BRPI0709601A2 - beta-agonistas enantiÈmeros puros, processos para a sua preparação e seu uso como medicamentos - Google Patents

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BRPI0709601A2
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Abstract

<B>BETA-AGONISTAS ENANTIÈMEROS PUROS, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAçãO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS.<D> A presente invenção refere-se a compostos enantiómeros puros da fórmula (1), na qual os radicais n, B, X, R^ 1^, m e Y^m-^ podem ter os significados mencionados nas reivindicações e na descrição, processos para a sua preparação, bem como seu uso como medicamentos, especialmente como medicamentos para o tratamento de doenças das vias respiratórias.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para " BETA-AGONISTAS ENANTIÔMEROS PUROS, PROCESSOS PARA A SUAPREPARAÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se a compostos enantiômeros purosda fórmula 1
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual os radicais m, η, Β, X, R11 m e Ym" podem ter os significados men-cionados nas reivindicações e na descrição, processos para a sua prepara-ção, bem como seu uso como medicamentos, especialmente como medica-mentos para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
Antecedentes da Invenção
Betamiméticos (substâncias β-adrenérgicas) são conhecidos doestado da técnica. Por exemplo, a respeito disso faz-se referência à publica-ção da US 4.460.581, que propõe os betamiméticos para a terapia das maisdiversas doenças.
Para a terapia medicamentosa de doenças, muitas vezes é de-sejável pôr medicamentos à disposição com uma duração do efeito maisprolongada. Por esse meio, via de regra, deve ser assegurado que a con-centração da substância ativa no organismo necessária para obter o efeitoterapêutico seja transmitida por um espaço de tempo mais prolongado, semprecisar recorrer a uma dose muito freqüente do medicamento. A aplicaçãode uma substância ativa em intervalos de tempo mais prolongados contribui,ademais, em alto grau para o bem-estar do paciente.
A fabricação de um medicamento, que pode ser usado de ma-neira terapeuticamente conveniente através de aplicação única ao dia (doseúnica), é particularmente desejável. Uma aplicação realizada uma vez ao diatem a vantagem de que o paciente pode acostumar-se de maneira relativa-mente rápida à ingestão regular do medicamento em determinados períodosdo dia.
ção, que por um lado, desenvolvem uma utilidade terapêutica na terapia de doenças das vias respiratórias e além disso, são caracterizados por umaduração de efeito mais prolongada e dessa maneira, podem ser usados paraa fabricação de medicamentos com eficácia mais prolongada. De modo es-pecial, é objeto da presente invenção, pôr betamiméticos à disposição que,com base em sua eficácia prolongada, podem ser usados para a fabricação de um medicamento para a terapia de doenças das vias respiratórias a seraplicado uma vez ao dia. Além dos objetivos mencionados acima, é objetivoda presente invenção além disso, pôr tais betamiméticos à disposição, quenão sejam apenas extraordinariamente potentes, mas sim, além disso, sãocaracterizados pro um alto grau de seletividade em relação ao β2- adrenoceptor. Além disso, é objetivo da presente invenção pôr betamiméti-cos à disposição que, em virtude de suas propriedades físico-químicas, sãoutilizáveis de modo e maneira particular para a preparação de formulaçõesde medicamentos particularmente adequadas para a aplicação inalatória. Demaneira especial, é objetivo da presente invenção pôr betamiméticos à dis- posição que, além das propriedades mencionadas acima, apresentam umaaptidão particular para a preparação de pós para inalação e aerossóis desuspensão.
Descrição Detalhada da Invenção
acima são resolvidos por compostos da fórmula geral 1. A presente invençãorefere-se a compostos enantiômeros puros da fórmula 1
É objetivo da presente invenção, pôr betamiméticos à disposi-Surpreendentemente, foi verificado, que os objetos mencionados
<formula>formula see original document page 3</formula>na qual
η representa 1, 2, 3 ou 4;X representa CH2, CO, NR2, S ou O;
B representa um grupo de duas ligações da fórmula CR3R4-O;R1 representa H, Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3.6-
cicloalquila, C1-6-haloalquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, OH, CN, NO2, O-C1-6-alquila, COOH ou COO-C1.4-alquila;
R2 representa H1 C1-6-alquila, C1-4-alquilen-C6-10-arila ou C1-4-alquilen-C3-6-cicloalquila, preferivelmente H ou C1-6-alquila;
R4 representa H ou C-1-6-alquila;
Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, propanodissul-fonato, benzoato e p-toluenossulfonato,
m representa 1 ou 2,eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
O composto enantiômero puro representado na fórmula 1 cor-responde ao enantiômero R.
Os compostos da fórmula 1 consistem em uma molécula positi-vamente carregada uma vez e em um ânion Ym" carregado uma vez ou emuma fração 1/m correspondente de um ânion Ym" carregado m vezes. Dessamaneira, por exemplo, duas moléculas da fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>na qual os radicais ?, ?, X e R1 podem ter os significados mencionados aci-ma, podem estar presentes na estrutura do cristal com um ânion Ym" dupla-mente carregado, em que m = 2, tal como, por exemplo, etanodissulfonatoou propanodissulfonato.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, na
qual
? representa 1, 2 ou 3; preferivelmente 2 ou 3
X representa CH2, CO, NR2, S ou O;
B representa um grupo de duas ligações da fórmula CR3R4-O;
R1 representa H1 C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-6-cicloalquila, C1-6-haloalquila, 0-C1-6-haloalquila, halogênio, OH, CN, NO2, O-C1-6-alquila, COOH, COO-C1-4-alquila; preferivelmente H, C1-6-alquila, C1-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila, halogênio, OH, CN, NO2, O-C^e-alquila, COOHou COO-C1-4-alquila;
R2 representa H, C1-4-alquila, Ci-2-alquilen-C3-6-cicloalquila, feni-Ietila ou benzila, preferivelmente H, C1-4-alquila, C3-6-cicloalquil-metila, demodo particularmente preferido H, metila ou ciclopropilmetila;
R3 representa H ou C1-4-alquila; preferivelmente H ou metila;
R4 representa H ou C1-4-alquila; preferivelmente H ou metila;
Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,
m representa 1 ou 2eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-d ratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, na
qual
n representa 2 ou 3;
X representa CH2, CO, NR2, S ou O;B representa um grupo de duas ligações da fórmula CR3R4-O;
R1 representa H, Ci.6-alquila, Ci-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila,halogênio, OH1 CN, NO2, 0-Ci-6-alquila, COOH ou COO-C^-alquila;
R2 representa H, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquil-metila, de modoparticularmente preferido H1 metila ou ciclopropilmetila;
R3 representa H ou metila;
R4 representa H ou metila;
Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,
m representa 1 ou 2
eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, na
qual
η representa 2 ou 3;X representa CH2, CO, NR2, S ou O;
B representa um grupo de duas ligações da fórmula CR3R4-O;
R1 representa H, metila, etila, propila, CF3, CH2F, CH2CF3, flúor,cloro, bromo, OH, metóxi, etóxi, COOH ou COOMe;
R2 representa H, metila, etila ou propila;R3 representa H ou metila;
R4 representa H ou metila;
Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfónato,m representa 1 ou 2
eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-d ratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, naqual
η representa 2 ou 3;
X representa CH2, CO1 NR2, S ou O;
B representa um grupo de duas ligações da fórmula CH2-O;
R1 representa H, metila, etila, propila, CF3, CH2F1 CH2CF3, flúor,cloro, bromo, OH, metóxi, etóxi, COOH ou COOMe;
R2 representa H, metila, etila ou propila;
Ym- representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,
m representa 1 ou 2
eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, naqual
η representa 2 ou 3;
X representa NR2 ou O;
B representa um grupo de duas ligações da fórmula CH2-O;
R1 representa H, metila, etila, propila, CF3, CH2F ou CH2CF3;
R2 representa H, metila, etila ou propila;
Ym- representa um ânion negativamente carregado m vezes,preferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p--toluenossulfonato,
m representa 1 ou 2eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, na
qual
η representa 2;
X representa NH;
B representa um grupo de duas ligações da fórmula CH2-O;
R1 representa H, metila ou CF3;
Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,
m representa 1 ou 2eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, naqual η = 2 e X, B, R1, R2, m e Ym" podem ter o significado mencionado acima,eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, naqual X = NR2 e η, X, B, R1, R2, m e Ym" podem ter o significado mencionadoacima, eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautôme-ros, hidratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, naqual X = NH e η, X, B, R11 m e Ym" podem ter o significado mencionado aci-ma, eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros,hidratos ou solvatos.
Preferem-se compostos enantiômeros puros da fórmula 1, naqual B representa um grupo de duas ligações da fórmula CH2-O e η, X, R1,R21 m e Ym" podem ter o significado mencionado acima, eventualmente naforma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.
Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fór-mula 1 acima, que são selecionados do grupo consistindo em
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onamaleinato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(5-metóxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onamaleinato de R-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
· tartarato de R-8-{2-[1,1 -dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol·1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
· tartarato de R-6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(5-metóxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
· tartarato de R-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1 J<limetil-3-(2<>xo-5-trifluorometil-2,3-dίhidro-benzoimidazol-1-il)φropilamino]-1-hidróxi-et^benzo[1,4]oxazin-3-ona
· hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1 -dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propifamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propiiamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(5-metóxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fór-mula 1 acima, que são selecionados do grupo consistindo em
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona• maleinatode R-8-{2-[1,1 -dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróx!-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8^2-[1 J-dimetil-S-íe-metil^^xo^.S^nhidro-benzoimidazol-l-iO^ropilaminoH-hidróxi-etilJ-e-hid^
benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onaeventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fór-mula 1 acima, que são selecionados do grupo consistindo emmaleinato de R-8-{2-[1l1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
Além disso, preferem-se particularmente os compostos enantiô-meros puros da fórmula geral 1 em forma cristalina, eventualmente na formade seus tautômeros cristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos.Nesse caso, preferem-se particularmente os compostos cristalinos, enantiô-meros puros da fórmula geral 1 eventualmente na forma de seus tautômeroscristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos, que além disso, sãocaracterizado pelo fato de se tratar de compostos cristalinos, que estão pre-sentes meramente em uma única modificação cristalina.
Os compostos da fórmula 1 são entendidos nesse caso pela de-signação de uma única modificação cristalina, que não representa uma mis-tura de modificações cristalinas eventualmente existentes.
Os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, desta-cam-se por múltiplas possibilidades de aplicação no campo terapêutico. Deacordo com a invenção, destacam-se aquelas possibilidades de aplicação,nas quais os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, com baseem sua eficácia farmacêutica como betamimético, podem ser preferivelmen-te aplicados.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se, em conformi-dade com isso, aos compostos enantiômeros puros da fórmula 1 menciona-dos acima como medicamentos. Além disso, a presente invenção refere-seao uso dos compostos da fórmula geral 1 mencionados acima para a fabri-cação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respirató-rias. A presente invenção refere-se, preferivelmente, ao uso dos compostos da fórmula geral 1 mencionados acima para a fabricação de um medicamen-to para o tratamento de doenças das vias respiratórias, que são seleciona-dos do grupo consistindo em doenças pulmonares obstrutivas de diferenteorigem, enfizema pulmonar de diferente origem, doenças pulmonares restri-tivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística, bronquitides de dife- rente origem, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom) etodas as formas do edema pulmonar.
É dada preferência ao uso de compostos da fórmula geral 1 paraa fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças pulmonaresobstrutivas, que são selecionadas do grupo consistindo em COPD (doençapulmonar obstrutiva crônica), asma brônquica, asma pediátrica, asma grave,ataque agudo de asma e bronquite crônica, sendo que o uso para a fabrica-ção de um medicamento para o tratamento de asma brônquica é particular-mente preferido de acordo com a invenção.
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de enfise-mas pulmonares, que têm sua origem na COPD (doença pulmonar obstruti-va crônica) ou na deficiência do inibidor de a1-proteinase.
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doençaspulmonares restritivas, que são selecionadas do grupo consistindo em alveo-Iite alérgica, doenças pulmonares restritivas provocadas por patógenos (no-xen) industriais, tais como asbestose ou silicose e restrição com base emtumores pulmonares, tais como, por exemplo, Iinfangiose carcinomatosa,carcinoma broncoalveolar e linfomas.
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doençaspulmonares intersticiais, que são selecionadas do grupo consistindo empneumonias induzidas por infecções, tais como, por exemplo, com base emuma infecção com vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos ou outrosbacilos, pneumonite com base em diferente origem, tal como, por exemplo,aspiração e insuficiência do coração esquerdo, pneumonite induzida por ra-diação ou fibrose, colagenoses, tais como, por exemplo, Iupus eritematoso,esclerodermia sistêmica ou sarcoidose, granulomatoses, tais como, por e-xemplo, Morbus Boeck, pneumonia intersticial idiopática ou fibrose pulmonaridiopática (IPF).
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrosecística ou mucoviscidose.
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de bronqui-tides, tais como, por exemplo, bronquite devido a infecção bacteriana ou vi-ral, bronquite alérgica e bronquite tóxica.
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de bronqui-ectasias.
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de ARDS(adult respiratory distress syndrom).
Além disso, é dada preferência ao uso de compostos da fórmulageral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de edemaspulmonares, por exemplo, edemas pulmonares tóxicos após aspiração ouinalação de substâncias tóxicas e substâncias estranhas.
De modo particularmente preferido, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula 1 para a fabricação de um medicamen-to para o tratamento de asma ou COPD. Além disso, o uso de compostos dafórmula 1 mencionados acima é particularmente significativo para a fabrica-ção de um medicamento para o tratamento diário único de doenças das viasrespiratórias inflamatórias e obstrutivas, de modo particularmente preferidopara o tratamento diário único de asma ou COPD.Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para otratamento das doenças mencionadas acima, caracterizado pelo fato de queum ou vários dos compostos da fórmula geral 1 mencionados acima são a-plicados em quantidades terapeutícamente eficazes. A presente invençãorefere-se preferivelmente a processos para o tratamento de asma ou COPD,caracterizado pelo fato de que um ou mais compostos da fórmula geral 1mencionados acima são aplicados uma vez ao dia em quantidades terapeu-tícamente eficazes.
Conceitos e Definições Usados
Pelo conceito "Ci-6-alquila" (também desde que seja componen-te de outros radicais) entendem-se grupos alquila ramificados e não ramifi-cados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo conceito "Ci-4-alquila" entendem-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbo-no. Grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para essefim, mencionam-se, por exemplo: metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila,/so-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, /so-pentila, neo-pentila ou hexila.
Para os grupos mencionados acima, utilizam-se eventualmente também asabreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu e assim por diante. Desdeque não seja descrito de outro modo, as definições propila, butila, pentila ehexila compreendem todas as formas isômeras imagináveis dos respectivosradicais. Dessa maneira, por exemplo, propila compreende /i-propila e /so-propila, butila abrange /'so-butila, sec-butila e terc-butila e assim por diante.
Pelo conceito "C2-6-alquenila" (também desde que seja compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquenila ramificados e nãoramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo conceito "C2-4-alquenila"entendem-se grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a 4 áto-mos de carbono, desde que apresentem pelo menos uma ligação dupla.
Grupos alquenila com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para essefim mencionam-se, por exemplo: etenila ou vinila, propenila, butenila, pente-nila ou hexenila. Desde que não seja descrito de outro modo, as definiçõespropenila, butenila, pentenila e hexenila compreendem todas as formas isô-meras imagináveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo,propenila compreende 1-propenila e 2-propenila, butenila compreende 1-, 2-e 3-butenila, 1-metil-1 -propenila, 1-metil-2-propenila e assim por diante.
Pelo conceito "C2-6-alquinila" (também desde que seja compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquinila ramificados e nãoramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo conceito "C2.4-alquinila"entendem-se grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a 4 áto-mos de carbono, desde que apresentem pelo menos uma ligação tripla.Grupos alquinila com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para esse fimmencionam-se, por exemplo: etinila, propinila, butinila, pentinila ou hexinila.Desde que não seja descrito de outro modo, as definições propinila, butinila,pentinila e hexinila compreendem todas as formas isômeras imagináveis dosrespectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propinila compreende 1-propinila e 2-propinila, butinila compreende 1-, 2- e 3-butinila, 1 -metil-1 -propinila, 1 -metil-2-propinila e assim por diante.
Pelo conceito "C3-6-cicloalquila" (também desde que seja com-ponente de outros radicais) entendem-se grupos alquila cíclicos com 3 a 6átomos de carbono. Para esse fim mencionam-se, por exemplo: ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Desde que não seja descrito de outromodo, os grupos alquila cíclicos podem ser substituídos com um ou maisradicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo conceito "Ci-6-haloalquila" (também desde que seja compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquila ramificados e não ra-mificados com 1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos com um oumais átomos de halogênio. Pelo conceito "Ci.4-alquila" entendem-se gruposalquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, que sãosubstituídos com um ou mais átomos de halogênio. Grupos alquila com 1 a 4átomos de carbono são preferidos. Para esse fim, mencionam-se por exem-plo: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Pelo conceito "arila" (também desde que seja componente deoutros radicais) entendem-se sistemas de anéis com 6 ou 10 átomos de car-bono. Para esse fim, mencionam-se por exemplo: fenila ou naftila, o radicalarila preferido é fenila. Desde que não seja descrito de outro modo, os com-postos aromáticos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecio-nados do grupo consistindo em metila, etila, iso-propila, íerc-butila, hidróxi,flúor, cloro, bromo e iodo.
"Halogênio" representa, no âmbito da presente invenção, flúor,cloro, bromo ou iodo. Desde que não seja eventualmente indicado, flúor, clo-ro e bromo valem como halogênios preferidos.
No âmbito da presente invenção, a designação enantiômero pu-ro descreve compostos da fórmula 1, que estão presentes em uma unidadeenantiomérica de pelo menos 85 %ee, preferivelmente de menos do que 90%ee, de modo particularmente preferido, de > 95 %ee. A designação ee (ex-cesso enantiomérico) é conhecida no estado da técnica e descreve o graude pureza óptico dos compostos quirais.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção podeser efetuada de acordo com o procedimento esquematizado no esquema 1.Extemplos
Síntese de estágios intermediários
Estágio intermediário 1: Éster terc-butílico de ácido (3-amino-3-metil-butil)-carbâmico: 23,6 g (117 mmols) de éster terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbâmico em 700 ml de solução etanólica de amoníacosão tratados na presença de 3,5 g de níquel de Raney à temperatura ambi-ente com 0,3 MPa (3 bar) de pressão de hidrogênio até que nenhum produtode partida possa ser detectado na cromatografia de camada fina. O catalisa-dor é filtrado e o solvente removido por destilação. Rendimento: 22,7 g(96%); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 203.
Estágio intermediário 2: 1-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-6-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 18</formula>
a) Éster terc-butílico de ácido [3-metil-3-(5-metil-2-nitro-fenilamino)-butil]-carbâmico
2,0 g (12,9 mmols) de 3-flúor-4-nitro-tolueno, 2,6 g (13,0 mmols)de éster terc-butílico de ácido (3-amino-3-metil-butil)-carbâmico e 2,3 g (16,8mmols) de carbonato de potássio são agitados em 20 ml de DMF à tempera-tura ambiente durante a noite. O solvente é destilado e o resíduo adicionadoa acetato de etila. Lava-se repetidamente com água, seca-se com sulfato desódio e remove-se o solvente. Rendimento: 4,8 g, espectroscopia de massa:[M+H]+ = 338.
b) Éster terc-butílico de ácido [3-(2-amino-5-metil-fenilamino)-3-metil-butil]-carbâmico: 4,71 g (14,0 mmols) de éster terc-butílico de ácido [3-metil-3-(5-metil-2-nitro-fenilamino)-butil]-carbâmico são dissolvidos em 110ml de metanol e na presença de 340 mg de paládio sobre carvão (a 10 %),são hidrogenados à temperatura ambiente. Em seguida, o catalisador é se-parado e o solvente destilado. Rendimento: 3,72 g (87 %); espectroscopia demassa: [M+H]+= 308.
c) Éster terc-butílico de ácido [3-metil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butil]-carbâmico: 1,76 g (5,7 mmols) de éster terc-butílico de ácido [3-(2-amino-5-metil-fenilamino)-3-metil-butil]-carbâmico édissolvido em 35 ml de THF, adicionados a 2,1 g (12,7 mmol) de 1,1'-carbonildi-(1,2,4-triazol) e agitados durante a noite. O solvente é destilado eo resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução é sucessivamente lavadacom solução de hidrogenossulfato de potássio e solução de cloreto de sódioe seca com sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado (gel de sílica; di-clorometano com 0-16 % de metanol:amoníaco = 9:1) e o produto bruto obti-do dessa maneira é misturado com éter dietílico. Rendimento: 1,12 g (59 %);espectroscopia de massa: [M+H]+ = 334.
d) 1 -(3-amino-1,1 -dimetil-propil)-6-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: uma solução de 1,50 g (4,5 mmols) de éster terc-butílico de ácido [3-metil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butil]-carbâmico em100 ml de dioxano é adicionada a 10 ml de ácido clorídrico 4 molar em dio-xano e depois aquecida a 90°C por 90 minutos, sendo que se separa umprecipitado branco. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente édestilado e o resíduo misturado com éter dietílico. Rendimento: 1,04 g (86%;cloridrato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 234.Estágio intermediário 3: 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 20</formula>
a) Éster terc-butílico de ácido [3-metil-3-(2-nitro-4-trifluorometil-fenilamino)-butil]-carbâmico: a preparação é efetuada de maneira análogaà norma de trabalho 2a) a partir de um total de 3,25 g (15,5 mmols) de 1-flúor-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno e 2,74 g (13,5 mmols) de éster terc-butilico de ácido (3-amino-3-metil-butil)-carbâmico. Rendimento: 6,1 g, es-pectroscopia de massa: [M+H]+ = 392.
b) Éster terc-butílico de ácido [3-(2-amino-4-trifluorometil-fenilamino)-1,1-dimetil-propil]-carbâmico: 6,10 g (15,6 mmols) de éster terc-butílico deácido [3-metil-3-(2-nitro-4-trifluorometil-fenilamino)-butil]-carbâmico são hi-drogenados em analogia à norma de trabalho 2b). Rendimento: 5,05 g(90%); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 362.
c) Éster terc-butílico de ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propil]-carbâmico: 5,00 g (13,8 mmol) de és-ter terc-butílico de ácido [3-(2-amino-4-trifluorometil-fenilamino-1,1-dimetil-propil]-carbâmico e 6,73 g (41,5 mmols) de 1,1'-carbonildiimidazol são reagi-dos de maneira análoga à norma de trabalho 2c) e processados. Rendimen-to: 4,18 g (78%); espectroscopia de massa: [M-H]+ = 386.
d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: preparação de maneira análoga à norma de trabalho 2d) a partir de2,89 g (7,5 mmols) de éster terc-butílico de ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propil]-carbâmico. Rendimento:1,60 g (66 %; cloridrato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 288.Estágio intermediário 4: 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona<formula>formula see original document page 21</formula>
a) 1-iodo-4-metil-nitro-pentano: a 26,0 g (177 mmols) de 1-metil-4-nitro-pentan-1-ol e 52,8 g (352 mmols) de iodeto de sódio em 350 ml de acetonitri-la, goteja-se uma solução de 44,7 ml (352 mmols) de clorotrimetilsilano e 50ml de acetonitrila. Em seguida, aquece-se a 50°C por 4 horas, depois, desti-Ia-se o solvente e adiciona-se o resíduo a 500 ml de éter dietílico. Sucessi-vamente, lava-se com água, solução de tiossulfato de sódio e solução decloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada.Rendimento: 34,2 g.
b) 3-(3-metil-3-nitro-butil)-3H-benzooxazol-2-ona: a uma solução de 4,50g (33,3 mmols) de benzooxazol-2-ona em 50 ml de DMF, acrescenta-se 1,70g (42,5 mmol) de hidreto de sódio (a 60 %) em porções, sendo que a tempe-ratura é mantida abaixo de O0C através de resfriamento. Após uma hora, go-teja-se uma solução de 9,61 g (37,4 mmols) de 1-iodo-4-metil-4-nitro-pentano em 20 ml de DMF de maneira tal, que a temperatura não ultrapassa5°C. Deixa-se agitar à temperatura ambiente durante a noite e destila-se osolvente. O resíduo é retomado em acetato de etila e sucessivamente lavadocom água e solução de cloreto de sódio, seco com sulfato de sódio e con-centrado. São obtidos 11,0 g de produto. Espectroscopia de massa: [M+H]+= 265.
c) 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona: 11,0 g de 3-(3-metil-3-nitro-butil)-3H-benzooxazol-2-ona da reação descrita acima são dissolvidosem 130 ml de etanol e hidrogenados com níquel de Raney como catalisadora 0,5 MPa (5 bar) durante 20 horas. O catalisador é filtrado e o filtrado liber-tado do solvente. Adiciona-se ácido clorídrico etanólico a 10 %, destila-se osolvente e mistura-se o resíduo em uma mistura de acetona/éter dietílico.
Rendimento: 6,0 g (77 % através de 2 estágios, cloridrato); faixa de fusão =145-147°C.
Estágio intermediário 5: 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona<formula>formula see original document page 22</formula>
a) Éster terc-butílico de ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propil]-carbâmico: 4,0 g (29,6 mmols) de benzooxazol-2-ona são dissolvi-dos em 40 ml de DMPU e resfriados com um banho gelado. Sob gás prote-tor, acrescentam-se a esta solução 897 mg (a 95 %; 35,5 mmols) de hidretode sódio em porções. A mistura de reação é aquecida à temperatura ambi-ente e depois agitada por mais uma hora. Acrescentam-se 9,85 g (44,4mmols) de éster terc-butílico de ácido (3-amino-1,1-dimetil-propil)-carbâmicoe 1,97 g (5,3 mmols) de iodeto de tetrabutilamônio e deixa-se agitar durantea noite. A reação é concluída através de cuidadosa adição de solução debicarbonato de sódio. Adiciona-se acetato de etila, separa-se a fase aquosae extrai-se a mesma repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio, secas com sulfatode sódio e concentradas. Uma purificação cromatográfica de coluna (gel desílica; éter de petróleo/acetato de etila = 7:3) do resíduo fornece o produtodesejado. Rendimento: 4,1 g (43 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ =321.
b) 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona: a uma solução de 4,0g (12,5 mmols) de éster terc-butílico de ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propil]-carbâmico em 110 ml de diclorometano, gotejam-se18 ml de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Deixa-se agitar du-rante a noite e depois destila-se o solvente. O óleo remanescente é mistura-do com éter dietílico, sendo que precipita um sólido, que é filtrado. Após no-va mistura com éter dietílico e filtração, obtém-se o produto. Rendimento:3,63 (65 %; trifluoroacetato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 221.Estágio intermediário 6: 1-(3-amino-3-metil·butil)-4-metóxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona<formula>formula see original document page 23</formula>
a) 4-metil-4-nitro-pentan-1-ol: 50 g (0,285 mol) de éster metílico de ácido4-metil-4-nifro-pentanóico são dissolvidos em uma mistura 6:4 de THF/etanol(1000 ml). A solução é resfriada a -10°C e adicionada a 24,2 g (0,571 mol)de cloreto de lítio. Em seguida, são acrescentados 21,6 g (0,571 mol) de bo-rohidreto de lítio em porções. É agitado por 30 minutos a -10°C e depois a-quecido à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é agi-tada a 60°C por 6 horas e à temperatura ambiente durante a noite. Adiciona-se água e ajusta-se para pH 6 com ácido clorídrico diluído. O solvente é des-tilado e o resíduo adicionado à água. Extraí-se com diclorometano, lavam-seas fases orgânicas combinadas com água e solução de cloreto de amônio esecam-se com sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, obtém-se oproduto. Rendimento: 40,0 g (95 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ =148.
b) 1-iodo-4-metil-4-nitro-pentano: a 40 g (0,272 mol) de 4-metil-4-nitro-pentan-1-ol e 81,5 g (0,544 mol) de iodeto de sódio em 350 ml de acetonitri-la, gotejam-se 70 ml (0,544 mol) de trimetilclorossilano à temperatura ambi-ente. A mistura de reação é filtrada, concentrada e adicionada ao éter dietíli-co. A fase orgânica é lavada com solução de bissulfito de sódio e água, se-cada e libertada do solvente. Rendimento: 56,0 g (80 %); espectroscopia demassa: [M+H]+ = 211.
c) 2-metóxi-6-nitro-fenilamina: a uma solução de 25 g (0,162 mol) de 2-amino-3-nitro-fenol em 200 ml de DMF, acrescenta-se uma solução de hi-dróxido de potássio a 85 % (11,7-g; 0,179 mol). Em seguida, gotejam-se11,1 ml (0,178 mol) de iodometano e deixa-se agitar à temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação é vertida sobre gelo e agitada por umahora. O produto precipitado é filtrado, lavado com água e secado. Rendimen-to: 23,8 g (87 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 169.
d) Éster etílico de ácido (2-metóxi-6-nitro-fenil)-carbâmico: sob refluxo,gotejam-se 17,1 ml (0,141 mol) de cloroformiato de triclorometila a uma so-lução de 23,8 g (0,142 mol) de 2-metóxi-6-nitro-fenilamina em 300 ml de te-trahidrofurano e em seguida, agita-se nesta temperatura por 4 horas. O sol-vente é destilado e o resíduo é misturado com isopropanol, sendo que preci-pita um sólido amarelo. Rendimento: 25,0 g (73 %); espectroscopia de mas-sa: [M+H]+ = 241.
e) Éster etílico de ácido (2-amino-6-metóxi-fenil)-carbâmico: 25,0 g(0,104 mol) de éster etílico de ácido (2-metóxi-6-nitro-fenil)-carbâmico sãodissolvidos em 400 ml de metanol. 116,4 g (0,516 mol) de SnCI22H20 sãoacrescentados e refluxados por 3 horas. A mistura de reação é concentrada,adicionada com solução de carbonato de sódio e filtrada. A fase aquosa éextraída repetidamente com diclorometano e as fases orgânicas combinadassão lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas e concentradas. Oresíduo que cristaliza no repouso é misturado com isopropanol. Rendimento:13,0 g (59 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 211.
f) Éster etílico de ácido 7-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico: 13,0 g (0,062 mol) de éster etílico de ácido (2-amino-6-metóxi-fenil)-carbâmico e 10,3 ml (0,074 mol) de trietilamina em 100 ml de dicloro-metano são acrescentados, sob resfriamento em gelo, a uma solução de8,20 ml (0,068 mol) de cloroformiato de triclorometila em 50 ml de diclorome-tano. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reaçãoé vertida sobre gelo e extraída com diclorometano. As fases orgânicas com-binadas são lavadas com água, secadas e libertadas do solvente. O resíduoé misturado em éter dietílico. Rendimento: 9,0 g (62 %); espectroscopia demassa: [M+H]+ = 237.
g) 4-metóxi-1-(3-metil-3-nitro-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: 4,0g (17 mmols) de éster etílico de ácido 7-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-carboxílico em dimetilformamida são adicionados sob res-friamento com o banho de gelo, à solução de hidróxido de potássio a 85 %(3,3 g, 51 mmols). Depois de 30 minutos, acrescenta-se uma solução de 5,2g (21 mmols) de 1 -iodo-4-metil-4-nitro-pentano em DMF e agita-se à tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação é diluída com água eextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadascom água, secadas e libertadas do solvente. O óleo remanescente é purifi-cado em uma coluna de gel de sílica por meio de cromatografia (gradientede ciclohexano/acetato de etila). Rendimento: 0,5 g (8 %); espectroscopia demassa: [M+H]+ = 366.
h) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4-metóxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona:1,4 g (4,8 mmols) de 4-metóxi-1-(3-metil-3-nitro-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona são dissolvidos em metanol e hidrogenados a 0,3 MPa(3 bar) na presença de níquel de Raney. O catalisador é separado, o solven-te destilado e o resíduo dissolvido em ácido clorídrico etanólico. Os solven-tes são removidos destilativamente e o sólido remanescente é misturadocom isopropanol. Rendimento: 0,6 g (42 %, cloridrato); espectroscopia demassa: [M+H]+ = 300.
Estágio intermediário 7: 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-metóxi-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
a) (5-metóxi-2-nitro-fenil)-metil-amina: a 14,3 g (83,56 mmol) de 3-flúor-4-nitro-anisol e 12,71 g (92,02 mmols) de carbonato de potássio em 200 ml dediclorometano, gotejam-se 83,5 ml (167,0 mmol) de uma solução 2 molar demetilamina em THF. Deixa-se agitar durante a noite e depois adiciona-seágua. A fase orgânica é sucessivamente lavada com água e solução de clo-reto de amônio, secada e concentrada. O produto remanescente é misturadocom hexano. Rendimento: 12,7 g (84 %); espectroscopia de massa: [M+H]+= 183.
b) 4-metóxi-N-2-metil-benzol-1,2-diamina: 12,5g (68,6 mmols) de (5-metóxi-2-nitrofenil)-metil-amina e 77,39 g (343,0 mmols) de Sncl2 2H20 fo-ram aquecidos sob refluxo em 200 ml de etanol durante 6 horas. A misturareacional foi lavada com uma solução de carbonato de sódio, filtrada e con-centrada. O resíduo foi hidratado e extraído com acetato de etila. A fase or-gânica reservada é lavada com água, seca e separada do solvente. Rendi-mento: 8,Og (77%); espectroscopia de massa: [M+H]+=153.
c) 5-metóxi-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: 8,0 g (52,56 mmol)de 4-metóxi-N-2-metil-benzeno-1,2-diamina e 8,7 ml (63,00 mmols) de trieti-lamina são dissolvidos em 100 ml de diclorometano e gotejados a 7 ml(58,00 mmols) de cloroformiato de triclorometila em 50 ml de diclorometano.A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite, emseguida, vertida em água gelada extraída com diclorometano. As fases or-gânicas combinadas são lavadas com água, secadas e concentradas. Oproduto remanescente é misturado com éter dietílico. Rendimento: 4,2 g (45%); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 179.
d) 5-metóxi-3-metil-1 -(3-metil-3-nitro-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: a 2,5 g (14 mmols) de 5-metóxi-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-onaem 300 ml de DMF são acrescentados, sob resfriamento com o banho degelo, a 1,1 g (28 mmoIS) de hidreto de sódio a 60 %. Após 30 minutos, intro-duz-se uma solução de 1-iodo-4-metil-4-nitro-pentano em 20 ml de DMF edeixa-se agitar durante a noite. Esta é diluída com água e extraída com ace-tato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, seca-das e concentradas. O produto remanescente é misturado com éter dietílico.
Rendimento: 2,7 g (63 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 308.
e) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-5-metóxi-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: 2,7 g (8,7 mmols) de 5-metóxi-3-metil-1-(3-metil-3-nitro-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona e 9,93 g (44,0 mmols) de SnCI2 2H20 em 200ml de etanol são refluxados por 3 horas. A mistura de reação é concentrada,adicionada à solução de carbonato de sódio e filtrada. O filtrado é extraídocom acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são lavadas com á-gua, secadas e libertadas do solvente. O resíduo é dissolvido em etanol e asolução é adicionada ao ácido clorídrico etéreo. Depois de destilar o solven-te, o produto remanescente é misturado com éter diisopropílico. Rendimento:0,7 g (29 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 278.
Estágio intermediário 8: 3-(4-amino-4-metil-pentil)-5-flúor-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona<formula>formula see original document page 27</formula>
a) (4-flúor-2-nitro-fenil)-metil-amina: a 25 g (157 mmols) de 2,4-diflúor-nitrobenzeno e 23,9 g (173 mmols) de carbonato de potássio em 300 ml dediclorometano gotejam-se, sob resfriamento, 157 ml (314 mmols) de umasolução 2 molar de metilamina em THF. Agita-se à temperatura ambientedurante a noite e depois adiciona-se água. A fase orgânica é lavada comágua, secada e concentrada. O resíduo é misturado com éter dietílico. Ren-dimento: 18 g (69 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 171.
b) 4-flúor-N-1 -metil-benzeno-1,2-diamina: 22 g (0,12 mol) de (4-flúor-2-nitro-fenil)-metil-amina em 250 ml de etanol são hidrogenados com paládiosobre carvão como catalisador com 0,4 MPa (4 bar) de pressão de hidrogê-nio. O catalisador é separado e o solvente, destilado. O óleo remanescente épurificado por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexa-no/acetato de etila). Rendimento: 9 g (50 %); espectroscopia de massa:[M+H]+ = 141.
c) 5-flúor-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: 13,0 g (92,1 mmol) de4-flúor-N-1-metil-benzeno-1,2-diamina são reagidos com cloroformiato detriclorometila, de maneira análoga ao processo descrito para o estágio inter-mediário 7c. Após misturar em éter dietílico, o produto é isolado. Rendimen-to: 6,0 g (39 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 167.
d) 5-flúor-1-metil-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: a uma solução de 2,1 g (12,6 mmols) de 5-flúor-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em DMF acrescentam-se inicialmente 0,624 g (13,9mmols) de hidreto de sódio a 60 % e depois, sob resfriamento, 4,6 g (17,8mmols) de 1-iodo-4-metil-4-nitro-pentano em 10 ml de DMF. A mistura dereação é agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois, vertidasobre água e extraída com éter dietílico. As fases orgânicas são concentra-das e o resíduo é recristalizado em éter isopropílico. Rendimento: 1,8 g (48%); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 296.
e) 3-(4-amino-4-metil-pentil)-5-flúor-1 -metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: 1,8 g (6,09 mmols) de 5-flúor-1-metil-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em 50 ml de metanol são hidrogenados comníquel de Raney como catalisador a 0,3 MPa (3 bar) de pressão de hidrogê-nio. O catalisador é separado e o solvente, destilado. Para preparar o clori-drato, o resíduo é adicionado a etanol e ácido clorídrico em éter dietílico.Rendimento: 1,5 g (83 %, cloridrato); faixa de ebulição = 225-228°C; espec-troscopia de massa: [M+H]+ = 303.
Estágio intermediário 9: 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-flúor-1 -metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
a) (3-flúor-2-nitro-fenil)-metil-amina: reação de 2,0 g (2,6 mmols) de 2,6-diflúor-nitrobenzeno com uma solução 2 molar de metilamina em THF, demaneira análoga ao processo para a preparação do estágio intermediário 7a.
Rendimento: 1,8 g (86 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 171.
b) 3-flúor-N-1-metil-benzeno-1,2-diamina: redução de 8,0 g (47,0 mmols)de (3-flúor-2-nitro-fenil)-metil-amina com SnCI2 χ 2 H2O de acordo com oprocesso descrito para o estágio intermediário 7b. Rendimento: 4,5 g (68%);espectroscopia de massa: [M+H]+ = 141.
c) 4-flúor-1 -metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: preparada a partir de4,5 g (32,1 mmols) de 3-flúor-N-1-metil-benzeno-1,2-diamina de maneiraanáloga ao modo descrito para o estágio intermediário 7c. Rendimento: 1,4 g(26 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 167.
d) 4-flúor-1 -metil-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: preparação a partir de 1,4 g (8,42 mmol) de 4-flúor-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona de maneira análoga ao processo descrito para o está-gio intermediário 7d. Rendimento: 1,7 g (68 %); espectroscopia de massa:[Μ+Η]+ = 296.
e) 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-flúor-1 -metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona: uma solução de 2 g (6,7 mmols) de 4-flúor-1-metil-3-(4-metil-4-nitro-pentil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em metanol é hidrogenada na pre-sença de níquel de Raney a 0,3 MPa (3 bar) de pressão de hidrogênio. Apósa separação do catalisador acrescenta-se ácido clorídrico em éter dietílico. Ocloridrato precipitado é filtrado e secado. Rendimento: 1,5 g (83 %, cloridra-to); faixa de fusão = 230-232°C; espectroscopia de massa: [M+H]+ = 303.Estágio intermediário 10: 6-benziióxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 29</formula>
a) 1-(5-benzilóxi-2-hidróxi-3-nitro-fenil)-etanona: a uma solução de 81,5 g(0,34 mol) de 1-(5-benzilóxi-2-hidróxi-fenil)-etanona em 700 ml de ácido acé-tico gotejam-se sob resfriamento com o banho de gelo, 18 ml de ácido nítricofumegante de modo tal, que a temperatura não ultrapasse 20°C. Em segui-da, a mistura de reação é agitada por duas horas à temperatura ambiente,vertida sobre água gelada e filtrada. O produto é recristalizado em isopropa-nol, aspirado e lavado com isopropanol e éter diisopropílico. Rendimento:69,6 g (72 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 288.
b) 1-(3-amino-5-benzilóxi-2-hidróxi-fenil)-etanona: 69,5 g (242 mmol) de1-(5-benzilóxi-2-hidróxi-3-nitro-fenil)-etanona são dissolvidos em 1,4 litros demetanol e hidrogenados na presença de 14 g de ródio sobre carvão (a 10 %)como catalisador a 0,3 MPa (3 bar) e temperatura ambiente. Em seguida, ocatalisador é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo é ulteriormentereagido sem purificação adicional. Rendimento: 60,0 g (96 %), valor Rf =0,45 (diclorometano em gel de sílica).
c) 8-acetil-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: a 60,0 g (233 mmols)de 1-(3-amino-5-benzilóxi-2-hidróxi-fenil)-etanona e 70,0 g (506 mmols) decarbonato de potássio gotejam-se, sob resfriamento com o banho de gelo,21,0 ml (258 mmols) de cloreto de cloracetila. Em seguida, agita-se à tempe-ratura ambiente durante a noite e depois, por 6 horas sob refluxo. A misturade reação quente é filtrada, em seguida, concentrada para aproximadamente400 ml e adicionada à água gelada. O precipitado separado é aspirado, se-cado e purificado através de cromatografia em uma coluna de gel de sílicacurta (diclorometano.metanol = 99:1). As frações contendo produto são con-centradas, suspensas em isopropanol/éter diisopropílico, aspiradas e Iava-das com éter diisopropílico. Rendimento: 34,6 g (50 %); espectroscopia demassa: [M+H]+ = 298.
d) 6-benzilóxi-8-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 13,8 g (46,0mmols) de 8-acetil-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 35,3 g (101,5mmols) de dicloriodato de benziltrimetilamônio são agitados em 250 ml dedicloroetano, 84 ml de ácido acético glacial e 14 ml de água a 65°C por 5horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, adiciona-se a solução dehidrogenossulfito de sódio a 5 % e agita-se por 30 minutos. O sólido precipi-tado é aspirado, lavado com água e éter dietílico e secado. Rendimento:13,2 g (86 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 330/32.
e) 6-benzilóxi-8-(R)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: aexecução é efetuada de maneira análoga a um processo descrito na literatu-ra (Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376). A 13,15 g (39,6 mmols) de 6-benzilóxi-8-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 25,5 mg (0,04 mmol) deCp*RhCI[(S,S)-TsDPEN](Cp* = pentametilciclopentadienila e TsDPEN =(1S,2S)-N-p-toluenossulfonil-1,2-difeniletilenodiamina) em 40 ml de dimetil-formamida são gotejados 8 ml de uma mistura de ácido fórmico e trietilamina(proporção molar = 5:2) a -15°C. Deixa-se agitar nesta temperatura por 5horas, depois acrescentam-se 25 mg de catalisador e agita-se durante a noi-te a -15°C. A mistura de reação é adicionada à água gelada e filtrada. O re-síduo do filtro é dissolvido em diclorometano, secado com sulfato de sódio elibertado do solvente. O resíduo é cromatografado (gradiente diclorometa-no/metanol) e o produto recristalizado em éter dietílico/éter diisopropílico.Rendimento: 10,08 g (76 %); valor Rf = 0,28 (diclorometano:metanol = 50:1em gel de sílica).
f) 6-benzilóxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 10,06 g (30,1mmols) de 6-benzilóxi-8-((R)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida. A O0C, a solução é adi-cionada a 40 ml de soda cáustica 2 molar e agitada por 4 horas nesta tem-peratura. A mistura de reação é vertida sobre água, agitada por 15 minutos edepois, filtrada. O sólido é lavado com água e secado. Rendimento: 8,60 g(96 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 298.
Síntese de Pré-Estáqios De Sal
Norma de trabalho geral: 1 mmol de glioxalaldeído ou acetato e 1 mmol deamina são agitados por 30 minutos em 5 ml de tetrahidrofurano a 50°C. Res-fria-se a O0C e sob atmosfera de argônio acrescentam-se por gotejamento1,5 ml de uma solução 2 molar de borohidreto de lítio em tetrahidrofurano.Agita-se por 30 minutos a O0C, adicionando-se 10 ml de diclorometano e 3ml de água, agita-se à temperatura ambiente por mais uma hora e depoisfiltra-se sobre terra de infusórios, sendo que se dilui com diclorometano. Oeluato é libertado do solvente e o resíduo, caso necessário, é purificadocromatograficamente. O éter benzílico obtido dessa maneira é dissolvido emmetanol e hidrogenado com paládio sobre carvão (a 10 %) como catalisador,a 2,25 MPa (2,5 bar) e temperatura ambiente. Em seguida, o catalisador éseparado e o produto bruto é purificado por meio de cromatografia (fase re-versa, gradiente de acetonitriIa/água com 0,1 % de ácido trifluoroacético) oucristalizado em acetonitrila.
Norma de trabalho geral 2: 1 mmol de glioxalaldeído ou acetato e 1 mmolde amina são agitados em 5 ml de etanol e aquecidos a 70°C. A soluçãoformada é agitada por uma hora a 70°C e depois resfriada à temperaturaambiente. Após adicionar 113 mg (3 mmols) de borohidreto de sódio, agita-se por 3 horas à temperatura ambiente, adicionam-se 0,7 ml de solução sa-turada de carbonato de sódio e agita-se por mais 30 minutos. Filtra-se sobreóxido de alumínio (básico), lava-se repetidamente com diclorometa-no/metanol 15:1, concentra-se e cromatografa-se (gel de sílica; diclorometa-no com 0-10 % de metanokamoníaco = 9:1). O composto benzila obtido
dessa maneira é dissolvido em 10 ml de metanol e hidrogenado com paládio
sobre carvão como catalisador a 0,1 MPa (1 bar) de pressão de hidrogênio.
Em seguida, o catalisador é filtrado e o filtrado, concentrado.
Pré-estágio de sal 1: 8-{2-[1 J-dimetil-3-(6-metil·2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-htá^benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto é preparado de acordo com a norma de trabalhogeral 1 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-1,2-dihidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 233 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-6-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimento: 170 mg (31 %,trifluoroacetato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 441.Pré-estágio de sal 2: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 32</formula>
Preparação de acordo com a norma de trabalho geral 1 a partirde 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-1,2-dihidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 287 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimento: 76 mg (13 %,trifluoroacetato); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 495).
Pré-estágio de sal 3: 8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-1,2-dihidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 287 mg (1 mmol) de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-3H-benzooxazol-2-ona são reagidos de acordo com a norma de trabalho geral 1.Após dissociação hidrogenolítica do grupo protetor benzila, o produto bruto éisolado, a partir do qual obtém-se o produto misturando a uma mistura deacetona/éter dietílico. Rendimento: 161 mg (29 %, trifluoroacetato); espec-troscopia de massa: [M+H]+ = 442.
Pré-estágio de sai 4: 8-{2-[1 J-dimetil-S-ÍS-metil^-oxo^S-dihidro-benzoimidazoM-iO-propilaminol-l-hidróxi-etil}-6-hidroxi-4-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preparação de acordo com a norma de trabalho geral 2 a partirde 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-1,2-dihidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 233 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimento: 270 mg (61 %); espec-troscopia de massa: [M+H]+ = 441.
Pré-estágio de sal 5: 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona<formula>formula see original document page 34</formula>
0 composto-alvo é obtido de acordo com a norma de trabalhogeral 2 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-1,2-dihidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 219 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimento: 187 mg (44 %); espec-troscopia de massa: [M+H]+ = 427.
Pré-estágio de sal 5: R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimida2ol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
a) 6-benzilóxi-8-{(R)-2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-4W-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 300 mg (1,01mmol) de 6-benzilóxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 250 mg(1,14 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em3 ml de tolueno são agitados no microondas (Emrys Optimizer de PersonalChemistry) por 60 minutos a 160°C. Depois do resfriamento, o tolueno é de-cantado e o resíduo cromatografado em uma coluna de gel de sílica. O sóli-do obtido nesse caso (480 mg, a 95 %) é ulteriormente reagido sem outrapurificação. Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 517.
b) Cloridrato de 8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxiran-3-ona: 470 mg (a 95 %, 0,86 mmol) de 6-benzilóxi-8-{(R)-2-[1,1 -dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-4/-/-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 40 ml de metanol são hidrogenados compaládio sobre carvão como catalisador (a 10 %) à temperatura ambiente e0,3 MPa (3 bar) de pressão de hidrogênio. Em seguida, o catalisador é sepa-rado e o filtrado é adicionado ao ácido clorídrico 5 molar em isopropanol. Osólido precipitado é filtrado, lavado com éter dietílico e secado. Rendimento:335 mg (84 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 427. A base livre podeser obtida do cloridrato, adicionando-se esta com diclorometano e extraindo-se por agitação com solução aquosa de carbonato de potássio.Pré-estágio de sal 6: 8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 35</formula>
Preparada de acordo com a norma de trabalho geral 2 a partir de357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-1,2-dihidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 233 mg (1 mmol) de 1-(4-amino-4-metil-pentil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. Rendimento: 192 mg (44 %); espectroscopiade massa: [M+H]+ = 441.
Pré-estágio de sal 7: 8-{2-[1,1-dlmetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etll}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 35</formula>
A preparação é efetuada de acordo com a norma de trabalhogeral 1 a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-1,2-dihidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 220 mg (1 mmol) de 3-(3-amino-3-metil-butil)-3H-benzooxazol-2-ona. Rendimento: 227 mg (42 %, trifluoroacetato);espectroscopia de massa: [M+H]+ = 428.
Pré-estágio de sal 8: 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona<formula>formula see original document page 36</formula>
a) 6-benzilóxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimida-zol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 200 mg(0,0667 mmol) de cloridrato de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4-metóxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona e 120 μΙ (0,733 mmol) de trietilamina em 5 mi de THFsão agitados por 30 minutos e depois adicionados a 200 mg (0,666 mmol) de6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. Após 2horas, a mistura de reação é resfriada a IO0C e acrescentados 60 mg (2,76mmols) de borohidreto de lítio. Agita-se por uma hora à temperatura ambien-te, em seguida, resfria-se a 10°C e adicionam-se 15 ml de água. A fase or-gânica é extraída com diclorometano e os extratos orgânicos combinadossão secados e libertados do solvente. O óleo remanescente é dissolvido emacetato de etila e ajustado para pH 2 com ácido clorídrico em acetato de eti-la. O solvente é destilado e o resíduo misturado com diclorometano/éter die-tílico. Rendimento: 130 mg (35 %, cloridrato); espectroscopia de massa:[M+H]+ = 561.
b) 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 130 mg(0,213 mmol) de cloridrato de 6-benzilóxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são dissolvidos em metanol e hidrogenados compaládio sobre carvão como catalisador. O catalisador é filtrado sobre celite, ofiltrado é libertado do solvente e o resíduo misturado com acetato de etila.Rendimento: 50 mg (45 %, cloridrato); espectroscopia de massa: [M+H]+ =471.
Pré-estágio de sal 9: 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(5-metóxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
Preparada a partir de 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-metóxi-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona e 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona de maneira análoga ao processo descrito para o pré-estágio de sal 8. Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 485.Pré-estágio de sal 10: 8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo]1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
a) 6-benzilóxi-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 200mg (0,754 mmol) de cloridrato de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-5-flúor-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona e 237 mg (0,663 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são reagidos de maneiraanáloga à norma para o pré-estágio de sal 8a. A purificação definitiva é efe-tuada por meio de cromatografia em uma coluna de gel de sílica. Rendimen-to: 164 mg (44 %); espectroscopia de massa: [M+H]+ = 563.
b) e^-^-íe-flúor-a-metil^-oxo^^-dihidro-benzoimidazol-l -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:164 mg (0,274 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são dibenzilados de maneira análoga à norma para
<formula>formula see original document page 37</formula>o pré-estágio de sal 8b. Para a purificação, o produto bruto é misturado comacetato de etila. Espectroscopia de massa: [M+H]+ = 473.Pré-estágio de sal 11: 8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimida2ol-1-il)-1,1-dimetil·butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxl·4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
a) 6-benzilóxi-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 200mg (0,663 mmol) de cloridrato de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-flúor-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona e 237 mg (0,663 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são reagidos de maneiraanáloga à norma para a preparação dos pré-estágio de sal 8a. A purificaçãodefinitiva do produto é efetuada por meio de cromatografia em uma colunade gel de sílica. Rendimento: 68 mg (17 %); espectroscopia de massa:[M+H]+ = 563.
b) 8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:68 mg (0,121 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona são dibenzilados de acordo com o processo descrito parao pré-estágio de sal 8b. Para a purificação, o produto bruto é misturado emacetato de etila. Rendimento: 60 mg; espectroscopia de massa: [M+H]+ =474.
Pré-estágio de sai 11: R-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
a) 6-benzilóxi-8-{(R)-2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimi-dazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: 595 mg (2,0 mmols) de 6-benzilóxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 743 mg (2,8 mmols) de 3-(4-amino-4-metil-pentil)-4-flúor-1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em 3,5 ml de 2-propanol são agitados durante40 minutos a 140°C no microondas. Em seguida, o solvente é destilado novácuo e o resíduo purificado em uma coluna de gel de sílica (solvente dedesenvolvimento: gradiente de diclorometano/metanol). As frações corres-pondentes são combinadas e libertadas do solvente. Sólido branco. Rendi-mento: 800 mg (71 %), espectroscopia de massa: [M+H]+ = 563.
b) 8-{(R)-2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:750 mg (1,33 mmol) de 6-benzilóxi-8-{(R)-2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1-dimetil-butilamino]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 15 ml de metanol são hidrogenados na presençade níquel de Raney à temperatura ambiente e 0,3 MPa (3 bar) de pressão dehidrogênio. O catalisador é filtrado e o filtrado, libertado do solvente. Sólidobranco. Rendimento: 550 mg (87 %), espectroscopia de massa: [M+H]+ =473.
Para sínteses que não fornecem nenhum produto enantiômeropuro, o enantiômero R de acordo com a invenção pode ser obtido a partir doracemato por métodos em si conhecidos do estado da técnica.
Síntese de Sais
Os compostos da fórmula 1 podem ser preparados de modo ge-ral pela seguinte norma.
a) Maleinato: 1,17 mmol de um dos compostos dos pré-estágios de sal 1-11são dissolvidos a 60°C em 5 ml de etanol. Após adicionar 0,14 g (1,17 mmol)de ácido maléico, a mistura é resfriada à temperatura ambiente e agitada por4 horas. O sólido formado é filtrado, lavado com etanol e secado a 45°C por12 horas. Rendimento: cerca de 80-90 % da teoria, o cátion estequiométricoem relação ao ânion importa em 1:1.
b) L-(+)-tartarato: 35,2 mmols de um dos compostos dos pré-estágios desal 1-11 são dissolvidos em 150 ml de etanol à temperatura ambiente. A so-lução é aquecida a 60°C e adicionada às gotas a uma solução de 5,3 g (35,2mmols) de ácido L-(+)-tartárico em 40 ml de etanol. A mistura é resfriadadurante 6 horas à temperatura ambiente e o sólido formado é filtrado. O sóli-do isolado é lavado com 40 ml de etanol e secado por 12 horas a 45°C.Rendimento: cerca de 65-75°C da teoria, a estequiometria do cátion em re-lação ao ânion importa em 1:1.
c) Hemietanodissulfonato: 3,52 mmols de um dos compostos dos pré-estágios de sal 1-11 são dissolvidos em 15 ml de etanol fervente e adiciona-dos a 0,67 g (3,52 mmols) de ácido etanodissulfônico. A mistura é fervidasob refluxo por uma hora e em seguida, resfriada à temperatura ambiente.Após 12 horas à temperatura ambiente, o sólido formado é filtrado, lavadocom 10 ml de etanol e secado a 45°C por 12 horas. Rendimento: cerca de40-50 % da teoria, a estequiometria do cátion para o ânion importa em 2:1.
Os compostos mencionados a seguir, podem ser preparados deacordo com os processos a-c mencionados acima:exemplo 1: maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 2: maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 3: maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onaexemplo 4: maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 5: maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 6: maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 7: maleinato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onaexemplo 8: maleinato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 9: maleinato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(5-metóxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4}oxazin-3-ona
exemplo 10: maleinato de R-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 11: maleinato de R-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 12: tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 13: tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro^enzoimidazol-1-il)^ropilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 14: tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 15: tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 16: tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 17: tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 18: tartarato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onaexemplo 19: tartarato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 20: tartarato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(5-metóxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 21: tartarato de R-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onaexemplo 22: tartarato de R-8-{2-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 23: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 24: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-5-trifluorometil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)^ropilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 25: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 26: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona exemplo 27: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 28: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-butilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 29: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 30: hemietanodissulfonato de R-6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[4-(4-metóxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 31: hemietanodissulfonato de R-6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[4-(5-metóxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 32: hemietanodissulfonato de R-8-{2-[4-(6-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
exemplo 33: hemietanodissulfonato de R-842-[4-(7-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-1,1 -dimetil-butilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
DIAGRAMA DE PÓ DE RAIOS X PARA O EXEMPLO 5
Parâmetros do difractômetro de pó de raios X usados para a medição:
Difractômetro de pó de raios X STOE Stadi P com detector sensível ao localno modo de transmissão com monocromador primário de germânio (111)dobrado, comprimento de onda usado: CuK0I com λ = 1.540598 Á; absorçãode potência do tubo de raios X: 40kV, 40 mA; faixa de absorção: 3-40 0 2Θ.
A seguinte tabela mostra os reflexos característicos de raios Xcom intensidades (normalizadas, até 40 0 2 Θ) para o exemplo mencionado.Tal como é do conhecimento do técnico, as intensidades dos reflexos podemvariar com base na preparação da amostra. As intensidades mencionadas aseguir foram encontradas em uma medição do exemplo mencionado acima e
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TERMOANÁLISE (DSC/TG) PARA O EXEMPLO 5
Dados técnicos do aparelho de termoanálise usado - DSC:
DSC 822 da Fa. Mettler Toledo; taxa de aquecimento: 10 k/min; tipo de cáp-sula: cápsula de alumínio perfurada; atmosfera: N2, 80 ml/min de vazão; pe-so inicial: 12,4 mg.
Dados técnicos do aparelho de termoanálise usado - TG:TGA/SDTA 851 da Fa. Mettler Toledo com acoplamento IR (Nicolet FT-IR4700) para a análise das frações voláteis aquecidas; taxa de aquecimento:10 k/min; tipo de cápsula: cápsula de oxido de alumínio aberta; atmosfera:N2, 20 ml/min de vazão; peso inicial: 27,8 mg.
O exemplo mencionado acima, para o qual também foi criado odifractograma de pó de raios X, apresenta um máximo endotérmico a cercade 237°C com decomposição (figura 1).DIAGRAMA DE PÓ DE RAIOS X PARA O EXEMPLO 16
Parâmetros do difractômetro de pó de raios X usado para amedição: Difractômetro de pó de raios X STOE Stadi P com detector sensí-vel ao local no modo de transmissão com monocromador primário de ger-mânio (111) dobrado, comprimento de onda usado: CuKd com λ = 1.540598À; absorção de potência do tubo de raios X: 40kV, 40 mA; faixa de absorção:3-40 0 2Θ.
A seguinte tabela mostra os reflexos característicos de raios Xcom intensidades (normalizadas, até 40 0 2 Θ) para o exemplo mencionado.Tal como é do conhecimento do técnico, as intensidades dos reflexos podemvariar com base na preparação da amostra. As intensidades mencionadas aseguir foram encontradas em uma medição do exemplo mencionado acima e
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TERMOANÁLISE (DSC/TG) PARA O EXEMPLO 16
Dados técnicos do aparelho de termoanálise usado - DSC:
DSC 822 da Fa. Mettler Toledo; taxa de aquecimento: 10 k/min; tipo de cáp-sula: cápsula de alumínio perfurada; atmosfera: N2, 80 ml/min de vazão; pe-so inicial: 12,4 mg.
Dados técnicos do aparelho de termoanálise usado - TG:TGA/SDTA 851 da Fa. Mettler Toledo com acoplamento IR (Nicolet FT-IR4700) para a análise das frações voláteis aquecidas; taxa de aquecimento:10 k/min; tipo de cápsula: cápsula de oxido de alumínio aberta; atmosfera:N2, 20 ml/min de vazão; peso inicial: 27,8 mg.
O exemplo mencionado acima, para o qual também foi criado odifractograma de pó de raios X, apresenta um máximo endotérmico a cercade 234°C com decomposição (figura 2).
DIAGRAMA DE PÓ DE RAIOS X PARA O EXEMPLO 27
Parâmetros do difractômetro de pó de raios X usado para amedição: Difractômetro de pó de raios X STOE Stadi P com detector sensí-vel ao local no modo de transmissão com monocromador primário de ger-mânio (111) dobrado, comprimento de onda usado: CuKa1 com λ = 1.540598Á; absorção de potência do tubo de raios X: 40kV, 40 mA; faixa de absorção:3-40 0 2Θ.
A seguinte tabela mostra os reflexos característicos de raios Xcom intensidades (normalizadas, até 40 0 2 Θ) para o exemplo mencionado.Tal como é do conhecimento do técnico, as intensidades dos reflexos podemvariar com base na preparação da amostra. As intensidades mencionadas aseguir foram encontradas em uma medição do exemplo mencionado acima enão podem ser transferidas para qualquer outra medição.
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
TERMOANÁLISE (DSC/TG) PARA O EXEMPLO 27
Dados técnicos do aparelho de termoanálise usado - DSC:
DSC 822 da Fa. Mettler Toledo; taxa de aquecimento: 10 k/min; tipo de cáp-sula: cápsula de alumínio perfurada; atmosfera: N2, 80 ml/min de vazão; pe-so inicial: 12,4 mg.
Dados técnicos do aparelho de termoanálise usado - TG:TGA/SDTA 851 da Fa. Mettler Toledo com acoplamento IR (Nicolet FT-IR4700) para a análise das frações voláteis aquecidas; taxa de aquecimento:10 k/min; tipo de cápsula: cápsula de óxido de alumínio aberta; atmosfera: N2, 20 ml/min de vazão; peso inicial: 27,8 mg.
O exemplo mencionado acima, para o qual também foi criado odifractograma de pó de raios X, apresenta um máximo endotérmico a cercade 209°C e está presente como hidrato (figura 3).
COMBINAÇÕES
Os compostos da fórmula 1 podem ser aplicados sozinhos ouem combinação com outras substâncias ativas da fórmula 1. Eventualmente,os compostos da fórmula 1 também podem ser aplicados em combinaçãocom W1 em que W representa uma substância ativa farmacologicamenteativa e é (por exemplo) selecionada do grupo consistindo em betamiméticos,anticolinérgicos, corticosteróides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4,inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1, antagonis-tas de PAF e inibidores de PI3-cinase. Além disso, combinações duplas outriplas de W podem ser combinadas com os compostos da fórmula 1. Com-binações de W exemplificadas seriam:
- W representa um betamimético, combinado com um anticolinérgico, corti-costeróide, inibidor de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonistas de LTD4,
- W representa um anticolinérgico, combinado com um betamimético, corti-costeróide, inibidor de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonistas ou antago-nistas de LTD4,
- W representa um corticosteróide, combinado com um inibidor de PDE4,inibidor de EGFR ou antagonistas de LTD4
- W representa um inibidor de PDE4, combinado com um inibidor de EGFRou antagonistas de LTD4
- W representa um inibidor de EGFR, combinado com um antagonista de LTD4.
Nesse caso, aplicam-se como betamiméticos preferivelmentecompostos, que são selecionados do grupo consistindo em albuterol, arfor-moterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol,formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol,mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol,reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol,terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248e
- 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzil-sulfonamida
- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona
- 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2-(3H)-benzotiazolona
-1 -(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol-1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
-1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
-1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
-1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
-1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
- 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona
- 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico
- 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc-butilamino)etanol,eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção, é dadapreferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticos selecionados dogrupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Como anticolinérgicos aplicam-se, nesse caso, preferivelmentecompostos, que são selecionados do grupo consistindo em sais de tiotrópio,preferivelmente o sal de brometo, sais de oxitrópio, preferivelmente o sal debrometo, sais de flutrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais de ipratró-pio, preferivelmente o sal de brometo, sais de glicopirrônio, preferivelmente osal de brometo, sais de tróspio, preferivelmente o sal de cloreto, tolterodina.Nos sais mencionados acima, os cátions representam os componentes far-macologicamente ativos. Os sais mencionados acima podem conter comoânions preferivelmente cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succina-to, benzoato ou p-toluenossulfonato, sendo que o cloreto, brometo, iodeto,sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como con-tra-íons. De todos os sais, preferem-se particularmente os cloretos, brome-tos, iodetos e metanossulfonatos.
Anticolinérgicos preferidos do mesmo modo, são selecionadosdos sais da fórmula AC-1
na qual X' representa um ânion negativamente carregado uma vez, preferi-velmente um ânion selecionado do grupo consistindo em fluoreto, cloreto,brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato,citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, preferivelmente um ânion negativamente carregado umavez, de modo particularmente preferido, um ânion selecionado do grupoconsistindo em fluoreto, cloreto, brometo, metanossulfonato e p-toluenossulfonato, de modo especialmente preferido, brometo, eventualmen-te na forma de seus racematos, enantiômeros ou hidratos. As combinaçõesde medicamentos, que contêm os enantiômeros da fórmula AC-1-en
<formula>formula see original document page 54</formula>
na qual X" pode apresentar os significados mencionados acima, são particu-larmente significativas. Anticolinérgicos preferidos, além disso, são selecio-nados dos sais da fórmula AC-2
<formula>formula see original document page 54</formula>
na qual R representa ou metila ou etila e na qual X' pode apresentar os sig-nificados mencionados acima. Em uma forma de concretização alternativa, ocomposto da fórmula AC-2 também pode estar presente na forma da baselivre AC-2-base
<formula>formula see original document page 54</formula>
Outros compostos são:
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 2,2-difenilpropiônico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 2,2-difenilpropiônico- metobrometo de éster escopínico de ácido 2-flúor-2,2-difenílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 2-flúor-2,2-difenílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3,,4)4,-tetrafluorbenzílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido S.S^^-tetrafluorbenzílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 4,4'-difluorbenzílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 4,4'-difluorbenzílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3'-difluorbenzílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3'-difluorbenzílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-flúor-fluoren-9-carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-flúor-fluoren-9-carboxílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico
- metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido benzílico
- metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 2,2-difenilpropiônico
- metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-xanten-9carboxílico
- metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-fluoren-9carboxílico
- metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanten-9carboxílico
- metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9carboxílico
- metobrometo de éster metílico-éster ciclopropiltropínico de ácido 4,4'difluorbenzílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-difluormetil-xanten-9carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico.
No âmbito da presente invenção, os compostos mencionadosacima também utilizáveis como sais, nos quais, ao invés do metobrometo,são aplicados os sais meto-X, em que X pode ter os significados menciona-dos acima para X".
Nesse caso, utilizam-se como corticosteróides preferivelmentecompostos, que são selecionados do grupo consistindo em prednisolona,prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona,budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexameta-sona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, ST-26 e
- éster (S)-fluorometílico de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico
- éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6,9-diflúor-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico,
- dicloroacetato de etiprednol
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereôme-ros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ouhidratos. Cada referência aos esteróides inclui uma referência aos seus saisou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos depossíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais de metais alcali-nos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fos-fatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos,pivalatos ou também furoatos.
Nesse caso, utilizam-se como inibidores de PDE4 preferivelmen-te compostos, que são selecionados do grupo consistindo em enprofilina,teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofi-lina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888,YM-58997, Z-15370 e- N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida
- (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona
- 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona
- ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico]
- 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetóxi-fenil)ciclohexan-1 -ona
- cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1-ol]
- acetato de (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]
- acetato de (S)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]
- 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
- 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos, solvatos ouhidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a invenção, é dadapreferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticos selecionados dogrupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como antagonistas de LTD4 preferivel-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em montelu-kast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 e
- ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético,
- ácido 1 -(((1 (R)-3-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético
- ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acéticoeventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos, solvatos ouhidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a invenção, é dadapreferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticos selecionados dogrupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Por sais ou derivados para cuja for-mação os antagonistas de LTD4 estão eventualmente em condição, enten-dem-se, por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo, saisde sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, sulfobenzoatos, fosfa-tos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos,pivalatos ou também furoatos.
Nesse caso, utilizam-se como inibidores de EGFR preferivel-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em cetuxi-mab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 e
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino}-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina
- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
- 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina- 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenii)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-il-óxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazotina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)^iperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino^etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)^iperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6^1-[(morfolin-4MI)carbonil]^iperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazoli^
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazoli
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazoliria
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6^1-[^piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-641-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iló7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-[2-(2,2-dim^[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)-amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina,eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos, solvatos ouhidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a invenção, é dadapreferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticos selecionados dogrupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como agonistas de dopamina preferi-velmente compostos, que são selecionados do grupo em bromocriptina, ca-bergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol,ropinirol, talipexol, tergurid e viozan, eventualmente na forma de seus race-matos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seussais de adição de ácidos, solvatos ou hidratos farmacologicamente tolerá-veis. De acordo com a invenção, é dada preferência aos sais de adição deácidos dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em cloridrato,bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hi-dronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotarta-rato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como antihistamínicos H1 preferivel-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em epinasti-na, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocarbastina, loratadina, mizolasti-na, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeni-ramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidrami-na, prometazina, ebastina, desloratidina e meclozina, eventualmente na for-ma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente naforma de seus sais de adição de ácidos, solvatos ou hidratos farmacologi-camente toleráveis. De acordo com a invenção, é dada preferência aos saisde adição de ácidos dos betamiméticos selecionados do grupo consistindoem cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometa-nossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofu-marato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como antagonistas de PAF preferivel-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em
- 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
- 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclopenta-[4,5]tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinaeventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos, solvatos ouhidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a invenção, é dadapreferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticos selecionados dogrupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidro-fosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
FORMAS DE UTILIZAÇÃO
Formas de utilização adequadas para a aplicação dos compos-tos da fórmula 1 são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, so-luções, pós e outros. A proporção do(s) composto(s) farmaceuticamente efi-caz deveria encontrar-se em cada caso na faixa de 0,05 até 90 % em peso,preferivelmente de 0,1 até 50 % em peso, da composição total. Comprimidoscorrespondentes podem ser obtidos, por exemplo, misturando a ou as subs-tâncias ativas com coadjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes,tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou Iactose, agentes de dis-tensão, tais como amido de milho ou ácido álgico, adesivos, tais como amidoou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou a-gentes para a obtenção do efeito de depósito, tais como carboximetilcelulo-se, acetatoftalato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos tam-bém podem consistir em várias camadas.
Drágeas podem ser produzidas de maneira correspondente re-vestindo núcleos produzidos de maneira análoga aos comprimidos com a-gentes usualmente empregados em revestimentos de drágeas, por exemplo,colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar.Para obter um efeito de depósito ou para impedir incompatibilidades, o nú-cleo também pode consistir em várias camadas. Do mesmo modo, o invólu-cro da drágea para obter um efeito de depósito também pode consistir emvárias camadas, podendo ser usados os coadjuvantes citados acima noscomprimidos. Sumos das substâncias ativas de acordo com a invenção, res-pectivamente combinações de substâncias ativas podem conter adicional-mente ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar,bem como um agente aperfeiçoador de sabor, por exemplo, substâncias a-romáticas, tais como vanilina ou extrato de laranja. Além disso, eles podemconter coadjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetil-celulose de sódio, umectantes, por exemplo, produtos de condensação deálcoois graxos com óxido de etileno ou substâncias protetoras, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções são produzidas de maneira usual, por exemplo, comadição de isotônicos, conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos ou estabi-lizadores, tais como sais de metais alcalinos do ácido etilenodiaminotetraa-cético, eventualmente com o uso de emulsificantes e/ou agentes de disper-são, sendo que, por exemplo, quando se utiliza água como diluente, solven-tes orgânicos podem ser eventualmente utilizados como promotores de dis-solução ou solventes auxiliares e são envasadas em frascos de injeção ouampolas ou frascos de infusão.
As cápsulas contendo os compostos da fórmula 1 de acordocom a invenção, podem ser produzidas, por exemplo, em que as substân-cias ativas são misturadas com veículos inertes, tal como Iactose ou sorbitole encapsuladas em cápsulas de gelatina. Supositórios adequados podemser produzidos, por exemplo, misturando com veículos previstos para estefim, tais como graxas neutras ou polietilenoglicol, respectivamente, seus de-rivados. Como coadjuvantes sejam mencionados, por exemplo, água, sol-ventes farmaceuticamente inofensivos, tais como parafina (por exemplo, fra-ções de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendoimou sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou gliceri-na), veículos, tais como, por exemplo, pós de pedras naturais (por exemplo,caulim, aluminas, talco, giz), pós de pedras sintéticas (por exemplo, ácidosilícico altamente disperso e silicatos), açúcar (por exemplo, cana-de-açúcar,Iactose e dextrose), emulsificantes (por exemplo, lignina, lixívias de sulfito,metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e deslizantes (por exemplo, estea-rato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iaurilsulfato de sódio).
No caso da aplicação oral, os comprimidos podem conter, natu-ralmente, além dos veículos mencionados, também aditivos, tais como, porexemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico junto comdiversas substâncias aditivas, tais como amido, preferivelmente amido debatata, gelatina e similares. Além disso, deslizantes, tais como estearato demagnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco podem ser usados para produzir ocomprimido. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas, alémdos coadjuvantes mencionados acima, podem ser adicionadas aos diversosaperfeiçoadores de sabor ou corantes.
Com o uso particularmente preferido de acordo com a invenção,dos compostos da fórmula 1 para a terapia de doenças das vias respirató-rias, as formas de administração ou formulações farmacêuticas aplicáveispor via inalatória são utilizadas de modo particularmente preferido. Comoformas de administração inaláveis tomam-se em consideração pós para ina-lação, aerossóis para inalação contendo gás propulsor ou soluções para ina-lação livres de gás propulsor. No âmbito da presente invenção, o conceitosoluções para inalação livres de gás propulsor compreende também concen-trados ou soluções para inalação estéreis, prontas para o uso.
Os compostos da fórmula 1 aplicados de modo particularmentepreferido de acordo com a invenção, em forma cristalina, são preferivelmen-te utilizados para a produção de pós para inalação. Pós para inalação utili-záveis de acordo com a invenção, podem conter os compostos cristalinos dafórmula 1 ou individualmente ou em mistura com coadjuvantes adequadosfisiologicamente inofensivos. Se as substâncias ativas estão contidas namistura com coadjuvantes fisiologicamente inofensivos, os seguintes coadju-vantes fisiologicamente inofensivos podem ser aplicados para a produçãodos pós para inalação de acordo com a invenção: monossacarídeos (porexemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, saca-rose, maltose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), poliálcoois(por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio,carbonato de cálcio) ou misturas desses coadjuvantes entre si. Preferivel-mente, são aplicados mono- ou dissacarídeos, sendo que o uso de lactoseou glicose, especialmente, mas não exclusivamente, é preferido na forma deseus hidratos. Como coadjuvante particularmente preferido no sentido dainvenção, utiliza-se a lactose, o mais preferido é o monohidrato de lactose.No âmbito dos pós para inalação de acordo com a invenção, os coadjuvan-tes apresentam um tamanho médio de partículas máximo de até 250 pm,preferivelmente entre 10 e 150 pm, de modo particularmente preferido entre15 e 80 pm. Eventualmente parece ser conveniente, acrescentar frações decoadjuvantes mais finas com um tamanho médio de partículas de 1 a 9 pmaos coadjuvantes mencionados acima. Do mesmo modo, os coadjuvantesmais finos mencionados por último são selecionados do grupo de coadjuvan-tes aplicáveis mencionado acima. Finalmente, para produzir os pós para ina-lação de acordo com a invenção, acrescenta-se substância ativa microniza-da, preferivelmente com um tamanho médio de partículas de 0,5 até 10 pm,de modo particularmente preferido, de 1 a 5 pm, à mistura de coadjuvantes.
Os pós para inalação de acordo com a invenção, podem ser a-plicados por meio de inaladores conhecidos do estado da técnica.
Aerossóis para inalação contendo gás propulsor de acordo coma invenção, podem estar contidos no gás propulsor dissolvidos ou em formadispersa. Os gases propulsores utilizáveis para a produção dos aerossóispara inalação são conhecidos do estado da técnica. Gases propulsores ade-quados são selecionados do grupo que consiste em hidrocarbonetos, taiscomo n-propano, n-butano ou isobutano e hidrocarbonetos halogenados, taiscomo derivados fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropanoou ciclobutano. Nesse caso, os gases propulsores mencionados acima po-dem ser usados individualmente ou em misturas dos mesmos. Gases pro-pulsores particularmente preferidos são derivados de alcano halogenadosselecionados de TG 134a e TG227 e misturas dos mesmos.
Os aerossóis para inalação contendo gás propulsor podem con-ter, além disso, outros componentes, tais como co-solventes, estabilizado-res, agentes tensoativos (surfactantes), antioxidantes, lubrificantes, bem co-mo agentes para ajustar o valor de pH. Todos esses componentes são co-nhecidos no estado da técnica.
Os aerossóis para inalação contendo gás propulsor menciona-dos acima podem ser aplicados por meio de inaladores conhecidos no esta-do da técnica (MDIs = metered dose inhalers).
Naturalmente, a dosagem dos compostos de acordo com a in-venção, depende muito do tipo de aplicação e da doença a ser tratada. Naaplicação inalatória, os compostos da fórmula já com doses na faixa pg des-tacam-se por uma alta eficácia. Os compostos da fórmula também podemser convenientemente usados acima da faixa pg. A dosagem pode encon-trar-se, então, por exemplo, também na faixa de miligrama.
Um outro aspecto da presente invenção, refere-se às formula-ções farmacêuticas mencionadas acima, caracterizadas por um teor de umcomposto da fórmula 1 como tal, de modo particularmente preferido, às for-mulações farmacêuticas aplicáveis por via inalatória mencionadas acima.
Os seguintes exemplos de formulações ilustram a presente in-venção, sem no entanto, limitá-la em sua extensão:
EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
A) Comprimidos por comprimido
substância ativa 10O mg
lactose 140 mg
amido de milho 240 mg
polivinilpirrolidona 15 mgestearato de magnésio 5 mg
500 mg
A substância ativa finamente moída, Iactose e uma parte do a-mido de milho são misturados uns com os outros. A mistura é peneirada,depois do que ela é umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona emágua, amassada, granulada úmida e secada. O granulado, o restante do a-mido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados unscom os outros. A mistura é prensada para formar comprimidos de forma etamanho adequado.
B) Comprimidos por comprimidosubstância ativa 80 mgamido de milho 190 mgIactose 55 mgcelulose microcristalina 35 mgpolivinilpirrolidona 15 mgcarboximetilamido de sódio 23 mgestearato de magnésio 2 mg
400 mg
A substância ativa finamente moída, lactose, celulose microcris-talina e polivinilpirrolidona são misturadas umas com as outras, a mistura épeneirada e processada com o restante do amido de milho e água para for-mar um granulado, o qual é secado e peneirado. Neste, é acrescentado ocarboximetilamido de sódio e o estearato de magnésio, misturado e a mistu-ra é prensada para formar comprimidos de tamanho adequado.
C) Dráoeas por dráoeasubstância ativa 5 mgamido de milho 41,5 mglactose 30 mgpolivinilpirrolidona 3 mgestearato de magnésio 0,5 mo
80 mg
A substância ativa, amido de milho, lactose e polivinilpirrolidonasão bem-misturados e umedecidos com água. A massa úmida é espremidapor uma peneira com 1 mm de largura da malha, secada a cerca de 45°C eem seguida, o granulado é espremido pela mesma peneira. Depois de mistu-rar o estearato de magnésio, grãos de drágeas abaulados em uma máquinade preparar comprimidos são prensados com um diâmetro de 6 mm. Osgrãos de drágeas preparados dessa maneira são revestidos de maneira co-nhecida com uma camada, que consiste essencialmente em açúcar e talco.
As drágeas fabricadas são polidas com cera.
<table>table see original document page 71</column></row><table>
A substância e amido de milho são misturados e umedecidoscom água. A massa úmida é peneirada e secada. O granulado seco é penei-rado e misturado com estearato de magnésio. A mistura final é envasada emcápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
<table>table see original document page 71</column></row><table>
A substância ativa é dissolvida em água em pH próprio ou even-tualmente em pH 5,5 até 6,5 e adicionada de cloreto de sódio como isotôni-co. A solução obtida é filtrada livre de pirógenos e o filtrado é envasado emampolas sob condições assépticas, que em seguida, são esterilizadas e fe-chadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substânciaativa.
<table>table see original document page 71</column></row><table>
A graxa dura é fundida. A 40°C a substância ativa moída é ho-mogeneamente dispersa. Esta é resfriada a 38°C e vertida em moldes desupositórios fracamente pré-resfriados.G) Suspensão oral
substância ativa 50 mg
hidroxietilcelulose 50 mg
ácido sórbico 5 mg
sorbitol (a 70 %) 600 mg
glicerina 200 mg
aroma 15 mg
água ad 5 ml
A água destilada é aquecida a 70°C. Nesta dissolve hidroxietilce-lulose sob agitação. Após adicionar solução de sorbitol e glicerina, resfria-seá temperatura ambiente. O ácido sórbico, aroma e substância são acrescen-tados à temperatura ambiente. Para ventilar a suspensão, evacua-se sobagitação.
e 50 mg de substância ativa.

Claims (18)

1. Compostos enantiômeros puros da fórmula 1<formula>formula see original document page 73</formula>na qualη representa 1, 2, 3 ou 4;X representa CH2, CO, NR21 S ou O;B representa um grupo de duas ligações da fórmula CR3R4-O;R1 representa H, C-i-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-6-cicloalquila, Ci-6-haloalquila, 0-Ci.6-haloalquíla, halogênio, OH, CN, NO2, O-C^-alquila, COOH ou COO-C^-alquila;R2 representa H, C1^alquila, Ci.4-alquilen-C6-io-arila ou C1-4-alquilen-C3-6-cicloalquila, preferivelmente H ou Ci-6-alquila;R3 representa H ou Ci-6-alquila;R4 representa H ou Ci-6-alquila;Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, propanodissul-fonato, benzoato e p-toluenossulfonato,m representa 1 ou 2,eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
2. Compostos enantiômeros puros da fórmula 1 de acordo com areivindicação 1, na qualη representa 2 ou 3;X representa CH2l CO1 NR2j S ou O;B representa um grupo de duas ligações da fórmula CR3R4-O;R1 representa H, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila,halogênio, OH1 CN1 NO2, O-C1^alquila, COOH ou COO-C1.4-alquila;R2 representa H, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquil-metila, de modoparticularmente preferido H, metila ou ciclopropilmetila;R3 representa H ou metila;R4 representa H ou metila;Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,m representa 1 ou 2eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-d ratos ou solvatos.
3. Compostos enantiômeros puros da fórmula 1 de acordo com areivindicação 1 ou 2, na qualη representa 2 ou 3;X representa CH2, CO, NR2, S ou O;B representa um grupo de duas ligações da fórmula CR3R4-O;R1 representa H1 metila, etila, propila, CF3, CH2F1 CH2CF3, flúor,cloro, bromo, OH, metóxi, etóxi, COOH ou COOMe;R2 representa H, metila, etila, ou propila;R3 representa H ou metila;R4 representa H ou metila;Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifIuoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,m representa 1 ou 2eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
4. Compostos enantiômeros puros da fórmula 1 de acordo comuma das reivindicações de 1 a 3, na qualη representa 2 ou 3;X representa CH2, CO, NR21 S ou O;B representa um grupo de duas ligações da fórmula CH2-O;R1 representa H, metila, etila, propila, CF3, CH2F, CH2CF3, flúor,cloro, bromo, OH, metóxi, etóxi, COOH ou COOMe;R2 representa H, metila, etila, ou propila;Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,m representa 1 ou 2eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
5. Compostos enantiômeros puros da fórmula 1 de acordo comuma das reivindicações de 1 a 3, na qualη representa 2 ou 3;X representa NR2 ou O;B representa um grupo de duas ligações da fórmula CH2-O;R1 representa H, metila, etila, propila, CF3, CH2F ou CH2CF3,R2 representa H, metila, etila ou propila;Ym" representa um ânion negativamente carregado m vezes, pre-ferivelmente um ânion negativamente carregado m vezes selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroaceta-to, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, etanodissulfonato, benzoato e p-toluenossulfonato,m representa 1 ou 2eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hi-dratos ou solvatos.
6. Compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1 de acordocom uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizados pelo fato de que estesestão presentes em forma cristalina, eventualmente em forma de seus tau-tômeros cristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos.
7. Maleinato de 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cristalino.
8. Composto cristalino como definido na reivindicação 7, caracte-rizado pelo fato de que a 237°C este apresenta um máximo endotérmico.
9. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 7 ou 8,caracterizado pelo fato de apresentar reflexos de raios X com d = 4,64 À e 4,75 Á.
10. Tartarato de 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cristalino.
11. Composto cristalino como definido na reivindicação 10, ca-racterizado pelo fato de a 234°C este apresenta um máximo endotérmico.
12. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 9 ou 10,caracterizado pelo fato de apresentar reflexos de raios X com d = 4, 64 Á e 4,75 Á.
13. Hemietanodissulfonato de 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cristalino.
14. Composto cristalino como definido na reivindicação 13, ca-racterizado pelo fato de que a 209°C este apresenta um máximo endotérmico.
15. Composto cristalino de acordo com a reivindicação 12 ou 13,caracterizado pelo fato de apresentar reflexos de raios X com d = 4, 64 Á e-4,75 Á.
16. Compostos enantiômeros puros da fórmula 1 de acordo comuma das reivindicações de 1 a 15 como medicamento.
17. Uso de compostos enantiômeros puros da fórmula 1 comodefinido em uma das reivindicações de 1 a 15 para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
18. Formulação farmacêutica, caracterizada por um teor de umcomposto da fórmula 1 como definido em uma das reivindicações de 1 a 15.
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