JP2001524480A - Ｐ２−プリノセプター７−膜貫通（ｔｍ）ｇ−タンパク質共役受容体アンタゴニストである新規な化合物 - Google Patents

Ｐ２−プリノセプター７−膜貫通（ｔｍ）ｇ−タンパク質共役受容体アンタゴニストである新規な化合物

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JP2001524480A JP2000522102A JP2000522102A JP2001524480A JP 2001524480 A JP2001524480 A JP 2001524480A JP 2000522102 A JP2000522102 A JP 2000522102A JP 2000522102 A JP2000522102 A JP 2000522102A JP 2001524480 A JP2001524480 A JP 2001524480A
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ニコラウス・キンドン
プレムジ・メガーニ
スティーヴン・トム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｐ２−プリノセプター７−膜貫通（ＴＭ）Ｇ−タンパク質共役受容体アンタゴニストである新規な医薬的に活性な化合物、これらの化合物を含有する組成物およびこれらの化合物の製法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規な医薬的に活性な化合物、これらの化合物を含有する組成物お
よびこれらの化合物を製造する方法を提供する。これらの化合物は、これらの化
合物がＰ２−プリノセプター７−膜貫通（ＴＭ）Ｇ−タンパク質共役受容体アン
タゴニストであるために治療に有用である。
【０００２】 ＡＴＰ受容体は、広範囲の数の異なる細胞型上に存在することが証明されてい
る（Dubyak等, Am. J. Physiol. (1993) 265, C577-C606）。好中球、単球およ び大食細胞は、ヒトを包含するいくつかの動物から単離されておりそしてＡＴＰ
および（または）ＵＴＰは、細胞内カルシウムレベルを増加することが証明され
ている。白血球上のこれらの受容体の活性化は、生体内で、ある種の型の炎症応
答を直接刺激することができるかまたは他の炎症メディエーターに対してエフェ
クター細胞を感作（prime）することができる。ＡＴＰは、内皮細胞に対する循 環白血球の増強された接着および組織空間へのそれらの増強された移動を起こす
接着分子の発現を上方に調節することができる（Freyer等, J. Immun. (1988) 1
41, 580-586）。ＡＴＰは、また炎症応答を促進することができる好中球および 好酸球の化学走性を促進することが証明されている（Verghese等, J.B.C. (1996
), 271, 15597-15601およびBurder等, Blood (1993) 81, 49-55）。好中球のＡ ＴＰ感作（priming）は、またスーパーオキシド産生を強化することもできる（S
eifert等, Eur. J. Biochem. (1989) 181, 277-285）。ＡＴＰ受容体は、また、
多数の他の細胞型、例えば軟骨細胞、角化細胞、小膠細胞およびゴブレット細胞
上にも存在する（Leonget等, BBA (1994) 1201, 298-304; Pillai等, J. Clin.
Invest. (1992) 90, 42-51; Walz等, J. Neuroscience (1993) 13, 4403-4411お
よびAbdullah等, Biochem. J. (1996) 316, 943-951）。これらの細胞上の受容 体の刺激は、炎症応答を刺激または強化しそしてそれ故に、受容体のアンタゴニ
ストは、多数の炎症性疾患、例えば喘息、炎症性腸疾患、ＡＲＤＳ、乾癬、慢性
関節リウマチ、心筋虚血、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、アテローム動脈硬化症、再
狭窄、歯根膜疾患、敗血症ショック、骨関節炎および発作に使用することができ
る。ＡＴＰ受容体は、また、腫瘍細胞上に存在することが報告されており（Duby
ak等, J. Biol. Chem. (1985) 260, 10653-10661およびWagner等, Gastroentero
logy, (1997) 112(4) suppl. A1198頁）そして癌の発現にかかわっている。それ
故に、アンタゴニストは癌の治療に有用である。
【０００３】 本発明は、新規な医薬的に活性な化合物、これらの化合物を含有する組成物お
よびこれらの化合物を製造する方法を提供する。化合物は、Ｐ２−プリノセプタ
ー７−膜貫通（ＴＭ）Ｇ−タンパク質共役受容体アンタゴニストとして治療に有
用である。
【０００４】 一連のピリミジン誘導体がＰ２−プリノセプター７−膜貫通（ＴＭ）Ｇ−タン
パク質共役受容体アンタゴニストとして有用であるということが見出された。第
一の態様においては、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】 の化合物またはその塩を提供する。
【０００５】 上記式において、 Ｙは、水素、Ｃ1-4アルキル、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、窒素および（または）酸素
によって置換されていてもよいかまたは場合によってはＣ3-8シクロアルキル環 （該環は場合によっては１〜３個のヘテロ原子を含有しそして場合によってはＣ 1-4 アルキルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいＣ1 -4 アルキルであるか；またはＹは、式（ｉ）
【化１２】 （式中、Ａは、０〜３個の窒素原子を含有する６員の環、窒素、酸素または硫黄
から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であるかまた
はＡは４個の窒素原子を含有する縮合した５,６−二環式環である)の基であり;
【０００６】 Ｒ1は、式（ii）
【化１３】 の基であり； Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたはＣ1-3ア
ルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていて
もよい）であり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル（ 場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）
、Ｃ3-4シクロアルキル、ＭｅＯＣＨ2、ＭｅＳＣＨ2、フェニル、ピリジルまた はＣ1-3アルコキシであり； または、Ｒ4およびＲ5は、縮合環を形成する−(ＣＨ2)t−（式中、ｔは３また
は４である）であり；
【０００７】 Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたはＣ1-3ア
ルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていて
もよい）であり； または、Ｒ6はＲ4と一緒になって縮合環を形成する−(ＣＨ2)t−（式中、ｔは
３または４である）であり； Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシＣ1-3アル キル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−ＮＣ1-3ジアルキル、−ＮＨＣ3-8シクロアルキ ル、−Ｎ3-8シクロアルキル、−ＮＨフェニル、−ＮＨＣ1-3アルキルフェニル、
（複素環）Ｃ1-3アルキル−、（複素環）Ｃ1-3アルキルチオ−、(複素環）Ｃ1-3 アルコキシ−、（複素環）Ｃ1-3アルキルアミノ−、（複素環）チオ−、（複素 環）オキシ−、（複素環）アミノ−、Ｃ1-3アルキルチオ−、シアノ、チオール 、Ｃ1-3アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換 されていてもよい）、−Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-3アルキルアミノアルキル
、カルボキサミドＣ1-3アルキル、アセトキシＣ1-3アルキルまたはＣ3-4シクロ アルキルであり； ｓは、１または２であり；
【０００８】 Ｂは、硫黄、酸素または窒素から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する
５または６員の複素環式環であり； Ｚは、単一の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｎ
アルキル−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＦ
−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｃアルキル−、−Ｃアルキル＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
Ｃ（ハロゲン）−、−Ｃ（ハロゲン）＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、
−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、または−Ｒ8ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｒ8−（式中
、Ｒ8はＮＨ、Ｎアルキル、ＮＣＯアルキル、ＣＯ、ＯまたはＳである）の基で あり；
【０００９】 Ｒ2は、水素、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、ハ ロゲン、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、場合によっては１個または２個以上の酸素、窒素
または硫黄原子によって中断されていてもよくそして場合によってはＣＯ2Ｈに よって置換されていてもよいＣ1-8アルキルであるか、またはＲ2は、ヒドロキシ
、イミダゾール−１−イルＣＨ2−、場合によってはＣＨ2ＣＯ2ＨまたはＣＯＮ Ｒ9Ｒ10（式中、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、場合によってはヒドロキシま
たはＣＯ2Ｈによって置換されていてもよくそして（または）場合によっては酸 素、窒素または硫黄によって中断されていてもよいＣ1-6アルキルである）によ って置換されていてもよいフェニルであり；
【００１０】 Ｒ3は、水素、Ｒ11ＣＯ2Ｈ、Ｒ11ＰＯ(ＯＨ)2、 Ｒ12テトラゾール−５−イル 、ＣＯＲ13、ＮＲ14Ｒ15、ＣＨ2ＮＲ16ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、場合によっては１個また は２個以上の酸素、硫黄または窒素原子によって中断されていてもよくそして場
合によってはＣＯ2Ｈによって置換されていてもよいＣ1-8アルキルであるか、ま
たはＲ3は、式（iii）
【化１４】 ｛式中、Ｄは、場合によってはヒドロキシによって置換されていてもよくそして
ＣＯ2ＨまたはＣＯＮＨ−ｈｅｔ〔式中、ｈｅｔは、テトラゾール−５−イルま たはチアゾールまたはチアジアゾール環（該環はＣＨ2ＣＯ2Ｈにより置換されて
いる）である〕によって置換されている窒素を含有する４、５または６員の飽和
環であるか、またはＤは、場合によってはＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、場合に よっては１個または２個以上の酸素原子によって中断されていてもよいＣ1-6ア ルキル、(ＣＨ2)pＣＯ2Ｈ、Ｃ(ＣＯ2Ｈ)＝ＮＯＭｅ、テトラゾール−５−イル、
ＣＨ2テトラゾール−５−イル、ＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)2またはＣＨ2ＣＯＲ 18 から選択された１個または２個以上の基によって置換されていてもよいフェニ
ル環または窒素、酸素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有す
る５員の芳香族複素環式環である｝の基であり；
【００１１】 Ｒ11は、ＯＣＨ2、(ＣＨ2)p、ＳＣＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2、ＮＨＣＨ(Ｒ19)また はＮＲ20(ＣＨ2)pであり； Ｒ12は、単一の結合、(ＣＨ2)p、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ 2 、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ(Ｒ9)であり； Ｒ13は、ＯＨ、Ｎ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)2、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ21または式（iv）
【化１５】 の基であり；
【００１２】 Ｒ14およびＲ15は、独立して、水素、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨＰｈ2またはＣ(＝Ｓ
)ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり； Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣＯ2ＣＨ2Ｐｈであり； Ｒ17は、単一の結合、硫黄原子、ＣＯＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、基− ＮＲ22ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)ＣＨ2−または基ＣＯＮＲ22(ＣＨ2)pＣＯＮＲ23またはＮＲ 22 (ＣＨ2)pＣＯＮＲ23であり； Ｒ18は、上述した式（iv）の基または式（ｖ）
【化１６】 の基であり；
【００１３】 Ｒ19は、水素、場合によってはヒドロキシによって置換されていてもよくそし
て（または）場合によっては酸素、窒素または硫黄によって中断されていてもよ
いＣ1-6アルキルであり； Ｒ20は、水素またはＣ1-6アルキルであり； ｐは、１または２であり； Ｒ21は、ＮＨ2または場合によっては酸素または窒素によって中断されていて もよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであり；そして Ｑ1およびＱ2は、独立してＯまたはＳ原子を示す。
【００１４】 単独または他の基の一部としてのアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である
ことができる。 式（Ｉ）のある種の化合物は、エナンチオマーを包含する立体異性形態で存在
することができそして本発明は、これらの立体異性形態のそれぞれおよびラセミ
体を包含するこれらの混合物を含む。異なる立体異性形態は、普通の方法によっ
て他の立体異性形態から分離することができる。または、何れかの特定の異性体
は、立体特異的または不斉合成によって得ることができる。本発明は、また、互
変異性形態およびその混合物を包含する。
【００１５】 適切には、Ｙは、水素、Ｃ1-4アルキル、場合によってはヒドロキシ、アルコ キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、窒素および（ま
たは）酸素によって置換されていてもよいまたは場合によってはＣ3-8シクロア ルキル環（該環は、場合によっては１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく
そして場合によってはＣ1-4アルキルによって置換されていてもよい）によって 置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、またはＹは上述した式（ｉ）の基 である。
【００１６】 好ましくは、Ｙは、水素、Ｃ1-4アルキル、場合によってはヒドロキシ、窒素 および（または）酸素またはＣ3-8シクロアルキル（該基は場合によっては１〜 ３個のヘテロ原子を含有していてもよくそして場合によってはＣ1-4アルキルに よって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいＣ1-4アルキルで ある。より好ましくは、Ｙはメチル、ヒドロキシエチルまたはメトキシエチルで
ある。 適切には、Ｘは、単一の結合または場合によっては酸素によって中断されてい
てもよいＣ1-3アルキレン基である。好ましくは、Ｘは単一の結合またはＣＨ2基
である。
【００１７】 Ｙが式（ｉ）の基である場合は、Ａは０〜３個の窒素原子を含有する６員の環
、窒素、酸素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の
複素環式環であるかまたはＡは、４個の窒素原子を含有する縮合した５,６−二 環式環である。適当な複素環式環の例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、
オキサゾール、チオフェン、フランおよびピリダジンを包含する。好ましくは、
Ａは、フラン、オキサゾール、ピリミジンまたはフェニルである。
【００１８】 適切には、Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオま たはＣ1-3アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置 換されていてもよい）である。両位置におけるＲ4は、同じものであるかまたは 異なるものであることができる。好ましくはＲ4は水素である。 適切には、Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-4 アルキル（場合によっては１個以上の弗素によって置換されていてもよい）、Ｃ 3-4 シクロアルキル、ＭｅＯＣＨ2、ＭｅＳＣＨ2、フェニル、ピリジルまたはＣ1 -3 アルコキシであり；または、Ｒ4および隣接するＲ6基は、一緒になって基−( ＣＨ2)t−（式中、ｔは３または４である）を形成する、すなわちＲ4およびＲ6 は、縮合環を形成する。好ましくは、Ｒ5は、ハロゲン、水素、ヒドロキシまた はＣ1-4アルキル、より好ましくはＲ5はハロゲン、メチルまたはエチルである。
【００１９】 適切には、Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオま たはＣ1-3アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置 換されていてもよい）であり；または、Ｒ5およびＲ6は縮合環を形成する−(Ｃ Ｈ2)t−（式中、ｔは３または４である）である。好ましくはＲ6は水素またはメ
チルである。
【００２０】 適切には、Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ
Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−ＮＣ1-3ジアルキル、−ＮＨＣ3-8シク
ロアルキル、−Ｎ3-8シクロアルキル、−ＮＨフェニル、−ＮＨＣ1-3アルキルフ
ェニル、（複素環）Ｃ1-3アルキル−、（複素環）Ｃ1-3アルキルチオ−、(複素 環）Ｃ1-3アルキルオキシ−、（複素環）Ｃ1-3アルキルアミノ−、（複素環）チ
オ−、（複素環）オキシ−、（複素環）アミノ−、Ｃ1-3アルキルチオ−、シア ノ、チオール、Ｃ1-3アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子 によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-3アルキルア
ミノアルキル、カルボキサミドＣ1-3アルキル、アセトキシＣ1-3アルキルまたは
Ｃ3-4シクロアルキルである。（複素環）なる用語は、硫黄、酸素または窒素か ら選択された１〜５個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和または不飽和
環を意味する。適当な複素環の例は、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、
チアゾリン、ピペラジン、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、チア
ゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イスチアゾール、トリアゾール、ピ
ラゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン
、ピラジンまたはトリアジンを包含する。好ましくは、Ｒ7は、水素、ヒドロキ シ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＮＨシクロプロピル、ＮＨシクロ
ブチル、ＮＨベンジル、イミダゾール−２−イルチオ−、チアジアゾール−２−
イルチオ−、トリアゾール−２−イルチオ−、チオール、メチル、エチル、シク
ロプロピル、メチルチオ、メトキシ、ヒドロキシエチル、アセトキシエチル、イ
ミダゾール−４−イルエチルまたはイミダゾール−１−イルエトキシである。
【００２１】 より好ましくは、Ｒ7は、メチル、エチル、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシエ チル、イミダゾール−４−イルエチルまたはアミノである。 適切には、ｓは１または２である。好ましくは、ｓは１または２である。 適切には、Ｂは、硫黄、酸素または窒素から選択された１〜３個のヘテロ原子
を含有する５または６員の複素環式環である。適当な複素環の例は、ピロール、
チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾ
ール、イスチアゾール、トリアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、ピリジン
、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンを包含する。好ましくは、Ｂ
はピリジン、オキサゾール、チアゾールまたはイミダゾールである。
【００２２】 適切には、Ｚは、単一の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−Ｎ
Ｈ−、−Ｎアルキル−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−
ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｃアルキル−、−Ｃアルキル＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝Ｃ（ハロゲン）−、−Ｃ（ハロゲン）＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ
ＯＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、または基−Ｒ8ＣＨ2−または−ＣＨ 2 Ｒ8−（式中、Ｒ8はＮＨ、Ｎアルキル、ＮＣＯアルキル、ＣＯ、ＯまたはＳで ある）である。好ましくは、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ
Ｈ2Ｏ−である。
【００２３】 適切には、Ｒ2は、水素、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ 2 ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、場合によっては１個または２個以上の 酸素、窒素または硫黄によって中断されていてもよくそして場合によってはＣＯ 2 Ｈによって置換されていてもよいＣ1-8アルキルである。または、Ｒ2は、ヒド ロキシ、イミダゾール−１−イルＣＨ2−、場合によってはＣＨ2ＣＯ2Ｈまたは ＣＯＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、場合によってはヒド
ロキシまたはＣＯ2Ｈによって置換されていてもよくそして（または）場合によ っては酸素、窒素または硫黄によって中断されていてもよいＣ1-6アルキルであ る）によって置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ｒ2は、水素 またはＣＯ2Ｈである。
【００２４】 適切には、Ｒ3は、水素、場合によっては１個または２個以上の酸素、硫黄ま たは窒素原子によって中断されていてもよくそして場合によってはＣＯ2Ｈによ って置換されていてもよいＣ1-8アルキルであり；またはＲ3は、Ｒ11ＰＯ(ＯＨ) 2 またはＲ11ＣＯ2Ｈ〔式中、Ｒ11は、ＯＣＨ2、(ＣＨ2)p（式中、ｐは１または ２である）、ＳＣＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2であり；またはＲ11はＮＨＣＨ(Ｒ19)（式
中、Ｒ19は水素、場合によってはヒドロキシによって置換されていてもよくそし
て（または）場合によっては酸素、窒素または硫黄によって中断されていてもよ
いＣ1-6アルキルである）であり；またはＲ11は、ＮＲ20(ＣＨ2)p（式中、ｐは １または２であり、そしてＲ20は水素またはＣ1-6アルキルである）である〕で あり；またはＲ3はＲ12テトラゾール−５−イル（式中、Ｒ12は単一の結合、(Ｃ
Ｈ2)p、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ 、ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ(Ｒ9)である）であり；またはＲ3はＣＯＲ13〔 Ｒ13は、ＯＨ、Ｎ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)2、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ21（式中、Ｒ21はＮＨ2また は場合によっては酸素または窒素によって中断されていてもよいＣ1-6アルキル である）であり；またはＲ13は式（iv）
【化１７】 の基である〕であり；またはＲ3は、ＮＲ14Ｒ15（式中、Ｒ14およびＲ15は、独 立して水素、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨＰｈ2またはＣ(＝Ｓ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである
）であり；またはＲ3はＣＨ2ＮＲ16ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（式中、Ｒ16は、水素、Ｃ1-6 アルキルまたはＣＯ2ＣＨ2Ｐｈである）であり；またはＲ3は、式（iii）
【化１８】 ｛式中、Ｄは窒素原子を含有しそして場合によってはヒドロキシによって置換さ
れていてもよくそしてＣＯ2ＨまたはＣＯＮＨ−ｈｅｔ〔式中、ｈｅｔはテトラ ゾール−５−イルまたはチアゾールまたはチアジアゾール環（環はＣＨ2ＣＯ2Ｈ
により置換されている）である〕によって置換されている４、５または６員の飽
和環であるかまたはＤは、場合によってはＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＯＨ、場合に よっては１個または２個以上の酸素原子によって中断されていてもよいＣ1-6ア ルキル、(ＣＨ2)pＣＯ2Ｈ、Ｃ(ＣＯ2Ｈ)＝ＮＯＭｅ、テトラゾール−５−イル、
ＣＨ2テトラゾール−５−イル、ＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)2またはＣＨ2ＣＯＲ 18 から選択された１個または２個以上の基によって置換されていてもよいフェニ
ル環または窒素、酸素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有す
る５員の芳香族複素環式環であり；
【００２５】 Ｒ18は、上述した式（iv）の基または式（ｖ）
【化１９】 の基であり； Ｒ17は、単一の結合、硫黄原子、ＣＯＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、基− ＮＲ22ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)ＣＨ2−または基ＣＯＮＲ22(ＣＨ2)pＣＯＮＲ23またはＮＲ 22 (ＣＨ2)pＣＯＮＲ23（式中、Ｒ22およびＲ23は独立して水素、Ｃ1-6アルキル である）である｝の基である。
【００２６】 好ましくは、Ｒ3は水素、式（iii）(式中、Ｄは窒素原子を含有しそしてＣＯ2 Ｈによって置換されている４−員の飽和環であるかまたはＤは、窒素および硫黄
から選択された２個または３個のヘテロ原子を含有しそして場合によってはＣＨ 2 ＣＯ2ＨまたはＣＦ3によって置換されていてもよい５−員の芳香族複素環であ りそしてＲ17が単一の結合、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨまたはＣＨ2である）
の基である。 適切には、Ｑ1およびＱ2は、それぞれ独立して、ＯまたはＳを示す。好ましく
は、Ｑ1はＳでありそしてＱ2はＯまたはＳである。 本発明の特に好ましい化合物は、遊離塩基形態および医薬的に許容し得る塩と
しての本明細書に例示した化合物を包含する。
【００２７】 さらに他の態様においては、本発明は (ａ) 式（II）
【化２０】 （式中、Ｑ1およびＱ2は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＲ1は式 （Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体である）の化
合物を式（III）
【化２１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＡは式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその
保護された誘導体であり、Ｘは式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＬ
は脱離基である）の化合物と反応させるか、または
【００２８】 (ｂ) 式（IV）
【化２２】 （式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1およびＸは、式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｒ2 およびＡは式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体
であり、そしてＬ′は脱離基である）の化合物を式（Ｖ）、(VI）または（VII)
【化２３】 （式中、Ｒ22、Ｒ23およびｐは式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＤ
は式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体である）
の化合物と反応させるか、または
【００２９】 (ｃ) Ｒ3が基−Ｒ11−ＣＯ2Ｈであり、そしてＲ11がＳＣＨ2またはＮＲ20(Ｃ
Ｈ2)pである場合は、上述した式（IV）の化合物を化合物Ｈ−Ｒ11−ＣＯ2Ｒ24（
式中、Ｒ11はＳＣＨ2またはＮＲ20(ＣＨ2)pであり、そしてＲ24は水素またはエ ステル形成基である）と反応させ、 そして場合によっては、その後（ａ）、(ｂ）または（ｃ）を任意の順序で ・ 何れかの保護基を除去し、 ・ 式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し、 ・ 塩を形成させる ことからなる式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。
【００３０】 式（II）および（III）の化合物の反応は、周囲温度または上昇した温度、例 えば約８０℃で適当な極性溶剤、例えばＮＭＰ、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で適当な塩基、例えば金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウム
または炭酸セシウムの存在下において実施することができる。好ましくは、Ｘが
単一の結合である場合は、Ｌはハロゲン、特に塩素または弗素である。またこの
ようにする代わりに、ＸがＣＨ2である化合物の場合においては、式（II）の化 合物を、約８０℃〜約１４０℃の温度で適当な溶剤、例えばピリジン、トルエン
または１,４−ジオキサン中で適当なシリル化試薬、例えばトリアルキルシリル クロライドおよび（または）１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザンでシ リル化し次いで上昇した温度、例えば還流温度でアセトニトリルのような適当な
溶剤中の式（III）の化合物を添加することができる。好ましくは、還流１,２−
ジクロロエタン中でビス（トリメチルシリル）トルフルオロアセトアミドを使用
してシリル化し、次いで還流温度でアセトニトリルおよび１,２−ジクロロエン 中で式（III）の適当な化合物（Ｌはハロゲン、好ましくは臭素または塩素であ る）で処理する。
【００３１】 式（IV）の化合物は、適当な塩基の存在下で化合物Ｈ−Ｒ11−ＣＯ2Ｒ24と反 応させることができる。Ｒ11がＳＣＨ2である場合は、塩基は好ましくはＮａＨ でありそしてＲ11がＮＲ20(ＣＨ2)pである場合は、塩基は好ましくは有機アミン
、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。基Ｒ24は、水素または適 当なエステル形成基、例えばベンジルまたはＣ1-6アルキルである。式（IV）の 化合物は、また、Ｒ11がＮＲ20(ＣＨ2)pである場合に対して上述した操作を使用
して、式（Ｖ）、（VI）または（VII）の化合物と反応させることができる。
【００３２】 当業者によって理解されるように、上述した方法において、中間体化合物の官
能基は、保護基によって保護することが必要である。 保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包
含する。ヒドロキシに対する適当な保護基は、有機シリル基（例えば第３ブチル
ジメチルシリル、第３ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベン
ジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノに対する適当な保護基は、
第３ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン
酸に対する適当な保護基はＣ1-6アルキルまたはベンジルエステルを包含する。
【００３３】 官能基の保護および脱保護は、反応工程の前または後に行うことができる。 保護基の使用は、J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973）発行の“Protective
Groups in Organic Chemistry" およびT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutz, Wiley-I
nterscience (1991）第二版発行の“Protective Groups in Organic Synthesis ”に詳細に説明されている。
【００３４】 特に、Ｒ2およびＲ3がカルボン酸基を含有する式（III）の化合物は、エステ ルとして、特にＣ1-6アルキルエステルとして保護することができる。このよう なエステルの塩基性加水分解は、１０℃〜１００℃の間の温度で溶剤、例えば水
性アルコール、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルム アミド中で金属の水酸化物または第４級アンモニウムヒドロキシド、例えば水酸
化ナトリウムを使用して遂行することができる。Ｑ1／Ｑ2が酸素である場合は、
１,４−ジオキサンのような適当な溶剤中でＨＣｌのような鉱酸またはトリフル オロ酢酸のような強有機酸を使用して酸性加水分解を遂行することもできる。周
囲温度で水性テトラヒドロフランまたは水性メタノール中で水酸化リチウムを使
用して塩基性加水分解を遂行することが好ましい。
【００３５】 式（Ｉ）の化合物は、標準操作を使用して、例えば既知のアルキル化、加水分
解、エステル化およびアミド形成化学、例えばカップリング試薬を使用して、式
（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。使用することのできるカップリン
グ試薬は、約０℃〜３０℃における適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中の１,１′−カル ボニルジイミダゾールおよび１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを包含す る。周囲温度でジメチルホルムアミド中でＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミノピリジ ンのようなトリアルキルアミンと一緒にブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェートを使用することが好ましい。Ｑ1が酸素であ る式（Ｉ）の化合物は、相当するチオ−ヌクレオシド誘導体におけるウリジンお
よびチミジンヌクレオシドの変換に対する標準チオ化条件を使用してＱ1が硫黄 である式（Ｉ）の相当する化合物に変換することができる（Leroy B. Townsend,
Plenum Press volume 1発行の“Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”
参照）。チオ化は、約５０℃〜約１３０℃の温度でピリジン、１,４−ジオキサ ン、トルエン、キシレンまたはテトラヒドロフランのような溶剤で五硫化二燐ま
たはLawesson試薬のような試薬を使用して達成することができる。選択を達成す
ることができる場合、約１００℃で１,４−ジオキサン中でLawesson試薬を使用 することが好ましい。
【００３６】 チオ化は、また周囲温度で適当な溶剤、例えばビリジンおよびトリエチルアミ
ン中でウラシルの２−または４−位における適当な脱離基を硫化水素により置換
することによって達成することができる。適当な脱離基は、アルキルチオまたは
ハロゲン、好ましくはアルキルチオ、より好ましくはメチルチオを包含する。
【００３７】 Ｑ1およびＱ2が酸素である式（II）の化合物は、式（VIII）
【化２４】 （式中、Ｒ25およびＲ26は、独立してＣ1-6アルキルまたはベンジルである）の 化合物を式（IX）
【化２５】 （式中、Ｚ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7基は、式（Ｉ）において定義した通りであ
る）の化合物と反応させ次いで得られたアルコールを還元することによって製造
することができる。式（VIII）の化合物は、低温度、例えば−４０℃〜−７８℃
でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶剤中で相当するハライ
ドをアルキルリチウム試薬（アルキル＝ｎ−ブチル、第２ブチル、第３ブチル）
で処理することによって製造される。
【００３８】 それから、得られたアルコールは、適当な溶剤、例えばジクロロメタン、クロ
ロホルムまたは１,２−ジクロロエタンおよび酸またはルイス酸、例えばトリフ ルオロ酢酸または三弗化硼素ジエチルエーテル複合体中でトリエチルシランのよ
うなトリアルキルシランで処理することによって、型（II）の化合物に還元する
ことができる。テトラヒドロフラン中で約−７８℃でｎ−ブチルリチウムを使用
して５−ブロモ−２,４−ビス（１,１−ジメチルエトキシ）ピリミジン上の金属
ハロゲン交換を遂行することが好ましい。
【００３９】 リチウム化合物をＺがＣＨ2ＣＨ2である式（IX）の化合物でクエンチする場合
は、カルボン酸溶剤中で還流することによって、得られたアルコールをＺがＣＨ
＝ＣＨである式(II)の化合物に変換することができる（D. HellwinkelおよびT.
Becker, Chem. Ber. 1989, 122, 1595）。好ましい酸は、酢酸を包含する。ある
場合においては、置換されたウラシルを与える脱水のために、さらに還流下にお
けるトリフルオロ酢酸による処理が必要である。
【００４０】 式（II）の化合物は、また、周囲温度〜還流温度で、カルボン酸溶剤、例えば
酢酸またはトリフルオロ酢酸中で還流するか（J.O.C. 1974, 39, 587）適当な溶
剤、例えばアセトニトリルおよびルイス酸、例えば三弗化硼素エーテラート中で
還流することによって、ウラシルまたは１−アルキルウラシルおよび式(XII)
【化２６】 （式中、Ｚ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7基は、式（Ｉ）において定義した通りであ
る）の適当に置換されたアルコールから製造することもできる。
【００４１】 式（XII）の化合物は、０℃〜５０℃で、適当な溶剤、例えばアルコール、例 えばエタノール中で水素化硼素ナトリウムのような還元剤を使用してまたは適当
な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中でジイソブチルアルミニウム水素化物を使
用して、式（IX）の化合物から製造することができる。
【００４２】 型（IX）の化合物は、高温度（１００℃〜２００℃）でポリ燐酸で処理するこ
とによってまたは適当なルイス酸例えば硼素、錫、鉄、亜鉛またはアルミニウム
のハライド塩を使用してフリーデル−クラフツ型条件下で相当する酸クロライド
を処理することによって、型（Ｘ）
【化２７】 の化合物から製造することができる。還流下に加熱された適当な溶剤、例えばジ
クロロメタン、二硫化炭素または１,２−ジクロロエタン中で無水のＡｌＣｌ3を
使用することが好ましい。
【００４３】 このようにする代わりに、Ｂがオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾール
である場合は、（IX）は、Galantay等（J. Med. Chem. 1974, 17, 1316）の方法
を使用して相当するシクロヘプタノン（XI）
【化２８】 から数工程で製造することができる。
【００４４】 式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離酸またはその塩を、１当量または２当量以上の
適当な塩基(例えば、場合によってはＣ1-6アルキルによって置換されていてもよ
い水酸化アンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物）
と反応させることによって形成することができる。反応は、塩が不溶性である溶
剤または媒質中でまたは真空中でまたは凍結乾燥により除去することのできる塩
が可溶性である溶剤、例えば水、アルコールまたはアセトン中で実施することが
できる。反応は、また複分解方法であることができる、またはそれは好ましくは
イオン交換樹脂上で実施することができる。例えば生成物の単離または精製にお
いて他の塩も有用であるけれども、非毒性の医薬的に許容し得る塩が好ましい。
【００４５】 新規な中間体は、すべて、本発明の他の態様を構成する。 本発明の化合物は、以下に記載するアッセイにうけしめそしてＰ２ ７−ＴＭ
Ｇ−タンパク質受容体アンタゴニスト、特にＰ２Ｙ2受容体に対するアンタゴニ ストであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、治療に有用であ
りそして特に抗炎症剤として使用される。それ故に、本発明は、医薬的に許容し
得る補助剤、希釈剤または担体と一緒にした上述した式Ｉの化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００４６】 他の態様においては、本発明は、本発明の化合物の治療的に有効な量を治療を
必要とする患者に投与することからなる炎症病態を治療する方法を提供する。必
要である場合は、本発明の化合物は、他の抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤＳ、ｃＰ
ＬＡ2阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤またはｉＮＯＳ阻害剤と一緒に投与することが できる。
【００４７】 さらに、本発明によれば、炎症病態の治療に使用される医薬の製造における本
発明の化合物の使用が提供される。 化合物は、溶液、懸濁液、ＨＦＡエーロゾルおよび乾燥粉末処方、例えばTurb
uhaler(R)処方の形態で経口的、局所的（例えば肺および（または）気道に対し て）皮膚的にまたは滅菌した非経的溶液または懸濁液の形態で非経口的投与によ
って投与することができる。
【００４８】 さらに、本発明は、医薬的に許容し得る賦形剤および（または）補助剤と一緒
にした本発明による化合物を含有する医薬組成物を提供する。特に、不利な反応
、例えばアレルギー反応を起こすことのできる物質を含有していない組成物が好
ましい。例えば、キレート剤または金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、張度調節剤、
pH調節剤および（または）緩衝剤が適当な添加剤である。 本発明の化合物は、また、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸
入器は１回または多数回使用吸入器であることができそして呼吸作動乾燥粉末吸
入器であることもできる。
【００４９】 本発明による医薬組成物は、場合によっては、医薬分野において普通使用され
ている凍結乾燥技術を使用して、凍結乾燥した形態で製造することができる。使
用にあたっては投与前に、このような医薬組成物は、一般に医薬的に許容し得る
補形剤中で再構成する。好ましくは、再構成後に得られた本発明による医薬組成
物の溶液は、等張溶液である。再構成した場合、本発明によるこのような医薬組
成物は、好ましくは注射によって静脈内的に、皮下的にまたは筋肉中的に投与さ
れる。
【００５０】 さらに、本発明を以下の実施例によって説明する。実施例において、ＮＭＲス
ペクトルは、Varian Unity Inova ３００または４００ＭＨｚスペクトロメータ ー上で測定しそしてＭＳスペクトルは、次のようにして測定した：ＥＩスペクト
ルは、ＶＧ７０−２５０ＳまたはFinnigan Mat Incos-XLスペクトロメーター上 でそしてＥＳＩおよびＡＰＣＩスペクトルは、Finnigan Mat SSQ7000またはMicr
omass Platformスペクトロメーター上で得た。必要である場合は、反応は、窒素
またはアルゴンの不活性雰囲気下で遂行した。必要である場合は、分取ＨＰＬＣ
分離は、一般に、ＢＤＳＣ−１８逆相シリカゲルを充填したNovapak(R)、Bondap
ak(R)またはHypersil(R)カラムを使用して遂行した。クロマトグラフィーは、一
般に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに適したMatrex Silica 60(R) （３５〜７０ミクロン）またはProlabo Silica gel 60(R)（３５〜７５ミクロン
）を使用して遂行した。逆相クロマトグラフィーは、一般にC18 sep-pak(R)（５
５〜１０５ミクロン）を使用して遂行した。
【００５１】 実施例１ (±)−５−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４−ジ オキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸 (ｉ) ５−（３−メチルフェニル）ペンタ−２,４−ジエン酸 カリウム第３ブトキシド（６８ｇ）および第３ブタノール（１３０ml）の混合
物を、３−メチルベンズアルデヒド（３３.８ｇ）およびクロトン酸メチル（４ ５mg）の混合物で滴加処理した。反応混合物の温度を、添加中に６５℃に上昇さ
せそしてこれをさらに３時間維持した。反応混合物を、室温に冷却し、氷／水に
注加しそしてジエチルエーテルで洗浄した。水性相を濃ＨＣｌで酸性にしそして
ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそ して減圧下で蒸発した。イソヘキサンを使用したすりつぶしおよび濾過によって
精製した。収量３６.８ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 8.06(dd,1H), 7.4-7.3(m,3H), 7.15(d, 1H), 6.85(m, 2H)
, 5.74(d, 1H), 2.38(s, 3H)
【００５２】 (ii) ５−（３−メチルフェニル）ペンタン酸 エタノール（３００ml）中の工程（ｉ）からの生成物（３６.８ｇ）の溶液を 、１気圧下で１０％パラジウム付炭素（１ｇ）上で３日間水素添加した。触媒を
濾過によって除去し、そして母液を減圧下で蒸発した。収量３４.２ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 12.05(s, 1H), 7.15(t, 1H), 6.98(d, 3H), 2.50(m, 2H),
2.25(m, 5H), 1.52(m, 4H) (iii) ６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン −５−オン 工程（ii）からの生成物（１４ｇ）およびポリ燐酸（１５０ml）の混合物を、
１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、氷／水上に注加しそしてジエチル
エーテルで抽出した。有機相を、稀ＮａＯＨおよび飽和ブラインで洗浄した。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤としてトル エン中の１０％酢酸エチルを使用して、クロマトグラフィーによって精製した。
収量４.５４ｇ。 MS：APCI(+ve)：175(M+1, 100％)
【００５３】 (iv) ８,９−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５,６（７ Ｈ）−ジオン、６−オキシム ジエチルエーテル（２００ml）およびジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（３ ２ml）中の工程（iii）からの生成物（４.５ｇ）の溶液を−１５℃で亜硝酸イソ
アミル（４.５ml）で滴加処理した。反応混合物を０℃で７２時間撹拌しそして 溶剤を減圧下で蒸発した。イソヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によって精製
した。収量２.２ｇ。 MS：APCI(+ve)：204(M+1, 100％) (ｖ) ２−エチル−９,１０−ジヒドロ−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン 塩化プロピオニル（４.７ml）を、８５℃におけるプロピオン酸（２５ml）、 無水プロピオン酸（２.５ml）および工程（iv）からの生成物（２.２ｇ）の混合
物に滴加した。反応混合物を、この温度でさらに１時間加熱し、それから氷／水
／ＮａＯＨ（ｐＨ＞７を維持するのに十分な量）に注加しそしてジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。 溶離剤としてトルエン中の２５％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによ
って精製した。収量１.２６ｇ。 MS：APCI(+ve)：242(M+1, 100％)
【００５４】 (vi) ５−ブロモ−２,４−ビス（１,１−ジメチルエトキシ）ピリミジン テトラヒドロフラン（５００ml）中のカリウム第３ブトキシド（６７.５ｇ） の溶液に、テトラヒドロフラン（１００ml）中の５−ブロモ−２,４−ジクロロ ピリミジン（５５ｇ）（J．Am．Chem．Soc 1934, 56, 134）を滴加した。１.５
時間後に水（１００ml）を注意深く加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。
合した有機溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。 溶離剤として１％のトリエチルアミンを含有するイソヘキサンを使用してクロマ
トグラフィーによって精製した。収量５２.４ｇ。 MS：GC-MS：304／302(Ｍ+） (vii) (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン −７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の工程（vi）の生成物（１. ７４ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液の２,３ml）
を滴加した。０.５時間後に、テトラヒドロフラン（１０ml）中の工程（ｖ）か らの生成物（１.２６ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に加温しそして飽 和ブラインを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。残留物を酢酸（２０ml）に溶解しそして溶
液を６４時間加熱還流した。溶剤を減圧下で蒸発しそしてそれから残留物をトリ
フルオロ酢酸（２０ml）に溶解しそして溶液を６４時間加熱還流した。溶剤を減
圧下で蒸発した。ジエチルエーテルを使用したすりつぶしおよび濾過によって精
製した。収量１.４２ｇ。 MS：APCI(+ve)：336(M+1, 100％)
【００５５】 (viii) (±)−５−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］
シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２, ４−ジオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸、 エチルエステル 乾燥１,２−ジクロロエタン（１５ml）中の工程（vii）の生成物（１.４２ｇ ）のスラリーに、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（３.４m
l）を加えた。混合物を、混合物が均質な溶液になるまで、２時間加熱還流した 。溶液を室温に冷却しそして乾燥アセトニトリル（１５ml）中の５−［ブロモメ
チル］−２−フランカルボン酸エチルエステル（J．Chem．Soc．Perkin Trans．
I，1981，1125，Bull．Chem．Soc．Jpn., 1987，60，1807）（１.１ｇ）の溶液 を加えた。それから、溶液を１４時間加熱還流した。反応混合物を冷却しそして
メタノール（１５ml）を加えた。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物をジエチル
エーテルを使用してすりつぶした。得られた固体を濾過によって集めそして飽和
水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロ マトグラフィーによって精製した。収量０.２６ｇ。 MS：APCI(+ve)：488(M+1, 100％) (ix) (±)−５−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４ −ジオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸 メタノール（４ml）および水（４ml）中の工程（viii）の生成物（０.２６ｇ ）および水酸化リチウム一水和物（０.０６３ｇ）の混合物を、室温で１.５時間
撹拌した。溶液を２Ｍ塩酸の添加によって中和しそして溶剤を減圧下で蒸発した
。分取ＨＰＬＣ次いで凍結乾燥によって精製した。収量０.０３５ｇ。 MS：APCI(-ve)：458(M-1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 7.37(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6
.76(d, 2H), 6.42(d, 1H), 5.19(s, 1H), 4.90(d, 1H), 4.77(d, 1H), 2.74(q,
2H), 2.26(s, 3H), 1.22(t, 3H) MP：168-169℃
【００５６】 実施例２ (±)−２−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ
−４−チオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾールカル ボン酸 (ｉ) (±)−２−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４ −ジオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾールカルボン 酸、エチルエステル 標記化合物は、実施例１の工程（viii）の方法によって、実施例１の工程（vi
i）からの生成物（６.５ｇ）および２−［ブロモメチル］−４−オキサゾールカ
ルボン酸エチルエステル（Coll．Czech Chem．Comm., 1967，32，2155）（１.６
９ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の６０〜６６％酢酸エチルを使用
してクロマトグラフィーによって精製した。収量１.２６ｇ。 MS：APCI(+ve)：489(M+1, 100％)
【００５７】 (ii) (±)−２−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オ
キソ−４−チオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾール カルボン酸エチルエステル １,４−ジオキサン（３０ml）中の工程（ｉ）の生成物（１.２６ｇ）およびＬ
ａｗｅｓｓｏｎ試薬（１.５６ｇ）の混合物を、１６時間加熱還流した。溶剤を 減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチルと飽和ブラインとの間に分配した。有機
相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤として トルエン中の５０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した
。収量０.５５ｇ。 MS：APCI(+ve)：505(M+1, 100％) (iii) (±)−２−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−
オキソ−４−チオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾー ルカルボン酸 メタノール（１０ml）および水（１０ml）中の工程（ii）の生成物（０.５５ ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０.４６ｇ）の混合物を、室温で３時間撹 拌した。溶液を減圧下で１０mlに濃縮しそして２Ｍ塩酸と酢酸エチルとの間に分
配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤 として０.１％水性酢酸アンモニウム中の５０％メタノールを使用して逆相クロ マトグラフィーによって精製し次いで凍結乾燥した。収量０.０６０ｇ。 MS：APCI(+ve)：477(M+1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 8.61(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6
.86(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.92(s, 1H), 5.11(d, 1H), 5.01(d, 1H), 2.76(q,
2H), 2.27(s, 3H), 1,22(t, 3H)
【００５８】 実施例３ (±)−２−［２−［［４−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２, ４−ジオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］ピリミジン−２−イル］アミノ］ア セチルアミノ］−４−チアゾール酢酸 (ｉ) ３−エチルベンズアルデヒド −７０℃の乾燥テトラヒドロフラン（３５０ml）中の３−ブロモ−エチルベン
ゼン（２５ｇ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液の５ ９ml）で滴加処理しそして１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ ０ml）を加えそして溶液を−７０℃で１時間撹拌しそして室温に加温した。反応
混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を
１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発した。収量１８.５５ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 10.00(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.47(m,2H), 2.74(q, 2H), 1
.28(t, 3H) (ii) ５−（３−エチルフェニル）ペンタ−２,４−ジエン酸 標記化合物は、実施例５の工程（ｉ）および（ii）の方法によって工程（ｉ）
の生成物（１８.５５ｇ）から製造した。収量２５ｇ。 MS：APCI(-ve)：201(M-1, 100％) (iii) ５−（３−エチルフェニル）ペンタン酸 標記化合物は、実施例１の工程（ii）の方法によって工程（ii）の生成物（２
５ｇ）から製造した。収量２１.７０ｇ。 MS：APCI(-ve)：205(M-1, 100％)
【００５９】 (iv) ２−エチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−オン 標記化合物は、実施例１の工程（iii）の方法によって工程（iii）の生成物（
１９.８１ｇ）から製造した。収量１２.１２ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 7.68(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 2.92(t, 2H),
2.68(m, 4H), 1.84(m, 4H), 1.24(t, 3H) (ｖ) ２−エチル−８,９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５,６（７ Ｈ）−ジオン、６−オキシム 標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって工程（iv）からの生成物
（１１.５ｇ）から製造した。収量９.８ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 8.80(br s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.04(d, 1
H), 2.86(t, 2H), 2.70(m, 5H), 2,04(m, 2H), 1.27(t, 3H) (vi) ７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン 標記化合物は、無水酢酸（４.９ml）、塩化アセチル（７.２ml）および酢酸（
４７ml）（無水プロピオン酸、塩化プロピオニルおよびプロピオン酸の代わりに
）を使用して、実施例１の工程（ｖ）の方法によって工程（ｖ）の生成物（９. ２０ｇ）から製造した。収量３.４９ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 7.93(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 3.18(m, 2H),
3.11(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.70(q, 2H), 1.26(t, 3H)
【００６０】 (vii) (±)−５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ ンジオン 標記化合物は、実施例１の工程（vii）の方法によって工程（vi）の生成物（ ３.３８ｇ）から製造した。収量４.５２ｇ。 MS：APCI(-ve)：334(M-1, 100％) (viii) (±)−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（７−エチル− ２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−
４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中の工程（vii）からの生成物（
４.５０ｇ）、炭酸セシウム（４.３７ｇ）および２,４−ジクロロピリミジン（ ３.００ｇ）の溶液を、２５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との 間に分配しそして有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を蒸発して油を得、こ れを、溶離剤として４０〜６０石油エーテル中の５０〜１００％酢酸エチルを使
用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０.６５ｇ。 MS：APCI(-ve)：446(M-1, 100％)
【００６１】 (ix) ２−［（２−アミノアセチル）アミノ］−４−チアゾール酢酸エチルエス テル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中のＮ−（第３ブトキシカルボニル ）グリシン（３.１ｇ）、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルエステル（３ ｇ）およびブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（７.５４ｇ）の混合物を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ml）
で処理した。２５分後に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１.９６ｇ）を加 えた。２４時間後に、混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機相
を飽和水性重炭酸ナトリウム、ブライン、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発した。残留物を、溶離剤としてイソヘキサン 中の５０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。生成物
（０.７７ｇ）をジクロロメタン（２５ml）およびトリフルオロ酢酸（１０ml） に溶解した。２時間後に、混合物を蒸発した。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナト
リウム溶液との間に分配した。水性相を酢酸エチルでくり返して抽出した。合し
た抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発した。収量０.４１ｇ。 MS：APCI(+ve)：244(M+1)
【００６２】 (ｘ) (±)−２−［２−［［４−［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベン ゾ［５,６］シクロヘプト［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジ ヒドロ−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ピリミジン−２−イル ］アミノ］アセチルアミノ］−４−チアゾール酢酸エチルエステル Ｎ−（メチルピロリジン−２−オン（１０ml）中の工程（viii）からの生成物
（０.６５ｇ）および工程（ix）からの生成物（１.０２５ｇ）およびＮ,Ｎ−ジ イソプロピルエチルアミン（１.２６ml）の混合物を、９０℃で２４時間撹拌し た。さらに、工程（ix）からの生成物０.３４２ｇおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０.５ml）を加えそして加熱をさらに２４時間つづけた。溶液を 、１Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）しそして蒸発して褐色の油を得、この油を、溶離剤として酢酸エチルを使 用してクロマトグラフィーによって精製した。収量０.６１ｇ。 1H NMR：δ (DMSO) 12.04(br s, 1H), 11.34(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.83(s,
1H), 7.42(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.19(m, 3H), 6.85(m, 3H), 5.34(s, 1H), 4.
24(d, 1H), 4.06(q, 2H), 3.68(s, 2H), 2.58(q, 2H), 2.35(s, 3H), 1.16(m, 6
H) (xi) (±)−２−［２−［［４−［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベン ゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジ ヒドロ−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ピリミジン−２−イル ］アミノ］アセチルアミノ］−４−チアゾール酢酸 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法によって、工程（ｘ）の生成物（
０.６ｇ）から製造した。溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウム中の５０％
メタノールを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製した。収量０.０４ ｇ。 MS：APCI(-ve)：625(M-1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.02(br s, 1H), 11.34(s, 1H), 8.31(d, 1H), 7.83(s, 1
H), 7.41(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(m, 3H), 6.85(m, 3H), 5.34(s, 1H), 4.2
4(d, 1H), 3.60(s, 2H), 2.57(q, 2H), 2.35(s, 3H), 1.15(t, 3H) 融点：205-210℃
【００６３】 実施例４ (±)−５−［［３,４−ジヒドロ−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−４−チオキ ソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸 (ｉ) (±)−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２− ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例１の工程（vii）の方法によって、９,１０−ジヒドロ−
２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−
４−オン（２.９８ｇ）（J．Med．Chem．1974，17，1316）から製造した。収量 ４.０ｇ。直接次の工程に使用した。 (ii) (±)−５−［［３,４−ジヒドロ−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４−ジオキソ−
１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸エチルエステル 標記化合物は、実施例１の工程（viii）の方法によって工程（ｉ）の生成物（
２.０ｇ）から製造した。収量０.６６ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 8.21(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.33(d, 1H),
7.29(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.41(d,
1H), 5.46(s, 1H), 4.77(q, 2H), 4.20(q, 2H), 2.48(s, 3H), 1.43(t, 3H)
【００６４】 (iii) (±)−５−［［３,４−ジヒドロ−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,
６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−４− チオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸エチル エステル 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって工程（ii）の生成物（０
.６６ｇ）から製造した。収量０.１３ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 7.70(d, 1H), 7.38(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.18(s, 1H), 6
.82(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.63(d, 1H), 5.92(s, 1H), 4.97(q, 2H), 4.32(q,
2H), 2.41(s, 3H), 1.31(t, 3H) (iv) (±)−５−［［３,４−ジヒドロ−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−４− チオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸 メタノール（２０ml）および水（１０ml）中の工程（iii）の生成物（０.１３
ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０.０４２ｇ）の混合物を、室温で７２時 間撹拌しそして１時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮しそして残留物を２Ｍ
塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤 を減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチルを使用してすりつぶしそして得られた
固体を濾過によって集めた。収量０.０８ｇ。 MS：APCI(+ve)：448(M+1, 100％） 1H NMR：δ(DMSO) 13.23(br s, 1H), 12.82(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.36(m, 2
H), 7.29-7.18(m, 3H), 6.86(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.92(s, 1H)
, 4.95(q, 2H), 2.41(s, 3H) 融点：＞230℃
【００６５】 実施例５ (±)−Ｎ−［４−［３,４−ジヒドロ−５−（７−ヒドロキシ−２−メチル−４ Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２
,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ピリミジン−２−イル］−３−ア ゼチジンカルボン酸 (ｉ) ５−(３−メトキシフェニル）ペンタ−２,４−ジエン酸メチルエステル カリウム第３ブトキシド（５２ｇ）および第３ブタノール（１７０ml）の混合
物を、３−メトキシベンズアルデヒド（３０ｇ）およびクロトン酸メチル（３５
ml）の混合物で滴加処理した。反応混合物の温度を添加中に８０℃に上昇させそ
してそれからさらに６５℃で３時間保持した。反応混合物を、室温に冷却し、氷
／水に注加しそしてジエチルエーテルで洗浄した。水性相を濃ＨＣｌで酸性にし
そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4） しそして減圧下で蒸発してオレンジ色の油を得た。収量５３.２ｇ。直接次の工 程に使用した。 (ii) ５−（３−メトキシフェニル）ペンタ−２,４−ジエン酸 メタノール（２５０ml）および水（１００ml）中の工程（ｉ）の生成物（５３
.２ｇ）および水酸化リチウム一水和物（５２ｇ）の混合物を、室温で２４時間 撹拌しそして酢酸エチルと２Ｍ ＨＣｌとの間に分配した。有機相をブラインで 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発してオレンジ色の油を得た。 収量５５.０ｇ。 MS：APCI(-ve)：203(M-1, 100％)
【００６６】 (iii) ５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸 標記化合物は、実施例１の工程（ii）の方法によって、工程（ii）の生成物（
５５ｇ）から製造した。収量５０.０ｇ。 MS：APCI(-ve)：207(M-1, 100％) (iv) ６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メトキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
−５−オン 標記化合物は、実施例１の工程（iii）の方法によって、工程（iii）の生成物
（５０.０ｇ）から製造した。収量２８ｇ。 MS：APCI(+ve)：191(M+1, 100％) (ｖ) ８,９−ジヒドロ−２−メトキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５,６（ ７Ｈ）−ジオン、６−オキシム 標記化合物は、実施例１の工程（iv）の方法によって、工程（iv）の生成物（
２８.０ｇ）から製造した。収量２３.９ｇ。 MS：APCI(+ve)：220(M+1, 100％) (vi) ９,１０−ジヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン 標記化合物は、実施例３の工程（vi）の方法によって、工程（ｖ）の生成物（
２３.９ｇ）から製造した。収量３.８ｇ。 MS：APCI(+ve)：244(M+1) (vii) （±）−５−（７−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ ミジンジオン 標記化合物は、実施例１の工程（vii）の方法によって、工程（vi）の生成物 （３.０ｇ）から製造した。収量３.８ｇ。直接次の工程に使用した。
【００６７】 (viii) (±)−５−［７−［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］
−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール
−４−イル］−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン ジクロロメタン（２０ml）中の工程（vii）の生成物（１.５ｇ）の懸濁液に、
三臭化硼素の溶液（ジクロロメタン中１Ｍ）（６ml）を加えた。混合物を室温で
２時間撹拌した。さらに三臭化硼素溶液１０mlを加えそして混合物を２時間撹拌
し、その後水でクエンチした。ｐＨを、重炭酸ナトリウム溶液で７に調節しそし
て水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下 で蒸発して褐色の固体を得た。この固体を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ０ml）に溶解しそしてイミダゾール（０.６８ｇ）次いで第３ブチルジメチルシ リルクロライド（０.６８ｇ）で処理した。混合物を、一夜撹拌し、それから水 と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下 で蒸発した。メタノール／ジクロロメタン／イソヘキサンによる沈澱によって精
製した。収量０.３６ｇ。 MS：APCI(+ve)：438(M+1, 100％) (ix) （±）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−［７−［（１,１
−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ−［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル］−２,４（１Ｈ,３ Ｈ）−ピリミジンジオン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の工程（viii）からの生成物（０.
３５ｇ）２,４−ジクロロピリミジン（０.１８ｇ）および炭酸セシウム（０.２ ６ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を、水と酢酸エチルとの間に
分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。 溶離剤としてヘキサン中の５０〜８０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィ
ーによって精製した。収量０.３６７ｇ MS：APCI(+ve)：550(M+1, 100％)
【００６８】 (ｘ) (±)−Ｎ−［４−［３,４−ジヒドロ−５−（７−ヒドロキシ−２−メチル
−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）
−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ピリミジン−２−イル］−３ −アゼチジンカルボン酸 工程（ix）からの生成物を、８５℃のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml ）中で３−アゼチジンカルボン酸（０.０９６ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０.４４５ml）で４時間処理した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌと酢酸
エチルとの間に分配した。水性層をｐＨ６に調節しそして酢酸エチルで抽出した
。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発して固体を得た。溶離剤と して０.１％酢酸アンモニウム水溶液中の５０％メタノールを使用して逆相クロ マトグラフィーによって精製した。収量０.０５９ｇ。 MS：APCI(+ve)：501(M+1) 1H NMR：δ(DMSO) 12.77(s, 1H), 11.61(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.36(d, 1H),
7.87(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.85-6.77(m, 4H), 5.26(s, 1H), 4
.24(t, 2H), 4.11-4.07(m, 2H), 3.63-3.57(m, 1H), 2.41(s, 3H) 融点：285℃
【００６９】 実施例６ (±)−２−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ
−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−Ｎ−［５−（トリフル
オロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−４−オキサゾール
カルボキサミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中の実施例２の工程（iii）の生成物（
０.３４ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリミジン（０.３４ｇ）、３−アミノ−
５−トリフルオロメチル−１,２,４−トリアゾール（J．Gen．Chem．USSR（Engl
．Transl．）1983，vol 53，part 7，p 1514）（０.４２ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１.４６ml）の溶液を、ブロモ−トリス（ピロリジノ ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１.３ｇ）で処理した。２時間後 に、溶液を水性酒石酸でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出した。合した
抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。 溶離剤としてトルエン中の３０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによ
って精製した。生成物を酢酸エチル／イソヘキサンを使用してすりつぶしそして
固体を集めた。収量０.１２ｇ。 MS：APCI(+ve)：611(M+1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 14.48(br s, 1H), 12.87(br s, 1H), 12.18(br s, 1H), 7.
64(d, 1H), 7.30(br s, 1H), 7.22(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.21(s
, 1H), 5.21(d, 1H), 5.10(d, 1H), 2.74(q, 2H), 1.22(t, 3H) 融点：188-190℃
【００７０】 実施例７ (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ
−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−５−［イミダゾール−
１−イルメチル］安息香酸 (ｉ) ３,５−（ジクロロメチル）安息香酸エチルエステル ５００ワットのハロゲンランプで照射しながら、３,５−ジメチル安息香酸エ チル（１５ｇ）を、触媒量（〜５mg）の過酸化ベンゾイルの存在下において乾燥
ベンゼン（１４０ml）中でＮ−クロロサクシソイミド（２５ｇ）と一緒に加熱還
流した。６時間後に、冷却した反応混合物を飽和ブラインを使用して分配した。
有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。粗製残留 物を、溶離剤としてイソヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用してクロマトグラ
フィーによって精製して、無色の固体として標記生成物を得た。収量３.７ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 8.05(m, 2H), 7.62(s, 1H), 4.63(s, 4H), 4.20(q, 2H),
1.40(t, 3H)
【００７１】 (ii) ３−クロロメチル−５−（イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸エチ ルエステル塩酸塩 工程（ｉ）の生成物（３.７ｇ）を、０℃の乾燥ＤＭＦ（１６ml）に溶解しそ して予め形成したＤＭＦ（１６ml）中のイミダゾール（１ｇ）および６０％水素
化ナトリウム（０.５９ｇ）の混合物で、１０分にわたってスポイトによって処 理した。反応混合物を２０分撹拌しそして注意深くブライン（２０ml）でクエン
チした。生成物をジエチルエーテル中に抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4） しそしてジエチルエーテル中の１.０Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ml）で処理して白色の
沈澱を生成させた。溶剤／試薬を減圧下で蒸発しそして残留物をジエチルエーテ
ルと一緒に２回共沸した。残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶしそして
濾過して、白色の固体として粗製生成物を得た。収量１,９２ｇ。 MS：APCI(+ve)：279(M+1)(100％), 315(M+HCl)(100％) (iii) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２, ４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−５−［イミダゾール−１
−イルメチル］安息香酸エチルエステル 乾燥ジメチルスルホキシド（３０ml）中の実施例３の工程（vii）の生成物（ ２.５ｇ）の溶液を、撹拌しながら炭酸セシウム（１０ｇ）で処理した。２０分 後に、ジメチルスルホキシド（１０ml）中の工程（ii）の生成物（１.５ｇ）の 溶液を、２分にわたって滴加した。１.５時間後に、反応混合物を飽和ブライン でクエンチしそして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）しそして溶剤を減圧下で蒸発して褐色のゴム状物質を得た。溶離剤として１ ％のトリエチルアミンを含有する酢酸エチル中の１０％メタノールを使用してカ
ラムクロマトグラフィー処理し、ガラス状物質として生成物を得た。収量０.９ ２ｇ。 MS：APCI(+ve)：578(M+1)(100％)
【００７２】 (iv) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オ
キソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−５−［イミダゾー
ル−１−イルメチル］安息香酸エチルエステル 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（iii）の生成物 （０.９２ｇ）から黄色のフォーム状物質として製造した。収量０.４５ｇ。 MS：APCI(+ve)：594(M+1)(100％) (ｖ) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オ
キソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−５−［イミダゾー
ル−１−イルメチル］安息香酸 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法によって、工程（iv）の生成物（
０.４５ｇ）から黄色の固体として製造した。 この物質の小量（０.０９ｇ）を、溶離剤として１％水性酢酸アンモニウム中 の５０％メタノールを使用する逆相クロマトグラフィーによる精製にうけしめた
。収量０.０３ｇ。 MS：APCI(+ve)：566(M+1)(100％) 1H NMR：δ(DMSO) 7.99(2×s, 3H), 7.6(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.20(m, 4H),
6.95(s, 1H), 6.62(q, 2H), 5.86(s, 1H), 5.33(s, 2H), 4.95(q, 2H), 2.5(q,
2H), 2.40(s, 3H), 1.10(t, 3H) 融点：204℃
【００７３】 実施例８ (±)−２−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ
−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾールカル
ボキシル酸 (ｉ) (±)−２−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４ −ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾールカルボン
酸エチルエステル 標記化合物は、実施例１の工程（viii）の方法を使用して、実施例３の工程（
vii）の生成物（２.２ｇ）および２−ブロモメチル−４−オキサゾールカルボン
酸エチルエステル（０.５２ｇ）から製造した。溶離剤として酢酸エチルを使用 してクロマトグラフィーによって精製した。収量０.６７ｇ。 MS：APCI(+ve)：489(M+1, 100％)
【００７４】 (ii) (±)−２−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オ
キソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾール
カルボキシル酸エチルエステル 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法を使用して、工程（ｉ）の生成物
（０.６７ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の５０％酢酸エチルを使 用してクロマトグラフィーによって精製した。収量０.５１ｇ。 MS：APCI(+ve)：505(M+1, 100％) (iii) (±)−２−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−
オキソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾー
ルカルボン酸 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法を使用して、工程（ii）の生成物
（０.４５ｇ）から製造した。収量０.４ｇ。 MS：APCI(+ve)：477(M+1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.87(s, 1H), 8.8(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.3(s, 1H), 7.
2-7.25(m, 2H), 6.84(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.93(s, 1H), 5.08(d, 1H), 5.04(
d, 1H), 2.58(q, 2H), 2.4(s, 3H), 1.15(t, 3H) 融点：210℃
【００７５】 実施例９ (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ
−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸 (ｉ) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４ −ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸メチルエステル 標記化合物は、実施例１の工程（viii）の方法を使用して、実施例３の工程（
vii）の生成物（２.０ｇ）および３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０
.５ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の６０％酢酸エチルを使用して クロマトグラフィーによって精製した。収量０.５８ｇ。 MS：APCI(+ve)：484(M+1, 100％) (ii) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オ
キソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸メチルエス
テル 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法を使用して、工程（ｉ）の生成物
（０.５６ｇ）から製造した。溶離剤としてトルエン中の３０％酢酸エチルを使 用してクロマトグラフィーによって精製した。収量０.５ｇ。 MS：APCI(+ve)：500(M+1, 100％) (iii) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−
オキソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法を使用して、工程（ii）の生成物
（０.５ｇ）から製造した。収量０.４３ｇ。 MS：APCI(+ve)：486(M+1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 13.05(br s, 1H), 12.75(s, 1H), 7.9-8.0(m, 1H), 7.84(s
,1H), 7.59(d, 1H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 6.75(d,
1H), 6.68(d, 1H), 5.86(s, 1H), 4.99(d, 1H), 4.85(d, 1H), 2.55(q, 2H), 2.
4(s, 3H), 1.14(t, 3H) 融点：168-180℃
【００７６】 実施例１０ (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ
−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−Ｎ−［５−（トリフル
オロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ベンゼンカルボキサ
ミド 標記化合物は、実施例６の方法を使用して、実施例９の工程（iii）の生成物 （０.３５ｇ）から製造した。収量０.０３５ｇ。 MS：APCI(+ve)：620(M+1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.75(s, 1H), 8.20(br s, 2H), 8.03(dt, 1H), 7.8(s, 1H
), 7.7-7.5(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.09(d, 1H), 6.64(s, 2H),
5.87(s, 1H), 2.5(q, 2H), 2.35(s, 3H), 1.15(t, 3H) 融点：142-145℃
【００７７】 実施例１１ (±)−３−［［５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベ ンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４− ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安
息香酸 (ｉ) (±)−４−（２,４−ビス（１,１−ジメチルエトキシ）ピリミジン−５− イル）−７−エチル−２−メチル−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］
シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オール −７０℃のテトラヒドロフラン（３０ml）中の実施例１の工程（vi）の生成物
（３.６０ｇ）の撹拌溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液の
４.７５ml）で滴加処理しそして３０分撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ml ）中の実施例３の工程（vi）の生成物（２.６０ｇ）の溶液を滴加しそして反応 混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブラインと酢酸エチルとの間に分
配しそして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発して褐色の油を得 た。溶離剤としてイソヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用してカラムクロマト
グラフィーによって精製した。収量４.０６ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 7.87(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.98(s, 1H),
4.71(s, 1H), 2.92(m, 2H), 2.67(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.56(s, 9H), 1.44(s
, 9H), 1.23(m, 3H)
【００７８】 (ii) (±)−５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ
［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ピリミジンジオン ジクロロメタン（１５ml）中の工程（ｉ）からの生成物（０.６０ｇ）撹拌溶 液を、トリエチルシラン（０.２２５ml）で処理しそして０℃に冷却した。三弗 化硼素エーテラート（０.６５ml）を、５分の間隔で４回等量づつで加えそして 反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２００ml）に注加しそして酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）しそして蒸発して黄色の固体を得、これを、溶離剤として０.１％水性酢酸ア ンモニウム中の５０％〜８０％メタノールを使用して逆相クロマトグラフィーに
よって精製した。収量０.３８ｇ。 MS：APCI(+ve)：338(M+1, 100％) (iii) (±)−３−［［５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４ Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３
,４−ジヒドロ−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香
酸メチルエステル 標記化合物は、実施例１の工程（viii）の方法によって、工程（ii）の生成物
（０.３８ｇ）および３−［ブロモメチル］安息香酸メチルから製造した。収量 ０.１０５ｇ。 MS：APCI(+ve)：486(M+1, 100％)
【００７９】 (iv) (±)−３−［［５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ
−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３, ４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル
］安息香酸メチルエステル 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（iii)の生成物（
０.１ｇ）から製造した。収量０.０４５ｇ。 MS：APCI(+ve)：502(M+1, 100％) (ｖ) (±)−３−［［５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ
−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３, ４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル
］安息香酸 標記化合物は、実施例の工程（iii）の方法によって、工程（iv)の生成物（０
.０４５ｇ）から製造した。溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウム中の５０
％〜６０％メタノールを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製した。収
量０.０１ｇ。 MS：APCI(-ve)：486(M-1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 7.90(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.45(m, 3H), 6.94(m, 2H), 5
.61(s, 1H), 5.08(d, 1H), 4.96(d, 1H), 2.94(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.50(q,
2H), 2.28(s, 3H), 1.12(t, 3H)
【００８０】 実施例１２ (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４−ジオ キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸 (ｉ) ７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中のカリウム第３ブトキシド（ １.８０ｇ）の撹拌懸濁液を、５℃に冷却しそして硫化水素で飽和させた。実施 例３の工程（vi）からの生成物（１.００ｇ）を加えそして反応混合物を室温で １時間撹拌した。混合物を、氷に注加し、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化しそして酢
酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして 蒸発してオレンジ色の固体を得、これを、溶離剤としてイソヘキサン中の５０％
酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量０.８４ｇ MS：APCI(+ve)：258(M+1, 100％) (ii) (±)−４−（２,４−ビス（１,１−ジメチルエトキシ）ピリミジン−５− イル）−７−エチル−２−メチル−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］
シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オール 標記化合物は、実施例１１の工程（ｉ）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用してクロ
マトグラフィーによって精製した。収量０.９０７ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 7.89(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.98(dd, 1H),
5.95(s, 1H), 3.19(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.81(m, 1H), 2.56(q, 2H), 1.55(s,
9H), 1.16(m, 12H)
【００８１】 (iii) (±)−５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メ チル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル
）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 氷酢酸（１０ml）中の工程（ii）からの生成物（０.４４ｇ）の溶液を、室温 で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し（トルエンと一緒に２回共沸）そして
残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶしてピンク色の固体を得た。収量０
.３０３ｇ。 MS：APCI(-ve)：369(M-1, 100％) (iv) (±)−３−［［５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４
−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メ
チル］安息香酸メチルエステル 標記化合物は、実施例１５の工程（ｉ）の方法によって、工程（iii）の生成 物（０.３５ｇ）から製造した。 1H NMR：δ(DMSO) 11.17(s, 1H), 7.93(m, 2H), 7.60(m, 3H), 7.20(d, 1H),
7.01(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 5.95(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.38(m
, 1H), 2.93(m, 3H), 2.53(q, 2H), 2.46(s, 3H), 1.15(t, 3H)
【００８２】 (ｖ) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４− ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸メチルエステル 氷酢酸（６ml）中の工程（iv）の生成物（０.１８ｇ）の溶液を、１００℃で ２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し（トルエンと一緒に２回共沸）そして残留物
を、溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。
収量０.１５ｇ。 MS：APCI(+ve)：500(M+1, 100％) (vi) (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４− ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸 標記化合物は、実施例２の工程（iii）の方法によって、工程（ｖ）の生成物 から製造した。溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウム中の５０％〜６０％ メタノールを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製した。収量０.０１ ４ｇ。 MS：APCI(+ve)：486(M+1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 7.90(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.44(m, 3H), 7.22(dd, 1H),
7.14(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.79(dd, 2H), 5.46(s, 1H), 4.92(d, 1H), 4.80(d
, 1H), 2.60(s, 3H), 2.56(q, 2H), 1.14(t, 3H) 融点：159-161℃
【００８３】 実施例１３ (±)−３−［［５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ
［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４
−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸 (ｉ) ５−（３−メチルフェニル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル アセト酢酸エチル（７４.５ml）を、０℃のテトラヒドロフラン（２.５Ｌ）中
のリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベン
ゼン中の２.０Ｍ溶液、６００ml）の溶液に滴加した。混合物を３０分撹拌し、 それから臭化３−メチルベンジル（７９ml）を滴加した。混合物を０℃で１時間
撹拌し、それから２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、 抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発して油を得た。この油を 溶離剤としてイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフ
ィーによって精製した。収量８４.７ｇ。 MS：APCI(-ve)：233(M-1, 100％) (ii) ２−アセトキシ−５−（３−メチルフェニル）−３−オキソペンタン酸エ チルエステル 四酢酸鉛（６０ｇ）を、室温で、ベンゼン（２００ml）中の工程（ｉ）の生成
物（４０ｇ）の撹拌溶液に１時間にわたって１０ｇづつ加えた。混合物を、０. ５時間撹拌し、氷冷水でクエンチしそしてエーテルで抽出した。抽出液を、水性
重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発して油を得た。こ の油を、溶離剤としてイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用してクロマ
トグラフィーによって精製した。収量１９.７ｇ。 MS：APCI(-ve)：291(M-1, 100％)
【００８４】 (iii) ２−メチル−４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−オキサゾ
ールカルボン酸エチルエステル 酢酸（１５０ml）中の工程（ii）からの生成物（１９.６ｇ）および酢酸アン モニウム（２５.８ｇ）の混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾 固しそして残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水性重炭酸ナト
リウムおよび水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして真空中で蒸発した。生成 物は、精製することなしに次の工程に使用した。 MS：APCI(+ve)：274(M+1, 100％) (iv) ２−メチル−４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−オキサゾ ールカルボン酸 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法によって、工程（iii）の生成物 から製造した。溶離剤として酢酸エチルおよびイソヘキサンを使用してすりつぶ
しによって精製した。収量１１.０ｇ。 MS：APCI(-ve)：244(M-1, 100％) (ｖ) ４,５−ジヒドロ−２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプ
タ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−オン 塩化オキサリル（４.８ml）を、室温のジクロロメタン（１００ml）中の工程（
iv）の生成物（９.０ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の撹拌懸
濁液に滴加した。２時間後に、溶剤を減圧下で除去した。残留物を、１,２−ジ クロロエタン（１４０ml）に溶解し、三塩化アルミニウム（１４.７ｇ）を加え そして混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を、氷および１Ｍ ＨＣｌの撹 拌混合物に徐々に加え、それからクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）しそして減圧下で４０mlに蒸発した。イソヘキサンによる沈澱によって 生成物を得た。収量５.５２ｇ。 MS：APCI(+ve)：228(M+1, 100％) (vi) (±)−５−（４,５−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−２,７−ジメチル−１ ０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）
−２,４−ビス（１,１−ジメチルエトキシ）ピリミジン 標記化合物は、実施例１１の工程（ｉ）の方法によって、工程（ｖ）の生成物
（６.０ｇ）から製造した。生成物は、さらに精製することなしに次の工程に使 用した。収量１１.３７ｇ。
【００８５】 (vii) (±)−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［
１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−２,４−（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン ジオン 酢酸（２０ml）中の工程（vi）からの生成物（５.７ｇ）の溶液を、５分にわ たって、１００℃に加熱した酢酸に滴加した。混合物を、１００℃でさらに３時
間加熱し、溶剤を減圧下で除去し、トルエンと一緒に共沸した。溶離剤としてジ
クロロメタン中の５％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製し
た。収量０.６７ｇ。 MS：APCI(+ve)：322(M+1, 100％) (viii) (±)−３−［［５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４ −ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸メチルエステル 標記化合物は、実施例１の工程（viii）の方法によって、工程（vii）の生成 物および３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（６９０mg）から製造した。収量
３０９mg。 MS：APCI(+ve)：470(M+1, 100％)
【００８６】 (ix) (±)−３−［［５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸メチルエステ
ル 標記化合物は、実施例２の（ii）の方法によって、工程（viii）の生成物（０
.４７ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチ ルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量２４５mg。 MS：APCI(+ve)：486(M+1, 100％) (ｘ) (±)−３−［［５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸 標記化合物は、実施例２の工程（iii）の方法によって工程（ix）の生成物か ら製造した。イソヘキサンで酢酸エチルから沈澱することによって精製した。収
量０.０６ｇ。 MS：APCI(+ve)：472(M+1, 100％) 1H NMR：δ(DMSO) 13.15(s, 1H), 12.83(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(s, 1H),
7.54-7.46(m, 3H), 7.17(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.57(AB quarte
t, 2H), 6.12(s, 1H), 4.87(AB quartet, 2H), 2.37(s, 3H), 2.26(s, 3H) 融点：180℃
【００８７】 実施例１４ （±）−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２ −ｄ］オキサゾール−４−イル）−１−（３−メチル−５−（５−トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニルメチル−３,４ −ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ２−（ヒドロキシイミノ）−５−（３−メチルフェニル）−３−オキソペ ンタン酸エチルエステル 水（６０ml）中の亜硝酸ナトリウム（３２ｇ）を、１時間にわたって、内部温
度が３０℃以上に上昇しないような速度で、酢酸（２００ml）中の実施例１３の
工程（ｉ）の生成物（９９.４ｇ）の撹拌溶液に滴加した。溶液を、さらに１時 間撹拌し、その後水（５００ml）を加えた。さらに２４時間撹拌した後に、反応
混合物をジエチルエーテル（×４）で抽出した。合したエーテル抽出液を飽和重
炭酸ナトリウム溶液でそして最後に水で洗浄し、その後有機層を集めそして硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶液を濾過しそして溶剤を減圧下で蒸発して標記生
成物を得た。収量８８ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 13.23(s, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 6.95-7.05(m, 3H), 4.2
5(q, 2H), 3.1(t, 2H), 2.8(t, 2H), 2.22(s, 3H), 1.2(t, 3H)
【００８８】 (ii) ２−（アセチルアミノ）−５−（３−メチルフェニル）−３−オキソペン タン酸エチルエステル 亜鉛末（１０ミクロン、１５０ｇ）を、内部温度を４０℃以下に保持しながら
、酢酸（４００ml）および無水酢酸（１２５ml）中の工程（ｉ）からの生成物（
８８ｇ）の撹拌溶液に小量ずつ加えた。溶液を室温でさらに１時間撹拌しその後
、内部温度を４０℃以下に保持するような速度で水（５００ml）を滴加した。混
合物を室温でさらに１６時間撹拌し、それから濾過しそして母液をクロロホルム
で抽出した。有機抽出液をさらにブラインおよび水で洗浄し、集め、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして溶剤を減圧下で除去して標記生成物を得た。収量７０
ｇ。 MS: APCI(+ve); 290(M-1, 100％)
【００８９】 (iii) ２−メチル−５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）−４−オキサゾ
ールカルボン酸エチルエステル 塩化チオニル（２００ml）を、氷浴によって冷却しながら、１５分にわたって
工程（ii）の生成物（７０ｇ）に滴加した。それから、混合物を１時間還流下に
セットした。室温に冷却した後、塩化チオニルを減圧下で蒸発しそして残留物を
酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機層を集め、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発した。残留物の精製を、溶離
剤としてジクロロメタン中の２％エタノールを使用したフラッシュクロマトグラ
フィーによって遂行した。収量３９ｇ。 MS: APCI(+ve); 274(M+1, 30％, 228, 100％)
【００９０】 (iv) ２−メチル−５−（２−（３−メチルフェニル）エチル）−４−オキサゾ ールカルボン酸 工程（iii）からの生成物（３９ｇ）を、メタノール（１００ml）、水（５０m
l）および水酸化リチウム水和物（１６.８ｇ）の溶液中で撹拌した。１６時間後
に、スラリーを蒸発してメタノールを除去しそして残留物を、酢酸エチルと２Ｍ
塩酸との間に分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤
を減圧下で除去した。収量３３ｇ。 MS: APCI(+ve); 246(M+1, 10％, 228, 100％) (ｖ) ９,１０−ジヒドロ−２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ
タ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン 工程（iv）の生成物（３１ｇ）を、室温でジクロロメタン（３００ml）中で塩
化オキサリル（１６.６ml）と一緒に２時間撹拌した。溶剤／試薬を、減圧下で 蒸発乾固した。残留物を、１,２−ジクロロエタン（２００ml）に懸濁しそして 塩化アルミニウム（６５ｇ）を加えた。それから、混合物を１時間還流下にセッ
トした。冷却した反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１.５Ｌ）および氷に加え、それか
らジクロロメタン（×４）で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤としてジクロロメタン中の１％エタ
ノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を
得た。収量９ｇ。 MS: APCI(+ve); 228(M+1, 100％)
【００９１】 (vi) （±）−５−（９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,７−ジメチル− ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）ピリミジンジオン 窒素下−７８℃の乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）中の実施例１の工程（
vi）からの生成物（９ｇ）の溶液に、１分にわたってｎ−ブチルリチウム（２. ５Ｍ、１４.３ml）を滴加した。３０分後に、テトラヒドロフラン（３５０ml） 中の工程（ｖ）からの生成物（６.７３ｇ）の加温溶液を、カニューレを経て急 速に加えた。さらに１時間撹拌した後に、冷却浴を除去しそして混合物を室温で
３０分撹拌した。反応混合物を飽和ブラインでクエンチしそして酢酸エチル（×
２）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
減圧下で除去して淡黄色のフォーム状物質を得た。これを酢酸（１００ml）に溶
解しそして室温で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物をトル
エン（×２）と一緒に共沸して最後の微量の酢酸を除去した。残った残留物をジ
エチルエーテル／イソヘキサン混合物とともにすりつぶしそして濾過してベージ
ュ色の固体として標記化合物を得た。収量１１ｇ。 MS: APCI(-ve); 338(M-1, 100％)
【００９２】 (vii) Ｎ−（２−シアノエチル）−３,５−ジメチルベンゼンカルボキサミド 乾燥ジクロロメタン（５００ml）中の３,５−ジメチル安息香酸（５０ｇ）の 撹拌懸濁液を、塩化オキサリル（１００ml）で滴加処理しそしてそれから１６時
間還流下にセットした。塩化オキサリルの他の量（５０ml）を加えそして還流を
さらに６時間つづけた。溶剤／試薬を減圧下で除去しそして残留物をベンゼン（
×２）とともに共沸した。得られた黄色の油を乾燥テトラヒドロフランに溶解し
て２５０mlの最終容量にした。この溶液を、１.０Ｎ水性水酸化ナトリウムの５ 回の６７mlの量と交互に５回の５０mlの量で、窒素下０℃の１.０Ｎ水性水酸化 ナトリウム（３３３ml）中の３−アミノプロピオニトリルフマール酸塩（４２. ７ｇ）の撹拌溶液に滴加した。添加完了後に、反応混合物を室温となしそしてさ
らに１６時間撹拌した。水（５００ml）を加えそして混合物を酢酸エチル（３×
５００ml）で抽出した。有機層をさらに飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５００
ml）で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧
下で蒸発して、白色の固体として標記生成物を得た。収量４８.８５ｇ。 MS: APCI(+ve); 203(M+1, 100％), APCI(-ve); 201(M-1, 100％)
【００９３】 (viii) Ｎ−（２−シアノエチル）−３,５−ジメチルベンゼンカルボヒドラゾナ
ミド 工程（vii）からの生成物（３５.６８ｇ）および五塩化燐（３６.８６ｇ）の 混合物を、水−アスピレーター真空下で撹拌しそして１００℃で加熱して黄色の
油を生じさせた。この油を真空下１００℃でさらに３０分撹拌した。遊離した沸
騰オキシ塩化燐を蒸溜によって集めて暗褐色の油を得、これを室温に冷却しそし
て乾燥１,４−ジオキサン（５０ml）に溶解した。この溶液を、カニューレを経 て急速に窒素下室温でテトラヒドロフラン中のヒドラジンの撹拌溶液（１.０Ｍ 、８８２ml）に移した。発熱を生じ反応温度を〜４０℃に上昇した。得られた不
透明な黄色の溶液をさらに１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去しそして残留
物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして溶剤を減圧下で除去して赤色の油として標記生成物（３４.７ｇ）を 得た。この生成物は、精製しないで直接次の工程に使用した。
【００９４】 (ix) ３−（３,５−ジメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−１, ２,４−トリアゾール ジクロロメタン（５０ml）中の工程（viii）からの粗製生成物（３４.７ｇ） の溶液を、撹拌しながら窒素下で０℃のトリフルオロ酢酸無水物（１２００ml）
に加えた。冷却浴を除去しそして得られた明るいオレンジ色の溶液を、室温でさ
らに１６時間撹拌した。溶剤／試薬を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチル
（５００ml）に溶解しそして１.０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３×２００ml）お よび飽和ブライン（４００ml）で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去してオレンジ色の固体（４２ｇ）を得た。こ
の固体をテトラヒドロフラン（６００ml）に溶解しそして１Ｎ水酸化ナトリウム
（１５７ml）で処理した。得られた暗色の溶液を５時間撹拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮乾固しそして残留物を水（５００ml）で処理しそして酢酸エチルと
２Ｎ塩酸との間に分配した。合した有機抽出液を集め、硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして溶剤を蒸発して粘稠な赤色の油を得た。溶離剤として４：１のイソヘ
キサン／酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、淡ピンク色の固体として標記生成物を得た。収量１７.４７ｇ。 MS: APCI(+ve); 242(M+1, 100％), APCI(-ve); (M-1, 100％)
【００９５】 (ｘ) ３−（３,５−ジメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−４−（２−
（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１,２,４−トリアゾール 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ml）中の工程（ix）からの生成物 （１７.４６ｇ）の撹拌溶液を、窒素下で温度で水酸化ナトリウムの６０％分散 液（３.２２ｇ）で処理した。初期の泡立ちが止んだ後に、得られたオレンジ色 の油をさらに３０分撹拌し、その後２−（トリメチルシリル）エトキシメチルク
ロライド（１４.３ml）で滴加処理して淡黄色の懸濁液を得、これをさらに３０ 分撹拌した。混合物を、注意深く水（７００ml）に注加しそして酢酸エチル（３
×２５０ml）で抽出した。合した有機抽出液を、さらに水（３×２５０ml）およ
び飽和ブライン（２５０ml）で洗浄し、その後集め、硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして溶剤を減圧下で蒸発して黄色の油として標記生成物を得た。収量２６. １ｇ。この生成物は、精製しないで直接次の工程に使用した。 (xi) ３−（３−ブロモメチル−５−メチルフェニル）−５−トリフルオロメチ ル−４−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１,２,４−トリアゾー
ル 乾燥酢酸エチル（２５ml）中の工程（ｘ）からの生成物（２ｇ）、Ｎ−ブロモ
サクシンイミド（１ｇ）を、５００ワットのハロゲンランプで還流下で１時間照
射した。冷却した反応混合物を、希重炭酸ナトリウム溶液を使用して分配した。
有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下における蒸発によって 除去した。収量２.５ｇ。生成物は、精製しないで直接次の工程に使用した。
【００９６】 (xii) （＋）−５−（４−ヒドロキシ−９,１０−ジヒドロ−２,７−ジメチル−
４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−
１−（３−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−４−（２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル）−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニルメチル
−３,４−ジヒドロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 工程（xi）からの生成物（２.５ｇ）を、室温の乾燥ジメチルスルホキシド（ ２０ml）中の工程（vi）の生成物（２.８ｇ）、炭酸セシウム（２.７ｇ）の撹拌
溶液に加えた。３０分後に、反応混合物をブラインと酢酸エチルとの間に分配し
た。有機層をさらにブライン（×４）で洗浄し、集め、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそ して溶剤を減圧下で除去して淡黄色のフォーム状物質を得た。粗製生成物を、溶
離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て無色のフォーム状物質として標記生成物を得た。収量０.７５ｇ。 MS: APCI(+ve); 691(M-18, 100％)
【００９７】 (xiii) （±）−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−１−（３−メチル−５−（５−トリ フルオロメチル）−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニルメチル−３, ４−ジヒドロ−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）ピリミジンジオン 工程（xii）からの生成物（０.７５ｇ）を、酢酸（５０ml）に溶解しそして１
６時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去しそしてトリフルオロ酢酸（５０ml）
で置換しそして１時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して標記生成物を得た。収量０.３２ｇ。 MS: APCI(+ve); 561(M+1, 100％) (xiv) （±）−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［
１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−１−（３−メチル−５−（５−トリフ ルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニルメチル−
３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（xiii）の生成物
(０.３２ｇ)から製造した。溶離剤として６０／４０ イソヘキサン／酢酸エチル
を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.０５ｇ。 MS：APCI(+ve)：577(M+1,100％), APCI(-ve)：575(M-1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 15.32(bs, 1H), 12.76(bs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.70(s, 1H
), 7.58(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.0(s, 1H), 6.60(
dd, 2H), 5.87(s, 1H), 4.90(q, 2H), 2.50(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20(3,3H) 融点：184℃
【００９８】 実施例１５ （±）−３−［５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［
１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チ
オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニルメチル］安息香酸 (ｉ) （±）−３−［９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,７−ジメチル− ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−
２,４−ジオキソ−（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジニルメチル］安息香酸メチルエステ
ル 乾燥ジメチルスルホキシド（４０ml）中の実施例１４の工程（vi）からの生成
物（３.５７ｇ）および炭酸セシウム（３.４３ｇ）の混合物を、２０分撹拌しそ
して乾燥ジメチルスルホキシド（１０ml）中の３−（ブロモメチル）安息香酸メ
チル（１.２１ｇ）の溶液で滴加処理しそして４時間撹拌した。溶液をブライン と酢酸エチルとの間に分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）しそして減圧下で蒸発して黄色のフォーム状物質を得た。溶離剤として酢 酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収
量１.０８ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 11.21(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.76(s, 1H),
7.65(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.05(m, 2H), 6.89(dd, 1H), 5.91(s, 1H), 5.08(s
, 2H), 3.87(s, 3H), 2.86(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.24(s, 3H)
【００９９】 (ii) （±）−３−［５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４−ジオ キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニルメチル］安息香酸メチルエステル トリフルオロ酢酸（３０ml）中の工程（ｉ）からの生成物（１.０７ｇ）の溶 液を、還流下で４８時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発しそしてトルエンと一緒
に２回共沸した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。収量０.４１ｇ。 MS: APCI(+ve); 470(M+1, 100％), APCI(-ve): 468(M-1, 100％) (iii) （±）−３−［５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−
４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニルメチル］安息香酸メチルエステル 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（ii）の生成物か
ら製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の３０％〜１００％酢酸エチルを使用
してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０.２６ｇ。 MS: APCI(+ve); 486(M+1, 100％), APCI(-ve): 484(M-1, 100％)
【０１００】 (iv) （±）−３−［５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−
４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニルメチル］安息香酸 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法によって、工程（iii）の生成物 （０.１６ｇ）から製造した。溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウム中の４
０％〜６０％メタノールを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製した。
収量０.０５３ｇ。 MS：APCI(+ve)：472(M+1,100％）, APCI(-ve)：470(M-1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 7.91(d, 1H), 7.84(s,1H), 7.57(d,1H), 7.35(t, 1H), 7.2
4(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.13(d, 2H), 6.73(dd, 2H), 5.85(s, 1H), 4.94(d, 1
H), 4.74(d, 1H), 2.39(s, 3H), 2.21(s, 3H)
【０１０１】 実施例１６ （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ
−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) （±）−１−メチル−５−（９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,７ −ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５.６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−
４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例１５の工程（ｉ）の方法によって、実施例１４の工程（
vi）の生成物（１.５５ｇ）および沃化メチル（０.２８４ml）から製造した。溶
離剤として酢酸エチル中の５％メタノールを使用してフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製した。収量０.２０ｇ。 MS: APCI(-ve): 352(M-1, 100％)
【０１０２】 (ii) （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピ リミジンジオン 標記化合物は、実施例１５の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
(０.５５ｇ）から製造した。溶離剤として酢酸エチル中の５％メタノールを使用
してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０.２０ｇ。 MS: APCI(+ve): 336(M+1, 100％) (iii) （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チ
オキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（ii）からの生成
物（０.２０ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の２％メタノー ルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０. ０３９ｇ。 MS：APCI(+ve)：352(M+1,100％）, APCI(-ve)：350(M-1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.67(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.18(d, 2H),
6.91(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.99(s, 1H), 3.18(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.27(s,
3H) 融点：146-150℃
【０１０３】 実施例１７ （±）−１−メチル−５−（２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ
−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ５−（４−メチルフェニル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル 標記化合物は、実施例１３の工程（ｉ）の方法によって、臭化４−メチルベン
ジル（７６.７ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の１０％ジエチ ルエーテルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量６２ｇ。 MS: APCI(+ve): 235(M+1, 100％)
【０１０４】 (ii) ２−（ヒドロキシイミノ）−５−（４−メチルフェニル）−３−オキソ− ペンタン酸エチルエステル 標記化合物は、実施例１４の工程（ｉ）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
(６２ｇ）から製造した。収量６９ｇ。 MS: APCI(-ve): 262(M-1, 100％) (iii) ２−アセチルアミノ−５−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−ペンタ
ン酸エチルエステル 標記化合物は、実施例１４の工程（ii）の方法によって、工程（ii）の生成物
（７０ｇ）から製造した。収量７３ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 8.65(1H, d), 7.10-7.00(m, 4H), 5.21(d, 1H), 4.10(q, 2
H), 2.95-2.90(m, 2H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.17(t
,3H)
【０１０５】 (iv) ５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール− ４−カルボン酸エチルエステル 標記化合物は、実施例１４の工程（iii）の方法によって、工程（iii）の生成
物から製造した。収量２６ｇ。 MS: APCI(+ve): 274(M+1, 100％) (ｖ) ５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール− ４−カルボン酸 標記化合物は、実施例１４の工程（iv）の方法によって、工程（iv）の生成物
（２６ｇ）から製造した。収量２１.４ｇ。 MS: APCI(-ve): 244(M-1, 100％) (vi) ９,１０−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ
タ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン 工程（ｖ）からの生成物（２１.５ｇ）、ポリ燐酸（１２０ｇ）およびスルホ ラン（６０ml）の混合物を、１３０℃で２日間撹拌した。冷却した混合物を、氷
／水に注加しそして酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）しそして蒸発した。溶離剤としてジクロロメタン中の２％酢酸エチルを使 用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理し次いで酢酸エチルから再結晶
することによって精製した。収量４.００ｇ。 1H NMR: δ(DMSO) 7.55(br.s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.28(d, 1H), 3.20-3.00(m
, 4H), 2.49(s, 3H), 2.33(s, 3H)
【０１０６】 (vii) (±)−４−（２,４−ビス（１,１−ジメチルエトキシ）ピリミジン−５−
イル）−９,１０−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オール 標記化合物は、実施例１１の工程（ｉ）の方法によって、工程（vi）の生成物
（７.８０ｇ）から製造した。溶離剤として１：１の酢酸エチル：イソヘキサン を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量１０. ６５ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 8.13(s, 1H), 7.12(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.93(s, 1H), 5
.90(s, 1H), 3.29(m, 1H), 2.74(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.57(s,
9H), 1.14(s, 9H)
【０１０７】 (viii) （±）−５−（９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル −４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例１２の工程（iii）の方法によって、工程（vii）の生成
物（１０.００ｇ）から製造した。収量７.１５ｇ。 MS: APCI(-ve): 338(M-1, 100％) (ix) （±）−１−メチル−５−（９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,６ −ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−
４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例２１の工程（vi）の方法によって、工程（viii）の生成
物（７.１０ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノー ルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量１. ９６ｇ。 MS: APCI(-ve): 352(M-1, 100％)
【０１０８】 (ｘ) （±）−１−メチル−５−（２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピ リミジンジオン 標記化合物は、実施例１５の工程（ii）の方法によって、工程（ix）の生成物
（１.９３ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の２％メタノール を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０.２ ７５ｇ。 MS: APCI(+ve): 336(M+1, 100％), APCI(-ve): 334(M-1, 100％) (xi) （±）−１−メチル−５−（２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チ
オキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（ｘ）の生成物（
０.２４５ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の３０％アセトンを 使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０.０５ ７ｇ。 MS：APCI(+ve)：352(M+1,100％), APCI(-ve)：350(M-1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.68(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.19(s, 1H),
7.10(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.00(s, 1H), 3.18(s, 3H), 2.41(s
, 3H), 2.29(s, 3H) 融点：238-240℃
【０１０９】 実施例１８ （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ２,７−ジメチル−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ
タ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ml）中のカリウム第３ブトキシド（６.４
ｇ）の撹拌懸濁液を、５℃で硫化水素で飽和させた。混合物を、実施例１４の工
程（ｖ）からの生成物（３.４ｇ）で処理し、２時間撹拌しそして氷上に注加し た。混合物を希塩酸でｐＨ４に酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を
集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発して固体を得た。酢酸エチル／ イソヘキサンから再結晶して淡黄色の固体を得た。収量１.５ｇ。 MS: APCI(+ve): 244(M+1, 100％)
【０１１０】 (ii) （±）−５−［９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,７−ジメチル− ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル］−２
,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例１４の工程（vi）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
(１.９ｇ）から製造した。収量１.５ｇ。 MS: APCI(-ve): 354(M-1, 100％) (iii) （±）−５−［９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,７−ジメチル−
４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル］−１
−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例２１の工程（vi）の方法によって、工程（ii）の生成物
(０.７ｇ）から製造した。収量０.２２ｇ。 MS: APCI(+ve): 366(M+1, 100％) (iv) （±）−１−メチル−５−［２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル］−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ ミジンジオン 氷酢酸（５ml）中の工程（iii）からの生成物(０.２２ｇ）の撹拌溶液を、１ ００℃で３時間撹拌しそして蒸発して油を得た。収量１９０mg。直接次の工程に
使用した。
【０１１１】 (ｖ) （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオ
キソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（iv）の生成物（
０.１９ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の０〜１％メタノー ルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理し次いで溶離剤としてト
ルエン中の３０％酢酸エチルを使用して第２のフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー処理することによって精製した。収量０.０７ｇ。 MS：APCI(+ve)：368(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 2.27(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.26(s, 3H), 6.05(s, 1H), 7
.03(d of d, 2H), 7.16-7.25(mult, 2H), 7.50-7.53(mult, 2H), 12.65(s1,1H) 融点：235-237℃
【０１１２】 実施例１９ （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ
ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ ミジンジオン 標記化合物は、実施例１の工程（viii）の方法によって、実施例１３の工程（
vii）の生成物（０.６６ｇ）およびヨードメタン（０.４９ml）から製造した。 溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用してクロマトグラフィー
によって精製した。収量０.３１５ｇ。 MS：APCI(+ve)：336(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 11.32(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.22(d, 1H),
6.90(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.64(d, 1H), 5.47(s, 1H), 3.08(s, 3H), 2.39(s,
3H), 2.30(s, 3H)
【０１１３】 実施例２０ （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ
ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、実施例１９の生成物（
０.２９ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の２％メタノールを 使用してクロマトグラフィー処理し次いで溶離剤として酢酸エチルを使用して第
二のカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。収量０.０８０ ｇ。 MS：APCI(+ve)：352(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.75(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20(d, 1H),
7.06(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.30(s, 1H), 3.14(s, 3H), 2.38(s,
3H), 2.29(s, 3H)
【０１１４】 実施例２１ （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ
ヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキ
ソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ２−メチル−４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−チアゾー ルカルボン酸エチルエステル 臭素（４ml）を、０℃の水中の実施例１３の工程（ｉ）の生成物（１５ｇ）の
撹拌混合物に滴加した。１５分後に、混合物をエーテルと水との間に分配した。
有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。残留物を、エ タノール（２００ml）に溶解し、チオアセトアミド（４.８ｇ）を加えそして混 合物を３時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチルと
水性炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）しそして減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エ
チルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量１２.８５ｇ。 MS: APCI(+ve): 290(M+1, 100％) (ii) ２−メチル−４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−チアゾー ルカルボン酸 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（
１２.８４ｇ）から製造した。酢酸エチルおよびイソヘキサンと一緒にすりつぶ すことによって精製した。収量８.２３ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 7.11(t, 1H), 6.99-6.94(m, 3H), 3.24-3.20(m, 2H), 2.85
-2.81(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.22(s, 3H)
【０１１５】 (iii) ４,５−ジヒドロ−２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−１０−オン 標記化合物は、実施例１の工程（iii）の方法によって、工程（ii）の生成物 （７.０ｇ）から製造した。酢酸エチルおよびイソヘキサンと一緒にすりつぶす ことによって精製した。収量３.５ｇ。 MS: APCI(+ve): 244(M+1, 100％) (iv) （±）−１０−（２,４−ビス（１,１−ジメチルエトキシ）ピリミジン− ５−イル）−４,５−ジヒドロ−２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−１０−オール 標記化合物は、実施例１１の工程（ｉ）の方法によって、工程（iii）の生成 物（３.４５ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の１％メタノー ルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量３.２２ｇ。 MS: APCI(+ve): 468(M+1)
【０１１６】 (ｖ) （±）−５−（４,５−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−２,７−ジメチル− １０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−１０−イル）
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 酢酸中の工程（iv）からの生成物の溶液を、一夜撹拌した。溶剤を減圧下で除
去しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５〜６％メタノールを使
用してクロマトグラフィーによって精製した。収量２.０４ｇ。 MS: APCI(+ve): 356(M+1) (vi) （±）−１−メチル−５−（４,５−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−２,７ −ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−
１０−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 水素化ナトリウム（重量で６０％分散液）（１１２mg）を、室温のＮ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド（２０ml）中の工程（ｖ）からの生成物（１.０ｇ）の撹拌 溶液に加えた。０.７５時間後に、沃化メチル（０.１７５ml）を加えそして撹拌
を１時間つづけた。混合物を水でクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。溶離剤として ジクロロメタン中の５％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製
した。収量０.１４ｇ。 MS: APCI(+ve): 370(M+1)
【０１１７】 (vii) （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］
シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−１０−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）− ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例１２の工程（ｖ）の方法によって、工程（vi）の生成物
（０.１８ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の３％メタノール を使用してクロマトグラフィーによって精製した。 MS: APCI(-ve): 350(M-1) （viii） （±）−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４, ５］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−１０−イル）−４−チオキソ−２ （１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（vii）の生成物 から製造した。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって
精製した。収量０.００８ｇ。 MS：APCI(+ve)：368(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.75(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.29(d, 1H), 7.22(d, 1H),
7.12(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.08(s, 1H), 3.17(s, 3H), 2.56(s,
3H), 2.31(s, 3H)
【０１１８】 実施例２２ （±）−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］
ピリジン−５−イル］−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミ ジノン (ｉ) （Ｅ）−２−［２−（３−メチルフェニル）エテニル］ピリジン−３−カ ルボン酸 ２−メチルニコチン酸メチル（２４.５ｇ）、３−メチルベンズアルデヒド（ ８５ml）および無水の塩化亜鉛（２５ｇ）の混合物を、窒素下１８０℃で０.５ 時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却しそしてトルエン（１００ml）および
１０％ＮａＯＨ溶液（１００ml）でうすめた。この混合物を、０.５時間撹拌し そして得られた沈澱を濾過によって除去した。水性相をトルエン（３×５０ml）
で洗浄しそして氷酢酸の添加によってｐＨ５に酸性化した。得られた沈澱を、濾
過によって集め、水で洗浄しそして乾燥した。収量１０.８８ｇ。水性濾液をク ロロホルム（３×５０ml）で抽出し、合した抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ4)しそして 減圧下で蒸発した。収量６.０２ｇ。両方の収量を合した。全収量：１６.９ｇ。 MS: APCI(+ve): 240(M+1, 100％)
【０１１９】 (ii) ８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン −５−オン 工程（ｉ）からの生成物（１６.９０ｇ）およびポリ燐酸（３００ml）の混合 物を、１８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷／水に加
えそして不溶性物質を、セライトを通した濾過によって除去した。濾液を、１Ｍ
ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨ５に調節しそして酢酸エチル（３×５０ml） で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。溶
離剤としてトルエン中の３０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによっ
て精製した。収量６.０５ｇ。 （生成物は、相当する６−メチル異性体の３３モル％で不純化されていた）。 MS: APCI(+ve); 222(M+1, 100％) (iii) （±）−８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］
ピリジン−５−オール 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の工程（ii）からの生成物（５.８７ｇ ）の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物（４.７ml）で一度に処理した 。溶液を、窒素下で１.７５時間撹拌し、それから酢酸エチルと飽和ブラインと の間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で
蒸発した。溶離剤としてトルエン中の５０％酢酸エチルを使用してクロマトグラ
フィーによって精製した。収量３.５６ｇ。 MS: APCI(+ve); 224(M+1, 100％)
【０１２０】 (iv) （±）−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２ −ｂ］ピリジン−５−イル］−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 氷酢酸（３０ml）中のウラシル（１.８７ｇ）および工程（iii）の生成物（３
.７３ｇ）の溶液を窒素下１２０℃で４０時間加熱した。溶剤を減圧下で蒸発し そして残留物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有
機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。溶離剤として酢 酸エチル中の０〜２０％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製
した。収量３.５ｇ。 MS: APCI(+ve); 318(M+1, 100％) (ｖ) （±）−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２ −ｂ］ピリジン−５−イル］−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）− ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（iv）からの生成
物（０.５３ｇ）およびLawesson試薬（０.６７５ｇ）から製造した。溶離剤とし
てイソヘキサン中の５０％アセトンを使用してクロマトグラフィー処理し次いで
アセトニトリルと一緒にすりつぶすことによって精製した。収量０.１８ｇ。 MS：APCI(+ve)：334(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.39(s, 1H), 11.26(s, 1H), 8.44(d of d, 1H), 8.08(d
of d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.26(d of d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.01
(d, 1H), 6.65(s, 1H), 5.73(s, 1H), 2.32(s, 3H) 融点：＞250℃
【０１２１】 実施例２３ （±）−１−メチル−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１
Ｈ）−ピリミジン (ｉ) （±）−１−メチル−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘ
プタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジ オン 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の実施例２２の工程（iv）の 生成物（０.６８ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（重量で６０％、０.０８６ｇ
）で一度に処理した。１時間後に、ヨードメタン（０.１３ml）を加えそして溶 液を１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ml）でうすめそして混合物を酢酸
エチル（３×２０ml）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして
溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の５０〜６０％アセトン
を使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量０.１５ｇ。 MS: APCI(+ve); 332(M+1, 100％)
【０１２２】 (ii) （±）−１−メチル−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘ
プタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物（
０.２ｇ）およびLawesson試薬(０.２９ｇ)から製造した。溶離剤としてイソヘキ
サン中の５０％アセトンを使用してクロマトグラフィー処理し次いでイソヘキサ
ン／酢酸エチルと一緒にすりつぶすことによって精製した。収量０.０４４ｇ。 MS：APCI(+ve)：348(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.59(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.44(d, 1H),
7.32(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.97(s, 1H), 5.78(s, 1H), 3.19(s,
3H), 2.32(s, 3H) 融点：157-160℃
【０１２３】 実施例２４ （±）−１−メチル−５−［２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル］−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン ジオン 氷酢酸（５ml）中の実施例１８の工程（iii）の生成物（０.１１１ｇ）の溶液
を、１００℃で３時間撹拌しそして蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の４
０％アセトンを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記
化合物を得た。 MS：APCI(+ve)：352(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 2.28(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.12(s, 3H), 5.49(s, 1H), 6
.86(fine d, 1H), 6.96(d of d, 2H), 7.20-7.21(mult, 2H), 7.36-7.39(mult,
1H)
【０１２４】 実施例２５ （±）−５−［７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル］−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）ピ リミジンジオン (ｉ) ５−（３−クロロフェニル）−３−オキソペンタン酸エチルエステル ０℃のテトラヒドロフラン（２Ｌ）中のＬＤＡ（ヘプタン／テトラヒドロフラ
ン／エチルベンゼン中の２.０Ｍ溶液、５００ml）の溶液に、アセト酢酸エチル （６２ml）を加えた。４０分後に２−クロロベンジルブロマイド（１００ｇ）を
滴加しそして混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性 にしそして有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解しそして水
およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発した。溶離剤として イソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって
精製した。収量８４.４ｇ。 MS: APCI(-ve); 253(M-1, 100％) (ii) ５−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−ペン タン酸エチルエステル 水（２５ml）中の亜硝酸ナトリウム（１２.６ｇ）の溶液を、＜３０℃の酢酸 （５０ml）中の工程（ｉ）からの生成物（４２.２ｇ）の撹拌溶液に加えた。反 応混合物を室温で３０分撹拌した。水（７５ml）を加えそして混合物を２時間撹
拌しそしてジエチルエーテルで抽出した。合した抽出液を水および飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を 減圧下で蒸発して標記生成物を得た。 生成物は、さらに精製することなしに直接次の工程に使用した。 MS: APCI(-ve); 282(M-1, 100％)
【０１２５】 (iii) ２−アセチルアミノ−５−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−ペンタ
ン酸エチルエステル 酢酸（１２５ml）および無水酢酸（４０ml）中の工程（ii）からの生成物の撹
拌溶液に、内部温度＜４０℃を維持するような速度で、亜鉛末（４５ｇ）を小量
ずつ加えた。混合物を３０分撹拌しそして水（１２５ml）を、温度を４０℃付近
に維持するような速度で加えた。混合物を室温で２時間撹拌しそして濾過した。
母液をジクロロメタンで抽出しそしてさらに水で洗浄した。有機層を集め、乾燥
（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発して標記化合物を得た。収量４５.５
ｇ。 MS: APCI(-ve); 310(M-1, 100％) (iv) ５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール− ４−カルボン酸エチルエステル 塩化チオニル（１８０ml）を、０℃の工程（iii）の生成物（４５.５ｇ）に加
えた。混合物を室温で２時間撹拌しそして４０分加熱還流した。減圧下で蒸発し
た後の残留物を、酢酸エチルに溶解しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤とし てジクロロメタン中の１〜２％エタノールを使用してクロマトグラフィーによっ
て精製して、オレンジ色の油として標記生成物を得た。収量２４.５６ｇ。 MS: APCI(+ve); 294(M+1, 100％)
【０１２６】 (ｖ) ５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール− ４−カルボン酸 エタノール（２５０ml）および水（２０ml）中の工程（iv）からの生成物（２
４.３６ｇ）および水酸化カリウム（９ｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌しそし て減圧下で濃縮した。残留物を水に懸濁し、２Ｎ ＨＣｌで酸性にしそして酢酸 エチルで抽出した。合した抽出液を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を
集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を蒸発して標記生成物を得た。収量２０ ｇ。 MS: APCI(+ve); 266(M+1), 248(100％) (vi) ７−クロロ−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン ベンゼン（１５０ml）および塩化チオニル（５０ml）中の工程（ｖ）からの生
成物（１９.５ｇ）の懸濁液を、１時間加熱還流した。得られた溶液を蒸発乾固 しそして残留物を１,２−ジクロロエタン（１５０ml）に溶解しそして塩化アル ミニウム（５０ｇ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却しそして
氷上に注加した。得られた懸濁液を、反復してジクロロメタンで抽出した。合し
た有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤と してジクロロメタン中の１％エタノールを使用してクロマトグラフィーによって
精製した。収量５ｇ。 MS: APCI(+ve); 248(M+1, 100％)
【０１２７】 (vii) （±）−５−［７−クロロ−９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２− メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−
イル］−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、８.４ml）を、−７８℃のテトラヒドロフ
ラン（５０ml）中の実施例１の工程（vi）からの生成物（５.７６ｇ）の溶液に 加えた。反応混合物を−６５℃で３０分撹拌した。テトラヒドロフラン（１００
ml）中の工程（vi）からの生成物（４.８ｇ）の溶液を加えそして混合物を−７ ０℃で１.５時間そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を水性塩化アンモニ ウムでクエンチしそして酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水および飽
和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を蒸発した。残留物を氷 酢酸に溶解しそして溶液を室温で１６時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物
を酢酸エチル／イソヘキサンと一緒にすりつぶした。固体を濾去しそして濾過物
を、溶離剤としてジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを使用してクロマト
グラフィーにより精製して淡黄色の固体を得た。収量２.０５ｇ。 MS: APCI(-ve); 358(M-1, 100％)
【０１２８】 (viii) （±）−５−［７−クロロ−９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−
メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−
イル］−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン ０℃のテトラヒドロフラン（２０ml）中の工程（vii）からの生成物（２.０ｇ
）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（重量で６０％分散液、０.２２ｇ）を加え た。混合物を０℃で４０分撹拌しそして沃化メチル（０.３５ml）で処理した。 混合物をさらに０℃で２時間そして室温で２４時間撹拌し、それから酢酸エチル
と水との間に分配した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）しそして溶剤を蒸発した。溶離剤としてジクロロメタン中の１０％エタノ ールを使用してクロマトグラフィーによって精製して淡黄色の固体として生成物
を得た。収量０.９２ｇ。 1H NMR：δ(CDCl3) 8.17(br s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.21(d, 1
H), 6.94(s, 1H), 4.96(s, 1H), 3.29(s, 3H), 3.14-2.73(m, 4H), 2.42(s, 3H)
【０１２９】 (ix) （±）−５−［７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル］−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ ）−ピリミジンジオン トリフルオロ酢酸（２０ml）中の工程（viii）からの生成物（０.８５ｇ）の 溶液を、８日間加熱還流した。溶剤を蒸発しそして残留物を酢酸エチル／イソヘ
キサンと一緒にすりつぶして固体を得た。収量０.５ｇ。 1H NMR：δ(DMSO) 11.29(s, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.43(dd, 1H), 6.90(s,
2H), 6.89(s, 1H), 5.23(s, 1H), 3.12(s, 3H), 2.44(s, 3H)
【０１３０】 実施例２６ （±）−５−［７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−
チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、実施例２５の工程（ix
）の生成物（０.４８ｇ）から製造した。ＨＰＬＣ（ＳＦＣ：０〜４５％メタノ ール）によって精製した。収量０.０８ｇ。 MS：APCI(+ve)：372(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.72(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.42(dd, 1H),
7.23(s, 1H), 6.94(q, 2H), 5.96(s, 1H), 3.20(s, 3H), 2.43(s, 3H)
【０１３１】 実施例２７ （Ｓ）−５−［７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−
チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、ＨＰＬＣ（ＳＦＣ：Chiralpak(R)ＡＤカラム、溶液ＣＯ2中の ３０〜４５％イソプロパノール）上のラセミ体の分割によって、実施例２６の生
成物から得た。 MS：APCI(+ve)：372(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.72(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.42(dd, 1H),
7.23(s, 1H), 6.94(q, 2H), 5.96(s, 1H), 3.20(s, 3H), 2.43(s, 3H)
【０１３２】 実施例２８ （±）−５−（７−クロロ−２−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）
−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−
１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ５−（７−クロロ−２−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）− ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１
−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の実施例４４の工程（viii）から の生成物（０.２ｇ）、１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（０.１１４
ｇ）および６０％水素化ナトリウム（０.０４８ｇ）を、窒素下室温で１６時間 撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を集め、乾
燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発して黄色の油を得た。１０：１のジクロ ロメタン／メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製して、黄色の
油として標記生成物を得た。 MC: APCI(+ve): 468(M+1, 100％), APCI(-ve): 466(M-1, 100％)
【０１３３】 (ii) （±）−５−（７−クロロ−２−（２−（イミダゾール−イル）エトキシ ）−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）
−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例７０の方法によって、工程（ｉ）の生成物（０.１５ｇ ）から製造した。溶離剤として９：１の酢酸エチル／メタノールを使用してクロ
マトグラフィーにより精製して黄色の固体を得た。収量０.０５５ｇ。 MS: APCI(+ve): 485(M+1, 100％) MS：APCI(+ve)：485(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.69(br s, 1H), 7.68-6.85(m, 8H), 5.77-5.75(s, 1H),
4.69-4.66(t, 2H), 4.41-4.39(m, 2H), 3.29(s, 3H) 融点：190-193℃
【０１３４】 実施例２９ （±）−１−［（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−５−
（２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサ ゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジ ノン (ｉ) （±）−１−［（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］ −５−（９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ
［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の実施例１７の工程（viii） からの生成物（１.３９ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（重量で６０％分散液 ０.３２８ｇ）で処理しそして０.５時間撹拌した。２−クロロメチル−１−メチ
ル−イミダゾール塩酸塩（J. Chem. Soc., Perkin 1, 1993, 2298）（０.６８４
ｇ）を加えそして撹拌をさらに２時間つづけ、その後酢酸エチルと飽和ブライン
との間に分配した。水性層をクロロホルムで２４時間連続的に抽出した。この連
続的な抽出液を蒸発しそして残留物を１：１のジエチルエーテル：イソヘキサン
と一緒にすりつぶして淡黄色の固体を得た。収量０.６０ｇ。 MS: APCI(-ve): 432(M-1, 100％)
【０１３５】 (ii) （±）−１−［（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］ −５−（２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］ オキサゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例１５の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
（０.６０ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノール （＋０.１％トリエチルアミン）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィ ーによって精製した。収量０.１５ｇ。 MS: APCI(+ve): 416(M-1, 100％) (iii) （±）−１−［（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］
−５−（２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］ オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピ リミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（ii）からの生成
物（０.１６３ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノ ールを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量０
.０２ｇ。 MS：APCI(+ve)：432(M+1,100％) 1H NMR：δ(DMSO) 12.77(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.29(d, 1H), 7.18(s, 1H),
7.14(s, 1H), 7.09(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.61(d, 1H), 5.93(s,
1H), 4.94(d, 1H), 4.82(d, 1H), 3.54(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.29(s, 3H)
【０１３６】 実施例３０ （±）−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２ −ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル）−３
,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) （±）−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル ）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 実施例１８の工程（ii）からの生成物（１.４４ｇ）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ml）に溶解しそして窒素下で注意深く水素化ナトリウム（重
量で６０％分散液、０.５ｇ）で処理した。１０分後に、１−（２−クロロエチ ル）ピリジン塩酸塩（０.８ｇ）を加えそして全体を５０℃で１６時間加熱した 。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を集め、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤として９：１のジクロロ
メタン／メタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。得られた生成物を酢酸（１０ml）に溶解しそして１００℃で２時間加熱した。
溶剤を減圧下で除去した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使
用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のフォーム状物質
として標記生成物を得た。収量０.１ｇ。 MS: APCI(+ve): 435(M+1, 100％)
【０１３７】 (ii) （±）−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル ）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物か
ら製造した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン混合
物を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理し次いで溶離剤として２０〜４
５％ＣＯ2／メタノール勾配を使用してＳＦＣクロマトグラフィー処理すること によって精製した。収量０.０１１ｇ。 MS：APCI+ve：(451(M+1),100％), APCI(-ve)：(449(M-1),100％) NMR：δ（CDCl3) 9.35(bs, 1H), 7.6(d, 1H), 7.3-7.2(m, 2H), 7.19(d, 1H),
7.0-6.85(dd, 2H), 6.21(s, 1H), 3.8-3.6(br丘, 2H), 2.7(bs, 1H), 2.5(bs,
2H), 1.8-1.4(b 多重線, 4H), 2.7(s, 3H), 2.30(s, 3H) 融点：198℃
【０１３８】 実施例３１ (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ２−エチル−９,１０−ジヒドロ−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン 硫化水素を、混合物が飽和されるまで、５℃のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド （８０ml）中のカリウム第３ブトキシド（９.３１ｇ）の懸濁液に通した。実施 例１の工程（ｖ）からの生成物（５.０ｇ）を加えそして反応混合物を室温で２ 時間撹拌した。混合物を氷上に注加し、pH３に酸性化しそして酢酸エチルで抽出
した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。溶 離剤としてイソヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフ
ィーによって精製した。収量３.１５ｇ MS: APCI(+ve) 258 (M+1, 100％) (ii) ２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−
ｄ］チアゾール−４−オン ベンゼン（４０ml）中の工程(ｉ)からの生成物（３.１４ｇ）およびＮ−ブロ モサクシンイミド（２.１８ｇ）の溶液を、５００ワットのハロゲンランプで２ 時間照射した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。有機相をさ
らに水で洗浄し、集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。 残留物をジクロロメタン（２５ml）に溶離しそしてトリエチルアミン（１０ml）
を加えた。１６時間撹拌した後に、溶剤および試薬を減圧下で蒸発した。溶離剤
としてイソヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー
によって精製した。収量０.８８ｇ MS: APCI(+ve) 256 (M+1, 100％)
【０１３９】 (iii) (±)−２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［
１,２−ｄ］チアゾール−４−オール 水素化硼素ナトリウム（７８mg）を、５℃のジクロロメタン（４ml）およびエ
タノール（１６ml）中の工程（ii）からの生成物（０.８７ｇ）の撹拌溶液に加 えた。反応混合物を２.５時間撹拌し、室温に加温しそして２時間放置し、その 後さらに水素化硼素ナトリウム２００mgを加えた。反応混合物を１Ｍ水酸化ナト
リウム溶液でクエンチし、それからジクロロメタンと水との間に分配した。有機
相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。収量０.８４５
ｇ MS: APCI(+ve) 258 (M+1)
【０１４０】 (iv) (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン ジオン 酢酸（５ml）中の工程（iii）からの生成物（７８５mg）の溶液を、３分にわ たって９０℃の酢酸（２５ml）中のウラシル（０.６７３ｇ）の懸濁液に加えた 。１.５時間後に、溶剤を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチルと水との間 に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発し た。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。
収量０.４０８ｇ MS: APCI(+ve) 352 (M+1, 100％) (ｖ) (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例２の工程（ii）の方法によって、工程（iv）の生成物（
０.３８５ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の７０％酢酸エチル を使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量０.２６８ｇ MS: APCI(+ve) 368 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.47(s, 1H), 11.40(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.27(d, 1H),
7.22(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.08-6.66(AB, 2H), 6.04(s, 1H), 2.94(q, 2H),
2.28(s, 3H), 1.27(t, 3H)
【０１４１】 実施例３２ (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（Ｎ−メチル）イミダゾール−２− イルメチル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−４−メチルチオ−２（１Ｈ）−ピ リミジノン 沃化メチル（０.０４４ml）を、エタノール（５ml）および水（３ml）中の実 施例３１の工程（ｖ）からの生成物（０.２５０ｇ）および重炭酸ナトリウム（ ０.０５７ｇ）の撹拌溶液に加えた。３時間後に、反応混合物を酢酸エチルと水 との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で 蒸発した。酢酸エチルおよびイソヘキサンと一緒にすりつぶすことによって精製
した。収量０.１４０ｇ MS: APCI(+ve) 382 (M+1, 100％) (ii) (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（Ｎ−メチル）イミダゾール −２−イルメチル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジ ノン 水素化ナトリウム（重量で６０％分散液、２５mg）を、室温のＮ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（３ml）中の工程（ｉ）からの生成物の撹拌溶液に加えた。０. ２５時間後に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の２−クロロメチル− １−メチル−イミダゾール塩酸塩（J. Chem. Soc. Perkin 1, 1993, 2298）（４
１mg）の溶液を加えそして混合物を室温で３時間撹拌した。ピリジン（５ml）、
ジイソブロピルエチルアミン（１ml）およびトリエチルアミン（１ml）を加えそ
して硫化水素ガスを混合物を通して０.５時間泡立ち導入した。反応混合物を室 温でさらに１６時間撹拌しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤としてトリエ
チルアミン−メタノール−ジクロロメタン（２：５０：９５０）を使用してクロ
マトグラフィー処理し次いでＨＰＬＣ（ＳＦＣ；０.１％ジエチルアミンを含有 する２０〜４５％メタノール）処理し次いで溶離剤として０.１％０.８８アンモ
ニアを含有する５０〜６０％メタノール−水を使用してＣ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａ ｋカラム上でクロマトグラフィー処理することによって精製した。収量０.０１ １ｇ MS: APCI(+ve) 462 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 9.52(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7
.08(s, 1H), 7.06(d, 1H), 6.91(1H, d), 6.75-6.67(AB, 2H), 6.19(s, 1H), 4.
99(d, 1H), 4.84(d, 1H), 3.58(s, 3H), 2.96(q, 2H), 2.31(s, 3H), 1.34(t, 3
H)
【０１４２】 実施例３３ (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）エチル）
−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 水素化ナトリウム（重量で６０％分散液、８３mg）を、窒素下で室温で乾燥Ｎ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の実施例３２の工程（ｉ）からの生成 物（３１８mg）の撹拌溶液に加えた。２０分後に、室温で１時間撹拌しながら、
２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（１３０mg）を加えた。それから、
温度を２時間８０℃に上昇させた。さらに水素化ナトリウムの６０％分散液４０
mgおよび２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（６０mg）を加えそして加
熱を８０℃でさらに１時間続けた。それから、冷却した混合物を、ＮａＳＨ水和
物（２００mg）で処理しそして混合物を８０℃で１.５時間加熱した。溶剤を減 圧下で除去しそして残留物を、溶離剤として３０〜７０％メタノール／水（０. ２％水性アンモニアを含有）を使用してＣ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカラムによっ て精製して、凍結乾燥後固体の残留物を得た。さらに、溶離剤としてメタノール
（０.１％ジエチルアミンを含有）／ＣＯ2の８〜３０％勾配を使用してＳＦＣク
ロマトグラフィーによって精製を遂行した。イソヘキサン／酢酸エチルと一緒に
すりつぶしそして濾過した後に、黄色の固体として標記生成物を得た。収量５１
mg MS: APCI(+ve) 439 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.22(s, 1H),
7.19(d, 1H), 7.08-6.99(d, 2H), 6.03(s, 1H), 3.80-3.75(m, 2H), 2.94(m, 2H
), 2.42(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.13(s, 6H), 1.29(t, 3H) 融点: 155℃
【０１４３】 実施例３４ (±)−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オ
キサゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（ １Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ− ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２,４ （１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例１４の工程（vi）の方法によって、９,１０−ジヒドロ −２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール
−４−オン（J. Med. Chem. 1974, 17, 1316）（２.０ｇ）から製造した。収量 ２.０ｇ MS: APCI(-ve) 324 (M-1, 100％) (ii) (±)−５−（９,１０−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ− ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−１−メ
チル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例２１の工程（vi）の方法によって、工程（ｉ）からの生
成物（１.９ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン中の３〜８％エタ ノールを使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標記生成物を得た。収量０.２９ｇ MS: APCI(-ve) 338 (M-1, 100％) (iii) (±)−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２ −ｄ］オキサゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン トリフルオロ酢酸（５ml）中の工程（ii）からの生成物（２８０mg）の撹拌溶
液を、９６時間加熱還流しそして蒸発した。残留物をトルエン中でスラリー化し
そして蒸発した（２回）。溶離剤としてイソヘキサン中の５０％アセトンを使用
してフラッシュクロマトグラフィー処理し次いで溶離剤としてジクロロメタン中
の４％エタノールを使用して第２のカラムクロマトグラフィー処理することによ
って精製して黄色の固体を得た。直接次の工程に使用した。
【０１４４】 (iv) (±)−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−
ｄ］オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ −２（１Ｈ）−ピリミジノン 窒素下の１,４−ジオキサン（５ml）中の工程（iii）からの生成物(０.０７５
ｇ）およびLawesson試薬（０.０９４ｇ）の混合物を、１６時間加熱還流した。 反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとの間に分配した。有機相を集め、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤としてジクロロ
メタン中の０〜２％エタノールを使用してクロマトグラフィー処理し次いで溶離
剤としてトルエン中の４０％酢酸エチルを使用して第２のカラムによりクロマト
グラフィー処理することによって精製して、黄色の固体として標記化合物を得た
。収量０.０３７ｇ MS: APCI(+ve) 338 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 2.42(s, 3H), 3.19(s, 3H), 6.01(s, 3H), 6.86(d, 1H), 6
.98(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.28(d of t, 1H), 7.37(d of t, 1H), 7.44(d of d
, 1H), 7.75(d, 1H), 12.96(s, 1H)
【０１４５】 実施例３５ (±)−１−メチル−５−（２−メチル−７−エチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオ
キソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ３−エチルフェニルメタノール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液の３４ml）を、−７８℃のテ トラヒドロフラン（３２０ml）中の１−ブロモ−３−エチルベンゼン（１５ｇ）
の溶液に加えた。１時間後に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）を加え た。混合物を−７８℃で１時間撹拌しそして室温に加温した。混合物を水性塩化
アンモニウムでクエンチしそして酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾
燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発した。残留物をメタノール（２５０ml）に溶解し そして水素化硼素ナトリウム（１.５１ｇ）で小量ずつで処理した。混合物を室 温で１６時間撹拌し、２Ｍ ＨＣｌ（１００ml）でクエンチしそして４時間撹拌 した。混合物を減圧下で濃縮しそして残留物を酢酸エチルと２Ｍ ＨＣｌとの間 に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発しそして残留物を、溶離剤と してイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによ
って精製した。収量７.６ｇ MS: GC-MS 136 (M+) 97％
【０１４６】 (ii) １−ブロモメチル−３−エチルベンゼン トルエン（３００ml）中の工程（ｉ）からの生成物（２９ｇ）および三臭化燐
（６.７ml）の混合物を、４時間加熱還流した。室温に冷却した後、トルエン層 を褐色の燐残留物から傾瀉分離しそして減圧下で濃縮した。粗製生成物をジエチ
ルエーテル（３００ml）に溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和
ブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発 した。収量３９ｇ 1H NMR: δ(CDCl3) 7.2(m, 4H), 4.49(s, 2H), 2.65(q, 2H), 1.22(t, 3H) (iii) ５−（３−エチルフェニル）−３−オキソペンタン酸 エチルエステル ０℃のテトラヒドロフラン（８００ml）中のアセト酢酸エチル（２５ｇ）の撹
拌溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２.０ Ｍ溶液）(１９４ml）を加えた。４０分後に、工程（ii）からの生成物（３９ｇ)
を滴加しそして混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸 性にしそして有機相を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解しそ
して水および飽和ブラインで洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそ して減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを
使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量２０.６ｇ MS: APCI(-ve) 247 (M-1, 100％)
【０１４７】 (iv) ５−（３−エチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−ペン
タン酸 エチルエステル 水（１０ml）中の亜硝酸ナトリウム（６.３ｇ）の溶液を、＜３０℃の酢酸（ ３０ml）中の工程（iii）からの生成物（２０.６ｇ）の撹拌溶液に加えた。反応
混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１５０ml）を加えそして混合物を２時間
撹拌しそしてジエチルエーテルで抽出した。合した抽出液を、水および飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶 剤を減圧下で蒸発した。収量２０.９ｇ MS: APCI(-ve) 276 (M-1, 100％) (ｖ) ２−アセチルアミノ−５−（３−エチルフェニル）−３−オキソ−ペンタ
ン酸 エチルエステル 酢酸（１００ml）および無水酢酸（２５ml）中の工程（iv）からの生成物（２
０.９ｇ）の撹拌溶液に、内部温度＜４０℃を維持するような速度で、亜鉛末（ ３０ｇ）を小量ずつ加えた。混合物を１８時間撹拌しそして水（１２５ml）を、
４０℃付近の温度を維持するような速度で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し
そして濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出しそして抽出液を水および飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして 減圧下で蒸発して黄色の油を得た。収量２１.１ｇ MS: APCI(+ve) 306 (M+1, 50％)
【０１４８】 (vi) ５−［２−（３−エチルフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール−
４−カルボキシ酸 エチルエステル 塩化チオニル（８０ml）を、０℃の工程（ｖ）からの生成物（２１.０ｇ）に 加えた。混合物を室温で１時間撹拌しそして１時間加熱還流した。蒸発後、残留
物を酢酸エチルに溶解しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を
乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発した。収量１９.２ｇ MS: APCI(+ve) 288 (M+1, 100％) (vii) ５−［２−（３−エチルフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾール −４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（２００ml）および水（１００ml）中の工程（vi）からの
生成物（１９.０ｇ）および水酸化リチウム（５.６ｇ）の溶液を、４時間加熱還
流しそして減圧下で濃縮した。残留物を水に懸濁し、２Ｎ ＨＣｌで酸性にしそ して酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を水および飽和ブラインで洗浄した。
有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を蒸発して褐色の固体を得た。 溶離剤として０.５％の酢酸を含有するジクロロメタン中の５０％酢酸エチルを 使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量９.７ｇ MS: APCI(+ve) 260 (M+1, 100％)
【０１４９】 (viii) ７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］
シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン 塩化チオニル（１００ml）中の工程（vii）からの生成物（９.５ｇ）の溶液を
、室温で４日間撹拌した。減圧下で溶剤を除去した後、残留物を１,２−ジクロ ロエタン（２００ml）に溶解しそして塩化アルミニウム（２３ｇ）で処理した。
反応混合物を１時間加熱還流しそして冷却した。得られた懸濁液を１０％塩酸と
ジクロロメタンとの間に分配した。合した抽出液を蒸発し、アセトニトリルと一
緒にすりつぶし、セライトのプラグを通して濾過した。蒸発によって残留物を得
そしてこの残留物を、溶離剤としてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル
を使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量４.８ｇ MS: APCI(+ve) 242 (M+1, 100％) (ix) ７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン 硫化水素ガスを、持続的な青色が現れるまで温度を５℃以下に維持しながら、
０℃のジメチルホルムアミド（７５ml）中のカリウム第３ブトキシド（１７.４ ｇ）の溶液に泡立ち導入した。工程（viii）からの生成物をこの溶液に加えそし
て反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、それを氷上に注加した。混合物を
１０％塩酸でpH４に酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発して褐色の固体を得た。溶離剤としてイソヘキサン 中の５０〜１００％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した
。収量２.５ｇ MS: APCI(+ve) 258 (M+1, 100％)
【０１５０】 (ｘ) ７−（１−ブロモエチル）−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン 酢酸エチル（１００ml）中のＮ−ブロモサクシンイミド（２.１ｇ）および工 程（ix）からの生成物（２.０ｇ）の撹拌混合物を、室温で５００ワットのラン プで３時間照射した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物をジクロロメタン（１
００ml）に再溶解した。トリエチルアミン（０.８２ml）を加えそして混合物を 室温で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発して残留物を得、そしてこれを、溶
離剤として酢酸エチル中の２０％イソヘキサンを使用してクロマトグラフィーに
よって精製した。収量０.９４ｇ 1H NMR: δ(CDCl3) 8.76(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.23(s, 2H), 5.29(q, 1H),
2.84(s, 3H), 2.11(d，3H) (xi) (±)−７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−オール １,４−ジオキサン（４０ml）およびジメチルスルホキシド（１０ml）中の水 素化硼素ナトリウム（０.３１ｇ）および工程（ｘ）からの生成物（１.３５ｇ）
の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応を水（４ml）でクエンチし、その後、
溶剤を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを飽和水性重炭酸
ナトリウムおよび飽和ブラインで洗浄した。有機相を集め、感想（ＭｇＳＯ4） しそして溶剤を減圧下で蒸発して黄色の油を得た。これを、溶離剤として酢酸エ
チル中の２０％イソヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製した。
収量０.４５ｇ 1H NMR: δ(CDCl3) 7.60(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.09(d, 1H),
6.90(d, 1H), 5.74(br s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.68(q, 2H), 1.24(t, 3H)
【０１５１】 (xii) (±)−５−［７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル］−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ） −ピリミジンジオン １−メチルウラシル（０.０６４ｇ）を、ジクロロメタン（２ml）中の工程(xi
）からの生成物（０.１０ｇ）の溶液に加え次いでトリフルオロ酢酸（１ml）を 加えた。オレンジ色の溶液を室温で１０分撹拌し、その後溶剤を減圧下で除去し
た。残留物を２回アセトニトリルと一緒に共沸しそして粗製生成物を、溶離剤と
して酢酸エチル中の０〜５％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって
精製した。 MS: APCI(+ve) 366 (M+1, 100％) (xiii) (±)−メチル−５−（２−メチル−７−エチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６]
シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チ
オキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン １,４−ジオキサン（５ml）中の工程（xii）の生成物（０.０７０ｇ）およびL
awesson試薬（０.０７７ｇ）の混合物を、１６時間加熱還流した。溶剤を減圧下
で蒸発した。溶離剤としてジクロロメタン中の２％エタノールを使用してクロマ
トグラフィーによって精製して標記化合物を得た。収量０.０１ｇ MS: APCI(+ve) 382 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.31(br s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.18(d, 1
H), 7.13(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.26(s, 1H), 3.28(s, 3H), 2.6
8(s, 3H), 2.64(q, 2H), 1.23(t, 3H) 融点: 265℃
【０１５２】 実施例３６ (±)−１−メチル−５−（２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４
−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ３−ｎ−プロピルフェニルメタノール 標記生成物は、実施例３５の工程（ｉ）の方法によって、１−ブロモ−３−ｎ
−プロピルベンゼン（８１.５ｇ）から淡黄色の油として製造した。収量２６.７
ｇ NMR: δ(CDCl3) 7.35-7.10(m, 4H), 4.67((s, 2H), 2.60(t, 2H), 1.7(quin,
2H), 0.90(t, 3H) (ii) １−ブロモメチル−３−ｎ−プロピルベンゼン 標記生成物は、実施例３５の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
（２６.７ｇ）から無色の油として製造した。収量２９.０６ｇ。直接次の工程に
使用した。 (iii) ５−（３−ｎ−プロピルフェニル）−３−オキソペンタン酸 エチルエス
テル 標記化合物は、実施例３５の工程（iii）の方法によって、工程（ii）の生成 物（２９ｇ）から製造した。溶離剤としてイソヘキサン中の５〜１０％酢酸エチ
ルを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量１４.８８ ｇ MS: APCI(+ve) (263(M+1), 245, 100％), APCI-ve (261(M-1), 100％)
【０１５３】 (iv) ５−（３−ｎ−プロピルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ
−ペンタン酸 エチルエステル 標記生成物は、実施例３５の工程（iv）の方法によって、工程（iii）の生成 物（２２.８４ｇ）から製造した。収量２４.２７ｇ MS: APCI(-ve) 290 (M-1, 100％) (ｖ) ２−アセチルアミノ−５−（３−ｎ−プロピルフェニル）−３−オキソ−
ペンタン酸 エチルエステル 標記生成物は、実施例３５の工程（ｖ）の方法によって工程（iv）の生成物（
２４.２５ｇ）から製造した。収量２３.１ｇ MS: APCI(+ve) (320(M+1), 230, 100％), APCI-ve (318(M-1), 272, 100％) (vi) ５−［２−（３−ｎ−プロピルフェニル）エチル］−２−メチルオキサゾ
ール−４−カルボキシ酸 エチルエステル 標記生成物は、実施例３５の工程（vi）の方法によって、工程（ｖ）の生成物
（２３.１ｇ）から製造した。収量１５.９５ｇ MS: APCI(+ve) 302 (M+1, 100％)
【０１５４】 (vii) ５−［２−（３−ｎ−プロピルフェニル）エチル］−２−メチルオキサ ゾール−４−カルボン酸 標記生成物は、実施例３５の工程（vii）の方法によって、工程（vi）の生成 物（１５.９５ｇ）から製造した。収量１４.３６ｇ MS: APCI(+ve) 274 (M+1, 256, 100％), APCI-ve 272 (M-1, 100％) (viii) ９,１０−ジヒドロ−２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［ ５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン 標記生成物は、実施例３５の工程（viii）の方法によって、工程（vii）の生 成物（１３.７２ｇ）から製造した。収量６.７９ｇ MS: APCI(+ve) 256 (M+1, 100％) (ix) ９,１０−ジヒドロ−２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［５,
６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン 標記生成物は、実施例３５の工程（ix）の方法によって、工程（viii）の生成
物（６.７８ｇ）から製造した。収量３.３８ｇ MS: APCI(+ve) 272 (M+1, 100％)
【０１５５】 (ｘ) ２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−オン 工程（ix）からの生成物（２.８ｇ）およびＮ−ブロモサクシンイミドを、酢 酸エチル（３０ml）に溶解しそして還流下で５００ワットのハロゲンランプで２
時間照射した。溶剤を減圧下で蒸発しそして固体の残留物をジクロロメタン（３
０ml）に溶解しそしてトリエチルアミン（１０ml）で処理した。２時間後に、溶
剤を減圧下で除去しそして残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を
集めそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発しそして生成物を、フ ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量３.１ｇ MS: APCI(+ve) 272 (M+1, 100％) (xi) (±)−２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オール 乾燥ジメチルスルホキシド（３０ml）および乾燥１,４−ジオキサン（９０ml)
中の工程（ｘ）からの生成物（３.１ｇ）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０.
７ｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後に、反応混合物を水でクエンチしそ
して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、それからブラ
インで洗浄した。有機層を集めそして硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
減圧下で除去して淡黄色のゴム状物質を得た。収量１.４ｇ MS: APCI(+ve) 254 (M-17, 100％)
【０１５６】 (xii) (±)−１−メチル−５−（２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベン ゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ピリミジンジオン 酢酸（５０ml）中の１−メチルウラシル（０.５ｇ）および工程（xi）からの 生成物の混合物を２時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を酢
酸エチルと水との間に分配した。有機層を集めそしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。 溶剤を蒸発しそして粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.０６ｇ MS: APCI(+ve) 380 (M+1, 100％) (xiii) (±)−１−メチル−５−（２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベン
ゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒ ドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例３５の工程（xiii）の方法によって、工程（xii）の生 成物から製造した。溶離剤として６０／４０のトルエン／酢酸エチルを使用して
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.０３ｇ MS: APCI(+ve) 396 (M+1, 100％), APCI-ve; 394 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.3(bs, 1H), 7.64(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.18(s, 1H),
7.17(s, 1H), 7.0-6.80(2×d, 2H), 6.26(s, 1H), 3.37(s, 3H), 2.68(s, 3H),
2.58(t, 2H), 1.60(sextet, 2H), 0.96(t, 3H) 融点: 235℃
【０１５７】 実施例３７ (±)−１−メチル−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（
１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾ
ール−４−オン ベンゼン（２００ml）中の９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ ５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−オン（J. Med. Chem. 19
74, 17, 1316）（９.５２ｇ）およびＮ−ブロモサクシンイミド（７.９５ｇ）の
撹拌混合物を、５００ワットのハロゲンランプで２時間照射した。それから、混
合物をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５.５ml）で処理しそして１時間
還流下にセットした。それから、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有
機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。酢酸エチル からの再結晶によって精製して淡黄色の固体を得た。収量５.０７ｇ MS: APCI(+ve) 212 (M+1, 100％) (ii) ２−メチル−１−(４−メトキシフェニルメチル)−４Ｈ−ベンゾ［５,６]
シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−オン 工程（ｉ）からの生成物（５.０７ｇ）および４−メトキシベンジルアミン（ １２ml）の撹拌混合物を、１００℃で２４時間加熱した。過剰の４−メトキシベ
ンジルアミンを減圧下で溜去した。残った残留物を酢酸エチルからの再結晶によ
って精製して、淡黄色の粉末として標記生成物を得た。収量４.３４ｇ MS: APCI(+ve) 331 (M+1, 100％) (iii) ２−メチル−１−（４−メトキシフェニルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［５,
６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−オール エタノール（４０ml）およびジクロロメタン（２０ml）中の工程（ii）からの
生成物（１ｇ）の撹拌溶液に、水素化硼素ナトリウム（０.２８ｇ）を加えた。 ４８時間後に、溶剤を加熱することなしに減圧下で蒸発しそして残留物を稀水酸
化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機相を集め、乾燥（
ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発して黄色のフォーム状物質を得た。収 量１.０８ｇ MS: APCI(+ve) 333 (M+1, 100％)
【０１５８】 (iv) (±)−１−メチル−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ ンジオン トリフルオロ酢酸（２０ml）中の工程（iii）からの生成物（０.８１９ｇ）の
撹拌溶液を、１時間加熱還流した。１−メチルウラシル（０.３１１ｇ）を加え そして還流を５日間続けた。溶剤を減圧下で蒸発した。残留物を溶離剤としてジ
クロロメタン中の１０％メタノールを使用してクロマトグラフィーによって精製
して、淡緑色のガラス状物質として標記生成物を得た。収量０.３ｇ MS: APCI(+ve) 321 (M+1, 100％), APCI(-ve) 319 (M-1, 100％) (ｖ) (±)−１−メチル−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ
−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（iv）の生成物
（０.１ｇ）およびLawesson試薬（０.３７８ｇ）から製造した。溶離剤としてジ
クロロメタン中の０〜５％メタノールを使用してクロマトグラフィー処理し次い
で溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウム中の１５〜８５％メタノール勾配 を９分にわたり使用し４０mm Novapakカラムを使用して逆相ＨＰＬＣ処理するこ
とによって精製した。収量０.０１５ｇ MS: APCI(+ve) 337 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 7.31-7.43(m, 4H), 6.86(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.72(d,
1H), 6.05(s, 1H), 3.20(s, 3H), 2.43(s, 3H) 融点: 280℃(分解)
【０１５９】 実施例３８ (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ７−クロロ−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２５ml）中の実施例２５の工程（vi）から の生成物（２１ｇ）の溶液に、ＮａＳＨ.Ｈ2Ｏ（２３.７６ｇ）を加えそして全 体を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、２Ｍ塩酸溶液（２５０ml）
を加えた。それから窒素ガスを、溶液を通して５分間泡立ち導入しそしてそれか
ら混合物を水（２Ｌ）に注加しそしてクロロホルム（Ｘ２）で抽出した。有機相
を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を蒸発してクリーム色の固体を得た。 収量１０.１ｇ MS: APCI(+ve) 266/4 (M+1, 100％) (ii) ７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−
ｄ］チアゾール−４−オン Ｎ−ブロモサクシンイミド（４.１ｇ）を含有する１,２−ジクロロエタン（８
５ml）中の工程（ｉ）からの生成物（６.０５ｇ）の溶液を、５００ワットのハ ロゲンランプで１時間照射した。室温に冷却した後、トリエチルアミン（７ml）
を、さらに０.５時間撹拌しながら加えた。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物 をアセトンと一緒にすりつぶし、濾過しそしてそれからさらに水で洗浄しそして
それから真空下で乾燥して、クリーム色の固体として標記化合物を得た。収量３
.４１ｇ 1H NMR: δ(DMSO) 8.51(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.64(d, 1H),
7.43(d, 1H), 2.78(s, 3H) (iii) (±)−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［
１,２−ｄ］チアゾール−４−オール 水素化硼素ナトリウム（０.３ｇ）を、室温でメタノール（４０ml）およびジ クロロメタン（３０ml）の混合物中の工程（ii）からの生成物（１ｇ）の懸濁液
に小量ずつ加えた。１時間後に、反応混合物をジクロロメタンとブラインとの間
に分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発してベー ジュ色のフォーム状物質を得た。収量１ｇ。直接次の工程に使用した。
【０１６０】 (iv) (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン ジオン 工程（iii）からの生成物（１ｇ）およびウラシル（３ｇ）を、酢酸(２００ml
）中において１００℃で１６時間加熱した。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物
を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4)し
そして減圧下で蒸発してベージュ色の固体を得た。この固体を、イソヘキサン／
酢酸エチル混合物と一緒にすりつぶしそして濾過してクリーム色の固体を得た。
収量１.３５ｇ。直接次の工程に使用した。 (ｖ) (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン 工程（iv）からの生成物（１.３５ｇ）およびLawesson試薬（１.８５ｇ）を、
窒素下ジオキサン（５０ml）中で１６時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチ
ルとブラインとの間に分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減 圧下で蒸発して褐色の固体を得た。この固体を酢酸エチルと一緒にすりつぶしそ
して濾過して黄色の固体を得た。収量０.９ｇ MS: APCI(+ve) 374 (M+1, 100％), APCI(-ve) 372(M-1) 1H NMR: δ(DMSO) 12.55(bs, 1H), 11.51(bd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.62(s, 1H
), 7.42(dd, 1H), 7.30(s, 1H), 7.10(dd, 2H), 6.0(s, 1H), 2.63(s, 3H)
【０１６１】 実施例３９ （５Ｓ,２Ｒ）−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ
ヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−ピロリジニルメチル)
−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−４−メチルチオ−２（１Ｈ）−ピ リミジノン エタノール（２００ml）および水（１５ml）中の実施例３８の工程（ｖ）から
の生成物（１.８ｇ）および重炭酸ナトリウム（０.５ｇ）の懸濁液を、完全な溶
液が形成されるまで加熱した。室温に冷却した後、沃化メチル（０.３３ml）を 加えそして全体を１８時間撹拌した。さらに沃化メチル（０.２ml）を加え次い で５０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮しそしてそれから、ジク
ロロメタンとブラインとの間に分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）し そして減圧下で蒸発して、ベージュ色のフォーム状物質を得た。溶離剤として酢
酸エチル／メタノール混合物を使用してクロマトグラフィーによって精製して、
無色の固体として標記生成物を得た。収量１.５ｇ MS: APCI(+ve) 388 (M+1, 100％), APCI(-ve) 386 (M-1, 100％) (ii) (Ｒ)−Ｎ−（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−［［（４−メ チルスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１.０４ｇ）を、窒素下で０℃のピリジ ン（６ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−ピ ロリジンメタノール（１ｇ）の撹拌溶液に一度に加えた。混合物を室温にしそし
てさらに２０時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間に分配し
た。有機相を集めそしてさらに１Ｎ ＨＣｌ、飽和硫酸銅溶液およびブラインで 洗浄した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発して無色の 油を得た。収量１.８５ｇ MS: APCI(+ve) 297 (M-57, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 7.79(d, 2H), 7.36(m, 2H), 4.10(m, 1H), 3.90(m, 2H),
3.30(m, 2H), 1.6-2.0(m, 4H), 1.20(2×S, 9H)ロータマー (iii) (５Ｓ,２Ｒ）−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］
シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（１−（１,１
−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジニルメチル）−４−メチルチオ−２（
１Ｈ）−ピリミジノン 窒素下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中の工程（ｉ）からの生成物 （０.５ｇ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（６０mg）を加えた。１５分後 に、工程（ii）からの生成物（０.５ｇ）を加えそして全体を５０℃で１４時間 加熱した。さらに、工程（ii）からの生成物（１ｇ）を加えそして加熱を７０℃
で２４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機
相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発して黄色のゴム状物質を得 た。２種のジアステレオ異性体を溶離剤として酢酸エチルを使用してＴＬＣによ
って分離することができた。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフ
ィーによって低極性のジアステレオ異性体の精製および単離を実施して、無色の
フォーム状物質として標記生成物を得た。収量０.１２ｇ MS: APCI(+ve) 572 (M+1, 30％), 471 (100％)
【０１６２】 (iv) (５Ｓ,２Ｒ)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（ピロリジニル メチル）−４−メチルチオ−２(１Ｈ)−ピリミジノントリフルオロ酢酸塩 トリフルロ酢酸（４ml）を、窒素下で、ジクロロメタン（８ml）中の工程(iii
）からの生成物（０.１２ｇ）の溶液に加えた。１時間後に、揮発性物質を減圧 下で蒸発して淡黄色のゴム状物質を得た。収量０.１２ｇ。直接次の工程に使用 した。 (ｖ) (５Ｓ,２Ｒ）−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（ピロリジニ ルメチル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 工程（iv）からの生成物（０.１２ｇ）を、乾燥ピリジン（１５ml）およびト リエチルアミン（１０ml）に溶解しそして硫化水素で３５分間泡立ち導入処理し
た。それから、揮発性物質を、減圧下で除去して黄色のゴム状物質を得た。溶離
剤として酢酸エチル、メタノールおよびトリエチルアミンの混合物を使用してク
ロマトグラフィー処理することによって精製して、黄色の固体として標記生成物
を得た。収量０.０５ｇ MS: APCI(+ve) 457 (M+1, 100％), APCI(-ve) 455 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 7.67(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30(m, 2H), 6.90(dd, 2H),
6.11(s, 1H), 3.75(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.0(m, 2H), 2.0-1.6(m, 4H)
【０１６３】 実施例４０ (５Ｓ,２Ｓ)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（ピロリジニルメチル)
−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (Ｓ)−Ｎ−（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−［［（４−メ チルスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン 標記生成物は、実施例３９の工程（ii）の方法によって、（Ｓ）−Ｎ−（１, １−ジメチルエトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（２.２ｇ）か ら無色の油として製造した。収量３.８ｇ 次の工程に直接使用した。 (ii) (５Ｓ,２Ｓ)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（１−（１,１−
ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジニルメチル）−４−メチルチオ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例３９の工程（ii）の方法によって、実施例３９の工程（
ｉ）の生成物（０.７１ｇ）および工程（ｉ）の生成物（３.８ｇ）から製造した
。２種のジアステレオ異性体を、溶離剤として酢酸エチルを使用してＴＬＣによ
って分離することができた。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフ
ィーによって高極性のジアステレオ異性体の精製および単離を実施して、無色の
フォーム状物質として標記生成物を得た。収量０.１６ｇ MS: APCI(+ve) 572 (M+1, 30％), 471 (100％)
【０１６４】 (iii) (５Ｓ,２Ｓ）−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］
シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−ピロリジニル メチル）−４−メチルチオ−２(１Ｈ)−ピリミジノントリフルオロ酢酸塩 標記生成物は、実施例３９の工程（iv）の方法によって、工程（ii）の生成物
から製造した。収量０.１６ｇ。直接次の工程に使用した。 (iv) (５Ｓ,２Ｓ)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ
クロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（ピロリジニル メチル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例３９の工程（ｖ）の方法によって、工程（iii）の生成 物（０.１６ｇ）から製造した。溶離剤として酢酸エチル、メタノールおよびト リエチルアミンの混合物を使用してクロマトグラフィーによって精製して、黄色
の固体として標記生成物を得た。収量０.０５ｇ MS: APCI(+ve) 457 (M+1, 100％), APCI(-ve) 455 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 7.74(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30(m, 2H), 6.90(dd, 2H),
6.18(s, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.42(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.0-2.8(m, 2H), 2.
70(s, 3H), 2.0-1.20(m, 4H) 融点: 235℃
【０１６５】 実施例４１ (±)−５−（７−クロロ−１−（（イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メ
チル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２(１Ｈ)−ピリミジノン (ｉ) ７−クロロ−１−（（イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチル−
４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−オン １−メチル−２−ピロリドン（１０ml）中の実施例４２の工程（ｉ）からの生
成物（１ｇ）およびヒスタミン（３ｇ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した
。混合物を水（１０ml）でうすめそして固体を濾過した。この固体をさらに水そ
してそれからジクロロメタンで洗浄して、ベージュ色の粉末として標記生成物を
得た。収量０.９８６ｇ MS: APCI(+ve) 339 (M+1, 100％), APCI(-ve) 337 (M-1, 100％) (ii) (±)−７−クロロ−１−（（イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メ
チル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−オ
ール 標記生成物は、実施例７１の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
（０.９６６ｇ）および水素硼素ナトリウム（０.２１５ｇ）から製造した。直接
次の工程に使用した。
【０１６６】 (iii) (±)−５−（７−クロロ−１−（（イミダゾール−４−イル）エチル） −２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール
−４−イル）−１−メチル−２,４（３Ｈ,４Ｈ）−ピリミジンジオン 標記生成物は、実施例４２の工程（iv）の方法によって、工程（ii）の生成物
および１−メチルウラシル（０.３６ｇ）から製造した。溶離剤として１％０.８
８０アンモニアを存在させたジクロロメタン中の５％メタノールを使用してシリ
カ上のバイオタージクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た。
収量０.７５６ｇ MS: APCI(+ve) 449 (M+1, 100％), APCI(-ve) 447 (M-1, 100％) (iv) (±)−５−（７−クロロ−１−（（イミダゾール−４−イル）エチル）−
２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−
４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリ ミジノン 標記化合物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（iii）の生成 物（０.２ｇ）およびLawesson試薬（０.９ｇ）から製造した。溶離剤として１％
０.８８０アンモニアを存在させたジクロロメタン中の５％メタノールを使用し てシリカ上のバイオタージクロマトグラフィーによって精製して、黄色のガラス
状物質を得た。収量０.０４４ｇ MS: APCI(+ve) 465 (M+1, 100％), APCI(-ve) 463 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.6(bs, 1H), 7.70(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7
.34(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 6.78(m, 3H), 5.74(s, 1H), 4.20(m, 2H), 3.22(s,
3H), 2.84(m, 2H), 2.17(s, 3H)
【０１６７】 実施例４２ (±)−５−（７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ
タ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４
−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−
ｄ］オキサゾール−４−オン ベンゼン（５００ml）中の実施例２５の工程（vi）からの生成物（１０ｇ）お
よびＮ−ブロモサクシンイミド（７.１９ｇ）の撹拌溶液を、５００ワットのハ ロゲンランプ下で３.５時間照射した。それから、混合物をトリエチルアミン（ １１.２５ml）で処理しそしてさらに１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタ ンでうすめ、水で洗浄し、有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で 蒸発した。残留物を酢酸エチルから再結晶して、ベージュ色の結晶性固体として
標記生成物を得た。収量６ｇ MS: APCI(+ve) 246 (M+1, 100％) (ii) ７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１
,２−ｄ］イミダゾール−４−オン 工程(ｉ)からの生成物（３.３３ｇ）および４０w／v％のメチルアミン水溶液 の混合物を、４０℃で４時間加熱した。固体を濾過しそして水で洗浄し、それか
ら真空下で乾燥して、クリーム色の粉末として標記生成物を得た。収量２.１ｇ MS: APCI(+ve) 261 (M+1, 100％) (iii) (±)−７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−オール エタノール（１００ml）およびジクロロメタン（２０ml）中の工程（ii）から
の生成物（１.４３ｇ）および水素化硼素ナトリウム（０.４２ｇ）の混合物を、
５０℃で４時間加熱した。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物をジクロロメタン
に溶解し、稀水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＣａＣｌ2）しそして蒸 発して、褐色の固体として標記生成物を得た。収量１.１２ｇ MS: APCI(+ve) 243 (M+1, 100％)
【０１６８】 (iv) (±)−５−（７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク
ロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ, ３Ｈ）−ピリミジンジオン アセトニトリル（４０ml）中の工程（iii）からの生成物（０.９１ｇ）および
１−メチルウラシル（０.４４ｇ）の混合物を、三弗化硼素エーテラート（２.４
７ｇ）で処理しそして５０℃で４時間加熱した。溶液をメタノール（１ml）で処
理しそして蒸発した。溶離剤としてジクロロメタン中の３％メタノール／０.１ ％０.８８０アンモニアを使用してバイオテージシリカカラム上のクロマトグラ フィーによって精製して、クリーム色の粉末として標記生成物を得た。収量０. ５４ｇ MS: APCI(+ve) 369 (M+1, 100％) (ｖ) (±)−５−（７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク
ロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒド
ロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン １,４−ジオキサン（１０ml）中の工程（iv）からの生成物（０.５３５ｇ）お
よび五硫化燐（０.９６７ｇ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。溶剤を 蒸発しそして残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そ
れから水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして蒸発した。溶離剤としてジクロ ロメタン中の３％メタノール／０.１％０.８８０アンモニアを使用してバイオテ
ージシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製した。収量０.３ｇ MS: APCI(+ve) 385 (M+1, 100％), APCI(-ve) 383 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 7.67(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.25(s, 1H),
6.93(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.75(s, 1H), 3.56(s, 3H), 3.21(s, 3H), 2.31(s,
3H)
【０１６９】 実施例４３ (Ｓ)−５−（７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ
タ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４
−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、ＨＰＬＣ（Chiral-pak AD(R)カラムおよび溶離剤としてエタノ
ール）上のラセミ体の分割によって、実施例４２の工程（ｖ）の生成物（０.３ ｇ）から得た。標記化合物は、カラムから溶離される第一のエナンチオマーであ
りそして黄色の粉末として得られた。収量０.０９０ｇ MS: APCI(+ve) 385 (M+1, 100％), APCI(-ve) 383 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 7.67(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.25(s, 1H),
6.93(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.75(s, 1H), 3.56(s, 3H), 3.21(s, 3H), 2.31(s,
3H)
【０１７０】 実施例４４ (±)−５−（２,７−ジクロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２− ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジ
オン (ｉ) ２−アミノ−５−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−４−チアゾー
ルカルボン酸 メチルエステル ナトリウムメトキシドの溶液（乾燥メタノール（２０ml）中のナトリウム１. ４３ｇから製造した）を、窒素下０℃のジエチルエーテル（３０ml）中の２−（
３−クロロフェニル）プロパナール（１０.４ｇ）およびジクロロ酢酸メチル（ ６.４ml）の撹拌溶液に滴加した。１時間後に、混合物をブラインでクエンチし そして生成物をジエチルエーテルに抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4)
しそして減圧下で蒸発して黄色の油を得た。この油およびチオ尿素（４.７２ｇ)
を、メタノール（４０ml）に溶解しそして混合物を４時間還流下にセットした。
溶剤を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液と
の間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそ して溶剤を減圧下で蒸発して、褐色の固体を得た。この固体を、イソヘキサンお
よび酢酸エチル混合物と一緒にすりつぶしそして濾過して標記生成物を得た。収
量５.９ｇ MS: APCI(+ve) 297/9 (M+1, 100％) (ii) ２−クロロ−５−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−４−チアゾー
ルカルボン酸 メチルエステル 亜硝酸第３ブチル（４.５ml）を、０.５時間にわたって室温の乾燥アセトニト
リル（５０ml）中の工程（ｉ）の生成物（５.８５ｇ）および無水の塩化銅（II)
（４.０３ｇ）の懸濁液に加えた。さらに１時間後に、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ
でクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4） しそして溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤としてイソヘキサン中の１０〜１５％
酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製した。収量３.９８ｇ MS: APCI(+ve) 316/8 (M+1, 100％)
【０１７１】 (iii) ２−クロロ−５−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−４−チアゾ ールカルボン酸 工程（ii）からの生成物（３.４６ｇ）を、室温でテトラヒドロフラン(１５ml
）および水（１５ml）中において水酸化ナトリウム（０.７ｇ）で処理した。３ 時間後に、混合物を２Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間に分配した。有機相を集め 、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発して無色の固体を得た。収量 ３.２２ｇ MS: APCI(+ve) 300/2 (M+1, 100％) (iv) ２−クロロ−５−（２−（３−クロロフェニル）エチル）−４−チアゾー
ルカルボン酸クロライド 塩化オキサリル（１.７５ml）を、ジメチルホルムアミド２滴を含有する室温 のジクロロメタン（３０ml）中の工程（iii）からの生成物（３.１４ｇ）の溶液
に加えた。４時間後に、揮発性物質を減圧下で除去して標記生成物を得た。直接
次の工程に使用した。 (ｖ) ２,７−ジクロロ−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−オン 塩化アルミニウム（５.３ｇ）を、室温のジクロロメタン（３０ml）中の工程 （iv）からの生成物の溶液に加えた。３時間後に、混合物を２Ｍ ＨＣｌ／氷上 に注加しそして生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相を集め、乾燥(ＭｇＳＯ4 ）しそして溶剤を減圧下で蒸発して褐色の固体を得た。これを、イソヘキサン／
酢酸エチルと一緒にすりつぶしそして濾過して、ベージュ色の固体として標記生
成物を得た。収量１.９３ｇ MS: APCI(+ve) 284/6 (M+1), 248/50 (100％)
【０１７２】 (vi) ２,７−ジクロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チ アゾール−４−オン １,２−ジクロロエタン（３０ml）中の工程（ｖ）からの生成物（１.７２ｇ）
を、５００ワットのハロゲンランプからの照射を使用して、Ｎ−ブロモサクシン
イミド（１.０８ｇ）で１.２５時間処理した。それから、トリエチルアミン（８
ml）を加えそして混合物をさらに３時間撹拌した。標記生成物は、濾過によって
沈澱した固体として得た。収量１.２７ｇ MS: APCI(+ve) 282/4 (M+1, 100％) (vii) (±)−２,７−ジクロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−
ｄ］チアゾール−４−オール 水素化硼素ナトリウム（０.１５９ｇ）を、室温でメタノール（２０ml）およ びジクロロメタン（５ml）中の工程（vi）からの生成物（１.２７ｇ）の懸濁液 に加えた。３時間後に、混合物を２Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンとの間に分配 した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を蒸発して無色のフォー ム状物質を得た。収量１.２７ｇ。直接次の工程に使用した。 (viii) (±)−５−（２,７−ジクロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［
１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ ミジンジオン 標記生成物は、実施例３８の工程（iv）の方法によって、工程（vii）の生成 物（１.２７ｇ）および１−メチルウラシル（１ｇ）から製造した。溶離剤とし てイソヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによ
って精製した。収量１.２９ｇ MS: APCI(+ve) 392/4 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 11.28(s, 1H), 7.57-7.47(m, 3H), 7.12(d, 1H), 7.04(d,
1H), 6.87(s, 1H), 5.51(s, 1H), 3.14(s, 3H)
【０１７３】 実施例４５ (±)−５−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チ
アゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 亜鉛粉末（４ｇ）を、酢酸中の実施例４４の工程（viii）からの生成物（０. ５ｇ）の溶液に加えた。２４時間後に、溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物を、
飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機相を集め、
乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を蒸発してベージュ色のフォーム状物質を得た 。イソヘキサン／酢酸エチル混合物と一緒にすりつぶしそして濾過して標記生成
物を得た。収量０.４４ｇ MS: APCI(+ve) 358 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 11.28(s, 1H), 9.12(s, 1H), 7.65-7.41(m, 3H), 7.13(d,
2H), 6.96(s, 1H), 5.57(s, 1H), 3.15(s, 3H)
【０１７４】 実施例４６ (±)−５−（７−クロロ−２−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピ リミジンジオン 実施例４４の工程（viii）からの生成物（０.１ｇ）を、ナトリウムメトキシ ドの溶液（乾燥メタノール（１０ml）中のナトリウム（０.２ｇ）から製造した)
と一緒に３時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機
相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を蒸発した。溶離剤としてイソヘキ サン中の７０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製して、無
色の固体として標記生成物を得た。収量０.０２５ｇ MS: APCI(+ve) 388/90 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 11.27(s, 1H), 7.52-7.41(m, 3H), 6.97(d, 1H), 6.96(s,
1H), 6.90(d, 1H), 5.33(s, 1H), 3.16(s, 3H), 4.04(s, 3H) 融点: 150℃(分解)
【０１７５】 実施例４７ (±)−５−（７−クロロ−２−メチルチオ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ タ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）− ピリミジンジオン 実施例４４の工程（viii）からの生成物（０.０５ｇ）を、室温のジメチルホ ルムアミド（２ml）中のナトリウムメタンチオレート（０.０２ｇ）で処理した 。１時間後に、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を集め、乾燥
（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発した。酢酸エチル／イソヘキサン混 合物による沈澱および濾過によって精製して、標記生成物を得た。収量０.０３ １ｇ MS: APCI(+ve) 404/6 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 11.28(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.44(dd, 1H),
7.07-6.98(d, 2H), 6.98(s, 1H), 5.47(s, 1H), 3.15(s, 3H), 2.69(s, 3H) 融点: 214〜6℃
【０１７６】 実施例４８ (±)−５−（２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ ミジンジオン 実施例４４の工程（viii）からの生成物（０.０５ｇ）を、１００℃の密閉管 中において、０.８８アンモニア（２ml）およびエタノール（１ml）と一緒に２ ４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチルおよび
メタノールの混合物と一緒にすりつぶして、黄色の固体として標記生成物を得た
。収量０.００８ｇ MS: APCI(+ve) 373/5 (M+100％) 1H NMR: δ(DMSO) 11.22(s, 1H), 7.45-7.34(m, 3H), 7.30(s, 2H), 6.93(s,
1H), 6.67(d, 2H), 5.21(s, 1H), 3.15(s, 3H) 融点: ＞240℃
【０１７７】 実施例４９ (±)−５−（７−クロロ−２−メチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ） −ピリミジンジオン 実施例４４の工程（viii）からの生成物（０.０５ｇ）を、エタノール（１ml)
中で４０％水性メチルアミン（４ml）と一緒に３時間加熱した。混合物を酢酸エ
チルと水との間に分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を 減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチル／イソヘキサン混合物と一緒にすりつぶ
しそして標記生成物を、濾過によって淡黄色の固体として集めた。収量０.０３ ３ｇ MS: APCI(+ve) 387/9 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 11.23(s, 1H), 7.83(brq, 1H), 7.46(d, 1H), 7.42(d, 1H)
, 7.36(dd, 1H), 6.95(s, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.25(s, 1H), 3.15
(s, 3H), 2.82(d, 3H) 融点: ＞240℃
【０１７８】 実施例５０ (±)−５−（７−クロロ−２−ジメチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ)
−ピリミジンジオン 実施例４４の工程（viii）からの生成物（０.０５ｇ）を、エタノール（１ml)
中で４０％水性ジメチルアミン（２ml）と一緒に１時間加熱した。混合物を酢酸
エチルと水との間に分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤 を減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチル／イソヘキサン混合物と一緒にすりつ
ぶしそして標記生成物を濾過によって淡黄色の固体として集めた。収量０.０３ １ｇ MS: APCI(+ve) 401/3 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 7.46(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 6.96(s, 1H),
6.86(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.28(s, 1H), 3.15(s, 3H), 3.04(s, 6H) 融点: ＞220℃
【０１７９】 実施例５１ (±)−５−（７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−
ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ
［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２
,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 実施例４４の工程（viii）からの生成物（０.０４２ｇ）を、還流下で１,４−
ジオキサン（３ml）中でピロリジン（０.１ml）で６時間処理した。揮発性物質 を減圧下で除去しそして残留物を、ジエチルエーテル／イソヘキサン混合物と一
緒にすりつぶして、淡黄色の固体として標記生成物を得た。収量０.０４ｇ MS: APCI(+ve) 427/9 (M+1, 100％) (ii) (±)−５−（７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ
［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３
,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 工程（ｉ）からの生成物（０.０４ｇ）を、実施例３４の工程（iv）の方法に よって、Lawesson試薬（０.０３７ｇ）で処理した。溶離剤として１：１の酢酸 エチル／イソヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、黄色の
固体として標記生成物を得た。収量０.０１６ｇ MS: APCI(+ve) 443/5 (M+1, 100％), APCI(-ve) 441/3 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 11.60(bs, 1H), 7.70(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.10(s, 1H)
, 6.7(dd, 2H), 6.09(s, 1H), 6.30(bs, 2H), 3.27(s, 3H)
【０１８０】 実施例５２ (±)−５−（７−クロロ−２−（Ｎ４−メチル−ピペラジン−１−イル））−４
Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−
メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−（Ｎ４−メチル−ピペラジン−１−イル))
−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−
１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例５１の工程（ｉ）の方法によって、実施例４４の工程（
viii）の生成物（０.２２５ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（０.３２ml）から
製造した。酢酸エチルおよびイソヘキサンを使用して沈澱させそして濾過するこ
とによって精製して、黄色の固体として標記化合物を得た。収量０.２５４ｇ MS: APCI(+ve) 456/8 (M+1, 100％) (ii) (±)−５−（７−クロロ−２−（Ｎ４−メチル−ピペラジン−１−イル))
−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−
１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程(ｉ)の生成物（
０.２２５ｇ）およびLawesson試薬（０.７７ｇ）から製造した。溶離剤としてジ
クロロメタン／エタノール／トリエチルアミン混合物を使用してクロマトグラフ
ィーによって精製して、黄色の固体として標記化合物を得た。収量０.０８６ｇ MS: APCI(+ve) 472/4 (M+1, 100％), APCI(-ve) 470/2 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 7.74(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.30(s, 1H), 7.10(s, 1H),
6.72(dd, 2H), 6.02(s, 1H), 3.50(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.50(t, 4H), 2.35(
s, 3H)。ロータマー
【０１８１】 実施例５３ (±)−５−（７−クロロ−２−（２−（４−モルホリニル）エチルアミノ）−４
Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−
メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−（２−(４−モルホリニル)エチルアミノ）
−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−
１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記生成物は、実施例５１の工程（ｉ）の方法によって、実施例４４の工程（
viii）の生成物（０.２２５ｇ）および４−(２−アミノエチル）モルホリン（０
.３８ml）から製造した。ジエチルエーテルを使用して沈澱させそして濾過する ことによって精製して、黄色の固体として標記生成物を得た。収量０.１６２ｇ MS: APCI(+ve) 486/8 (M+1, 100％), APCI(-ve) 484/6 (M-1, 100％) (ii) (±)−５−（７−クロロ−２−（２−(４−モルホリニル）エチルアミノ)
−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−
１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
（０.１６２ｇ）およびLawesson試薬（０.７ｇ）から製造した。溶離剤としてジ
クロロメタン／エタノール／トリエチルアミン混合物を使用してクロマトグラフ
ィーによって精製して、黄色の固体として標記生成物を得た。収量０.０７４ｇ MS: APCI(+ve) 502/4 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.40(bs, 1H), 7.72(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.26(s, 1H)
, 7.06(s, 1H), 6.71(dd, 2H), 6.07(s, 1H), 3.80(m, 4H), 3.40(m, 2H), 3.30
(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.50(m, 4H)ロータマー
【０１８２】 実施例５４ (±)−５−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チ
アゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１ Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、実施例４５の工程（
ｉ）の生成物（０.４４ｇ）およびLawesson試薬（１.５ｇ）から製造した。溶離
剤として７：３の酢酸エチル／イソヘキサンを使用してクロマトグラフィーによ
って精製して、黄色の固体として標記生成物を得た。収量０.２３ｇ MS: APCI(+ve) 374 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.4(bs, 1H), 7.60(d, 1H), 8.78(s, 1H), 7.40(m, 3H),
7.0(s, 2H), 6.24(s, 1H), 3.35(s, 3H)
【０１８３】 実施例５５ (Ｓ)−５−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チ
アゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１ Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、ＨＰＬＣ（Chiral-pak AD(R)カラムおよび溶離剤としてエタノ
ール）上のラセミ体の分割によって、実施例５４の生成物から得た。標記化合物
は、カラムから溶離される第二のエナンチオマーでありそして黄色の粉末として
得られらた。 MS: APCI(+ve) 374 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.45(bs, 1H), 8.80(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(m, 2H),
7.0(s, 2H), 6.23(s, 1H), 3.35(s, 3H)
【０１８４】 実施例５６ (±)−５−（２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオ
キソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記生成物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、実施例４８の生成物
（０.１１ｇ）およびLawesson試薬（０.６ｇ）から製造した。溶離剤として酢酸
エチルを使用してクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として標記
生成物を得た。収量０.０１ｇ MS: APCI(+ve) 389 (M+1, 100％), APCI(-ve) 387 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO+CDCl3) 11.60(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 7.70(d, 1H), 7.30(m
, 2H), 7.10(s, 1H), 6.7(dd, 2H), 6.10(s, 1H), 3.27(s, 3H)
【０１８５】 実施例５７ (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオ
キソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の沃化メチル（０.０４０ml）およ
びテトラヒドロフラン中のカリウム第３ブトキシドの１Ｍ溶液（０.５２ml）と 一緒にした実施例３９の工程（ｉ）の生成物（０.１ｇ）の溶液を、８０℃で２ 時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルでうすめそして飽和水性塩化ア
ンモニウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチル中の５％エタノ
ールを使用してクロマトグラフィーによって精製して黄色の油（８６mg）を得た
。この物質を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の水硫化ナトリウムの 飽和青色溶液に溶解しそして８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジ
クロロメタンでうすめそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして蒸発した。粗製の生成物を、溶離剤として酢酸エチル中の３０
％イソヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体と
して標記化合物を得た。収量０.０２ｇ MS: APCI(+ve) 388 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.30(br s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.17(s, 1H
), 6.91(dd, 2H), 6.20(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.70(s, 3H) 融点: 305℃
【０１８６】 実施例５８ (±)−５−（７−クロロ−１−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シ クロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒ
ドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−１−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン ブタノール（０.５ml）およびＮ−メチルピロリジノン（０.５ml）中の実施例
４２の工程(ｉ)の生成物（０.１５ｇ）およびジエチルアミン（水中の７０％溶 液０.１５７ｇ）の溶液を、密閉管中において８０℃で２４時間加熱した。反応 混合物を冷却し、エタノール（３ml）でうすめ、水素化硼素ナトリウム（０.０ ７０ｇ）を加えそして密閉管中で５０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロ
ロメタン（５０ml）でうすめ、pH５の燐酸塩緩衝溶液およびブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発した。粗製物質をアセトニトリル（３ml）
に再溶解しそして１−メチルウラシル（０.１１５ｇ）および三弗化硼素エーテ ラート（０.２２５ml）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、その後 メタノール（２ml）でクエンチした。溶剤の除去後、粗製生成物を、溶離剤とし
てジクロロメタン中の０.５％８８０アンモニア、４％メタノールを使用してク ロマトグラフィーによって精製して、無色の油として標記化合物を得た。収量０
.０６８ｇ MS: APCI(+ve) 384 (M+1, 100％)
【０１８７】 (ii) (±)−５−（７−クロロ−１−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４
−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン １,４−ジオキサン（５ml）中の工程（ｉ）の生成物（０.０６５ｇ）およびLa
wesson試薬（０.３４３ｇ）の混合物を、２０時間加熱還流した。溶剤を減圧下 で蒸発しそして残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。溶離剤としてジ
クロロメタン中の０.２％８８０アンモニア、４％メタノールを使用してクロマ トグラフィーによって精製した。収量０.０４７ｇ MS: APCI(+ve) 399 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.37(br s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.29(m, 2H), 7.03(s, 1H
), 6.77(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.01(s, 1H), 3.98(q, 2H), 3.26(s, 3H), 2.43
(s, 3H), 1.33(t, 3H) 融点: 260〜262℃(分解)
【０１８８】 実施例５９ (±)−５−（７−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５
,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３, ４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−４Ｈ−ベン
ゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン ブタノール（０.３ml）およびＮ−メチルピロリジノン（０.３ml）中の実施例
４２の工程(ｉ)の生成物（０.１５ｇ）およびシクロプロピルアミン（０.１４０
ｇ）の溶液を、密閉管中で８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、エ
タノール（３ml）でうすめ、水素化硼素ナトリウム（０.０７０ｇ）を加えそし て密閉管中で５０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０ml）
でうすめ、pH５の燐酸塩緩衝溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして蒸発した。粗製物質をアセトニトリル（３ml）に再溶解しそして
１−メチルウラシル（０.１１５ｇ）および三弗化硼素エーテラート（０.２２５
ml）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、その後、メタノール(２ml)
でクエンチした。溶剤の除去後、粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中
の０.５％８８０アンモニア、４％メタノールを使用してクロマトグラフィーに よって精製して、無色の油として標記化合物を得た。収量０.０７３ｇ MS: APCI(+ve) 395 (M+1, 100％)
【０１８９】 (ii) (±)−５−（７−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−４Ｈ−ベン
ゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル
−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン １,４−ジオキサン（５ml）中の工程（ｉ）の生成物（０.０７０ｇ）およびLa
wesson試薬（０.３５０ｇ）の混合物を、８時間加熱還流した。溶剤を減圧下で 蒸発しそして残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。溶離剤としてジク
ロロメタン中の０.２％８８０アンモニア、２％メタノールを使用してクロマト グラフィーによって精製して、標記化合物を得た。収量０.０４３ｇ MS: APCI(+ve) 411 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.30,(br s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.04(s, 1
H), 6.96(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.99(s, 1H), 3.27(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.5
0(s, 3H), 1.20(m, 2H), 0.98(m, 2H) 融点：295〜298℃(分解)
【０１９０】 実施例６０ (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３,４−
ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の２−ブロモエタノール（０.１１４
ml）およびテトラヒドロフラン中のカリウム第３ブトキシドの１Ｍ溶液(１.２９
ml）と一緒にした実施例３９の工程（ｉ）の生成物（０.２５０ｇ）の溶液を、 ５０℃で２０時間加熱した。青色の溶液を与えるのに十分な量の水硫化ナトリウ
ムを加えそして反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢
酸エチルでうすめそして飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤としてジ
クロロメタン中の２％メタノールを使用してクロマトグラフィー処理し次いで酢
酸エチルと一緒にすりつぶすことによって精製して、黄色の固体として標記化合
物を得た。収量０.０４５ｇ MS: APCI(+ve) 418 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.52(br s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.34(m, 3H), 6.90(dd, 2
H), 6.16(s, 1H), 3.83(m, 4H), 2.69(s, 3H)
【０１９１】 実施例６１ (Ｓ)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３,４−
ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、ＨＰＬＣ（Chiral-pak AD(R)カラムおよび溶離剤としてエタノ
ール）上のラセミ体の分割によって、実施例５４の生成物から得た。標記化合物
は、カラムから溶離される第二のエナンチオマーでありそして黄色の粉末として
得られた。 MS: APCI(+ve) 418 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.52(br s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.34(m, 3H), 6.90(dd, 2
H), 6.16(s, 1H), 3.83(m, 4H), 2.69(s, 3H)
【０１９２】 実施例６２ (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［ １,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３,４−ジ
ヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の２−ブロモエチルメチルエーテル （０.０７３ml）およびテトラヒドロフラン中のカリウム第３ブトキシドの１Ｍ 溶液（０.６２ml）と一緒にした実施例３９の工程(ｉ)の生成物（０.１２０ｇ）
の溶液を、５０℃で２０時間加熱した。青色の溶液を与えるのに十分な量の水硫
化ナトリウムを加えそして反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を
冷却し、酢酸エチルでうすめそして飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。粗製生成物は、溶離
剤としてジクロロメタン中の１％メタノールを使用してクロマトグラフィー処理
し次いで酢酸エチルと一緒にすりつぶすことによって精製して、黄色の固体とし
て標記化合物を得た。収量０.０１ｇ MS: APCI(+ve) 432 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.31(br s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.34(m, 3H), 6.90(dd, 2
H), 6.20(s, 1H), 3.93(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.6
9(s, 3H)
【０１９３】 実施例６３ (±)−５−（７−クロロ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［
５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３, ４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベ
ンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥１,４−ジオキサン（３ml）中の実施例４４の工程（viii）からの生成物 （０.２５ｇ）およびベンジルアミン（０.１４ml）の混合物を、６０℃で３６時
間加熱した。この時間の後に、ベンジルアミン（０.１４ml）および乾燥ジメチ ルスルホキシド（２ml）を加えそして混合物を６０℃でさらに７２時間加熱した
。溶剤を減圧下で除去した。ジエチルエーテルおよび水と一緒にすりつぶすこと
によって精製した。収量０.１７ｇ MS: APCI(+ve) 465/463 (M+1, 100％) （ii) (±)−５−（７−クロロ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−４Ｈ− ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチ
ル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
（０.１４ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン／２０％酢酸エチル を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.１０６ｇ MS: APCI(+ve) 481/479 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.65(s, 1H), 8.42(t, 1H), 7.64(s, 1H), 7.54(d, 1H),
7.43(d, 1H), 7.35(m, 5H), 6.86(s, 2H), 5.69(s, 1H), 4.45(m, 2H), 3.26(s,
3H)
【０１９４】 実施例６４ (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［５,６]
シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒ
ドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［
５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２, ４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥１,４−ジオキサン（３ml）中の実施例４４の工程（viii）からの生成物 （０.２５ｇ）およびジクロロブチルアミン（０.５４ml）の混合物を、６０℃で
３４時間加熱した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を水と酢酸エチルとの間
に分配した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。収量 ０.２５ｇ MS: APCI(+ve) 429/427 (M+1, 100％) (ii) (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［
５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３, ４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
（０.２１ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン／１０％酢酸エチル を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.１０９ｇ MS: APCI(+ve) 445/443 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.65(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.57(t, 2H), 7.43(d, 1H),
7.33(dのd, 1H), 6.85(q, 2H), 5.71(s, 1H), 4.04(sextet, 1H), 3.29(s, 3H),
2.28(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.67(m, 2H)
【０１９５】 実施例６５ (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−
ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ
［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２
,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥１,４−ジオキサン（３ml）中の実施例４４の工程（viii）からの生成物 （０.２５ｇ）およびシクロプロピルアミン（０.４４ml）の混合物を、１００℃
で３４時間加熱した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を水と酢酸エチルとの
間に分配した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして減圧下で蒸発した。収 量０.２５ｇ MS: APCI(+ve) 415/413 (M+1, 100％) (ii) (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ
［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３
,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例５１の工程（ii）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
（０.２１ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン／２％エタノールを 使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.０３ｇ MS: APCI(+ve) 431/429 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 8.29(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7
.34(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.79(s, 1H), 3.26(s, 3H), 0.72(m,
2H), 0.51(m, 2H)
【０１９６】 実施例６６ (±)−５−（７−クロロ−２−（１,３,４−チアジアゾリルチオ）−４Ｈ−ベン
ゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）中の実施例４４の工程（viii）からの生成
物（０.２０ｇ）および２−メルカプト−１,３,４−チアジアゾール（０.１２０
ｇ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０.０４１ｇ）を加えた。混合物を １６時間撹拌し、それから、５５℃で２４時間加熱した。反応混合物を水でうす
めそして酢酸の添加によって中和した。水性混合物をジクロロメタンで抽出しそ
して合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を減圧下で除去しそして 残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／５％エタノールを使用してフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。収量０.１３５ｇ MS: APCI(+ve) 476/474 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.18(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.40(dのd, 1H
), 7.36(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.64(s, 1H), 5.79(s, 1H), 3.23
(s, 3H)
【０１９７】 実施例６７ (±)−５−（７−クロロ−２−メルカプト−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ タ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−
チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) (±)−５−（７−クロロ−２−（２−ピリジニルチオ）−４Ｈ−ベンゾ［
５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２, ４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の実施例４４の工程（viii）か らの生成物（０.２０ｇ）および２−メルカプト−ピリジン（０.１１３ｇ）の混
合物に、６０％水素化ナトリウム（０.０４１ｇ）を加えた。混合物を１６時間 撹拌し、それから５５℃で２時間加熱した。反応混合物を水でうすめそして酢酸
の添加によって中和した。水性混合物をジクロロメタンで抽出しそして合した抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤 としてジクロロメタン／３％エタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。収量０.１５ｇ MS: APCI(+ve) 469/467 (M+1, 100％) (ii) (±)−５−（７−クロロ−２−メルカプト−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ
−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（ｉ）の生成物
(０.１３５ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン／１５％酢酸エチル
を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.０３８ｇ MS: APCI(+ve) 408/406 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 13.43(s, 1H), 12.68(s, 1H), 7.55(m, 3H), 7.04(d, 1H),
6.82(s, 1H), 6.69(d, 1H), 5.83(s, 1H), 3.19(s, 3H)
【０１９８】 実施例６８ (±)−５−（７−クロロ−２−（（イミダゾール−２−イル）チオ）−４Ｈ−ベ
ンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル
−２,４−（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の水素化ナトリウム（油中６０％、 ２０mg）の懸濁液を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の２−メルカプ トイミダゾール（５０mg）の溶液で処理した。室温で１時間後に、Ｎ,Ｎ−ジメ チルホルムアミド（２ml）中の実施例４４の工程（viii）の生成物（２００mg）
の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、さらにチオレートアニ
オンの同量で処理しそして６０℃でさらに８時間加熱した。反応混合物を酢酸エ
チルと稀酢酸との間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）しそして蒸発した。生成物を溶離剤としてジクロロメタン中の０〜２ ％メタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量
０.１３ｇ MS: APCI(+ve) 456 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 13.15(br s, 1H), 11.28(br s, 1H), 7.55-7.44(m, 4H), 7
.21(s, 1H), 6.99(s, 2H), 6.89(s, 1H), 5.47(s, 1H), 3.13(s, 3H)
【０１９９】 実施例６９ (±)−５−［７−クロロ−２−（（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）
チオ）−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イ
ル］−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例６８のの方法によって、実施例４４の工程（viii）の生
成物（２００mg）および３−メルカプト−１,２,４−トリアゾール（５１mg）か
ら製造した。収量３５mg MS: APCI(+ve) 457 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 11.27(br s, 1H), 8.79(br s, 1H), 7.56-7.44(m, 3H), 7.
03(s, 2H), 5.50(s, 1H), 3.14(s, 3H)
【０２００】 実施例７０ (±)−５−（７−クロロ−２−（（イミダゾール−２−イル）チオ）−４Ｈ−ベ
ンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル
−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 実施例６８からの生成物（０.１８ｇ）および１,２,４−トリアゾール（０.３
ｇ）を、窒素下０℃で、乾燥アセトニトリル（１０ml）およびトリエチルアミン
（１ml）に溶解した。オキシ塩化燐（０.０７２ml）を加えそして混合物をさら に５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチしそして
ジクロロメタン（Ｘ３）で抽出した。合した有機抽出液を集め、乾燥(ＭｇＳＯ4 ）しそして溶剤を減圧下で蒸発して無色のゴム状固体を得た。メタノール（１０
ml）中のこの固体の溶液を、直ぐにメタノールおよびトリエチルアミン中の硫化
水素ガスの予め製造した飽和溶液（硫化水素ガスを、室温で２０分間メタノール
（１０ml）中のトリエチルアミン（０.１１５ml）の溶液に泡立ち導入すること によって製造した）に加えた。２０分の撹拌後に、揮発性物質を減圧下で除去し
て黄色のゴム状物質を得た。溶離剤として酢酸エチルを使用してクロマトグラフ
ィーによって精製して、黄色の固体として生成物を得た。収量０.１６ｇ MS: APCI(+ve) 472 (M+1, 100％), APCI(-ve); 470 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(CDCl3) 9.62(bs, 1H), 7.56(d, 1H), 7.40(d+s, 2H), 7.11(s, 2H
), 6.90(s, 1H), 6.80(dd, 2H), 6.39(s, 1H), 3.27(s, 3H) 融点: 190℃
【０２０１】 実施例７１ (±)−５−（１−（２−アセチルオキシエチル）−７−クロロ−２−メチル−４
Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１
−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン (ｉ) ７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ
［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−オン 実施例４２の工程（ｉ）からの生成物（１ｇ）およびエタノールアミン（１０
ml）の混合物を９０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（１０ml）でうすめそし
て固体を濾過した。この固体をさらに、水そしてそれからジクロロメタンで洗浄
して、ベージュ色の粉末として標記生成物を得た。収量０.７９６ｇ MS: APCI(+ve) 289 (M+1, 100％) (ii) (±)−７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−
ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−オール エタノール（１００ml）中の工程（ｉ）の生成物（０.７９ｇ）の混合物を、 水素化硼素ナトリウム（０.２０７ｇ）で処理し次いで４時間加熱還流した。混 合物を、アセトンの数滴で処理しそしてそれから、減圧下で濃縮乾固した。直接
次の工程に使用した。 MS: APCI(+ve) 243 (M-17, 100％) (iii) (±)−５−（７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル −４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）
−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン 標記化合物は、実施例４２の工程（iv）の方法によって、工程（ii）からの生
成物（１.８５ｇ）および１−メチルウラシル（０.４ｇ）から製造した。溶離剤
として１％０.８８０アンモニアを存在させたジクロロメタン中の５％メタノー ルを使用してシリカ上のバイオタージクロマトグラフィーによって精製した。収
量０.７ｇ MS: APCI(+ve) 399 (M+1, 100％)
【０２０２】 (iv) (±)−５−（１−（２−アセチルオキシエチル）−７−クロロ−２−メチ
ル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル
）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン ピリジン（５ml）中の工程（iii）の生成物（０.７５ｇ）の溶液を、無水酢酸
（０.３５ml）で処理した。４時間後に溶剤を減圧下で蒸発した。溶離剤として ジクロロメタン中の２〜５％メタノールを使用してシリカ上のバイオタージクロ
マトグラフィーによって精製した。収量０.７０１ｇ MS: APCI(+ve) 441 (M+1, 100％), APCI(-ve) 439 (M-1, 100％) (ｖ) (±)−５−（１−（２−アセチルオキシエチル）−７−クロロ−２−メチ
ル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル
）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（iv）の生成物
（０.３ｇ）およびLawesson試薬（１.３７６ｇ）から製造した。溶離剤として１
％０.８８０アンモニアを存在させたジクロロメタン中の３％メタノールを使用 してシリカ上のバイオタージクロマトグラフィーによって精製して、黄色のガス
状物質を得た。収量０.２５９ｇ MS: APCI(+ve) 457 (M+1, 100％), APCI(-ve) 455 (M-1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.62(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.33(d, 1H),
7.25(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.74(s, 1H), 4.41-4.11(m, 4H), 3.
22(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.89(s, 3H)
【０２０３】 実施例７２ (±)−５−（７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−
ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メ
チル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例１の工程（ix）の方法によって、メタノール（２０ml）
および水（５ml）中の実施例７１の工程（ｖ）の生成物（０.２３１ｇ）および 水酸化リチウム一水和物（０.０４５ｇ）から黄色の粉末として製造した。収量 ０.１４４ｇ MS: APCI(+ve) 415 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.68(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.39(dd, 1H),
7.29(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.88(d, 1H), 5.80(s, 1H), 5.02(t, 1H), 4.12-4
.04(m, 2H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.40(s, 3H)
【０２０４】 実施例７３ (±)−５−（９−クロロ−３−メチルベンゾ[ｆ]オキセパノ［３,４−ｄ］イミ ダゾール−６−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２(１Ｈ
）−ピリミジノン (ｉ) ２−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチルイミダゾール−４−カルボン
酸エチル 酢酸エチル中の１,５−ジメチルイミダゾール−４−カルボン酸エチル（J. Or
g. Chem. 1982, 47, 144）（３.５８ｇ）およびＮ−ブロモサクシンイミド（８.
３４ｇ）の混合物を、５００ワットのハロゲンランプで３時間照射した。溶剤を
減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％酢酸エチ
ルを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量４.２９ｇ MS: APCI(+ve) 329/327 (M+1, 100％)/325 (ii) ２−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）メチル−１−メチルイミダゾ
ール−４−カルボン酸エチル 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ml）中の３−クロロフェノール（１.
７３ｇ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０.５３５ｇ）を小量ずつ加えた 。添加完了後に、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。工程（ｉ）の生成物（
４.０ｇ）を加えそして混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去 しそして残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機相を飽和炭酸カリ
ウム溶液（Ｘ２）、飽和ブライン（Ｘ２）で洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）し た。溶剤を減圧下で除去した。収量４.８ｇ MS: APCI(+ve) 377/375/373, 247/245 (100％) (iii) ２−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）メチル−１−メチルイミダ ゾール−４−カルボン酸 １：１のテトラヒドロフラン／水（４０ml）中の工程（ii）からの生成物（４
.８ｇ）および水酸化リチウム一水和物（２.５８ｇ）の混合物を、室温で１６時
間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水と一緒にすりつぶしそして得ら
れた固体を濾過によって集めた。この固体を、酢酸エチルと稀塩酸との間に分配
し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で除去した。収量３.３０
ｇ MS: APCI(+ve) 349/347/345, 331/329/327, 219 (100％)/217
【０２０５】 (iv) ４,９−ジクロロ−３−メチルベンゾ[ｆ]オキセパノ［３,４−ｄ］イミダ
ゾール−６−オン 工程（iii）からの生成物（１ｇ）および塩化チオニル（１０ml）の混合物を 、７０℃で１時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で蒸発しそして残留物をジク
ロロメタン（６０ml）に溶解した。三塩化アルミニウム（１.５５ｇ）を加えそ して混合物を窒素下で４８時間撹拌した。反応混合物を氷／水でクエンチしそし
て有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を乾燥（
ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で除去した。収量０.６４ｇ MS: APCI(+ve) 285/283 (M+1, 100％) (ｖ) (±)−４,９−ジクロロ−３−メチルベンゾ[ｆ]オキセパノ［３,４−ｄ］
イミダゾール−６−オール １：１のジクロロメタン／メタノール（２０ml）中の工程（iv）からの生成物
（０.６４ｇ）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０.１１ｇ）を加えた。２時間
後に、さらに水素化硼素ナトリウム（０.１１ｇ）を加えた。１時間後に、水（ ２０ml）を加えそして有機溶剤を減圧下で除去した。水性相を、酢酸エチルで抽
出しそして合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で蒸発 した。収量０.５２ｇ MS: APCI(+ve) 287/285 (M+1), 269/267 (100％) (vi) (±)−５−（４,９−ジクロロ−３−メチルベンゾ[ｆ]オキセパノ［３,４
−ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン 標記化合物は、実施例４２の工程（iv）の方法によって、工程（ｖ）の生成物
（０.５２ｇ）、１−メチルウラシル（０.６９ｇ）および三弗素硼素ジエチルエ
ーテラート（２.３ml）から製造した。溶離剤としてメタノール中の５％酢酸エ チルを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０.０８ ｇ MS: APCI(+ve) 397/395/393 (M+1, 100％)
【０２０６】 (vii) (±)−５−（９−クロロ−３−メチルベンゾ[ｆ]オキセパノ［３,４−ｄ
］イミダゾール−６−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジ
オン 標記化合物は、実施例４５の方法によって、工程（vi）の生成物（０.０８ｇ)
および亜鉛末（５ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール
／０.８８アンモニア（９３：５：２）を使用してフラッシュクロマトグラフィ ーによって精製した。収量０.０６８ｇ MS: APCI(+ve) 361/359 (M+1, 100％) (viii) (±)−５−（９−クロロ−３−メチルベンゾ[ｆ]オキセパノ［３,４− ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ −２（１Ｈ）−ピリミジノン 標記化合物は、実施例３４の工程（iv）の方法によって、工程（vii）の生成 物（０.０５３ｇ）から製造した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／ ０.８８アンモニア（９４：５：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー によって精製した。収量０.０２３ｇ MS: APCI(+ve) 377/375 (M+1, 100％) 1H NMR: δ(DMSO) 12.66(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(s, 1H),
7.20(d, 1H), 7.14(dのd, 1H), 5.64(s, 1H), 5.52(d, 1H), 4.92(d, 1H), 3.48
(s, 3H), 3.28(s, 3H)
【０２０７】 薬理学的データ 以下の実施例は、本発明の化合物がＰ２−プリノセプター７−ＴＭ型Ｇ−タン
パク質共役受容体にどの程度強く結合するのかを測定するために使用したアッセ
イを説明する。このアッセイは、ＨＬ６０細胞ｃＤＮＡから単離しそしてそれか
らJurkat細胞系に安定的にトランスフェクトした（“Cloning and Characterisa
tion of a Bovine P2Y Receptor" Henderson等（1995), 212, 2, 648-656；Parr
等Proc. Natl. Acad. Sci. USA（1994), 91, 3275-3279およびProc. Natl. Acad
. Sci. USA（1994）, 91, 13067に記載されている方法を使用して）ヒトのＰ２ Ｙ2受容体クローンを使用した。このクローン化受容体は、それ自体の内因性ヌ クレオチド受容体を所有していない細胞系における細胞内カルシウムの増加を仲
介する。
【０２０８】 １．トランスフェクトしたJurkat細胞は、４％の熱不活性牛血清、２％のペニシ
リン／ストレプトマイシンおよび１％のグルタミンを含有するＲＰＭＩ中で約１
×１０5〜１０×１０5細胞／mlの濃度に維持した。細胞は、５％のＣＯ2を含有 する空気の雰囲気中で３７℃でインキュベートした。 細胞を、１０００r.p.m.で５分間遠心沈降（spun down）させそしてpH７.３の
ＮａＣｌ １２５mM、ＫＣｌ ５mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＣａＣｌ2 １.５mM、ＨＥ ＰＥＳ ２５mM、グルコース５mMおよび牛血清アルブミン１mg／mlを含有する１ ０mlの基塩溶液（ＢＳＳ）に再懸濁した。細胞の濃度は、Technicon細胞計数器 を使用して測定した。０.７５×１０8〜１×１０8細胞を遠心沈降させ、ＢＳＳ 中に３.３×１０7細胞／mlの濃度に再懸濁させそして１７μMのフルオ−３ＡＭ または１７μMのフラ−２ＡＭを使用して激しく振盪しながら３７℃で３５分イ ンキュベートした。使用される色素は、本発明の化合物の蛍光および吸収性に左
右される。一般に、Ｑ1がＳ原子を示す式（Ｉ）の化合物に対しては、フルオ− ３ＡＭが使用されそしてＱ1がＯ原子を示す化合物に対しては、フルオ−３ＡＭ またはフラ−２ＡＭが使用された。細胞を再び遠心沈降させそして同じ容量のＢ
ＳＳで一度洗浄しその後、試験のためにＢＳＳに１×１０6細胞／mlの濃度で再 懸濁させた。 フルオ−３ＡＭを色素として使用する場合は、試験前に細胞溶液を約３０分室
温で放置した。 フラ−２ＡＭを負荷した細胞は、約１０mlのアリコートに分割しそして試験前
に３７℃に１０分加温した。
【０２０９】 カルシウム応答は、フルオ−３ＡＭ負荷細胞に対しては室温で５０８nmの励起
波長および５２５nmの発光波長を使用しそしてフラ−２ＡＭ負荷細胞に対しては
３４０／３８０nmの励起波長および５１０nmの発光波長を使用してSPEX Fluomax
上で測定した。それぞれのキュベットは細胞２mlを含有しそして試験中高速度で
撹拌した。基蛍光を５秒間測定し、その後水中の試験化合物の１０-2〜１０-6Ｍ
溶液２０μlを、細胞の２mlの溶液に加えた。応答は、トライトン−X-100（１０
％溶液、６８μl）そしてそれからＥＧＴＡ（０.５Ｍ溶液、１８０μl）の添加 によって較正（Calibrate）した。それぞれの化合物に対して、応答をＵＴＰの 応答と比較した。 または
【０２１０】 ２．適当な数の細胞（１プレート当たり３×１０7）を、１０００r.p.m.で５分 間遠心沈降させそして新鮮なＲＰＭＩ １０ml中に１×１０7細胞、ml-1の濃度で
再懸濁した。細胞の濃度は、Coulter細胞計数器を使用して測定した。それから 、細胞を５μMのフルオ３−ＡＭ（ＴＥＦＬＡＢＳ）を使用して激しく振盪しな がら４５分インキュベートし、アピラーゼ（Ｓｉｇｍａ）２Ｕ．ml-1を３０分後
に加えた。細胞を再び遠心沈降させ、ＢＳＳ（１２５mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ
、１mM ＭｇＣｌ2、１.５mM ＣａＣｌ2、２５mM ＨＥＰＥＳ、５mMグルコースお
よび１mg.ml-1の牛血清アルブミンを含有する基塩溶液、pH７.３）５０mlで２回
洗浄し、その後、３×１０6細胞、ml-1の濃度になるようにＢＳＳに再懸濁した 。それから、細胞を黒色のクリアーな底部を有する９６−ウエルプレート（Cost
ar）中でプレートアウト（plate ort）（１ウエル当たり細胞懸濁液１００μl）
し、その後１０００r.p.m.で５分間遠心沈降させた。１５分後に、Fluorometric
Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices Corp.）上で室温で読んだ 。化合物の親和性は、ＵＴＰの阻害〔Ａ50〕からまたはＵＴＰ濃度有効曲線のシ
フトから計算した。 例示した化合物は、４.０より大なるｐＡ２またはＰＫB値を有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 413/14 413/14 417/04 417/04 417/14 417/14 491/044 491/044 //(Ｃ０７Ｄ 413/04 (Ｃ０７Ｄ 413/04 239:56 239:56 263:62） 263:62） (Ｃ０７Ｄ 417/04 (Ｃ０７Ｄ 417/04 277:60） 277:60） (Ｃ０７Ｄ 491/044 (Ｃ０７Ｄ 491/044 233:28 233:28 313:08） 313:08） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 プレムジ・メガーニ イギリス国レスターシア州エル・イー11・ ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェ ルロード．アストラゼネカ・アール・アン ド・ディー・チャーンウッド (72)発明者 スティーヴン・トム イギリス国レスターシア州エル・イー11・ ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェ ルロード．アストラゼネカ・アール・アン ド・ディー・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB02 BB03 BB08 BB09 CC29 CC52 CC62 CC67 CC75 DD03 DD12 DD26 DD29 DD42 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC70 BC82 BC85 CB22 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA40 ZA45 ZA59 ZA67 ZA90 ZB11 ZB15 ZB26 ZC42

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物またはその塩。 上記式において、 Ｙは、水素、Ｃ1-4アルキル、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、窒素および（または）酸素
    によって置換されていてもよいかまたは場合によってはＣ3-8シクロアルキル環 （該環は場合によっては１〜３個のヘテロ原子を含有しそして場合によってはＣ 1-4 アルキルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよいＣ1 -4 アルキルであるか；またはＹは、式（ｉ） 【化２】 （式中、Ａは、０〜３個の窒素原子を含有する６員の環、窒素、酸素または硫黄
    から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環であるかまた
    はＡは４個の窒素原子を含有する縮合した５,６−二環式環である)の基であり; Ｒ1は、式（ii） 【化３】 の基であり； Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたはＣ1-3ア
    ルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていて
    もよい）であり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル（ 場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていてもよい）
    、Ｃ3-4シクロアルキル、ＭｅＯＣＨ2、ＭｅＳＣＨ2、フェニル、ピリジルまた はＣ1-3アルコキシであり； または、Ｒ4およびＲ5は、縮合環を形成する−(ＣＨ2)t−（式中、ｔは３また
    は４である）であり； Ｒ6は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたはＣ1-3ア
    ルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換されていて
    もよい）であり； または、Ｒ5およびＲ6は、縮合環を形成する−(ＣＨ2)t−（式中、ｔは３また
    は４である）であり； Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシＣ1-3アル キル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−ＮＣ1-3ジアルキル、−ＮＨＣ3-8シクロアルキ ル、−Ｎ3-8シクロアルキル、−ＮＨフェニル、−ＮＨＣ1-3アルキルフェニル、
    （複素環）Ｃ1-3アルキル−、（複素環）Ｃ1-3アルキルチオ−、(複素環）Ｃ1-3 アルコキシ−、（複素環）Ｃ1-3アルキルアミノ−、（複素環）チオ−、（複素 環）オキシ−、（複素環）アミノ−、Ｃ1-3アルキルチオ−、シアノ、チオール 、Ｃ1-3アルキル（場合によっては１個または２個以上の弗素原子によって置換 されていてもよい）、−Ｃ1-3アルキルアミノ、−Ｃ1-3アルキルアミノアルキル
    、カルボキサミドＣ1-3アルキル、アセトキシＣ1-3アルキルまたはＣ3-4シクロ アルキルであり； ｓは、１または２であり； Ｂは、硫黄、酸素または窒素から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する
    ５または６員の複素環式環であり； Ｚは、単一の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｎ
    アルキル−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＦ
    −、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｃアルキル−、−Ｃアルキル＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
    Ｃ（ハロゲン）−、−Ｃ（ハロゲン）＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、
    −ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、または−Ｒ8ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｒ8−（式中
    、Ｒ8はＮＨ、Ｎアルキル、ＮＣＯアルキル、ＣＯ、ＯまたはＳである）の基で あり； Ｒ2は、水素、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、ハ ロゲン、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、場合によっては１個または２個以上の酸素、窒素
    または硫黄原子によって中断されていてもよくそして場合によってはＣＯ2Ｈに よって置換されていてもよいＣ1-8アルキルであるか、またはＲ2は、ヒドロキシ
    、イミダゾール−１−イルＣＨ2−、場合によってはＣＨ2ＣＯ2ＨまたはＣＯＮ Ｒ9Ｒ10（式中、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、場合によってはヒドロキシま
    たはＣＯ2Ｈによって置換されていてもよくそして（または）場合によっては酸 素、窒素または硫黄によって中断されていてもよいＣ1-6アルキルである）によ って置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ3は、水素、Ｒ11ＣＯ2Ｈ、Ｒ11ＰＯ(ＯＨ)2、 Ｒ12テトラゾール−５−イル 、ＣＯＲ13、ＮＲ14Ｒ15、ＣＨ2ＮＲ16ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、場合によっては１個また は２個以上の酸素、硫黄または窒素原子によって中断されていてもよくそして場
    合によってはＣＯ2Ｈによって置換されていてもよいＣ1-8アルキルであるか、ま
    たはＲ3は、式（iii） 【化４】 〔式中、Ｄは、場合によってはヒドロキシによって置換されていてもよくそして
    ＣＯ2ＨまたはＣＯＮＨ−ｈｅｔ（式中、ｈｅｔは、テトラゾール−５−イルま たはチアゾールまたはチアジアゾール環（該環はＣＨ2ＣＯ2Ｈにより置換されて
    いる）である）によって置換されている窒素を含有する４、５または６員の飽和
    環であるか、またはＤは、場合によってはＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＯＨ、場合に よっては１個または２個以上の酸素原子によって中断されていてもよいＣ1-6ア ルキル、(ＣＨ2)pＣＯ2Ｈ、Ｃ(ＣＯ2Ｈ)＝ＮＯＭｅ、テトラゾール−５−イル、
    ＣＨ2テトラゾール−５−イル、ＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)2またはＣＨ2ＣＯＲ 18 から選択された１個または２個以上の基によって置換されていてもよいフェニ
    ル環または窒素、酸素または硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有す
    る５員の芳香族複素環式環である〕の基であり； Ｒ11は、ＯＣＨ2、(ＣＨ2)p、ＳＣＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2、ＮＨＣＨ(Ｒ19)また はＮＲ20(ＣＨ2)pであり； Ｒ12は、単一の結合、(ＣＨ2)p、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ 2 、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ(Ｒ9)であり； Ｒ13は、ＯＨ、Ｎ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)2、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ21または式（iv） 【化５】 の基であり； Ｒ14およびＲ15は、独立して、水素、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨＰｈ2またはＣ(＝Ｓ
    )ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり； Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣＯ2ＣＨ2Ｐｈであり； Ｒ17は、単一の結合、硫黄原子、ＣＯＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、基− ＮＲ22ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)ＣＨ2−または基ＣＯＮＲ22(ＣＨ2)pＣＯＮＲ23またはＮＲ 22 (ＣＨ2)pＣＯＮＲ23であり； Ｒ18は、上述した式（iv）の基または式（ｖ） 【化６】 の基であり； Ｒ19は、水素、場合によってはヒドロキシによって置換されていてもよくそし
    て（または）場合によっては酸素、窒素または硫黄によって中断されていてもよ
    いＣ1-6アルキルであり； Ｒ20は、水素またはＣ1-6アルキルであり； ｐは、１または２であり； Ｒ21は、ＮＨ2または場合によっては酸素または窒素によって中断されていて もよいＣ1-6アルキルであり； Ｒ22およびＲ23は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであり；そして Ｑ1およびＱ2は、独立してＯまたはＳ原子を示す。
  2. 【請求項２】 Ｙが、水素、メチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル、２−（Ｎ（ピロリジニル）エチル、２−（ピロリジニル）メチル、（１−メ
    チル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシエ
    チル、式（ｉ）の基でありそしてＸが単一の結合またはＣＨ2基である請求項１ 記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａがフラン、オキサゾール、ピリミジンまたはフェニルであ
    る請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が水素であり、そしてＲ6が水素またはメチルである請求
    項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が水素、塩素、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルである請
    求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ7が、Ｃ1-3アルキル、水素、塩素、メトキシ、メチルチオ
    、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン−１−イル、Ｎ−４−メ
    チル−ピペラジン−１−イル、２−（２−（４−モルホリニル）エチルアミノ、
    シクロプロピル、ベンジルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロプロピルアミノ
    、イミダゾール−２−イルチオ、チアジアゾール−２−イルチオ、チオール、ト
    リアゾール−２−イルチオ、イミダゾール−１−イルエトキシ、アセトキシエチ
    ル、ヒドロキシエチルまたはイミダゾール−４−イルエチルである請求項１〜５
    の何れかの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｂがピリジン、オキサゾール、チアゾールまたはイミダゾー
    ルである請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ2または−ＣＨ2Ｏ−である請 求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が水素またはＣＯ2Ｈである請求項１〜８の何れかの項記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が水素、式（iii）（式中、Ｄは、窒素原子を含有しそ
    してＣＯ2Ｈによって置換されている４−員の飽和環であるかまたはＤは、窒素 および硫黄から選択された２個または３個のヘテロ原子を含有しそして場合によ
    ってはＣＨ2ＣＯ2ＨまたはＣＦ3によって置換されていてもよい５−員の芳香族 複素環であり、そしてＲ17は単一の結合、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨまたは ＣＨ2である）の基である請求項１〜９の何れかの項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｑ1がＳであり、そしてＱ2がＯまたはＳである請求項１〜
    １０の何れかの項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 化合物が、 (±)−５−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４− ジオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸、 (±)−２−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−４−チオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾールカ ルボン酸、 (±)−２−［２−［［４−［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［
    ５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒド ロ−２,４−ジオキソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］ピリミジン−２−イル］アミ
    ノ］アセチルアミノ］−４−チアゾール酢酸、 (±)−５−［［３,４−ジヒドロ−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］
    シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−２−オキソ−４−チオ キソ−１(２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−２−フランカルボン酸、 (±)−Ｎ−［４−［３,４−ジヒドロ−５−（７−ヒドロキシ−２−メチル− ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−
    ２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］ピリミジン−２−イル］−３− アゼチジンカルボン酸、 (±)−２−［［５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−Ｎ−［５−（トリフ
    ルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−４−オキサゾー
    ルカルボキサミド、 (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−５−［イミダゾール
    −１−イルメチル］安息香酸、 (±)−２−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−オキサゾールカ
    ルボン酸、 (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸、 (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−Ｎ−［５−（トリフ
    ルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ベンゼンカルボキ
    サミド、 (±)−３−［［５−（７−エチル−９,１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ− ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４ −ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］
    安息香酸、 (±)−３−［［５−（７−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２,４−ジ オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸、 (±)−３−［［５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプ
    タ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−
    ４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］安息香酸、 (±)−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２ −ｄ］オキサゾール−４−イル）−１−（３−メチル−５−（５−トリフルオロ
    メチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニルメチル−３,４ −ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）ピリミジノン、 (±)−３−［５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［
    １,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チ
    オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニルメチル］安息香酸、 (±)−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
    プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ
    −２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−１−メチル−５−（２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
    プタ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ
    −２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
    プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−
    ２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ
    ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−２,４−（１Ｈ,３Ｈ）−ピ リミジンジオン、 (±)−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ
    ヘプタ［１,２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−４−チオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン、 (±)−１−メチル−５−（２,７−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロ
    ヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−１０−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキ
    ソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］
    ピリジン−５−イル］−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミ ジノン、 (±)−１−メチル−５−［８−メチル−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イル］−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１
    Ｈ）−ピリミジン、 (±)−１−メチル−５−［２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
    プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル］−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン ジオン、 (±)−５−［７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−４−イル］−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ)
    −ピリミジンジオン、 (±)−５−［７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−
    チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (Ｓ)−５−［７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］オキサゾール−４−イル］−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−
    チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）
    −４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−
    １−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−１−［（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−５−
    （２,６−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］オキサ ゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジ ノン、 (±)−５−（２,７−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２ −ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エチル）−３
    ,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（
    １Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（Ｎ−メチル）イミダゾール−２ −イルメチル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２(１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（２−エチル−７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル)エチル）
    −３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］
    オキサゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２ （１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−１−メチル−５−（２−メチル−７−エチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チ
    オキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−１−メチル−５−（２−メチル−７−ｎ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［５
    ,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ− ４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−１−メチル−５−（２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２
    （１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（
    １Ｈ）−ピリミジノン、 （５Ｓ,２Ｒ）−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク
    ロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−ピロリジニルメチ ル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 （５Ｓ,２Ｓ）−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク
    ロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−（ピロリジニルメ チル）−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−１−（（イミダゾール−４−イル）エチル）−２−
    メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−
    イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジ ノン、 (±)−５−（７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
    プタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−
    ４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (Ｓ)−５−（７−クロロ−１,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ
    プタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−
    ４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（２,７−ジクロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２ −ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン
    ジオン、 (±)−５−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］
    チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプ タ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）− ピリミジンジオン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メチルチオ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ） −ピリミジンジオン、 (±)−５−（２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピ リミジンジオン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロ ヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ)
    −ピリミジンジオン、 (±)−５−（７−クロロ−２−ジメチルアミノ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シク ロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−２,４（１Ｈ,３ Ｈ）−ピリミジンジオン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−ベンゾ［５
    ,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４ −ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（Ｎ４−メチル−ピペラジン−１−イル））−
    ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１
    −メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（２−（４−モルホリニル）エチルアミノ）−
    ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１
    −メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］
    チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（ １Ｈ）−ピリミジノン、 (Ｓ)−５−（７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］
    チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（ １Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（２−アミノ−７−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チ
    オキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チ
    オキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−１−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］ シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジ
    ヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−１−シクロプロピル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［
    ５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３
    ,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３,４
    −ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (Ｓ)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３,４
    −ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３,４−
    ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−［（フェニルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ
    ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３
    ,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［５, ６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−
    ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［５
    ,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４ −ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（１,３,４−チアジアゾリルチオ）−４Ｈ−ベ
    ンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル
    −２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン、 (±)−５−（７−クロロ−２−メルカプト−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘ プタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４
    −チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（（イミダゾール−２−イル）チオ）−４Ｈ−
    ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチ
    ル−２,４−（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン、 (±)−５−［７−クロロ−２−（(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)
    チオ）−４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イ
    ル］−１−メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン、 (±)−５−（７−クロロ−２−（（イミダゾール−２−イル）チオ）−４Ｈ−
    ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−１−メチ
    ル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（１−（２−アセチルオキシエチル）−７−クロロ−２−メチル−
    ４Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−
    １−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ
    −ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−
    メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、 (±)−５−（９−クロロ−３−メチルベンゾ[ｆ]オキセパノ［３,４−ｄ］イ ミダゾール−６−イル）−１−メチル−３,４−ジヒドロ−４−チオキソ−２（ １Ｈ）−ピリミジノン、 およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 治療に使用するための請求項１〜１２の何れかの項記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 抗炎症剤として使用するための請求項１〜１２の何れかの
    項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と一緒にし
    た請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物を含有する医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 (ａ) 式（II） 【化７】 （式中、Ｑ1およびＱ2は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＲ1は式 （Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体である）の化
    合物を式（III） 【化８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＡは式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその
    保護された誘導体であり、Ｘは式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＬ
    は脱離基である）の化合物と反応させるか、または (ｂ) 式（IV） 【化９】 （式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1およびＸは式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｒ2お
    よびＡは式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体で
    あり、そしてＬ′は脱離基である）の化合物を式（Ｖ）、(VI）または（VII) 【化１０】 （式中、Ｒ22、Ｒ23およびｐは式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＤ
    は式（Ｉ）において定義した通りであるかまたはその保護された誘導体である）
    の化合物と反応させるか、または (ｃ) Ｒ3が基−Ｒ11−ＣＯ2Ｈであり、そしてＲ11がＳＣＨ2またはＮＲ20(Ｃ
    Ｈ2)pである場合は、上述した式（IV）の化合物を化合物Ｈ−Ｒ11−ＣＯ2Ｒ24（
    式中、Ｒ11はＳＣＨ2またはＮＲ20(ＣＨ2)pであり、そしてＲ24は水素またはエ ステル形成基である）と反応させ、 そして場合によっては、その後（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を任意の順序で ・ 何れかの保護基を除去し、 ・ 式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し、 ・ 塩を形成させる ことからなる式（Ｉ）の化合物の製法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753595A (en) * 1995-08-31 1998-05-19 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted benzoxazol-7-yl) and 3-(Substituted benzothiazol-7-yl)-1-substituted-6-trifluoromethyl-2 4-(1h 3h)pyrimidinediones
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