MXPA06013218A - Nuevos betaagonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y su utilizacion como medicamento. - Google Patents

Nuevos betaagonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y su utilizacion como medicamento.

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MXPA06013218A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos enantiomericamente puros de la formula general 1 en donde los radicales R1, R2, R3, R4 y X- pueden tener los significados citados en las reivindicaciones y en la descripcion, a los procedimientos para su preparacion y a su uso como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. La sintesis de estos compuestos se realiza pasando por epoxidos quirales de la formula (5).

Description

NUEVOS BETAAGONISTAS ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN COMO MEDICAMENTO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en donde los radicales R1, R2, R3, R4 y X" pueden tener los significados citados en las reivindicaciones y en la descripción, a los procedimientos para su preparación y a su utilización como medicamentos, especialmente como medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. Antecedentes de la invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) se conocen del estado de la técnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la manifestación del documento US 4,460,581, que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades.
Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable poner a disposición medicamentos con un poder de acción más prolongado. De esta manera, por lo general se puede garantizar que, para lograr el efecto terapéutico, está dada la concentración necesaria del principio activo en el organismo dur'ante un período de tiempo prolongado, sin tener que realizar una administración repetida del medicamento, demasiado frecuente. Por lo demás, la administración de un principio activo a intervalos más prolongados contribuye en alto grado al bienestar del paciente.
Se desea en especial la puesta a disposición de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación al dia (dosis única) . Una administración que se realiza una vez al día tiene la ventaja de que el paciente se puede acostumbrar de forma relativamente rápida a la ingesta regular del medicamento en momentos determinados del día.
Es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, por un lado, desarrollen una utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y, además, se caractericen por una duración más larga de la eficacia y, por tanto, puedan encontrar utilización para la preparación de medicamentos con una eficacia más larga. Es especialmente objetivo de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, en virtud de su larga eficacia, se puedan emplear para la preparación de un medicamento que se pueda administrar una vez al día para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Además de las misiones anteriormente mencionadas, un objetivo adicional de la presente invención es poner a disposición los betamiméticos que no sólo se caractericen por ser extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de selectividad frente al ß2-adrenoceptor . Además de esto, es objetivo de la presente invención poner a disposición betamiméticos que, en virtud de sus propiedades fisicoquímicas, sean aprovechables de manera especial para la preparación de formulaciones medicamentosas particularmente adecuadas para su administración inhalativa. Especialmente, es objetivo de la presente invención poner a disposición betamiméticos que junto a las propiedades anteriormente citadas presenten una disposición particular para la preparación de polvos para inhalación y aerosoles de suspensiones. Descripción detallada de la invención Se encontró de manera sorprendente que las misiones anteriormente mencionadas se alcanzan mediante los compuestos de la fórmula general 1. La presente invención se refiere a compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en donde significan hidrógeno, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C ) halógeno; R¿ hidrógeno, alquilo (C?~C4) , alcoxi (C?-C ) halógeno; RJ hidrógeno, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C1-C4) , halógeno, OH, -O-alquilen (C?-C4) -COOH u -O-alquilen (C?~C4) -COO-alquilo(C?-C4) ; R4 hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C?-C4) o halógeno, X" un anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en donde significan R1 hidrógeno o halógeno; R2 hidrógeno o halógeno; R3 hidrógeno, alcoxi (C?-C4) o 'halógeno; R4 hidrógeno o halógeno; X" un anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en donde significan R1 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R2 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R3 hidrógeno, metoxi, etoxi, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno, metoxi, etoxi o flúor; R4 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; X" un anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Son preferidos los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en donde significan R1 hidrógeno o flúor; R2 hidrógeno; R3 metoxi, etoxi o flúor; R4 hidrógeno; X" un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. También son de igual rango de importancia según la invención los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en donde significan R1 hidrógeno; R2 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R3 hidrógeno; R4 hidrógeno, flúor o clor'o, con preferencia hidrógeno o flúor; X" un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren además los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en donde significan X" un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, metansulfonato, maleinato, acetato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato y succinato, con preferencia cloruro, maleinato, salicilato, fumarato y succinato, con preferencia especial cloruro; y R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados precedentemente, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de tautómeros, hidratos o solvatos. Se prefieren, además, especialmente los compuestos de la fórmula general 1 que se seleccionan del grupo formado por: - hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; -hidrocloruro de 8-{ (R) -2- [2- (2, -difluoro-fenil) -1, 1-dimeti1-etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona; hidrocloruro de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-3-ona; - hidrocloruro de 8-{ (R) -2- [2~ (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - hidrocloruro de 8-{ (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - maleinato de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1,4,] oxazin-3-ona; - salicilato de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] —etil }-4H-benzo [1,4, ] oxazin-3-ona; -succinato de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4, ] oxazin-3-ona; fumarato de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4,] oxazin-3-ona; maleinato de 8-{ (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - salicilato de 8-{ (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimeti1-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; succinato de 8-{ (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimeti1-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-3-ona; - fumarato de 8-{ (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -maleinato de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; salicilato de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - succinato de 8- { (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-ß-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - fumarato de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; maleinato de 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; salicilato de 8- { (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; succinato de 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4]oxazin-3-ona; - fumarato de 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - maleinato de 8-{ (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - salicilato de 8-{ (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - succinato de 8-{ (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, y fumarato de 8-{ (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Particularmente preferidos 'son, además, los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en donde R1, R2, R3, R4 y X" tienen los significados anteriormente citados, en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos. En este caso, se prefieren en especial los compuestos cristalinos, enantioméricamente puros de la fórmula general 1, en la que R1, R2, R3, R4 y X" tienen los significados precedentemente mencionados, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos que, además, se caracterizan porque se trata de compuestos cristalinos que únicamente existen en una única modificación cristalina. Bajo la expresión una única modificación cristalina se entiende en este caso compuestos cristalinos de la fórmula 1, que no representan una mezcla de modificaciones polimorfas cristalinas eventualmente existentes.
Los compuestos de la fórmula general 1 conformes a la invención se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Deben destacarse según la invención aquellas posibilidades de administración para las cuales se pueden aplicar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su eficacia farmacéutica como betamimético. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 anteriormente mencionados como medicamentos. La presente invención se refiere, además, a la utilización de los compuestos de la fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. La presente invención se refiere preferentemente a la utilización de los compuestos de fórmula 1 anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se seleccionan del grupo formado por enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrósis quística, bronquitis de diferentes génesis, bronquiectasias, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y todas las formas de edema pulmonar. Se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que se seleccionan del grupo formado por EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , asma bronquial, asma pediátrico, asma agudo, ataque de asma agudo y bronquitis crónica, prefiriéndose especialmente según la invención la utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial. Además, se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o en una carencia de inhibidor de la al-proteinasa. Además, se prefiere la utilización de compuestos de fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se seleccionan del grupo formado por alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas producidas por noxas laborales, como asbestosis o silicosis y restricción debida a tumores pulmonares, como por ejemplo linfangitis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas . Además, se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se seleccionan del grupo formado por neumonías infecciosas condicionadas, como por ejemplo debidas a una infección con virus, ' bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis debida a diferentes génesis, tal como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardiaca izquierda, fibrosis o neumonitis inducida por radiación, colagenosis, tal como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis, tal como por ejemplo enfermedad de Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Además, se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o, respectivamente mucoviscidosis . Además, se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, tales como por ejemplo bronquitis debida a una infección bacteriana o vírica, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Además, se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquiectasias . Además, se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) . Además, se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula general 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares tóxicos después de la aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. De manera especialmente preferida, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o EPOC. Además, es de especial importancia la utilización, anteriormente mencionado, de compuestos de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento una vez al día de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, de manera especialmente preferida para el tratamiento una vez al día de asma o EPOC. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, caracterizado porque se administran uno o varios de los compuestos de la fórmula general _1 anteriormente mencionados en cantidades terapéuticamente eficaces. La presente invención se refiere preferentemente a un procedimiento para el tratamiento de asma o EPOC, caracterizado porque una vez al día se administran uno o varios de los compuestos de la fórmula general 1 anteriormente mencionados en cantidades terapéuticamente eficaces. Como grupos alquilo, siempre que no se indique otra cosa, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o incluso butilo también se utilizan eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. En la medida en que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los respectivos radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e isopropilo, butilo comprende iso-butilo, sec-butilo y terbutilo, etc. Como grupos alquileno, siempre que no se indique otra cosa, se designan puentes de alquilo de doble enlace ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: metileno, etileno, n-propileno o n-butileno. Como grupos alquiloxi (o también grupos -O-alquilo) , siempre que no se indique otra cosa, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Como ejemplos se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para designar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se usan eventualmente las abreviaturas MeO-, E'tO-, PropO- o BuO-. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propiloxi y butiloxi comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propiloxi comprende n-propiloxi e iso-propiloxi, butiloxi comprende iso-butiloxi, sec-butiloxi y ter-butiloxi, etc. Eventualmente, en el marco de la presente invención también se utiliza la denominación alcoxi, en lugar de la denominación alquiloxi. Por lo tanto, para designar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se emplean eventualmente los términos metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. "Halógeno" representa en el marco de la presente invención flúor, cloro, bromo o yodo. En la medida en que no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados halógenos preferidos. La designación enantioméricamente puro describe, en el marco de la presente invención, compuestos de la fórmula 1_ que existen en una unidad de pureza enantiomérica de al menos 85%ee, con preferencia de al menos de 90%ee, con preferencia especial de > 95%ee. La designación ee (exceso enantiomérico) es conocida en el estado de la técnica y describe el grado de pureza óptico de compuestos quirales. La preparación de los compuestos conformes a la invención puede tener lugar conforme al método operativo representado en el esquema 1.
Esquema 1 : En los compuestos de las fórmulas 2 a 5 y 7 mencionados en el Esquema 1, el grupo OPG representa una función hidroxilo protegida con un grupo protector (PG) .
Para seleccionar grupos protectores apropiados para el grupo hidroxilo se hace referencia en este caso al estado de la técnica, tal como está representado, a modo de ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sóns Inc, 3a Edición, 1999. Con preferencia, OPG es un grupo que se ha seleccionado del grupo compuesto por -O-alquilo (C?-C4) , -0-bencilo u -0-CO-alquilo (C?-C4) , con preferencia -O-metilo, - 0-bencilo u -O-acetilo, con preferencia especial -O-metilo u-0-bencilo, con preferencia especial -0-bencilo. En los compuestos de las fórmulas 3 y 4 mencionados en el Esquema 1, el grupo L representa un grupo lábil. Con preferencia, L es un grupo lábil se ha seleccionado del grupo compuesto por cloro, bromo, yodo, metansulfonato, trifluorometansulfonato y p-toluensulfonato, con preferencia cloro o bromo, con preferencia especial cloro. En los compuestos de las fórmulas 6 y 7 mencionados en el Esquema 1, los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden presentar los significados mencionados precedentemente . Partiendo de 8-acetil-6-benciloxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (2), se obtienen los compuestos de la fórmula general 3 de una manera conocida en el estado de la técnica. El compuesto de la fórmula 3 se convierte luego en presencia de un catalizador de metal de transición quiral de manera enantioselectiva en el alcohol quiral de la fórmula general 4, el cual reacciona después en condiciones apropiadas para formar el óxirano quiral de la fórmula 5. Procedimientos para llevar a cabo la síntesis enantioselectiva de oxiranos son conocidos en el estado actual de la técnica (véase, por ejemplo, Hamada et al., Org. Letters 2002, 4, 4373-4376). Por reacción de los oxiranos 5 con las aminas de la fórmula 6 se obtienen los compuestos de la fórmula 7 que, después de escindir el grupo protector (GP) , se pueden convertir en las sales de la fórmula 1. En virtud de su significado central como producto intermedio en la síntesis de los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención, otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula 5 como tales en donde OPG significa una función hidroxilo protegida por un grupo protector PG, preferentemente un grupo que se ha seleccionado de -O-alquilo (C?-C4), -O-bencilo, u -0-CO-alquilo (C?~ C ) , preferentemente -O-metilo, -O-bencilo u -0- acetilo, de modo particularmente preferido -0- metilo u -O-bencilo, de modo particularmente preferido -O-bencilo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula 5 , en donde OPG puede presentar los significados anteriormente citados, como compuesto de partida para la obtención de un compuesto de la fórmula 1, en donde los grupos R1, R2, R3, R4 y X" pueden tener los significados anteriormente citados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula 5^ en donde OPG puede presentar los significados anteriormente citados, para la preparación de un compuesto de la fórmula 1, en donde los grupos R1, R2, R3, R4 y X" pueden tener los significados anteriormente citados. En virtud de su significado central como producto intermedio en la síntesis de los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención, otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula 7 como tales en donde OPG significa una función hidroxilo protegida por un grupo protector PG, preferentemente un grupo que se elige de -O-alquilo (C?-C4) , -O-bencilo u -O-CO-alquilo (Cj.-C ) , preferentemente -O-metilo, -O-bencilo u -O-acetilo, de modo particularmente preferido -O-metilo u -O-bencilo, de modo particularmente preferido -O-bencilo y donde los grupos R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados anteriormente citados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula 7, en donde OPG, R1, R2, R3 y R4 pueden presentar los significados anteriormente citados, como producto intermedio en la obtención de un compuesto de la fórmula 1, en donde los grupos R1, R2, R3, R4 y X" pueden tener los significados anteriormente citados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula 7, en donde OPG, R1, R2, R3 y R4 pueden presentar los significados anteriormente citados, para la preparación de un compuesto de la fórmula 1, en donde los grupos R1, R2, R3, R4 y X" pueden tener los significados anteriormente citados. Los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 1 se pueden obtener eventualmente también conforme al modo de proceder representado en el esquema 2.
Esquema 2 : El compuesto de la fórmula 7 que se puede obtener conforme al esquema 1 se puede transformar después, eventualmente primero en las bases libres de la fórmula 1' , pudiendo tener los radicales R1, R2, R3 y R4, los significados anteriormente citados. Las bases libres de la fórmula 1_ por reacción con un ácido adecuado H-X se transforman en los compuestos de la fórmula 1 , los cuales se pueden obtener en forma cristalina por precipitación en un disolvente adecuado, por ejemplo en un alcohol, preferentemente en un alcohol seleccionado de isopropanol, etanol o metanol, eventualmente mezclas de ellos tales como, por ejemplo, mezclas de isopropanol/metanol. En virtud de su significado central como posibles productos intermedios en la síntesis de los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención,' otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1', como tales en los que los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados precedentemente mencionados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula 1 _, en donde R1, R2, R3 y R4 pueden presentar los significados anteriormente citados, como producto intermedio en la obtención de un compuesto de la fórmula 1, en donde los grupos R1, R2, R3, R4 y X" pueden tener los significados anteriormente citados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula l1, en donde R1, R2, R3 y R4 pueden presentar los significados anteriormente citados, para la preparación de un compuesto de la fórmula 1, en donde los grupos R1, R2, R3, R4 y X" pueden tener los significados anteriormente citados. Las reacciones llevadas a cabo se ilustran como ejemplos en la siguiente parte experimental de esta solicitud de patente. En este caso', los ejemplos de síntesis descritos seguidamente sirven para una mayor ilustración de nuevos compuestos conformes a la invención. Sin embargo, sólo se deben entender como formas de proceder ejemplares para una mayor explicación de la invención, sin limitar los mismos el objeto descrito a continuación a modo de ejemplo. Ejemplo 1: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona a) 1- (5-benciloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil) -etanona A una solución de 81,5 g (0,34 mol) de l-(5-benciloxi-2-hidroxi-fenil) -etanona en 700 ml de ácido acético se añaden gota a gota bajo enfriamiento con baño de hielo 18 ml de ácido nítrico fumante de modo que la temperatura no supere 20°C. A continuación se agita la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente, se vierte en agua helada y se filtra. El producto se recristaliza en isopropanol, se filtra por succión y se lava con isopropanol y éter diisopropílico. Rendimiento: 69,6 g (72%); espectroscopia de masas [M+H]+ = 288. b) 1- (3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil) -etanona Se disuelven 69,5 g (242 mmol) de 1- (5-benciloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil) -etanona en 1,4 1 de metanol y se hidrogenan en presencia de 14 g de rodio sobre carbón (al 10%) como catalizador a 3 bares y a temperatura ambiente. A continuación, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se sigue haciendo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 60,0 g (96%), valor Rf = 0,45 (diclorometano en gel de sílice). c) 8-acetil-6-benciloxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona A 60,0 g (233 mmol) de 1- ( 3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil) -etanona y 70,0 g (506 mmol) de carbonato de potasio se añaden gota a gota bajo enfriamiento con baño de hielo 21,0 ml (258 mmol) de cloruro de cloroacetilo. A continuación se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego durante 6 horas a reflujo. La mezcla de reacción caliente se filtra, luego se concentra hasta aproximadamente 400 ml y se mezcla con agua helada. El precipitado que se produce se filtra por succión, se seca y se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice (diclorometano:metanol = 99:1). Las fracciones con contenido de producto se concentran, se suspenden en isopropanol/éter diisopropílico, se filtran por succión y se lavan con éter diisopropílico. Rendimiento: 34,6 g (50%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 298. d) 6-benciloxi-8- (2-cloro-acetil) - H-be?zo [1,4] oxazin-3-ona Se agitan 13,8 g (46,0 mmol) de 8-acetil-6-benciloxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 35,3 g (101,5 mmol) de dicloroyodato de benciltrimetilamonio en 250 ml de dicloroetano, 84 ml de ácido acético glacial y 14 ml de agua durante 5 horas a 65°C. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente se mezcla con solución de hidrógenosulfito de sodio al 5% y se agita durante 30 minutos. El sólido producido se filtra por succión, se lava con agua y éter dietílico y se seca. Rendimiento: 13,2 g (86%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 330/32. ej 6-benciloxi-8- ( (R) -2-cloro-l-hidroxi-etil) -4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona La ejecución se lleva a cabo de modo análogo a un procedimiento descrito en la bibliografía (Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376). A 13,15 g (39,6 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-cloro-acetil) -4H-benzo[l, 4] oxazin-3-ona y 25,5 mg (0,04 mmol) de Cp*RhCl[ (S,S)-TsDPEN] (Cp* = pentametilciclopentadienilo y TsDPEN = (lS,2S)-N-p-toluensulfonil-l,2-difeniletilendiamina) en 40 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota a -15°C 8 ml de una mezcla de ácido fórmico y trietilamina (relación molar = 5:2). Se deja agitar durante 5 horas a esta temperatura, luego se añaden 25 mg de catalizador y se agita durante la noche a -15°C. La mezcla de reacción se combina con agua helada y se filtra. El residuo del filtro se disuelve en diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. El residuo se cromatografía (gradiente de diclorometano/metanol) y el producto se recristaliza en éter dietílico/éter diisopropílico. Rendimiento: 10,08 g (76%); valor Rf = 0,28 (diclorometano:metanol = 50:1 en gel de sílice) . f) 6-benciloxi-8- (R) -oxiranil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Se disuelven 10,06 g (30,1 mmol) de 6-benciloxi-8- ( (R) -2-cloro-l-hidroxi-etil) -4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona en 200 ml de dimetilformamida. La solución se mezcla a 0CC con 40 ml de una lejía de sosa 2 molar y se agita a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, se agita durante 15 minutos y luego se filtra. El sólido se lava con agua y se seca. Rendimiento: 8,60 g (96%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 298. g) 6-benciloxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-e ilamino] -etil}-4H-benzo [1,4,] oxazin-3-ona Se mezclan 5,25 g (17,7 mmol) de 6-benciloxi-8-(R) -oxiranil-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 6,30 g (35,1 mmol) de 2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamina con 21 ml de isopropanol y se agita durante 30 minutos a 135°C bajo radiación de microondas en un recipiente de reacción cerrado. El disolvente se destila y se cromatografía el residuo (óxido de aluminio; gradiente de acetato de etilo/metanol) . El producto obtenido de esta manera se sigue purificando por recristalización en una mezcla de éter dietílico/éter diisopropílico. Rendimiento: 5,33 g (63%); espectroscopia de masas [M+H]+ = 477 h) Hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1,4, ] oxazin-3-ona Una suspensión de 5,33 g (11,2 mmol) de 6-benciloxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H-benzo [1, 4, ] oxazin-3-ona en 120 ml de metanol se mezcla con 0,8 g de paladio sobre carbón (al 10%), se calienta hasta 50°C y se hidrogena a 3 bares de presión de hidrógeno. A continuación se filtra el catalizador por succión y se concentra el filtrado. Se disuelve el residuo en 20 ml de isopropanol y se añaden 2,5 ml de ácido clorhídrico 5 molar en isopropanol. El producto se precipita con 200 ml de éter dietílico, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 4,50 g (95%, hidrocloruro); espectroscopia de masas [M+H]+ = 387 De forma análoga se obtienen por reacción del compuesto 6-benciloxi-8- (R) -oxiranil-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona (Ejemplo 1, etapa f) con la correspondiente amina los siguientes compuestos de la fórmula 1. E emplo 2 : Hidrocloruro de 8-{ (R) '-2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Espectroscopia de masa [M+H]+ = 393. Ejemplo 3: Hidrocloruro de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 4 Hidrocloruro de 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona XHQ Espectroscopia de masa [M+H]+ = 401. Ejemplo 5: Hidrocloruro de 8-{ (R) -2- [2- ( 4-flúor-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Siempre que los compuestos de la fórmula 1 conforme al modo de proceder sintético indicado anteriormente a modo de ejemplo no lleven eventualmente a modificaciones cristalinas unitarias, puede ser útil cristalizar las sales de la fórmula 1 obtenidas, en disolventes adecuados. Más allá de ello, a partir de los ejemplos precedentemente mencionados se puede acceder a otras sales por aplicación de métodos en sí conocidos del estado de la técnica. En la parte siguiente se ejecutan modos de proceder ilustrativos para la obtención de formas de administración unitarias y aplicables por inhalación de sales particularmente apropiadas de los compuestos de la fórmula 1. Ejemplo 6: Maleinato de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H-benzo [1,4,] oxazin-3-ona Se mezclan 250 mg (0,65 mmol) de 6-hidroxi-8- { (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1—dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4, ] oxazin-3-ona con tanto etanol que el sólido se disuelve por completo. A continuación se añaden 75 mg (0,65 mmol) de ácido maleíco y un elemento auxiliar de cristalización. La mezcla se enfría con hielo y el sólido producido se filtra y se lava con etanol y éter dietílico. En la sal se encuentran el ácido y la etanolamina en la relación 1:1. Rendimiento: 254 mg (78%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 387; punto de fusión = 215°C. El producto altamente cristalino se examinó más ampliamente con ayuda de difracción de polvo de rayos X.
Para registrar el diagrama de polvo de rayos X se procedió de la siguiente manera. El diagrama de polvo de rayos X se registró en el marco de la presente invención por medio de un Bruker D8 Advanced con un DEA (= detector sensible al lugar) (radiación de CuKa, ? = 1,5418 Á, 30 kV, 40 mA) . Para el compuesto altamente cristalino se determinaron, entre otros, los siguientes valores característicos dhki [Á] , que indican las determinadas distancias de los planos de la red en Á : d= 21,68 A; 8,62 A; 5,92 A; 5,01 A; 4,59 A; 4,36 A; 3,64 A y 3,52 A. Ejemplo 7: Salicilato de 6-hidroxi-8- { (R) -l-hidroxi-2- [2-(4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H-benzo [1,4, ] oxazin-3-ona Se disuelven 250 mg (0,65 mmol) de 6-hidroxi-8- { (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H-benzo [1, 4, ] oxazin-3-ona en un poco de etanol y se mezclan con 90 mg (0,65 mmol) de ácido salicílico. Después de añadir un elemento auxiliar de cristalización, se deja reposar la mezcla durante la noche, produciéndose un sólido. Se añade éter dietílico y se filtra al cabo de 30 minutos. El sólido blanco obtenido de esta manera se lava con éter dietílico y se seca.
Rendimiento: 295 mg (87%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 387; punto de fusión = 215°C. El producto altamente cristalino se examinó más ampliamente con ayuda de difracción de polvo de rayos X. Para registrar el diagrama de polvo de rayos X se procedió de la siguiente manera. El diagrama de polvo de rayos X se registró en el marco de la presente invención por medio de un Bruker D8 Advanced con un DEA (= detector sensible al lugar) (radiación de CuKa, ? = 1,5418 A, 30 kV, 40 mA) .
Para el compuesto altamente cristalino se determinaron, entre otros, los siguientes valores característicos dki [A] , que indican las determinadas distancias de los planos de la red en A : d= 9,06 A; 8,36 A; 8,02 A; 6,84 A; 6,73 A; 4,48 A; 4,35 A y 4,27 A. Ejemplo 8: Succinato de 6-hidroxi-8- { (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }- H-benzo [1,4,] oxazin-3-ona Se mezclan 500 mg (1,2 mmol) de hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4, ] oxazin-3-ona con acetato de etilo y se agitan con solución acuosa de carbonato de potasio, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. El residuo se disuelve en un poco de etanol y se mezcla con 140 mg (1,2 mmol) de ácido succínicó. Al cabo de 2 horas, el sólido producido se filtra por succión y se lava con etanol frío y éter dietílico. En la sal se encuentran la etanolamina y el ácido en la relación 1 a 0,5. Rendimiento: 468 mg (85%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 387; punto de fusión = 115°C. El producto altamente cristalino se examinó más ampliamente con ayuda de difracción de polvo de rayos X.
Para registrar el diagrama de polvo de rayos X se procedió de la siguiente manera. El diagrama de polvo de rayos X se registró en el marco de la presente invención por medio de un Bruker D8 Advanced con un DEA (= detector sensible al lugar) (radiación de CuKa, ?= 1,5418 A, 30 kV, 40 mA) . Para el compuesto altamente cristalino se determinaron, entre otros, los siguientes valores característicos dhi [A] , que indican las determinadas distancias de los planos de la red en A : d= 14,35 A; 8,49 A; 7,37 A; 7,25 A; 5,47 A; 4,78 A; 4,14 A y 3,59 A. Ejemplo 9: Fumarato de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1,4,] oxazin-3-ona Se mezclan 300 mg (0,71 mmol) de hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4, ] oxazin-3-ona con acetato de etilo y se agitan con solución acuosa de carbonato de potasio. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. El residuo se disuelve en etanol, añadiendo algunas gotas de agua. Se añaden 82 mg (0,71 mmol) de ácido fumárico y cristales de inoculación y se deja reposar la mezcla durante la noche. El sólido blanco se filtra por succión, se lava con éter dietílico y etanol y se seca. En la sal se encuentran la etanolamina y el ácido en la relación 1 a 0,5. Rendimiento: 208 mg (63%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 387; punto de fusión = 130°C. El producto altamente cristalino se examinó más ampliamente con ayuda de difracción de polvo de rayos X.
Para registrar el diagrama de polvo de rayos X se procedió de la siguiente manera. El diagrama de polvo de rayos X se registró en el marco de la presente invención por medio de un Bruker D8 Advanced con un DEA (= detector sensible al lugar) (radiación de CuKa, ?= 1,5418 A, 30 kV, 40 A) . Para el compuesto altamente cristalino se determinaron, entre otros, los siguientes valores característicos dhi [A] , que indican las determinadas distancias de los planos de la red en A : d= 14,23 A; 5,44 A; 4,76 A; 4,57 A; 4,26 A; 4,12 A; 3,57 A y 3,48 A. Ejemplo 10: 6-Hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4, ] oxazin-3-ona (base libre) Análogamente a los ensayos precedentes, se mezclan primero 500 mg (1,2 mmol) de hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1, 4, ] oxazin-3-ona con acetato de etilo. La fase orgánica se agita con solución acuosa de carbonato de potasio, se seca con sulfato de sodio y se libera del disolvente. La base libre obtenida de esta manera se disuelve en acetonitrilo, añadiendo algunas gotas de agua. El sólido producido se filtra por succión, se lava y se seca. Rendimiento: 168 mg (37%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 387; punto de fusión = 128°C. El producto altamente cristalino se examinó más ampliamente con ayuda de difracción de polvo de rayos X. Para registrar el diagrama de polvo de rayos X se procedió de la siguiente manera. El diagrama de polvo de rayos X se registró en el marco de la presente invención por medio de un Bruker D8 Advanced con un DEA (= detector sensible al lugar) (radiación de CuKa, ? = 1,5418 A, 30 kV, 40 mA) . Para ' el compuesto altamente cristalino se determinaron, entre otros, los siguientes valores característicos dhki [A] , que indican las determinadas distancias de los planos de la red en A : d= 14,96 A; 9,63 A; 7,05 A; 5,57 A; 5,28 A; 5,05 A; 4,63 A y 3,73 A. Ejemplo 11: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { (R) -l-hidroxi-2-[2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1,4,] oxazin-3-ona Por calentamiento se disuelven 300 mg (0,71 mmol) de hidrocloruro de 6-hidroxi-8-{ (R) -l-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1, 4, ] oxazin-3-ona en 4 ml de isopropanol. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y luego se coloca durante 15 minutos en un baño de hielo. El sólido producido se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 180 mg (60%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 387; punto de fusión = 211°C. El producto altamente cristalino se examinó más ampliamente con ayuda de difracción de polvo de rayos X.
Para registrar el diagrama de polvo de rayos X se procedió de la siguiente manera. El diagrama de polvo de rayos X se registró en el marco de la presente invención por medio de un Bruker D8 Advanced con ' un DEA (= detector sensible al lugar) (radiación de CuKa, ?= 1,5418 A, 30 kV, 40 mA) . Para el compuesto altamente cristalino se determinaron, entre otros, los siguientes valores característicos dki [A] , que indican las determinadas distancias de los planos de la red en A : d= 5,92 A; 5,81 A; 5,51 A; 5,10 A; 4,65 A; 4,50 A; 4,15 A y 4,00 A. Utilizando la forma de proceder representada en los Ejemplos 6 a 11 se pueden obtener, de forma análoga, los siguientes compuestos: Ejemplo 12 : maleinato de 8- { (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 13: salicilato de 8- { (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 14: succinato de 8-{ (R) -2- [2- (2, -difluoro-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 15: fumarato de 8- { (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 16: maleinato de 8- { (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 17: salicilato de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 18: succinato de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Ejemplo 19: fumarato de 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 20: maleinato de 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 21: salicilato de 8- { (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 22: succinato de 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil} -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 23: fumarato de 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimeti1-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona; Ejemplo 24: maleinato de 8- { (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 25 salicilato de 8- { (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 26: succinato de 8- { (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimeti1-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 27: fumarato de 8- { (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; Ejemplo 28: 8-{ (R) -2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona (base libre) ; Ejemplo 29: 8-{ (R) -2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona (base libre) ; E emplo 30 : 8-{ (R) -2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi—4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona (base libre) o también Ejemplo 31 : 8-{ (R) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi- -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona (base libre) . Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden aplicar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1 conformes a la invención. Eventualmente, los compuestos' de la fórmula general 1 también se pueden emplear en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Preferentemente, la presente invención se refiere, además, a combinaciones de medicamentos, las cuales junto con uno o varios compuestos, preferentemente un compuesto de la fórmula 1^ contienen como un principio activo más uno o varios compuestos que se eligen del tipo de los anticolinérgicos, inhibidores de PDEIV, esteroides, antagonistas de LTD4 e inhibidores de EGFR. En este caso, entran preferentemente en consideración los anticolinérgicos, siendo de particular interés los compuestos elegidos a partir de bromuros y cloruros de los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio y trospio. Particularmente bromuro de tiotropio, preferentemente en forma de] monohidrato cristalino de bromuro de se conoce a partir del documento WO 02/30928. Si se utiliza el bromuro de tiotropio en las combinaciones medicamentosas conforme a la invención en forma anhidra, entonces se emplea preferentemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro que se conoce del documento WO 03/000265. En una forma de ejecución igualmente preferida de la presente invención, como anticolinérgico se emplea el compuesto eventualmente en forma de sus enantiómeros. Además, como anticolinérgicos se emplean eventualmente los siguientes compuestos en combinación con los compuestos de la fórmula 1: metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico, - metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico, - metobromuro del éster escopínico del ácido 2-flúor-2,2-difenilacético - metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-flúor-2,2-difenilacético - metobromuro del éster tropenólico del ácido 3, 3', 4, 4'-tetrafluorobencílico, - metobromuro del éster escopínico del ácido 3, 3 ',4, 4'-tetrafluorobencílico, - metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'— difluorobencílico, metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico, metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico, metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'— difluorobencílico, - metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico; - metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-flúor-fluoreno-9-carboxílico; - metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico; metobromuro del éster escopínico del ácido 9-flúor-fluoreno-9-carboxílico; - metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico; metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico; - metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico, - metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico; - metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxí1ico; - metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoreno-9- carboxílico; - metobromuro 'del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico; - metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico; metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 4,4' -difluorobencílico. - metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico; - metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico; - metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico; - metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxí1ico; metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico; metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico o metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico; Si se emplean inhibidores PDE IV en combinación con uno o varios compuestos de la fórmula general 1, éstos se selecciona preferentemente del grupo constituido por enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast ) , CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ) , AWD-12-281 (GW- 842470), ' N-(3,5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-) p- [ (4aR*, 10bS*) -9-etoxi-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo [s] [1,6] naftiridin-6-il] - N,N-diisopropilbenzamida, (R) - (+) -1- (4-bromobencil) -4- [ (3-ciclopentiloxi) -4metoxifenil] -2-pirrolidona, 3- (ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1- (4-N1 - [N-2-ciano-S-metil-isotioureido] bencil) -2-pirrolidona, cis [ácido 4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -ciclohexan-1-carboxílico] , 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxifenil) ciclohexan-1-ol] , acetato de (R) - (+) -etil [4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -pirrolidin-2-ilideno] , acetato de (S) - (-) -etil [4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2--ilideno] , CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil--5, 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9H-pirazolo [3, 4-c] -1, 2, 4-triazolo [4, 3-a]piridina y 9-ciclo-pentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- ( ter . -butil) -9/í-pirazólo [3,4-c]-l,2, 4-triazolo [4, 3-a] piridina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos se entienden en este caso, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Si se emplean esteroides en combinación con uno o varios compuestos de la fórmula general 1, éstos se eligen preferentemente del grupo constituido por prednisolona, prednisona, propionato de butixocort, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S) -fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotiónico y éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) de ácido 6a-9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotiónico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y, eventualmente, en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o sus hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Si se emplean antagonistas de LTD4 en combinación con uno o varios compuestos de la fórmula general 1, éstos se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por montelukast, ácido 1- ( ( (R) - (3- (2- (6, 7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3- (2- (2- hidroxi-2— propil) fenil) tio)metilciclopropan-acético, ácido 1-(((1(R)-3 (3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]-piridin-5-il)-(E) -etenil) fenil) -3- (2- (1-hidroxi-l-metiletil) fenil) -propil) tio) metil) ciclo-propanoacético, pranlukast, zafirlukast, ácido [2- [ [2- (4-ter-butil-2-tiazolil) -5-benzofuranil]oximetil] fenil] acético, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507, (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Por sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se eligen, por ejemplo, sales del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Si se emplean inhibidores de EGFR en combinación con uno o varios compuestos de la fórmula general 1, éstos se eligen preferentemente del grupo compuesto por 4-[(3-cloro-4- -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -1—oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (S) -(tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten- -1-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6, 7-bis- (2-metoxi- -etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4-(morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten- -1-il] amino} -7- [ (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ [4- - (5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il] amino} -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quina-zolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1-[ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi }-7- metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[2-(2-oxopirrolidin-1-il) etil] —piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-acetil-piperidin-4- -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7- metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (2-metoxietil) -carbonil] -piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [(3- -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7- metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan- -1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino}--ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi- quinazolina y 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Por sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, para cuya formación están eventualmente en condiciones los inhibidores de EGFR anteriormente citados, se eligen, por ejemplo, sales del grupo constituido por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, • hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato . Formas de aplicación adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula 1 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones, polvos, etc. La proporción de el (los) compuesto (s) farmacéuticamente eficaz (ees) debería estar, respectivamente, en el intervalo de 0,05 hasta 90% en peso, preferiblemente de 0,1 hasta 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes, lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también de varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados habitualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto retardado, pudiendo utilizarse los coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos. Zumos de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente para mejorar sabor, por ejemplo, sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos . Las soluciones se preparan de manera habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes ' tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente utilizando emulgentes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar, por ejemplo, en el caso de la utilización de agua como diluyente, eventualmente, disolventes orgánicos como solubilizantes y/o disolventes auxiliares, y se rellenan en viales de inyección o ampollas o viales de infusión.
Las cápsulas que contienen los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con soportes inertes tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, a modo de ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo) , aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina) , excipientes tales como, por ejemplo, harinas minerales naturales (por ejemplo, caolines, alúminas, talco, greda) , harinas minerales sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y dextrosa) , emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) . En el caso de la administración oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar conjuntamente agentes deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para la formación de los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, los principios activo se pueden mezclar, aparte de con los coadyuvantes antes mencionados, con distintos agentes para mejorar el sabor o colorantes. En el caso de la utilización particularmente preferida conforme a la invención de los compuestos de la fórmula 1 para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, se emplean con preferencia especial formas de administración o formulaciones farmacéuticas que se pueden aplican por inhalación. Como formas de administración por inhalación entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. En el marco de la presente invención, en la expresión soluciones para inhalación sin gas propulsor están comprendidos también concentrados o soluciones para inhalación estériles, listas para usar.
Los compuestos de la fórmula 1 que de forma particularmente preferida conforme al invento se obtienen para su aplicación en forma cristalina, se emplean preferentemente para la preparación de polvos para inhalación. Los polvos para inhalación que se pueden emplear conforme a la invención pueden contener los compuestos cristalinos de la fórmula 1 ya sea solos o mezclados con adecuados coadyuvantes fisiológicamente inocuos . Si los principios activos están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para la síntesis de estos polvos para inhalación según la invención se pueden emplear los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato calcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose la utilización de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante.
Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación conforme a la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µm, con preferencia entre 10 y 150 µm, con preferencia especial entre 15 y 80 µm. Eventualmente, puede parecer conveniente mezclar con los coadyuvantes arriba mencionados fracciones más finas de coadyuvantes con un tamaño de partícula medio de 1 a 9 µm. Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo de coadyuvantes aplicables, arriba citado. Finalmente, para la preparación del polvo para inhalación conforme a la invención se añade a la mezcla de coadyuvantes principio activo micronizado, preferentemente con un tamaño de partícula medio de 0,5 hasta 10 µm, de manera especialmente preferida de desde 1 hasta 5 µm, . Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación conforme a la invención por trituración y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes. Los polvos para inhalación conforme a la invención se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propulsores según la invención pueden contenerlos disueltos en el gas o en forma dispersa. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que se pueden utilizar para la fabricación de aerosoles de inhalación. Los gases propulsores adecuados se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden ser utilizados en ese caso solos o mezclados entre sí. Los gases propulsores especialmente preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propulsores también contienen otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos (tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propulsor previamente mencionados se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = inhaladores de dosis medidas ("metered dose inhalers") . La dosificación de los compuestos según la invención es, por naturaleza, fuertemente dependiente del tipo de administración y de la enfermedad a tratar. En el caso de la administración por inhalación, los compuestos de la fórmula destacan ya por una alta eficacia a dosis en el intervalo de µg. Los compuestos de la fórmula también se pueden utilizar de manera razonable por encima del intervalo de µg. Entonces, la dosificación también puede estar, por ejemplo, en el intervalo de miligramos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, caracterizadas por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 como tal, de manera especialmente preferida las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas que pueden administrarse por inhalación. Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido principio activo 100 mg lactosa 140 mg almidón -de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg El principio activo finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados. B Comprimidos por comprimido principio activo 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg El principio activo finamente molido, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un -granulado, el cual se seca y se tamiza. Para ello se agrega el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos de un tamaño apropiado. C) Solución para ampollas principio activo 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro iny. 5 ml El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5,5 a 6,5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La solución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio .activo.
D) Aerosol de dosificación principio activo 0,005 trioleato de sorbitano 0,1 TG134a : TG227 2:1 hasta 100 La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol usual con válvula dosificadora. Por cada disparo se liberan preferentemente 50 µl de suspensión. El principio activo se puede dosificar, si se desea, de forma más elevada (por ejemplo, 0,02% en peso). E) Soluciones (en mq/100 ml) principio activo 333.3 mg cloruro de benzalconio 10,0 mg EDTA 50,0 mg HCl (ln) hasta pH 3,4 Esta solución puede prepararse de una forma habitual . F) Polvo para inhalación principio activo 12 µg Lactosa monohidrato hasta 25 mg La preparación del polvo para inhalación se realiza de una forma habitual, por mezcladura de cada uno de los componentes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1 . Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 en donde significan R1 hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C?-C4) o halógeno; R2 hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) o halógeno; R3 hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C?-C4) o halógeno, OH, -O-alquilen (C1-C4) -COOH u -0-alquilen (C1-C4) -COO-alquilo (C1-C4) ; R4 hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C?-C4) o halógeno, X" un anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos .
2. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, en donde significan R1 hidrógeno o halógeno; R2 hidrógeno o halógeno; R3 hidrógeno, alcoxi (C?~C4) o halógeno; R4 hidrógeno o halógeno; X" un anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.
3. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según la reivindicación 1 ó 2, en donde significan R1 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R2 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R3 hidrógeno, metoxi, etoxi, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno, metoxi, etoxi o flúor; R4 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; X" un anión de carga negativa simple, con preferencia un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.
4. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones l a 3, donde significan R1 hidrógeno o flúor; R2 hidrógeno; R3 metoxi, etoxi o flúor; R4 hidrógeno; X" un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos .
5. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones l a 3, donde significan R1 hidrógeno; R2 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; R3 hidrógeno; R4 hidrógeno, flúor o cloro, con preferencia hidrógeno o flúor; X" un anión de carga negativa simple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos.
6. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque se presentan en forma cristalina, eventualmente en forma de sus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos o solvatos cristalinos.
7. Compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6, como medicamentos.
8. Uso de los compuestos enantioméricamente puros de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
9. Formulación farmacéutica, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6.
10. Compuestos de la fórmula 5 en donde OPG significa una función hidroxilo protegida por un grupo protector PG, preferentemente un grupo que se ha seleccionado de -O-alquilo (C?-C4) , -0-bencilo y significa -0-CO-alquilo (C?-C4) .
11. Uso de un compuesto de la fórmula 5 según la reivindicación 10 como compuesto de partida para la síntesis de un compuesto de la fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6.
12. Compuestos de la fórmula 7 en donde OPG significa una función hidroxilo protegida por un grupo protector PG, preferentemente un grupo que se ha seleccionado de -O-alquilo (C?-C4) , -0-bencilo y -O-CO-alquio (C?-C4) . y donde los grupos R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 5.
13. Uso de un compuesto de la fórmula 7 según la reivindicación 12 como compuesto de partida para la síntesis de un compuesto de la fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6.
14. Compuestos de la fórmula 1__ en donde los grupos R1, R2 y R pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 5.
15. Uso de un compuesto de la fórmula 1 _ según la reivindicación 14 como compuesto de partida para la síntesis de un compuesto de la fórmula 1 conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6.
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