ES2254925T3

ES2254925T3 - Nuevos esteres de hetericiclos nitrogenados hidroxisubstituidos, como antagonistas del receptor m3 de la muscarina, procedimiento para su obtencion asi como su empleo como medicamentos.

Info

Publication number: ES2254925T3
Application number: ES03717295T
Authority: ES
Inventors: Michael P. Pieper; Gerald Pohl; Georg Speck; Matthias Grauert; Steffen Breitfelder
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-04-13
Filing date: 2003-04-11
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2023-04-11
Also published as: JP4589006B2; DE10216339A1; CA2482637C; EP1497288B1; AU2003222290A1; WO2003087096A1; DE50302065D1; ATE314366T1; JP2005529110A; EP1497288A1; CA2482637A1

Abstract

Compuestos de **fórmula** en donde X- es un anión sencillo cargado negativamente, de preferencia un anión escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, ci- trato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato; A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH=CH-, ó ¿N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-; R es hidrógeno, hidroxilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilen de 1 a 4 átomos de car- bono-halógeno, -O-alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-halógeno, -alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-OH, -CF3, CHF2, -alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 4 átomos de car-bono, -O-COalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-COalquilen de 1 a 4 átomos de carbono-haló-geno, alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -O-COCF3 ó halógeno.

Description

Nuevos ésteres de hetericiclos nitrogenados hidroxisubstituidos, como antagonistas del receptor M3 de la muscarina, procedimiento para su obtención así como su empleo como medicamentos.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general 1

1

en donde X^{-} y los radicales A, B, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4}, R^{4'}, R^{x} y R^{x'}, los cuales pueden tener en las reivindicaciones y en la descripción los significados citados, al procedimiento para su obtención, así como a su empleo como medicamento.

En la patente WO 92/16528 se describen compuestos anticolinérgicos estructuralmente emparentados.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general 1

2

en donde

x^{-}: es un anión sencillo cargado negativamente, de preferencia un anión escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato;

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -O-, -S-, -NH-, -CH_{2}-, -CH=CH, ó -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-;

R: es hidrógeno, hidroxilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-halógeno, -O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-halógeno, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-OH, -CF_{3}, CHF_{2}, -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-COalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-COalquileno de 1 a 4 átomos de carbono-halógeno, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -O-COCF_{3} ó halógeno;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, son -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, el cual eventualmente puede estar substituido con -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halógeno,

\quad: ó

R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno de 3 a 5 átomos de carbono;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2} ó halógeno;

R^{x} y R^{x'} iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2} ó halógeno

\quad: ó

R^{x} y R^{x'} juntos representan un enlace simple o un grupo puenteado escogido de los puentes -O-, -S-, -NH-, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -CH(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- y -C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)_{2}-.

Son preferidos los compuestos de fórmula general 1, en donde

X^{-}: es un anión sencillo cargado negativamente, de preferencia un anión escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato, de preferencia bromuro;

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -O-, -S-, -NH- ó -CH=CH-;

R: es hidrógeno, hidroxilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CF_{3}, CHF_{2}, flúor, cloro o bromo;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, son -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual eventualmente puede estar substituido con hidroxilo, flúor, cloro o bromo, ó

R^{1} y R^{2} juntos, significan un puente alquileno de 3 a 4 átomos de carbono;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2}, flúor, cloro o bromo;

R^{x} y R^{x'} iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2}, flúor, cloro o bromo ó

R^{x} y R^{x'} juntos representan un enlace simple o un grupo puenteado escogido de los puentes -O-, -S-, -NH-, -CH_{2}-.

Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula general 1, en donde

X^{-}: es un anión sencillo cargado negativamente, escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, y metansulfonato, de preferencia bromuro;

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -S-, ó -CH=CH-;

R: es hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, metiloxilo, etiloxilo, -CF_{3} ó flúor;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, son metilo, etilo, -CH_{2}F ó -CH_{2}-CH_{2}F, de preferencia, metilo o etilo;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, son hidrógeno, metilo, metiloxilo, -CF_{3} ó flúor;

R^{x} y R^{x'} iguales o diferentes, son hidrógeno, metilo, metiloxilo, -CF_{3} ó flúor

\quad: ó

R^{x} y R^{x'} juntos representan un enlace simple o un grupo puenteado -O-.

Compuestos según la invención, de particular significado son los de fórmula general 1, en donde

X^{-}: es un anión con una sola carga negativa, escogido del grupo formado por cloruro, bromuro y metansulfonato, de preferencia bromuro;

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -S- ó -CH=CH-;

R: es hidrógeno, hidroxilo o metilo, de preferencia hidroxilo;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, son metilo o etilo;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, son hidrógeno, -CF_{3} ó flúor, de preferencia, hidrógeno;

R^{x} y R^{x'} iguales o diferentes, son hidrógeno, -CF_{3} ó flúor, de preferencia, hidrógeno, ó

R^{x} y R^{x'} juntos representan un enlace simple o un grupo puenteado -O-, de preferencia un enlace simple.

Son preferidos además según la invención compuestos de fórmula general 1, en donde

X^{-}: es bromuro;

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -S-, ó -CH=CH-;

R: es hidrógeno, hidroxilo o metilo, de preferencia hidroxilo;

R^{1} y R^{2} son metilo;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, son hidrógeno o flúor, de preferencia hidrógeno;

R^{x} y R^{x'} iguales o diferentes, son hidrógeno ó flúor, de preferencia, hidrógeno

\quad: ó

Son objeto de la invención los correspondientes compuestos de fórmula 1 eventualmente en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos así como eventualmente en forma de sus sales de adición ácida farmacológicamente compatibles.

En los compuestos de fórmula general 1 los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} siempre que no signifiquen hidrógeno, están colocados cada vez en la posición orto, meta o para con respecto a la unión al grupo "-C-R"-. Siempre que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, se prefiere que R^{3} y R^{3'} estén unidos en posición para y R^{4} y R^{4'} estén de preferencia en la posición orto o meta, con particular preferencia en la posición meta. Siempre que uno de los radicales R^{3} y R^{4} y uno de los radicales R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno el otro radical está unido siempre de preferencia en posición meta o posición para, con particular preferencia, la posición para. Siempre que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, son particularmente preferidos los compuestos según la invención de fórmula general 1, en los cuales los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} tienen el mismo significado.

Son de especial importancia los compuestos de fórmula general 1, en los cuales A significa -CH=CH- y B significa -CH=CH-. Estos compuestos corresponden a la fórmula general 1'.

3

en donde X^{-} y los radicales R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3'},R^{4}, R^{4'}, R^{x} y R^{x'} pueden tener los significados citados precedentemente.

Igualmente según la invención son de especial importancia los compuestos de fórmula general 1, en los cuales A significa -S- y B significa -S-. Estos compuestos corresponden a la fórmula general 1''.

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en donde X^{-} y los radicales R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3'},R^{4}, R^{4'},R^{x} y R^{x'} pueden tener los significados citados precedentemente.

Los siguientes compuestos son, según la invención, de especial importancia:

-: metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido bencílico;

-: metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico;

-: metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditiofen-acético;

-: metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico;

-: metobromuro del éster-tropan-6endo-ílico del ácido bencílico;

-: metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico;

-: metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico;

-: metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditiofen-acético;

Como grupos alquilo, si no se menciona otra cosa, se entienden grupos alquilo ramificados y sin ramificar, de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden citarse, por ejemplo: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se emplean también las abreviaturas Me, Et, Prop ó Bu. Mientras no se diga otra cosa, las definiciones de propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras concebibles de los radicales correspondientes. Así por ejemplo propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, butilo sec. y butilo terc., etc.

Como grupos cicloalquilo se entienden, en tanto no se dice otra cosa, grupos alicíclicos de 3 a 6 átomos de carbono. A este respecto, se trata de grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Según la invención, es de particular importancia en el marco de la presente invención, el ciclopropilo.

Como grupos alquileno se entienden, en tanto no se dice otra cosa, puentes alquilo con dos uniones, ramificados o sin ramificar, de 1 a 4 átomos de carbono. Pueden citarse por ejemplo: metileno, etileno, propileno o butileno.

Como grupos alquileno-halógeno se designan en tanto no se diga otra cosa, puentes alquilo con dos uniones, ramificados o sin ramificar, de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están substituidos una, dos o tres veces, de preferencia dos veces, con un halógeno. Por consiguiente, se designan como grupos alquilen-OH en tanto no se diga otra cosa, los que forman dos puentes alquilo ramificados o sin ramificar, de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están substituidos una, dos o tres veces con un hidroxilo.

Como grupos alquiloxilo, en tanto no se dice otra cosa, se designan los grupos alquilo ramificados o sin ramificar de 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos mediante un átomo de oxígeno. Pueden citarse por ejemplo: metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo o butiloxilo. Para designar los grupos metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo o también butiloxilo se emplean también eventualmente las abreviaciones MeO-. EtO-, PropO- ó bien BuO-. En tanto no se diga otra cosa, las definiciones propiloxilo y butiloxilo comprenden todas las formas isómeras concebibles de los correspondientes radicales. Así, el propiloxilo comprende por ejemplo n-propiloxilo e iso-propiloxilo, el butiloxilo comprende iso-butiloxilo, butiloxilo sec. y butiloxilo terc., etc. Eventualmente se emplea también en el marco de la presente invención, en lugar de la denominación alquiloxilo, la denominación alcoxilo. Para designar los grupos metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo o también butiloxilo se aplican por consiguiente eventualmente también las expresiones metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo.

Como grupos alquilen-alquiloxilo, en tanto no se diga otra cosa, se designan los puentes alquilo con dos enlaces, ramificados o sin ramificar, de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están substituidos una, dos o tres veces, de preferencia una vez, mediante un grupo alquiloxilo.

Como grupos -O-CO-alquilo, mientras no se diga otra cosa, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos mediante un grupo éster. A este respecto los grupos alquilo están directamente unidos al carbono del carbonilo del grupo éster. De manera análoga, hay que entender la denominación -O-CO-alquil-halógeno. El grupo -O-CO-CF_{3} representa un trifluor-acetato.

Halógeno representa en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo. En tanto no se diga otra cosa, sirven el flúor y el bromo como halógenos preferidos. El grupo CO designa un grupo carbonilo.

La obtención de los compuestos según la invención puede efectuarse, como se detalla a continuación, en parte análogamente a la forma de proceder ya conocida del estado actual de la técnica (esquema 1).

Esquema 1

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Los derivados de ácido carboxílico de fórmula 3 son ya conocidos en el estado actual de la técnica o pueden ser obtenidos por procedimientos de síntesis ya conocidos en el estado actual de la técnica.

Si solamente se conocen ácidos carboxílicos substituidos apropiados en el estado actual de la técnica, los compuestos de fórmula 3 pueden ser obtenidos también directamente a partir de estos mediante esterificación catalizada con ácidos o bases con los correspondientes alcoholes o mediante halogenación con los correspondientes reactivos de halogenación. A partir de los compuestos de fórmula 2 se logra el acceso a los ésteres de fórmula general 4 mediante la reacción con los derivados de ácido carboxílico de fórmula 3 en los cuales R' por ejemplo representa cloro o un radical alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono. En el caso de que R' es igual a alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, esta reacción puede por ejemplo realizarse en una masa fundida de sodio a temperatura elevada, de preferencia aproximadamente a 50-150ºC, con particular preferencia a aproximadamente 90-100ºC a presión reducida de preferencia inferior a 500 mbars, con particular preferencia, inferior a 75 mbars. Alternativamente, pueden emplearse también en lugar de los derivados 3 en los cuales R' representa alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, los corres-pondientes cloruros de ácido (R igual a Cl).

Los compuestos así obtenidos de fórmula 4 se pueden convertir mediante reacción con los compuestos R^{2}-X, en los cuales R^{2} y X pueden tener los significados indicados anteriormente, en los compuestos deseados de fórmula 1. También la ejecución de este paso de síntesis puede efectuarse análogamente a los ejemplos de síntesis publicados en la patente WO 92/16528. En el caso en el cual R^{1} y R^{2} forman juntos un puente alquileno, no es necesario, como puede deducir el experto, la adición del reactivo R^{2}-X. En este caso los compuestos de fórmula 4 tienen un radical R^{1} substituido apropiado (por ejemplo alquilen-halógeno de 3 a 5 átomos de carbono) correspondiente a los significados citados anteriormente, y la representación de los compuestos de fórmula 1 tiene lugar mediante la cuaternización intramolecular de la amina.

Alternativamente, son también accesibles los compuestos de fórmula 4, en los cuales R representa halógeno, mediante la ruta representada en el esquema 2.

Esquema 2

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En este caso, los compuestos de fórmula 4 en los cuales R significa hidroxilo se convierten, mediante el empleo de reactivos de halogenación apropiados, en los compuestos 4 en los cuales R significa halógeno. La ejecución de las reacciones de halogenación a ejecutar según el esquema 2, es bastante conocida en el estado actual de la técnica.

Como puede deducirse del esquema 1, incumbe a los productos intermedios de fórmula general 4 una importancia central. En consecuencia, otro aspecto de la presente invención apunta a los productos intermedios de fórmula 4.

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en donde los radicales A, B, R, R^{1}, R^{3}, R^{3'}, R^{4}, R^{4'}, R^{x} y R^{x'}, pueden tener los significados citados anteriormente, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida. Bajo la designación de sales de adición ácida se entienden sales escogidas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, de preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato.

Como en los compuestos de fórmula general 1, en los compuestos de fórmula general 4, los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} siempre que no signifiquen hidrógeno, pueden también estar colocados en cada caso en la posición orto, meta o para respecto de la unión a grupos "-C-R". Siempre que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, R^{3} y R^{3'} están de preferencia unidos en la posición para, y R^{4} y R^{4'} de preferencia en la posición orto o meta, con particular preferencia en posición meta. Siempre que uno de los radicales R^{3} y R^{4} y uno de los radicales R^{3'} y R^{4'} significa hidrógeno, el otro radical correspondiente está unido de preferencia en la posición meta o para, con particular preferencia en la posición para. Siempre que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, son particularmente preferidos según la invención los compuestos de fórmula general 4 en los cuales los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} tienen el mismo significado.

Como se desprende del esquema 1, sirven como productos de partida para la representación de compuestos de fórmula 1 los compuestos de fórmula 2. Estos compuestos son parcialmente conocidos en el estado actual de la técnica (Jones, J. Chem. Soc 1959, 615; D.E. Justice, THL 1995 4689-4692). De todas maneras, otro aspecto de la presente invención se refiere al empleo de compuestos todavía no conocidos de fórmula general 2

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en donde

R^{1} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono el cual puede estar eventualmente substituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxilo o halógeno, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida, para la obtención de los compuestos de fórmula general 4.

Como sales de adición ácida se entienden sales escogidas del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato y metansulfonato.

Se prefiere el empleo citado anteriormente de compuestos de fórmula general 2, en donde

R^{1} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual puede estar eventualmente substituido con hidroxilo, flúor, cloro o bromo, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.

Es particularmente preferido el empleo citado anteriormente de compuestos de fórmula general 2, en donde

R^{1} significa hidrógeno, metilo, etilo, -CH_{2}F ó CH_{2}-CH_{2}F, de preferencia metilo o etilo, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.

Según la invención, es de particular importancia el empleo citado anteriormente de compuestos de fórmula general 2, en donde

R^{1} significa hidrógeno, metilo o etilo, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.

Según la invención, se prefiere además el empleo citado anteriormente de compuestos de fórmula general 2, en donde

R^{1} significa hidrógeno o metilo, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.

Finalmente se refiere la presente invención al empleo de compuestos citados anteriormente de fórmula general 2, como material de partida para la obtención de compuestos de fórmula general 1.

Los ejemplos de síntesis descritos a continuación sirven para completar la ilustración de la presente invención. De todas maneras deben entenderse solamente como modos de proceder ejemplificadores para completar la aclaración de la invención, sin que los mismos limiten el siguiente objeto ejemplarmente descrito.

Representación de las bases 2a y 2b

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La representación de los compuestos de fórmula 2a y 2b puede efectuarse mediante métodos ya conocidos en el estado actual de la técnica (ver Jones, J. Chem. Soc. 1959, 615; D. E. Justice, THL 1995 4689-4692.

Ejemplo 1 Metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido bencílico

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1.1.: Éster metílico del ácido bencílico 3a

90 g (0,394 moles) de ácido bencílico se disuelven en 900 ml de acetonitrilo y se mezclan gota a gota a 5ºC con 109,6 g (0,72 moles) de DBU. Después de la adición de 204,4 g (1,44 moles) de yoduro de metilo, se agitan durante 24 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 20-23º. La solución se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en éter dietílico y se extrae con agua. La fase orgánica se lava con solución acuosa de carbonato de sodio al 5% y con agua, se seca y el disolvente se separa por destilación. La purificación del producto se efectúa mediante recristalización con ciclohexano. Rendimiento: 77,19 g de cristales blancos (= 81% de la teoría). Punto de fusión: 74º - 76ºC.

1.2.: Éster tropan-6exo-ílico del ácido bencílico 4a

1,2 g del compuesto 2a se mezclan con 2,42 g del éster metílico del ácido bencílico 3a y 10 mg de sodio, y se calienta durante 1 hora a 70 mbars a 100ºC. Se enfría y para la descomposición del sodio sobrante se añaden 10 ml de acetonitrilo. A continuación se separa el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo que queda se mezcla con 100 ml de tolueno y se lava 1x con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se separa por destilación a presión reducida. La purificación se efectúa mediante cromatografía sobre silicagel (aproximadamente 100 ml de silicagel; 150 ml de ácido acético, a continuación aproximadamente 500 ml de una mezcla de disolventes compuesta de diclorometano 70 : acetato de etilo 20 : metanol 10). Rendimiento: 2,2 g (74%); punto de fusión: 135ºC.

1.3: Metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido bencílico

2,1 g del compuesto 4a se disuelven en 40 ml de acetonitrilo y 40 ml de diclorometano y se mezclan con 3,42 g de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo. La mezcla se agita durante 24 horas a RT (temperatura ambiente) y los cristales precipitados se aspiran y se lavan con éter dietílico. Rendimiento: 2,4 g (90%); punto de fusión: 264ºC.

Ejemplo 2 Metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico

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2.1: Éster metílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico 3b

50,4 g (0,223 moles) de ácido 9-hidroxi-9-fluoren-carboxílico disueltos en 500 ml de metanol se mezclan con 5 ml (0,089 moles) de ácido sulfúrico concentrado y se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, se añaden 100 ml de una solución de bicarbonato de sodio (aproximadamente pH 8), y el metanol se separa por destilación lo más exhaustivamente posible a presión reducida. El residuo que queda se extrae con diclorometano y agua, se seca la fase orgánica y se evapora hasta sequedad. La purificación tiene lugar mediante recristalización con acetato de etilo. Rendimiento: 50,0 g (= 93% de la teoría).

2.2: Éster tropan-6-exo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico 4b

1,05 g de 2a, 2,4 g de éster metílico del ácido fluorenhidroxicarboxílico 3b y 10 mg de sodio, se agitan durante 1 hora a 100ºC y 70 mbars. Se enfría y para la descomposición del sodio sobrante se añaden 10 ml de acetonitrilo. A continuación se separa el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se mezcla con 100 ml de tolueno y se lava 1x con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca, se separa el disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía (aproximadamente 100 ml de silicagel; 150 ml de acetato de etilo, a continuación aproximadamente 500 ml de una mezcla de disolventes compuesta de diclorometano 70: acetato de etilo 20 : metanol 10). Rendimiento: 1,1 g (44%); punto de fusión 154ºC.

2.3: Metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico

1,1 g de 4b se disuelven en 20 ml de acetonitrilo y 20 ml de diclorometano, se mezclan con 1,82 g de una solución al 50% de bromuro de metilo, y se agita durante 24 horas a RT. A continuación, se separa el disolvente por destilación a presión reducida y el residuo se disuelve en 5 ml de metanol y se mezcla con 30 ml de acetona. Después de 2 horas se aspiran los cristales precipitados. Rendimiento: 0,7 g (50%); punto de fusión: 300ºC (descomposición).

Ejemplo 3 Metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditiofen-acético

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3.1: Éster tropan-6exo-ílico del ácido hidroxi-2,2-ditiofen-acético 4c

1,05 g de 2a, 2,54 g de éster metílico del ácido ditienil-glicólico 3c y 10 g de sodio, se agitan durante 1 hora a 100ºC y 70 mbars. Se enfría y para la descomposición del sodio sobrante se añaden 10 ml de acetonitrilo. A continuación se separa el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se mezcla con 100 ml de tolueno y se lava 1x con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se elimina por destilación a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre silica-gel (aproximadamente 100 ml de silicagel; 150 ml de acetato de etilo, y a continuación aproximadamente 500 ml de una mezcla de disolventes compuesta de diclorometano 70 : acetato de etilo 20 : metanol 10). Rendimiento 0,9 g (35%); punto de fusión: 141ºC.

3.2: Metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditiofen-acético

0,9 g de 4c se disuelven en 20 ml de acetonitrilo y 20 ml de diclorometano, se mezclan con 1,42 g de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo, y se agita durante 24 horas a RT. Los cristales precipitados se aspiran y se lavan con éter. Rendimiento: 0,9 g (79%); punto de fusión: 220ºC (descomposición).

Ejemplo 4 Metobromuro del éster tropan-6exo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico

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4.1.: Éster metílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 3d a) Éster metílico del ácido xanten-9-carboxílico

A partir de 21,75 g (0,95 moles) de sodio y 1500 ml de etanol se genera una solución de etilato de sodio. Se introducen 214 g (0,95 moles) de ácido xanten-9-carboxílico en porciones en esta solución y la suspensión obtenida se continua agitando durante 1 hora temperatura ambiente. A continuación se separa la materia sólida, se lava con 1500 ml de éter dietílico, los cristales aislados se suspenden en 1500 ml de dimetilformamida y se mezclan con agitación con 126,73 ml (2,0 moles) de yoduro de metilo. La solución aparecida se deja en reposo durante 24 horas a temperatura ambiente, a continuación se diluye con agua hasta 6 litros, se cristaliza, se aspira, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 167 g de cristales de color blanco 7 (= 74% de la teoría). Punto de fusión: 82ºC.

b) Éster metílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 3d

48,05 g (0,2 moles) del éster metílico del ácido xanten-9-carboxílico se disuelven en 1200 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a 0ºC con 23,63 g (0,2 moles) de terc.butilato de potasio. A continuación se introduce oxígeno durante 2 horas de -10º a -5ºC, se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2N y se elimina la parte más grande del disolvente por destilación. El residuo que queda se disuelve con acetato de etilo y se extrae con agua, la fase orgánica se extrae con solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{5}, se lava con agua, se seca y el disolvente se elimina por destilación. La purificación del producto tiene lugar mediante cristalización con éter diisopropílico y ciclohexano. Rendimiento: 11,10 g de cristales de color blanco (= 22% de la teoría).

Éster tropan-6exo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 4d

0,705 g de 2a, 2,60 g de éster metílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 3d y 10 mg de sodio se agitan durante 2 horas a 100ºC y 70 mbars. Se enfría y para la descomposición del sodio sobrante se añaden 10 ml de acetonitrilo. A continuación Se separa el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se mezcla con 100 ml de tolueno y se lava 1x con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca y el disolvente se separa por destilación a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía (aproximadamente 100 ml de silicagel; 150 ml de acetato de etilo, a continuación aproximadamente 500 ml de una mezcla de disolventes compuesta de diclorometano 70 : acetato de etilo 20 : metanol 10). Rendimiento 0,45 g (25%); sólido amorfo.

4.3: Metobromuro del éster tropan-6-exo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico

0,45 g de 4d se disuelven en 4,5 ml de acetonitrilo, se mezclan con 0,50 g de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo y se agita durante 24 horas a RT. Los cristales precipitados se aspiran y se lavan con éter. Rendimiento 0,3 g (50%); Punto de fusión: 255ºC.

Ejemplo 5 Metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido bencílico

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5.1: Éster metílico del ácido bencílico 3a

La representación tuvo lugar según las etapas 1.1.

5.2: Éster tropan-6-endo-ílico del ácido bencílico 4e

0,6 g de 2b y 1,6 g de éster metílico del ácido bencílico 3a se disuelven en 10 ml de tolueno y se mezclan con 20 mg de NaH. Se calienta a 140ºC en donde el metanol que se forma se separa por destilación. Después de 2 horas se enfría, se añaden 20 ml de agua, la fase orgánica se separa por destilación y se extrae 2x con 30 ml cada vez de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se mezcla con carbonato de potasio y se extrae 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y el residuo se cristaliza con acetona con HCl etérico (saturado). Rendimiento: 1,2 g; punto de fusión: 265ºC.

5.3: Metobromuro del éster tropan-6-endo-ílico del ácido bencílico

1,2 g de 4e se disuelven en 50 mm de agua, se mezclan con carbonato de potasio y se extraen 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. La fase orgánica se seca y se separa por destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 5 ml de acetonitrilo y se mezcla con 0,5 g de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo. Se deja agitar durante 24 horas a RT, se separan por aspiración los cristales precipitados y se lava con acetona y éter. Rendimiento 1,0 g (66%); Punto de fusión: 229ºC.

Ejemplo 6 Metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico

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6.1.: Éster metílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico 3b

La representación tuvo lugar correspondientemente a las etapas 2.1.

6.2: Éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico 4f

0,6 g de 2b y 1,6 g de éster metílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico 3b, se disuelven en 10 ml de tolueno, y se mezclan con 20 mg de NaH. Se calienta a 140ºC y el metanol que se forma se elimina por destilación. Después de 2 horas se enfría, se añaden 20 mm de agua, la fase orgánica se separa y se extrae 2x con 30 ml cada vez de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se mezcla con carbonato de potasio y se extrae 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan, el disolvente se separa por destilación a presión reducida, y el residuo se cristaliza con acetona con HCl etérico saturado. Rendimiento: 1,2 g (73%); Punto de fusión: 261ºC.

6.3: Metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico

1,2 g de 4f se disuelven en 50 ml de agua, se mezclan con carbonato de potasio y se extraen 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. La fase orgánica se seca y el disolvente se separa por destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 5 ml de acetonitrilo y se mezcla con 0,5 g de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo. Se deja en agitación durante 24 horas a RT, se separan los cristales precipitados y se lava con acetona y éter. Rendimiento: (70%).

Ejemplo 7 Metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico

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7.1.: Éster metílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 3d

La representación tuvo lugar según las correspondientes etapas 4.1.

7.2: Éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 4g

0,6 g de 2b y 1,6 g de éster metílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 3d, se disuelven en 10 ml de tolueno, y se mezclan con 20 mg de NaH. Se calienta a 140ºC y el metanol que se forma se elimina por destilación. Después de 2 horas se enfría, se añaden 20 ml de agua, la fase orgánica se separa y se extrae 2x con 30 ml cada vez de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se mezcla con carbonato de potasio y se extrae 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan, el disolvente se separa por destilación a presión reducida, y el residuo se cristaliza con acetona con HCl etérico saturado. Rendimiento: 1,1 g (73%); Punto de fusión: 212ºC.

7.3: Metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico

1,1 g de 4g se disuelven en 50 ml de agua, se mezclan con carbonato de potasio y se extraen 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. La fase orgánica se seca y el disolvente se separa por destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 5 ml de acetonitrilo y se mezcla con 0,5 g de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo. Se deja en agitación durante 24 horas a RT, se separan los cristales precipitados y se lava con acetona y éter. Rendimiento: 1,0 g (72%). Punto de fusión: 250ºC.

Ejemplo 8 Metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditiofen-acético

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8.1.: Éster tropan-6endo-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditiofen-acético 4h

0,6 g de 2b y 1,7 g de éster metílico del ácido di-(2-tienil)glicólico 3c, se disuelven en 10 ml de tolueno, y se mezclan con 20 mg de NaH. Se calienta a 140ºC y el metanol que se forma se elimina por destilación. Después de 2 horas se enfría, se añaden 20 ml de agua, la fase orgánica se separa y se extrae 2x con 30 ml cada vez de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se mezcla con carbonato de potasio y se extrae 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan, el disolvente se separa por destilación a presión reducida, y el residuo se cristaliza con acetona con HCl etérico saturado. Rendimiento: 1,1 g (65%); Punto de fusión: 242ºC.

8.2: Metobromuro del éster tropan-6endo-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-ditiofen-acético

1,1 g de 4h se disuelven en 50 ml de agua, se mezclan con carbonato de potasio y se extraen 2x con 30 ml cada vez de diclorometano. La fase orgánica se seca y el disolvente se separa por destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 5 ml de acetonitrilo y se mezcla con 0,5 g de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo. Se deja en agitación durante 24 horas a RT, se separan los cristales precipitados y se lava con acetona y éter. Rendimiento: 1,1 g (79%). Punto de fusión: 218ºC.

Según se descubrió, los compuestos según la invención de fórmula 1 constituyen antagonistas del receptor M3 (subtipo 3 de receptores muscarínicos). Los compuestos según la invención presentan con respecto a la afinidad al receptor M3 valores Ki menores de 100 nM. Estos valores se determinaron correspondientemente a los siguientes modos de proceder descritos a continuación.

Productos químicos

El 3H-NMS fue adquirido en la Firma Amersham, Braunschweig, con una radioactividad específica de 3071 GBq/mmoles (83 Ci/mmoles). Todos los otros reactivos fueron adquiridos en Serva, Heidelberg y en Merck, Darmstadt.

Membranas celulares

Empleamos membranas celulares de células CHO (ovario del hámster chino), que fueron transfectadas con los correspondientes genes de los subtipos de receptores muscarínicos humanos hm1 a hm5 (BONNER). Las membranas celulares de los subtipos deseados fueron descongeladas, resuspendidas a mano con un homogeneizador de vidrio y diluido con tampón HEPES hasta una concentración final de 20-30 mg de proteína/ml.

Estudios de unión al receptor

El ensayo de unión se efectuó en un volumen final de 1 ml y se compuso de 100 \mul de substancia remarcada en distintas concentraciones, 100 \mul de radioligando (3H-N-metilescopolamina 2 nmoles/litro (3H-NMS), 200 \mul de preparación de membranas y 600 \mul de tampón de HEPES (20 mmoles/litro de HEPES, 10 mmoles/litro de MgCl2, 100 mmoles/litro de NaCl, ajustado a pH 7,4 con 1 mol/litro de NaOH). Determinamos la unión inespecífica mediante 10 mmoles/litro de atropina. La incubación de 45 minutos se efectuó a 37ºC en placas de microtitración de 96 pocillos (Beckman, poliestireno, nº 267001) como determinación doble. La incubación finalizó mediante filtración mediante el cosechador de células Inotech (tipo IH 110) con filtros Whatman G-7. Los filtros se lavaron con 3 ml de tampón HEPES enfriado con hielo y se secaron antes de la medición.

Determinación de la radioactividad

La radioactividad de las tortas de filtración se midió simultáneamente mediante el autorradiógrafo de dos dimensiones, digital (Berthold, Wildbad, tipo 3052).

Valoración

Los valores Ki se calcularon con ecuaciones implícitas, las cuales fueron derivadas directamente de la ley de acción de masas, con el modelo para el receptor 1, 2 reacciones de ligandos (programa de software SysFit, SCHITTKOWSKI).

Literatura

BONNER TI, Nuevos subtipos de receptores de acetilcolina muscarínicos

Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K

Parameter estimation in systems of non linear equations ("Estimación de parámetros en sistemas de ecuaciones no lineales") Numer Math. 68: 129-142 (1994).

Los compuestos según la invención de fórmula 1 se caracterizan mediante las múltiples posibilidades de empleo en el ámbito terapéutico.

Deben destacarse según la invención, aquellas posibilidades de aplicación, para las cuales los compuestos según la invención de fórmula 1, en base a su actividad farmacéutica pueden lograr aplicación de preferencia como anticolinérgicos.

Estas son por ejemplo la terapia del asma ó COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los compuestos de fórmula general 1 pueden además emplearse para el tratamiento de las bradicardias del sinus debidas al vago y para el tratamiento de transtornos del ritmo cardíaco. Por regla general, los compuestos según la invención pueden emplearse además para el tratamiento de espasmos por ejemplo en el tracto gastrointestinal con utilidad terapéutica. Pueden también emplearse en el tratamiento de espasmos en el tracto urinario así como por ejemplo en el tratamiento de los dolores de la menstruación.

Del anterior ámbito de indicaciones mencionadas como ejemplo, corresponde a la terapia del asma y COPD mediante los compuestos según la invención de fórmula 1, una particular importancia.

Los compuestos de fórmula general 1 pueden emplearse solos o en combinación con otras substancias activas según la invención de fórmula 1. Eventualmente los compuestos de fórmula general 1 pueden emplearse también en combinación con otras substancias activas farmacológicamente activas. Se trata a este respecto en particular de betamiméticos, antialérgicos, agonistas de la dopamina, antagonistas del PAF, inhibidores de PDE IV, antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la p38 quinasa, inhibidores de la EGFR quinasa y corticosteroides, así como combinaciones de substancias activas de los mismos.

Como ejemplo de betamiméticos, que según la invención pueden emplearse en combinación con los compuestos de fórmula 1, pueden citarse compuestos que se escogen del grupo compuesto por el Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalina, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalina, Tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butil-oxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-
1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-
fluorfenil)-2-terc.-butilamino)etanol, eventualmente en forma de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros, así como eventualmente de sus sales farmacológicamente inocuas de adición ácida, de sus solvatos y/o sus hidratos. Son particularmente preferidos para emplear como betamiméticos aquellas substancias activas en combinación con los compuestos según la invención de fórmula 1, que están escogidas del grupo formado por el Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetil-aminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros, así como eventualmente sus sales farmacológicamente inocuas de adición ácida e hidratos. De los betamiméticos anteriormente citados incumbe una particular importancia a este respecto a los compuestos Formoterol y Salmeterol eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros así como eventualmente sus sales de adición ácida e hidratos farmacológicamente inocuos.

Según la invención son preferidas las sales de adición ácida de los betamiméticos escogidas por ejemplo del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metansulfonato y xinafoato. Particularmente apropiadas son las sales en el caso del Salmeterol escogidas del hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de los cuales el xinafoato es particularmente preferido. Particularmente preferidas son las sales en el caso del Formoterol escogidas del hidrocloruro, sulfato y fumarato, de los cuales el hidrocloruro y fumarato son particularmente preferidos. Según la invención, el fumarato de Formoterol es de una importancia sobresaliente.

En el marco de la presente invención se entienden como corticosteroides aquellos compuestos que pueden emplearse eventualmente en combinación con los compuestos de fórmula 1, los cuales están escogidos del grupo compuesto de Flunisolide, Beclometasona, Triamcinolona, Budesonid, Fluti-casona, Mometasona, Ciclesonide, Rofleponide, GW 215864, KSR 592, ST-126 y Dexametasona. Son preferidos en el marco de la presente invención los corticosteroides escogidos del grupo formado por Flunisolide, Beclometasona, Triamcinolona, Budesonid, Fluticasona, Mometasona, Ciclesonide y Dexametasona, de los cuales el Budesonid, Fluticasona, Mometasona y Ciclesonide, en particular el Budesonid y la Fluticasona incumbe una particular importancia. Eventualmente en el marco de la presente solicitud de patente se emplea en lugar de la denominación corticosteroide la denominación más corta de esteroide. Una referencia a esteroides comprende en el marco de la presente invención una referencia a las sales o derivados, que pueden formarse de los esteroides. Como sales o derivados posibles pueden citarse por ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente los corticosteroides pueden estar presentes también en forma de sus hidratos.

Como ejemplo de inhibidores para el PDE-IV, los cuales según la invención pueden emplearse con el compuesto de fórmula 1 como combinación, pueden citarse compuestos que están escogidos del grupo formado por Enprofilina, Roflu-milast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A y AWD-12-281. Los inhibidores de PDE-IV preferidos se escogen del grupo formado por Enprofilina, Roflumilast, Ariflo y AWD-12-281, de los cuales el AWD-12-281 es particularmente preferido como socio de combinación con el compuesto según la invención de fórmula 1. Con respecto a los antes citados inhibidores PDE-IV se comprende en el marco de la presente invención una referencia a sus sales de adición ácida farmacológicamente compatibles. Entre las sales de adición ácida fisiológicamente compatibles que pueden ser formadas a partir de los inhibidores PDE-IV antes citados, se comprenden sales farmacéuticamente compatibles según la invención las cuales se escogen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. En este contexto según la invención, son preferidas las sales escogidas del grupo formado por acetato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metansulfonato.

En el marco de la presente invención se entienden como agonistas de la dopamina, aquellos compuestos que pueden emplearse eventualmente en combinación con los compuestos de fórmula 1, los cuales se escogen del grupo formado por Bromocriptina, Cabergolina, Alpha-dihidroergocriptina, Lisu-rid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid y Viozan. En el marco de la presente invención se prefiere emplear los agonistas de la dopamina como socios de combinación con los compuestos de fórmula 1, los cuales están escogidos del grupo compuesto por Pramipexol, Talipexol y Viozan, de los cuales incumbe una particular importancia al Pramipexol. Con referencia a los antes cita-dos antagonistas de la dopamina, incluye en el marco de la presente invención una referencia a sus sales de adición ácida farmacológicamente compatibles eventualmente existen-tes y eventualmente a sus hidratos. Entre las sales de adición ácida fisiológicamente compatibles, las cuales pueden ser formadas de los agonistas de la dopamina citadas anteriormente, se entienden por ejemplo sales farmacéuticamente aceptables las cuales están escogidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.

Como ejemplo de antialérgicos, los cuales pueden emplearse según la invención en combinación con los compuestos de fórmula 1, pueden citarse Epinastina, Cetirizina, Azelastina, Fexofenadina, Levocabastina, Loratadina, Mizolastina, Ketotifeno, Emedastina, Dimetindeno, Clemastina, Bamipina, Cexclorfeniramina, Feniramina, Doxilamina, Clorfenoxamina, Dimenhidrinato, Difenhidramina, Prometazina, Ebastina, Desloratidina y Meclozina. Antialérgicos preferidos que pueden emplearse en el marco de la presente invención en combinación con los compuestos según la invención de fórmula 1, se escogen del grupo compuesto por Epinastin, Cetirizina, Azelastina, Fexofenadina, Levocabastina, Loratadina, Ebastina, Desloratidina y Mizolastina, de los cuales la Epinastina y Desloratidina son particular-mente preferidos. Con respecto a los antialérgicos anteriormente citados se incluye en el marco de la presente invención una referencia a sus sales de adición ácida fármacológicamente compatibles eventualmente existentes.

Como ejemplo de antagonistas del PAF, el cual según la invención puede emplearse con los compuestos de fórmula 1 como combinación, pueden citarse el 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina.

Como ejemplo de inhibidor de la EGFR-quinasa, la cual puede emplearse en combinación con los compuestos según la invención de fórmula 1 pueden citarse como particularmente preferidos el 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N-[(etoxicarbonil)metil]amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclo-propilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxiquinazolina. Con respecto al inhibidor de la EGFR quinasa citada anteriormente se incluye en el marco de la presente invención una referencia sobre sus sales de adición ácida eventualmente existentes farmacológicamente aceptables.

Entre las sales de adición ácida fisiológicamente o respectivamente farmacológicamente compatibles, que pueden ser formadas por los inhibidores de la EGFR-quinasa, están comprendidas las sales farmacéuticamente compatibles según la invención, que se escogen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Según la invención son preferidas las sales del inhibidor de la EGFR quinasa escogidas de las sales del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metansulfónico.

Como ejemplo de inhibidores de la p38 quinasa, que pueden emplearse en combinación con los compuestos según la invención de fórmula 1, pueden citarse como particularmente preferidos el 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalin-1-il)-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalin-1-il)-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metil-piridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi) naftalin-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metoxipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalin-1-il]-urea ó 1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea. Una referencia sobre los inhibidores de la p38-quinasa citada anteriormente incluye en el marco de la presente invención una referencia sobre sus sales de adición ácida farmacológicamente aceptables eventualmente existentes. Entre las sales de adición ácida fisiológicamente o respectivamente farmacológicamente compatibles, que pueden formarse a partir de los inhibidores de la p38 quinasa están comprendidas sales farmacéuticamente compatibles según la invención que están escogidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Si los compuestos de fórmula 1 se emplean en combinación con otras substancias activas, se prefieren particularmente de la clase de compuestos citados anteriormente, la combinación con esteroides, inhibidores del PDE IV ó betamiméticos. A la combinación con betamiméticos, en particular con betamiméticos de acción prolongada incumbe a este respecto una particular importancia. Como particularmente adecuada hay que considerar la combinación de los compuestos según la invención de fórmula 1 con Salmeterol o Formoterol.

Formas de aplicación apropiada para la aplicación de los compuestos de fórmula 1 son por ejemplo, los comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, etc.

Según la invención, es de particular importancia (particularmente en el tratamiento del asma ó COPD) la aplicación por inhalación de los compuestos según la invención. El componente del (de los) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) debe estar siempre en el margen de 0,05 a 90% en peso, de preferencia de 0,1 a 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes pueden por ejemplo obtenerse mediante la mezcla de la o de las substancias activas con substancias auxiliares conocidas, por ejemplo cargas inertes, como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, dispersantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes como almidón o gelatina, lubricantes como el estearato de magnesio o talco, y/o medios para lograr el efecto depósito, como la carboxi-metilcelulosa, acetatoftalato de celulosa o polivinilacetato. Los comprimidos puede constar también de varias capas.

Correspondientemente, las grageas pueden obtenerse mediante el recubrimiento de núcleos obtenidos análogamente a los comprimidos con medios habituales empleados en los recubrimientos de grageas, por ejemplo colodión o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto depot ("de acción retardada") o para evitar incompatibilidades el núcleo puede constar de varias capas. Igualmente también la cubierta de la gragea para lograr un efecto depot, puede constar de varias capas, en las cuales pueden emplearse las substancia auxiliares citadas más arriba para los comprimidos.

Los jarabes a base de las substancias activas o respectivamente combinaciones de substancias activas según la invención, pueden adicionalmente contener todavía un edulcorante como la sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar así como un agente para mejorar el sabor, p. ej., substancias aromáticas, como vainillina o esencia de naranja. Pueden contener además materias auxiliares para suspensión o agentes espesantes, como la carboximetilcelulosa de sodio, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o agentes conservantes como el p-hidroxibenzoato.

Las soluciones se preparan de forma habitual, p. ej., mediante la adición de isotónicos, agentes conservantes, como p. ej., p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético, eventualmente mediante el empleo de agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes, en donde por ejemplo en la utilización de agua pueden emplearse como diluyentes eventualmente disolventes orgánicos como mediadores o respectivamente agentes auxiliares de solución, y envasarse en frascos inyectables o ampollas o frascos de infusión.

Las cápsulas que contiene una o varias substancias activas o respectivamente combinaciones de substancias activas pueden prepararse por ejemplo, mezclando las substancias activas con una carga inerte, como lactosa o sorbita y encapsulando en cápsulas de gelatina.

Los supositorios adecuados se pueden preparar por ejemplo mezclando con soportes previstos para ello, como p. ej. grasas neutras o polietilenglicol o respectivamente sus derivados.

Como substancias auxiliares pueden citarse por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, como parafina (p. ej., fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej., aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (p. ej., etanol o glicerina), agentes de carga como p. ej., polvo de roca natural (p. ej., caolin, arcilla, talco, creta), polvo de roca sintético (p. ej., sílice y silicatos altamente dispersos), azúcar (p. ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. ej., lignina, lejías de sulfito, metil-celulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco, ácido estearínico o laurilsulfato de sodio).

En el caso de uso por vía oral los comprimidos pueden contener naturalmente, además de las cargas citadas también aditivos, como p. ej., citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico juntamente con diferentes substancias adicionales como almidón, de preferencia almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden coemplearse lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para prensar en comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas pueden mezclarse las substancias activas además de con las materias auxiliares citadas más arriba, con diferentes mejoradores del sabor o colorantes.

En la aplicación preferida según la invención, de los compuestos de fórmula 1 para la terapia del asma ó COPD se emplean con particular preferencia, formas de administración o respectivamente formulaciones farmacéuticas aplicables por inhalación. Como formas de administración por inhalación entran en consideración polvos de inhalación, aerosoles dosificados conteniendo un gas propulsor o soluciones de inhalación sin gas propulsor. En el marco de la presente invención se comprende en el concepto de soluciones de inhalación sin gas propulsor también soluciones concentradas o estériles, de inhalación listas para el uso. Las formas de administración que pueden emplearse en el marco de la presente invención se describen en detalle en la siguiente parte de la descripción.

Polvos de inhalación que pueden emplearse según la invención, contienen 1 bien solo o mezclado con materias auxiliares adecuadas fisiológicamente inocuas. En caso de que las substancias activas 1 estén contenidas en mezcla con substancias auxiliares fisiológicamente inocuas, pueden emplearse para la presentación de estos polvos de inhalación según la invención, las siguientes substancias auxiliares fisiológicamente inocuas: monosacáridos (p. ej., glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej., lactosa, sacarosa, maltosa), oligo y polisacáridos (p. ej., dextrano), polialcoholes (p. ej.,sorbita, manita, xilita), sales (p. ej., cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estas substancias auxiliares entre sí. De preferencia se emplean mono o disacáridos, en donde el empleo de lactosa o glucosa en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos, es preferido. Con particular preferencia en el sentido de la invención se emplea la lactosa, con la máxima preferencia, el monohidrato de lactosa, como substancia auxiliar.

Las substancias auxiliares presentan en el marco del polvo de inhalación según la invención un tamaño de partícula medio máximo desde 250 mm, de preferencia entre 10 y 150 mm, con particular preferencia entre 15 y 80 mm. Eventualmente puede parecer lógico mezclar a las substancias auxiliares citadas anteriormente, fracciones de substancias auxiliares más finas con un tamaño de partícula medio de 1 a 9 mm. Las substancias auxiliares más finas últimamente citadas, se escogen igualmente de los grupos citados anteriormente en las substancias auxiliares que pueden emplearse. Finalmente se incorpora a la mezcla de substancias auxiliares para la obtención del polvo de inhalación según la invención, la substancia activa 1 micronizada, de preferencia con un tamaño de partícula de 0,5 a 10 \mum, con particular preferencia de 1 a 5 \mum. Son ya conocidos en el estado actual de la técnica, procedimientos para la obtención del polvo de inhalación según la invención mediante la molienda y micronización así como subsiguiente mezclado de los componentes. Los polvos de inhalación según la invención pueden aplicarse según el estado actual de la técnica mediante inhaladores ya conocidos.

Los aerosoles de inhalación según la invención que contienen un gas propelente pueden contener el 1 disuelto o en forma dispersada en el gas propelente. A este respecto los 1 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en formas de administración conjunta, en donde 1 pueda estar contenido, bien sea disuelto o bien sea en dispersión o bien solamente un componente disuelto y el otro en forma dispersa.

Los gases propelentes que pueden emplearse para la obtención de aerosoles de inhalación son ya conocidos en el estado actual de la técnica. Los gases propelentes adecuados se escogen del grupo compuesto por hidrocarburos como el n-propano, n-butano o isobutano e hidrocarburos halogenados como los derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes citados anteriormente pueden a este respecto emplearse solos o en mezclas entre sí. Gases propelentes particularmente preferidos son los alcanderivados halogenados escogidos de TG134a y TG227 y mezclas entre sí.

Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente pueden contener además, otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes ya son conocidos por el estado actual de la técnica.

Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente citados anteriormente pueden aplicarse mediante inhaladores ya conocidos en el estado actual de la técnica (MDls = metered dose inhalers) ("inhaladores de dosis medidas").

Además, la aplicación de la substancia activa 1 según la invención puede efectuarse en forma de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación sin gas propelente. Como disolventes entran en consideración soluciones acuosas o alcohólicas, de preferencia etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua, o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol respecto al agua no está limitada, pero de preferencia el límite máximo es de un 70 por ciento en volumen, en particular hasta un 60 por ciento en volumen y con particular preferencia hasta un 30 por ciento en volumen. El restante tanto por ciento en volumen está lleno de agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1, se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, de preferencia de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden emplearse ácidos escogidos de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. Pueden también emplearse los ácidos que ya forman con una de las substancias activas una sal de adición ácida. Entre los ácidos orgánicos se prefieren el ácido ascórbico, ácido fumárico y el ácido cítrico. Eventualmente pueden emplearse también mezclas de los ácidos citados, en particular en casos de ácidos que junto a sus propiedades de acidificación poseen también otras propiedades, p. ej., como agentes saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. Con particular preferencia según la invención se emplea el ácido clorhídrico para el ajuste del valor del pH.

En estas formulaciones puede renunciarse eventualmente a la adición de ácido edítico (EDTA) o de una de las sales conocidas del mismo, el edetato de sodio, como estabilizador o formador de complejos. Otras versiones conservan este (estos) compuesto(s). En una de estas versiones preferidas el contenido referido al edetato de sodio está entre 100 mg/100 ml de preferencia, entre 50 mg/100 ml, con particular preferencia entre 20 mg/100 ml. En general se prefieren las soluciones de inhalación, en las cuales el contenido de edetato de sodio es de 0 a 10 mg/100 ml.

A las soluciones de inhalación sin gas propelente pueden añadirse co-disolventes y/o otras substancias auxiliares. Co-disolventes preferidos son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes, en particular, isopropilalcohol, glicoles, en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, polioxietilenalcoholes y polioxietilenésteres de ácido graso. Como substancias auxiliares y substancias aditivas se entienden en esta conexión toda substancia farmacológicamente compatible, la cual no es ninguna substancia activa, pero junto con la (las) substancia(s) activa(s) puede(n) ser formulada(s) en el disolvente farmacológicamente adecuado, para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la substancia activa. De preferencia, estas substancias no despliegan ningún efecto, o ningún efecto digno de mención en el contexto de la terapia deseada, o por lo menos ningún efecto farmacológico no deseado. A las substancias auxiliares y aditivas se cuentan p. ej., agentes tensioactivos, como p. ej., lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, como el polisorbato, polivinilpirrolidona, estabilizadores especiales, formadores de complejos, antioxidantes y/o agentes conservantes, los cuales garantizan o prolongan la duración del empleo de la formulación acabada del medicamento, substancias saborizantes, vitaminas y/o substancias adicionales habituales ya conocidas por el estado actual de la técnica. Entre las substancias aditivas se cuentan también sales farmacológicamente inocuas como por ejemplo cloruro de sodio como isotónicos.

A las substancias auxiliares preferidas se cuentan antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico, siempre que no se emplee ya para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferol y similares a las vitaminas o provitaminas que existen en el organismo humano.

Pueden emplearse agentes conservantes, para proteger la formulación frente a la contaminación por gérmenes. Como agentes conservantes son apropiados los ya conocidos por el estado actual de la técnica, en particular el cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o respectivamente benzoatos como el benzoato de sodio en la concentración ya conocida por el estado actual de la técnica. Los agentes conservante citados anteriormente están con-
tenidos de preferencia en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, con particular preferencia entre 5 y 20 mg/100 ml.

Las formulaciones preferidas contienen además del disolvente agua y de la substancia activa 1, todavía cloruro de benzalconio y edetato de sodio.

En otra versión preferida se prescinde del edetato de sodio.

La dosificación de los compuestos según la invención depende lógicamente mucho del tipo de aplicación y de la enfermedad sometida a terapia. En el caso de la aplicación por inhalación los compuestos de fórmula 1 se caracterizan ya en dosis del orden de mg por una alta efectividad. También por encima del margen de los mg, los compuestos de fórmula 1 pueden emplearse lógicamente. La dosificación puede estar por ejemplo entonces en el orden de los gramos. En particular, en la aplicación no inhalativa pueden aplicarse los compuestos según la invención con una alta dosificación (por ejemplo, sin ser limitante, en el margen de 1 a 1000 mg).

Los ejemplos de formulaciones siguientes ilustran la presente invención sin limitar sin embargo el alcance de las mismas:

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas

A)	Comprimidos	Por comprimido
	Substancia activa 1	100 mg
	Lactosa	140 mg
	Almidón de maíz	240 mg
	Polivinilpirrolidona	15 mg
	Estearato de magnesio	5 mg
		\overline{500 \ mg}

Se mezclan entre sí, la substancia activa, la lactosa y una parte del almidón de maíz finamente molidos. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa en comprimidos de forma y tamaño apropiados.

B)	Comprimidos	Por comprimido
	Substancia activa 1	80 mg
	Lactosa	55 mg
	Almidón de maíz	190 mg
	Celulosa microcristalina	35 mg
	Polivinilpirrolidona	15 mg
	Carboximetilalmidón de sodio	23 mg
	Estearato de magnesio	2 mg
		\overline{400 \ mg}

Se mezclan entre sí, la substancia activa, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona finamente molidas, la mezcla se tamiza y con el resto del almidón de maíz y agua se prepara un granulado el cual se seca y se tamiza. A esto se añade el carboximetilalmidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla y la mezcla se prensa en comprimidos de tamaño apropiado.

C)	Solución para ampollas inyectables
	Substancia activa 1	50 mg
	Cloruro de sodio	50 mg
	Agua pro inj.	5 mg

La substancia activa se disuelve en agua, en su propio pH o eventualmente de pH 5,5 a 6,5 y se mezcla con cloruro de sodio como isotono. La solución obtenida se filtra para liberar de pirógenos y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, que a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de substancia activa.

D)	Aerosol de dosificación
	Substancia activa 1	0,005
	Trioleato de sorbitano	0,1
	Monofluortriclorometano y difluordiclorometano 2:3	hasta 100

La suspensión se envasa en un recipiente habitual para aerosoles provisto de válvula de dosificación. Cada vez que ésta se acciona se expulsan de preferencia 50 \mul de suspensión. La substancia activa puede si se desea, dosificarse en mayor cantidad (p. ej., 0,02% en peso).

\newpage

E)	Soluciones (en mg/100 ml)
	Substancia activa 1	333,3 mg
	Fumarato de formoterol	333,3 mg
	Cloruro de benzalconio	10,0 mg
	EDTA	50,0 mg
	HCl (1n)	hasta pH 3,4

Esta solución puede obtenerse de forma y manera habitual.

F)	Polvo de inhalación
	Substancia activa 1	6 \mug
	Fumarato de Formoterol	6 \mug
	Lactosa monohidrato	hasta 25 mg

La obtención del polvo de inhalación tiene lugar de forma y manera habitual por mezclado de los componentes individuales.

G)	Polvo de inhalación
	Substancia activa 1	10 \mug
	Lactosa monohidrato	hasta 5 mg

Claims

1. Compuestos de fórmula general 1

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en donde

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -O-, -S-, -NH-, -CH_{2}-, -CH=CH-, ó -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-;

R: es hidrógeno, hidroxilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-halógeno, -O-alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-halógeno, -alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-OH, -CF_{3}, CHF_{2}, -alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-COalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-COalquilen de 1 a 4 átomos de carbono-halógeno, alquilen de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -O-COCF_{3} ó halógeno;

\quad: ó

R^{1} y R^{2} juntos son un puente alquileno de 3 a 5 átomos de carbono;

\quad: ó

2. Compuestos de fórmula general 1, según la reivindicación 1,

en donde

X^{-}: es un anión sencillo cargado negativamente, escogido del grupo formado por cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato, de preferencia bromuro;

R: es hidrógeno, hidroxilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CF_{3}, -CHF_{2}, flúor, cloro o bromo;

R^{1} y R^{2} juntos, son un puente alquileno de 3 a 4 átomos de carbono;

R^{x} y R^{x'} iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2}, flúor, cloro o bromo, ó

3. Compuestos de fórmula general 1 según la reivindicación 1 ó 2,

en donde

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -S- ó -CH=CH-;

R: es hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, metil-oxilo, etiloxilo -CF_{3} ó flúor;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, son metilo, etilo, -CH_{2}F ó -CH_{2}-CH_{2}F, de preferencia metilo o etilo;

R^{x} y R^{x'} iguales o diferentes, son hidrógeno, metilo, metiloxilo, -CF_{3} ó flúor, ó

R^{x} y R^{x'} juntos representan un enlace simple o un grupo puenteado -O-.

4. Compuestos de fórmula general 1 según la reivindicación 1, 2 ó 3,

en donde

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -S- ó -CH=CH-;

R: es hidrógeno, hidroxilo o metilo, de preferencia hidroxilo;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, son metilo o etilo;

5. Compuestos de formula general 1, según una de las reivindicaciones 1 a 4,

en donde

X^{-}: es bromuro;

A y B iguales o diferentes, de preferencia iguales, son -S-, ó -CH=CH-;

R: es hidrógeno, hidroxilo o metilo, de preferencia hidroxilo;

R^{1} y R^{2} son metilo;

\quad: ó

6. Compuestos de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, eventualmente en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos así como eventualmente en forma de sus sales de adición ácida farmacológicamente compatibles.

7. Empleo de un compuesto de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6 como medicamento.

8. Empleo de un compuesto de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las cuales los anticolinérgicos pueden desplegar una utilidad terapéutica.

9. Empleo de un compuesto de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6, para la obtención de un medicamento para el tratamiento del asma, COPD, bradicardias del sinus debidas al vago, transtornos del ritmo cardíaco, espasmos en el tracto gastrointestinal, espasmos en el tracto urinario y dolores de la menstruación.

10. Preparaciones farmacéuticas que contienen como substancia activa uno o varios compuestos de fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6 ó sus sales fisiológicamente tolerables, eventualmente en combinación con substancias auxiliares y/o substancias de soporte habituales.

11. Preparaciones farmacéuticas según la reivindicación 10, caracterizadas porque contienen junto a uno o varios de los compuestos de fórmula 1 además por lo menos otra substancia activa, escogida del grupo de los betamiméticos, antialérgicos, agonistas de la dopamina, antagonistas del PAF, inhibidores de PDE IV, antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la p38 quinasa, inhibidores de la EGFR-quinasa y corticosteroides, así como combinaciones de substancias activas de los mismos.

12. Productos intermedios de fórmula general 4

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en donde los radicales A, B, R, R^{1}, R^{3}, R^{3'}, R^{4}, R^{4'}, R^{x} y R^{x'}, pueden tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 5, eventualmente en forma de sus sales de adición ácida.

13. Empleo de compuestos de fórmula general 2

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eventualmente en forma de sus sales de adición ácida, en donde R^{1} puede tener los significados citados en las reivindicaciones 1 a 5, para la obtención de los compuestos de fórmula general 4, según la reivindicación 12.