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piper¡din-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-etinil-fen¡l)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-p¡peridin-4-¡loxi}-7-meto^ quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfol¡n-4-il)carbon¡l]-piperid¡n-4-ilox¡}-7-metoxi-qu¡nazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-met¡l-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bic¡clo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilox¡}-7-metoxi-qu¡nazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metox¡-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metox¡etil)carbon¡l]-p¡per¡din-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metox¡prop¡l-amino)-carbonil]- piperidin-4-¡loxi}-7-metox¡-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[c¡s-4-(N-metansulfon¡l-N-metil-am¡no)-c¡clohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[c¡s-4-(N-acetil-N-metil-am¡no)-c¡clohexan-1-ilox¡]-7-metoxi-quinazol¡na - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-c¡clohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-¡lox¡)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-¡l)carbon¡l]-N-metil-am¡no}-ciclohexan-1-¡lox¡)-7-metox¡-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(1-ciano-p¡per¡din-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como agonistas de dopamina se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antihistamínicos H1 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de PAF se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en - 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina - 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. FORMAS DE APLICACIÓN Formas de aplicación adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula 1 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones, polvos, etc. La proporción de el (los) compuesto(s) farmacéuticamente eficaz (ees) debería estar, respectivamente, en el intervalo de desde el 0.05 hasta el 90% en peso, preferentemente del 0.1 al 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto retardado, pudiendo utilizarse los coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos. Zumos de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej., sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Las disoluciones se preparan de manera habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes, como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, dado el caso con uso de emulgentes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar, por ejemplo, en el caso del uso de agua como diluyente, dado el caso, disolventes orgánicos como solubilizantes y/o disolventes auxiliares, y se rellenan en viales de inyección o ampollas o viales de infusión. Las cápsulas que contienen los compuestos de la fórmula 1 según la invención se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados pueden prepararse, por ejemplo, mediante mezclado con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol y/o sus derivados. Como excipientes se han de mencionar, a modo de ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de aceite mineral), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos tales como, por ejemplo, harinas naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda), harinas sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y dextrosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías residuales de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico). En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, para la formación de comprimidos pueden utilizarse conjuntamente agentes deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes. En el caso de la utilización particularmente preferida conforme a la invención de los compuestos de la fórmula 1 para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, se emplean con preferencia especial formas de administración o formulaciones farmacéuticas que se pueden aplican por inhalación. Como formas de administración por inhalación entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Los compuestos de la fórmula 1 que de forma particularmente preferida conforme al invento se obtienen para su aplicación en forma cristalina, se emplean preferentemente para la preparación de polvos para inhalación. Los polvos para inhalación que se pueden emplear conforme a la invención pueden contener los compuestos cristalinos de la fórmula 1 ya sea solos o mezclados con adecuados coadyuvantes fisiológicamente inocuos. Si los principios activos están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, se pueden emplear para la síntesis de estos polvos para inhalación según la invención los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante. Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 pm, con preferencia entre 10 y 150 pm, con preferencia especial entre 15 y 80 pm. Dado el caso, puede parecer útil añadir fracciones de coadyuvantes finas con un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 pm a los coadyuvantes anteriormente mencionados. Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo arriba citado de coadyuvantes aplicables. Finalmente, para la preparación del polvo para inhalación conforme a la invención se añade principio activo micronizado, preferentemente con un tamaño de partícula medio de 0.5 hasta 10 pm, de manera especialmente preferida de desde 1 hasta 5 pm, a la mezcla de coadyuvantes. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronizacion, así como por posterior mezcla de los componentes. Los polvos para inhalación según la invención se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propulsores según la invención pueden contenerlos disueltos en el gas o en forma dispersa. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Los gases propulsores adecuados se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos, como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solo o en mezclas de los mismos. Los gases propelentes especialmente preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes también contienen otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos (tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente previamente mencionados se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = metered dose inhalers). La dosificación de los compuestos según la invención es, por naturaleza, fuertemente dependiente del tipo de aplicación y de la enfermedad a tratar. En el caso de la administración por inhalación, los compuestos de la fórmula ya destacan por una alta eficacia a dosis en el intervalo de pg. Los compuestos de la fórmula también se pueden utilizar de manera razonable por encima del intervalo de pg. Entonces, la dosificación también puede estar, por ejemplo, en el intervalo de miligramos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, caracterizadas por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 como tal, de manera especialmente preferida las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas que pueden administrarse por inhalación. Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: EJEMPLOS DE FORMULACIÓN FARMACÉUTICA A) Comprimidos por comprimido principio activo 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mq 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados. B) Comprimidos por comprimido principio activo 80 mg almidón de maíz 190 mg lactosa 55 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mq 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añade el carboximetilalmidon sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla en comprimidos de tamaño apropiado. C) Grageas por gragea principio activo 5 mg almidón de maíz 41.5 mg lactosa 30 mg polivinilpirrolidona 3 mg estearato de magnesio 0.5 mq 80 mg El principio activo, almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se pasa a través de un tamiz con un ancho de malla de 1 mm, se seca a aprox. 45 °C y luego se pasa el granulado por el mismo tamiz. Tras mezclar el estearato de magnesio, se comprimen en una máquina tableteadora núcleos de gragea combos con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de gragea preparados de esta manera se recubren de una manera conocida con una capa que está compuesta esencialmente por azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera. D) Cápsulas por cápsula principio activo 50 mg almidón de maíz 268.5 mg estearato de magnesio 1.5 mg 320 mg Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. E) Solución en ampollas principio activo 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 mi El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5.5 a 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La disolución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo. F) Supositorios principio activo 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Se derrite la grasa dura. A 40 °C se dispersa la sustancia activa molida de modo homogéneo. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes de supositorios ligeramente preenfriados. G) Suspensión oral principio activo 50 mg hidroxietilcelulosa 50 mg ácido sórbico 5 mg sorbita (al 70%) 600 mg glicerina 200 mg aromatizante 15 mg agua ad 5 mi Se calienta agua destilada a 70°C. Aquí se disuelve bajo agitación la hidroxietil-celulosa. Tras añadir solución de sorbita y glicerina, se enfría hasta temperatura ambiente. A temperatura ambiente se añaden ácido sórbico, aromatizante y sustancia. Para ventilar la suspensión, se evacúa bajo agitación y 50 mg de principio activo.

Claims (3)

REIVINDICACIONES 1.- Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula l en donde significan, n 1 , 2, 3 ó 4, X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CR3R4-O, R H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6, O-haloalquilo Ci-6, halógeno, OH, CN, NO2, O-alquilo C1-6, COOH o COO-alquilo C -4-, R2 H, alquilo C1-6, alquilen Ci-4-arilo C6-io o alquilen C -4-cicloalqu¡lo C3-6, con preferencia H o alquilo .C1-6, R3 H o alquilo C -6, R4 H o alquilo C-i-6, Ym~ un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, propandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautomeros, mezclas de los tautomeros, hidratos o solvatos. 2.- Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde significan, n 2 ó 3, X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CR3R -O, R1 H, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, OH, CN, NO2, O-alquilo Ci-6) COOH o COO-alquilo Ci-4, R2 H, alquilo Ci-4l cicloalquil C3-6-metilo, con preferencia especial H, metilo o ciclopropilmetilo, R3 H o metilo, R4 H o metilo, Y"1" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. 3. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde significan, n 2 ó 3, X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CR3R -0, R1 H, metilo, etilo, propilo, CF3, CH2F, CH2CF3, flúor, cloro, bromo, OH, metoxi, etoxi, COOH o COOMe, R2 H, metilo, etilo o propilo, R3 H o metilo, R4 H o metilo, Y"1" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. 4. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde significan, n 2 ó 3, X CH2, CO, NR2, S u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CH2-O, R1 H, metilo, etilo, propilo, CF3, CH2F, CH2CF3, flúor, cloro, bromo, OH, metoxi, etoxi, COOH o COOMe, R2 H, metilo, etilo o propilo, Y"1" un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. 5.- Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde significan, n 2 ó 3, X NR2 u O, B un grupo de enlace doble de la fórmula CH2-O, R1 H, metilo, etilo, propilo, CF3, CH2F o CH2CF3, R2 H, metilo, etilo o propilo, Y"' un anión cargado negativamente m veces, con preferencia un anión cargado negativamente m veces seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, etandisulfonato, benzoato y p-toluensulfonato, m 1 ó 2, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. 6. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque están presentes en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos. 7. - Maleinato de 8-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona cristalino. 8. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque presenta a 237 °C un máximo endotérmico. 9. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque presenta a d = 4.64 Á y 4.75 Á reflejos de rayos X. 10.- Tartrato de 8-{2-[1 , 1 -dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-

1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1 ,4] oxazin-3-ona cristalino. 11. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque presenta a 234 °C un máximo endotérmico. 12. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque presenta a d = 4.64 A y 4.75 A reflejos de rayos X. 13. - Hemi-etandisulfonato de 8-{

2-[1 ,1-dimetil-

3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1 ,4] oxazin-3-ona cristalino. 14. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque presenta a 209 °C un máximo endotérmico. 15. - Compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque presenta a d = 4. 64 A y 4.75 A reflejos de rayos X. 16. - Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 como medicamentos. 17.- Uso de compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. 18.- Formulación farmacéutica, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15.