JP2002510630A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨの拮抗薬として有用であり、それ自体で、男性および女性の両方における各種の性ホルモン関連その他の状態の治療に有用となり得る式（Ｉ）の化合物およびそれの医薬的に許容される塩が開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称される性腺刺激ホルモン放
出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチ
ドである。このホルモンは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して、黄体形
成ホルモン（ＬＨ）および濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺
激する。脳下垂体から放出されるＬＨは主として、両性における生殖腺ステロイ
ド産生の調節を行うのに対して、ＦＳＨは男性における精子形成および女性にお
ける濾胞発達を調節する。ＧｎＲＨ作働薬および拮抗薬は、ＬＨ／ＦＳＨ放出の
阻害が必要なある種の状態の治療に有効であることが明らかになっている。特に
、ＧｎＲＨに基づく治療法は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣、性早熟症
およびいくつかの生殖腺ステロイド依存性腫瘍形成の治療、最も顕著には前立腺
癌、乳癌および子宮癌の治療において有効であることが明らかになっている。Ｇ
ｎＲＨ作働薬および拮抗薬は各種不妊治療法においても使用されており、男性お
よび女性における避妊薬候補剤として研究されている。それらは下垂体性腺刺激
ホルモン腺癌、睡眠無呼吸などの睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良
性前立腺過形成、男性型多毛症の治療において；成長ホルモン欠乏症小児におけ
る成長ホルモン療法への補助剤として；さらには狼瘡のマウスモデルにおいて有
用である可能性が明らかになっている。本発明の化合物はさらに、ビスホスホネ
ート（ビスホスホン酸）および成長ホルモン分泌促進剤などの他の薬剤と併用し
て、カルシウム代謝、リン酸代謝および骨代謝の障害の治療および予防、特にＧ
ｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失予防を行うことができ、さらにはエストロ
ゲン類、プロゲステロン類、抗エストロゲン薬類、抗プロゲステロン薬類および
／またはアンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失ま
たは一過性熱感などの性機能低下症候群の予防または治療を行うことができる。

【０００２】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリド（epristerid
e）などの５ａ−レダクターゼ−２−阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ
９５／１１２５４に開示の４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン −３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロ
ロフェノキシ）−５ａ−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ
−ジメチル−１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンなどの５ａ−レダ
クターゼ−１−阻害薬；ＷＯ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ −１７ｂ−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−ア
ンドロスタンなどの５ａ−レダクターゼ１および５ａ−レダクターゼ２の二重阻
害薬；フルタミド（flutamide）、カソデクス（casodex）および酢酸シプロテロ
ンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、
タムスロシン（tamsulosin）およびアルフゾシンなどのα−１遮断薬と組み合わ
せて投与することができる。

【０００３】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【０００４】 さらに本発明の化合物は、ペプチドもしくは天然ホルモンあるいはそれらの類
縁体などの黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物と併用または同時投与する
ことができる。そのようなペプチド化合物には、ロイプロレリン（leuprorelin ）、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン（triptorelin）、ゴセレリン （goserelin）、ナファレリン、ヒストレリン（histrelin）、デスロレリン（de
slorelin）、メテルリン（meterlin）およびレシレリン（recirelin）などがあ る。

【０００５】 さらに本発明の化合物は、アンタイド（Antide）およびアザリン（azaline） ＢなどのペプチドＧｎＲＨ拮抗薬を閉経前女性に投与することで、投与せずに実
施した乳房Ｘ線像と比較して乳房X線撮影フィルムの読み易さが高められること が開示されている米国特許５８２４２８６号に記載の方法に従って使用すること
ができる。

【０００６】 現在のＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨ様デカペプチド類であり、それらは経口活
性が無視できる程度しかないと考えられることから、静脈投与または皮下投与さ
れる。該薬剤は通常１位、２位、３位、６位および１０位にアミノ酸置換を有す
る。

【０００７】 非ペプチド系ＧｎＲＨ拮抗薬では、経口投与が利用できる可能性がある。非ペ
プチド系ＧｎＲＨ拮抗薬については、欧州特許出願０２１９２９２号およびデら
の報告（De, B et al., J.Med.Chem., 32, 2036-2038 (1989)）、ＷＯ ９５／２
８４０５、ＷＯ ９５／２９９００およびＥＰ ０６７９６４２（いずれもTakeda
Chemical Industries, Ltd.に対して）に記載されている。

【０００８】 当業界で公知の置換インドール類には、以下の特許および特許出願に記載のも
のなどがある。米国特許５０３０６４０号には、強力なβ−作働薬であるα−複
素環エタノールアミノアルキルインドール類が開示されている。米国特許４５４
４６６３号には、男性用避妊薬として有用であると記載されているインドールア
ミン誘導体が開示されている。ＷＯ ９０／０５７２１には、抗糖尿病薬、抗肥 満薬および抗アテローム性動脈硬化薬として有用なα−アミノ−インドール−３
−酢酸類が開示されている。フランス特許２１８１５５９号には、鎮静活性、神
経弛緩活性、鎮痛活性、血圧降下活性、抗セロトニン活性および抗アドレナリン
活性を有するインドール誘導体が開示されている。ベルギー特許８７９３８１号
には、低血圧、レイノー病および片頭痛の治療に使用される心血管薬としての３
−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよびカルボキサミド誘
導体が開示されている。米国特許５７５６５０７号、５７８０４３７号および５
８４９７６４号にも、非ペプチド系ＧｎＲＨ拮抗薬としての置換アリールインド
ール類が開示されている。

【０００９】 （発明の開示） 本発明は、非ペプチド系のＧｎＲＨ拮抗薬であって、男性および女性における
各種性ホルモン関連状態の治療に使用することができる化合物；該化合物の製造
方法；ならびに哺乳動物での使用方法および哺乳動物で使用するための該化合物
を含む医薬組成物に関するものである。

【００１０】 本発明の化合物はホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としての活性を有することから、
男性および女性の両方における各種性ホルモン関連状態の治療に有用である。そ
の状態には、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣、男性型多毛症、性早熟症、
前立腺癌，乳癌および子宮癌などの生殖腺ステロイド依存性腫瘍形成、下垂体性
腺刺激ホルモン腺癌、睡眠無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群ならびに良性
前立腺過形成などがある。該化合物はさらに、成長ホルモン欠乏症および低身長
の治療への補助剤として有用であり、全身エリテマトーデスの治療に有用である
。さらに本発明の化合物は、体外受精においての有用性および避妊薬としての有
用性も考えられる。該化合物はさらに、アンドロゲン類、エストロゲン類、プロ
ゲステロン類、抗エストロゲン薬類および抗プロゲステロン薬類と併用して、子
宮内膜症、子宮筋腫の治療ならびに避妊に有用である可能性もある。該化合物は
さらに、男性におけるテストステロンその他のアンドロゲン類または抗プロゲス
テロン薬類との併用で避妊薬として有用でもあり得る。該化合物はさらに、エナ
ラプリルまたはカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ロサルタ
ン（Losartan）などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；あるいはレニン阻害
薬と併用して、子宮筋腫の治療を行うことができる。さらに本発明の化合物は、
ビスホスホネート（ビスホスホン酸）および他の薬剤と併用して、カルシウム代
謝、リン酸代謝および骨代謝の障害の治療および予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬によ
る治療法時の骨損失予防を行うことができ、エストロゲン類、プロゲステロン類
および／またはアンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨
損失または一過性熱感などの性機能低下症候群の予防または治療を行うことがで
きる。

【００１１】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドなどの５ａ−
レダクターゼ２阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１２５４に
開示の４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、３−オキ
ソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロロフェノキシ）−５ａ
−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−
（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンなどの５ａ−レダクターゼ１阻害薬；Ｗ
Ｏ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−（２，５−トリ フルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アンドロスタンなどの５ａ−
レダクターゼ１および５ａ−レダクターゼ２の二重阻害薬；フルタミド、カソデ
クスおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テ
ラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンなどのα−１遮断薬
と組み合わせて投与することができる。

【００１２】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【００１３】 さらに本発明の化合物は、ペプチドもしくは天然ホルモンあるいはそれらの類
縁体などの黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物と併用または同時投与する
ことができる。そのようなペプチド化合物には、ロイプロレリン、ゴナドレリン
、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デ
スロレリン、メテルリンおよびレシレリンなどがある。

【００１４】 さらに本発明の化合物は、アンタイドおよびアザリンＢなどのペプチドＧｎＲ
Ｈ拮抗薬を閉経前女性に投与することで、投与せずに実施した乳房Ｘ線像と比較
して乳房X線撮影フィルムの読み易さが高められることが開示されている米国特 許５８２４２８６号に記載の方法に従って使用することができる。

【００１５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物は、下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される付加
塩および／または水和物、あるいは該当する場合には該化合物の幾何異性体もし
くは光学異性体またはラセミ混合物に関するものである。

【００１６】

【化５】 式中、 Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアル
キル、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルコキシまたはＣ_０〜Ｃ_５アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜
Ｃ_５アルキル−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル−ＮＲ_１８−Ｃ_０ 〜Ｃ_５アルキル（Ｒ_１８とＣ_０〜Ｃ_５アルキルとが一体となって環

【００１７】

【化６】 を形成していても良い）、あるいは単結合であり； Ｒ^０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（置換基は以下
に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
キル（置換基は、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５について定義の通りである）であり； Ｒ_１は、

【００１８】

【化７】 であり；Ｒ_１ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は、描かれた通りであるか、ある
いは化学的に可能な場合には、その酸化された（Ｎ→Ｏ）状態で存在することが
でき； Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アラルキル、
置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６（
ＮＲ_１１Ｒ_１２）、Ｃ_１〜Ｃ_６（ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２）またはＣ（ＮＲ_１１Ｒ_{１ ２} ）ＮＨであり； Ｒ_２とＡとが一体となって５〜７個の原子からなる環を形成しており； Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、
Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリー
ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２ ）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲン
であり；Ｒ_１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_３とＲ_４が一体となって、３〜７個の炭素原子の炭素環またはＮ、Ｏおよび
Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、置
換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ_{１ １} Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_{１ ２} またはＳＯ_ｎＲ_１１であり； Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；た
だし、Ｘが水素またはハロゲンではない場合、Ｒ_７は存在せず； Ｒ_８は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＮＲ_１１Ｒ_１２、
Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、
ＮＲ_１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１１ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＯＲ_１１、ＳＯ_ｎＲ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_{１ １} Ｒ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｘが水素
やハロゲンでない場合、Ｒ_８は不在であり；あるいは Ｒ_７とＲ_８が一体となって、３〜７員の炭素環を形成しており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは
置換アラルキルであり；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａが一体となって、３〜７員の炭素環
または＝Ｏを形成しており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および
１以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０およびＲ_１０ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；
あるいは Ｒ_１０およびＲ_１０ａが一体となって、３〜７員の炭素環または＝Ｏを形成し
ており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_１０が一体となって、３〜７員の炭素環また
は１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子およ
び１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは Ｒ_１０とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原
子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を
有する複素環を形成しており； Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｒ_１１およびＲ_１２が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形
成していることができ； Ｒ_１３は、水素、ＯＨ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
、ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（アリール）、
ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換アリール）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロア
ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換アリー
ル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（
Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）
−置換アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換アリール）、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ _６ アルコキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２または
ＣＮであり； Ｒ_１４およびＲ_１５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリール
、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_{１ １} Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２） _ｐ Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲンで
あり；Ｒ_１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮ（Ｒ _１１ Ｒ_１２）であり； Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１１であり； Ｒ_１９は、Ｒ_１３またはＲ_１４の定義のいずれかであり； Ｘは水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ ；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルま
たは置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；Ｘが水素またはハロゲンの場合、Ｒ_７お
よびＲ_８は不在であり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ_１１Ｒ_１２の
場合、Ｒ_７またはＲ_８のみが可能であり； ＺはＯ、ＳまたはＮＲ_１１であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり； 上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルの置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア
ラルキル、水酸基、オキソ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フッ素、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ_１１、アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、置換アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ
から選択され；アリール置換基はＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５について定義した通りで
ある。

【００１９】 別段の断りまたは指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じ
て、以下の定義を適用する。

【００２０】 いずれかの変数（例：アリール、複素環、Ｒ_１など）がいずれかの構成要素も
しくは式Ｉにおいて複数回ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全て
の箇所でのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組
み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ
許容されるものである。

【００２１】 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方
の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（
Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ならびにイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ
ブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂ
ｕ）、イソペンタン、イソヘキサンのようなそれらの異性体などがある。

【００２２】 「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルなどがある、好ましい
実施態様では、アリールはフェニルである。

【００２３】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を含むものである。

【００２４】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定量の指定された成分
を含む製造物、ならびに直接もしくは間接に指定量の指定された成分の組み合わ
せから得られる製造物を含むものとする。

【００２５】 連結基Ａは、ベンゾ融合複素環基の両方の環を含むヘテロ芳香族基Ｒ_１の利用
可能な炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合することができ、同様に、Ｒ _１３ 、Ｒ_１４およびＲ_１５はヘテロ芳香族基Ｒ_１の利用可能な炭素原子のいずれ
かに結合することができる。

【００２６】 さらに、上記の複素環基の多くが複数の互変異性体で存在し得ることは当業者
には公知である。そのような互変異性体は全て本発明の範囲に含まれるものとす
る。

【００２７】 光学異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物（例：
ラセミ体）ならびに本発明の化合物の個々のエナンチオマーもしくはジアステレ
オマーも含まれる。これらの個々のエナンチオマーは一般に、それらが行う旋光
に従って、記号（＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（ｌ）および（ｄ）
あるいはそれらの組み合わせによって表示される。それらの異性体はさらに、そ
れらの絶対空間配置に従って、（Ｓ）および（Ｒ）（それぞれ、左旋性および右
旋性を表す）によって表すこともできる。

【００２８】 個々の光学異性体は、適切な光学活性酸による処理、ジアステレオマーの分離
とそれに続く所望の異性体の回収などの従来の分割手順を用いて得ることができ
る。さらに、個々の光学異性体は、不斉合成によって製造することができる。

【００２９】 さらに、ある化学式または化学名は、それの医薬的に許容される塩および水和
物などのそれの溶媒和物を含むものとする。

【００３０】 それ自体有効である本発明の化合物は、安定性、結晶化の簡便性、溶解度向上
および他の望ましい特性を目的として、それの医薬的に許容される付加塩の形で
製剤および投与することができる。

【００３１】 本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で投与することができる。「医
薬的に許容される塩」という用語は、全ての許容される塩を含むものとする。酸
塩の例としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあり、それらの塩は、溶解度もし
くは加水分解特性を変えるような製剤として使用することができるか、あるいは
徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することができる。本発明の化合物の特
定の官能性に応じて、本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、ナトリウム
、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの
カチオンから形成される塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、
Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの
塩基から形成される塩などがある。これらの塩は、遊離酸と好適な有機もしくは
無機塩基との反応、あるいは遊離塩基と好適な有機もしくは無機酸との反応など
の標準的な手順によって製造することができる。

【００３２】 さらに、酸（−ＣＯＯＨ）基またはアルコール基が存在する場合、医薬的に許
容されるエステルを用いることができ、それには例えば、メチルエステル、エチ
ルエステル、ブチルエステル、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイル
オキシメチルエステルなど、ならびに徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使
用するために溶解度または加水分解特性を変える上で当業界で公知のエステルな
どがある。

【００３３】 本発明の化合物は、立体化学が式Ｉに示されているキラル中心以外のキラル中
心を有する場合があることから、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチ
オマーまたはジアステレオマーとして得られる場合があり、そのような異性体は
いずれも本発明に含まれ、それらの混合物も同様である。さらに、本発明の化合
物についての結晶形の一部は多形体として存在する場合があり、それ自体本発明
に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有
機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の
範囲に含まれる。

【００３４】 本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造される。別段の断りがない限
り、置換基はいずれも上記で定義した通りである。

【００３５】 反応図式Ａ

【化８】

【００３６】 本発明に記載の置換トリプタミン類の好ましい合成方法は、図式Ａに示したよ
うに、重要段階としてパラジウム触媒交差カップリング反応を利用するものであ
る。この７−アザインドール合成には、炭酸ナトリウムなどの塩基、塩化リチウ
ムおよび（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２などのパラジウム触媒の存在下
、２などの置換アセチレン類と好適に官能基化された３−ヨード−２−アミノピ
リジン（１）との反応が関与する。反応はジメチルホルムアミドなどの不活性有
機溶媒中、例えば１００℃などの高温で行い、反応は約３０分〜約２４時間の期
間にわたって行う。標準的な後処理および単離によって、置換異性体インドール
誘導体３および４が得られ、一般式３の異性体が好ましい異性体である。本反応
で利用するアセチレンは、末端アセチレン（２ａ）であることができるか、ある
いは置換基Ｚを有する末端炭素原子（２ｂ，２ｃ）上で置換されていても良い。
ＰＧ１という略称の置換基は、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルな
どのアルコール保護基を示している。Ｚ置換基の性質によって、反応で生成する
７−アザインドール異性体（３および４）の分配が決定される。例えば、アセチ
レン上の置換基Ｚが水素原子である場合、異性体４ａが反応の主生成物である。
置換基Ｚをトリメチルシリル、トリエチルシリル（図示のもの）などの置換シリ
ル基であるように選択する場合、異性体３ｂがほぼ独占的に形成される。Ｚが置
換アリール基である場合、両方の異性体３ｃおよび４ｃが形成される場合があり
、生成物混合物をクロマトグラフィー法または結晶化法を用いて分離して、個々
の異性体を得る。

【００３７】 合成をシリル置換アセチレン２ｂを用いて行って、シリル置換７−アザインド
ール３ｂを製造する場合、次に図式Ｅで示した反応を用いて、シリル基を一般式
３ｃのアリールもしくは置換アリール基に変換する。次に、図式Ａに示したアリ
ールアセチレン類（２ｃ）から直接、あるいは図式Ｅの方法を用いて２−トリア
ルキルシリル−７−アザインドール類から形成した２−アリール置換７−アザイ
ンドール誘導体３ｃを、以下に示したように操作して、本発明に記載の新規な７
−アザインドール誘導体を得る。

【００３８】 反応図式Ｂ

【化９】

【００３９】 図式Ｂには、図式Ａに記載のラロック（Larock）の７−アザインドール合成で
使用される置換３−ヨード−２−アミノピリジン類（１）の製造を示してある。
３−ヨード−２−アミノピリジン類（１）は、有機合成の文献に記載のいくつか
の方法で製造することができる。好ましい方法では、ヨウ素、一塩化ヨウ素、Ｎ
、ヨウ化コハク酸イミドなどの親電子ヨウ素化試薬を用いた一般式９の置換２−
アミノピリジン誘導体のオルトヨウ素化が関与する。図式Ｂに示した２−アミノ
ピリジン誘導体（９）のオルトヨウ素化では、室温でメタノールなどの好適な有
機溶媒中、ヨウ素およびトリフルオロ酢酸銀を用い、一般式１の３−ヨード−２
−アミノピリジン類が高収率で得られる。

【００４０】 場合によっては、９などの２−アミノピリジン誘導体は市販されているか、あ
るいは別法として、有機化学で公知の方法を用いて製造することができる。例え
ば、ワチらの報告（Wachi, K.; Terada, A. Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, 46
5）に報告の方法を利用することで、図式Ｂの上部に示したように、一般式５の ピリジン類を一般式９の２−アミノピリジン類に変換することができる。この合
成変換では最初に、メタクロロ過安息香酸などの好適な酸化剤によって、置換ピ
リジンを相当するＮ−オキサイド（６）に変換する。次の段階では、置換ピリジ
ンＮ−オキサイド６を、１，２−ジクロロエタンなどの不活性の高沸騰溶媒中で
４−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン（７）と反応
させる。この反応で最初に形成される付加物が熱転位を起こし、Ｎ−ピリジル置
換４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン８が生成する。最後に、置換ベ
ンゾオキサジン８を高温で濃塩酸によって加水分解して、一般式９の置換２−ア
ミノピリジン類が得られる。

【００４１】 反応図式Ｃ

【化１０】

【００４２】 一般構造式２のアセチレン系化合物は、所望の置換基の選択に応じて、いくつ
かの方法のいずれかを用いて製造される。置換基Ｒ_９、Ｒ_９ａ、Ｒ_１０およびＲ _１０ａ が水素または低級アルキル基となるように選択される場合、式２の化合物
は、３−ブチン−１−オール、４−ペンチン−２−オールまたは化学文献に報告
の同様のアセチレン系アルコール類などの公知のアセチレン系アルコールから製
造することができる。一般式１０のアセチレン系アルコールの一般式２のアセチ
レン誘導体への変換は、図式Ｃに示してある。明瞭を期すため、図式Ｃに示して
ある水酸基保護基（ＰＧ_１）は、Ｏ−ベンジルエーテルを例としてある。そこで
、トリフルオロメタンスルホン酸などの触媒量の強酸存在下、四塩化炭素などの
好適な不活性有機溶媒中、室温で１０とＯ−ベンジル−２，２，２−トリクロロ
アセトイミデートとを反応させることで、２〜２４時間後に、保護アセチレン系
アルコール２ａが得られる。次に、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中
、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基によるアセチレンの脱プロトン化と、それに続
くトリエチルクロロシランなどのトリアルキルシリルクロライドとの反応によっ
て、式２ａの化合物を、Ｚがトリアルキルシリル基である一般式２のアセチレン
類（２ｂ）に変換することができる。脱プロトン反応およびシリル化反応は、例
えば約−７８℃〜室温という低温で行い、標準的な後処理および精製後に、式２
ｂのシリルアセチレン２ｂが得られる。

【００４３】 前述のように、Ｚがアリールまたは置換アリール基である一般式２ｃのアセチ
レン類は、図式Ａに示した７−アザインドール合成においても有用である。アリ
ールアセチレン類２ｃは、式２ａのアセチレン系アルコール類から誘導される銅
（Ｉ）アセチリド類の各種アリールハライドまたはトリフ酸アリール（１１）と
のカップリング反応を用いて製造することができる。そのようなカップリング反
応によって、図式Ｃの下部分に示した一般式１２のアリールアセチレン類が得ら
れる。これらの反応は、代表的には約６０℃〜約１２０℃の高温で、トリエチル
アミンなどの塩基性有機溶媒中で行い、カップリング反応は、トリフェニルホス
フィンと組み合わせたヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩および酢酸パラジウムな
どのパラジウム触媒によって触媒される。一般式１２のアリールアセチレン類の
水酸基を、図式Ｃに示したＯ−ベンジルエーテル基などの好適な保護基で保護し
て、Ｚがアリールまたは置換アリール基である一般式２のアリールアセチレン（
２ｃ）を得ることができる。さらに、場合によっては、図式Ｃに示した段階の順
序を逆転させることが好ましいことがあることは明らかであろう。例えば、アセ
チレン系アルコール類（７）についてシリル化またはアリール化を行ってから、
水酸基保護段階を行うことができる。

【００４４】 反応図式Ｄ

【化１１】

【００４５】 一般式２ａのアセチレン系化合物の製造における別の有用な方途は、図式Ｄに
示したように、一般式１６のアルデヒドの一連のエチニル化反応を用いるもので
ある。この一連のエチニル化で用いるアルデヒド（１６）は、一般式１３のヒド
ロキシエステルを原料とする有機合成で公知の各種方法を用いて、式１４の保護
ヒドロキシエステルから、あるいは式１５のモノ水酸基保護ジオールに関連する
アルコールから製造することができる。好ましい原料の選択は、選択される置換
基Ｒ_９、Ｒ_９ａ、Ｒ_１０およびＲ_１０ａの性質によって決まる。図式Ｄには、一
般的なヒドロキシエステル１３を原料とするこの戦略を示してある。例えば図示
したＯ−ベンジルエーテルのような１３の水酸基保護によって、式１４の保護ヒ
ドロキシエステルが得られる。次に、式１４の化合物のエステル基を、トルエン
などの溶媒中で水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの試薬を用いて直接、あ
るいは２段階工程を介して、式１６のアルデヒドに変換することができる。２段
階工程では、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムなどの試薬に
よるエステル基の還元によって式１５のアルコールを得て、それについて次に、
例えばスウェルン−モファット（Swern-Moffatt）酸化を行って、式１６の所望 のアルデヒドを得る。

【００４６】 式１６のアルデヒドのエチニル化は、２段階で行われる。第１に、塩化メチレ
ンなどの不活性有機溶媒中、アルデヒド（１６）を四臭化炭素およびトリフェニ
ルホスフィンと反応させて、式１７のジブロモオレフィンを得る。次に、例えば
約−７８℃という低温で、ｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液などの
２当量の強塩基でジブロモオレフィン（１７）を処理する。強塩基によって脱ハ
ロゲン化水素化と金属−ハロゲン交換が誘発されて、リチウムアセチリド化合物
が得られ、反応停止および後処理後に、その化合物から一般式２ａのアセチレン
化合物が得られる。別法として、その反応で形成された中間体リチウムアセチリ
ド化合物を、トリエチルクロロシランなどのトリアルキルシリルクロライドで処
理して、一般式２ｂのシリルアセチレン化合物を得ることができる。

【００４７】 反応図式Ｅ

【化１２】

【００４８】 一般式３ｂの２−シリル置換７−アザインドール類の一般式３ｃの２−アリー
ル置換７−アザインドール類への変換は、図式Ｅに示した２段階で行うことがで
きる。第１の段階は、式３ｂのシリル置換７−アザインドール類を一般式１８の
２−ハロ−７−アザインドール類に変換するハロ脱シリル化反応である。図式Ｅ
には、一塩化ヨウ素を用いることで、得られる生成物が一般式１８の２−ヨード
インドール化合物であるこの方法を示してある。この例ではさらに、テトラフル
オロホウ酸銀を用いて、ハロゲン化試薬の反応性を高める。塩化メチレン中Ｎ−
ブロモコハク酸イミドなどの他の親電子ハロゲン化試薬を用いてハロ脱シリル化
反応を行って、２−ブロモ−７−アザインドール誘導体を得ることができる。式
１８の２−ブロモおよび２−ヨード−７−アザインドール類はいずれも、後の段
階で有用である。

【００４９】 第２の段階は、好適なアリールまたは置換アリール有機金属試薬１９と２−ハ
ロ−７−アザインドール１８とのパラジウム触媒交差カップリング反応である。
図式Ｅには、有機金属試薬としてアリールもしくは置換アリールボロン酸を用い
てこの方法が示されているが、アリールボロン酸エステル類またはアリールスタ
ンナン類などのパラジウム触媒交差カップリング反応に加えることが知られてい
る他の有機金属試薬も用いることができる。この例では、一般式１８の２−ヨー
ド−７−アザインドールを、塩化メチレンとの［１，１−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（図示したもの）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などの触媒を用いて、一
般的なボロン酸（１９）とカップリングさせる。反応は通常、室温〜約１００℃
、例えば約８０℃で行う。このパラジウム触媒交差カップリング反応は、有機化
学において公知のパラジウム触媒および溶媒組成物の各種組合せを用いて行うこ
とができ、条件の選択は、使用される有機金属試薬（１９）の種類および２つの
原慮における具体的な置換基に応じて行う。有機金属試薬がボロン酸またはボロ
ン酸エステルである場合、好ましい溶媒混合物はトルエン、エタノールおよび炭
酸セシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの塩基水溶液からなるものである。代わ
りに有機金属試薬１９がアリールスタンナンである場合、別の塩基は必要ではな
く、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶
媒を用いる。

【００５０】 反応図式Ｆ

【化１３】

【００５１】 新規な７−アザインドール誘導体の合成の次の段階を図式Ｆに示してある。こ
の一連の反応では最初に、アミン保護基（ＰＧ_２）による７−アザインドールの
保護を行って、一般式２０の化合物を得る。この保護段階は、後における式２１
の化合物の式２２の化合物への変換で、式２１の２−アリールトリプトホール（
ＰＧ_２はＨ）の競争的副反応を回避する上で必要である。インドール保護後に、
７−アザインドール環のＣ−３位にある側鎖からの水酸基保護基（ＰＧ_１）の脱
離を行って、一般式２１の化合物を得る。最後に、２１の水酸基を一般式２３の
１級アミンに変換し、それをさらに以下の図式に示す方法に従って官能基化する
。７−アザインドールにおける適切なアミン保護基（ＰＧ_２）の選択は主として
、Ｃ−３側鎖の水酸基にどの保護基（ＰＧ_１）が存在するか、ならびに合成の残
りの段階で必要なアミン保護基（ＰＧ_１）の化学的安定性についての検討によっ
て決まる。水酸基保護基（ＰＧ_１）が図式ＣおよびＤで以前に示したＯ−ベンジ
ルエーテルである場合、７−アザインドールは、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート
（ＢＯＣ）などのカーバメート誘導体として保護することができる。その場合、
ＢＯＣ保護７−アザインドールは、Ｏ−ベンジルエーテルを脱離させるのに使用
される水素化条件下で安定であり、それは酸性条件を用いて、合成終了後に簡便
に脱離させることができる。Ｒ^０がアルキル、置換アルキルなどである式（Ｉ）
の化合物を合成することが望まれる場合、この時点でその置換基を導入すること
が可能であり、保護基の使用および後におけるそれの脱離は必要ない。

【００５２】 一般式２１のアルコールは、有機化学の文献で公知の各種方法を用いて、一般
式２３の１級アミンに変換することができる。図式Ｆの下部には、アルコール２
１を最初に一般式２２のアジドに変換し、次に還元を行ってアミン誘導体２３を
得る方法を示してある。２１のようなアルコールからの一般式２２のアジドの合
成は、ジフェニルホスホリルアジドまたはアジ化亜鉛・ピリジン錯体などの適切
なアジド源存在下でミツノブ（Mitsunobu）反応を行うことで、最も良好に実施 される。図式Ｆには、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒
中での、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、アジ化亜鉛・ピ
リジン錯体およびイミダゾールなどのプロトン源とアルコール２１の反応を示し
てある。反応は通常、１〜２４時間、代表的には終夜または約１５時間にわたっ
て室温で行い、良好な収率で一般式２２のアジドが得られる。最後に、式２２の
アジドを、有機合成で一般的ないくつかの方法のうちのいずれかを用いて式２３
のアミンに還元することができる。ある好ましい方法は、１０％パラジウム／炭
素などの触媒存在下でのメタノールまたはエタノールなどの溶媒中での接触水素
化である。別法として、２２などのアジドをトリフェニルホスフィンと反応させ
てイミノホスホランを形成し、それを水で加水分解することで式２３のアミンお
よびトリフェニルホスフィンオキサイドを得ることができる。

【００５３】 反応図式Ｇ

【化１４】

【００５４】 新規な７−アザインドール誘導体（Ｉ）の合成の最終段階では、７−アザイン
ドール核のＣ−３位にある側鎖に操作を加える。この合成を完了させる方法の一
つを図式Ｇに示してある。図式に示したように、塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミドもしくはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、室温付
近の温度で、３〜２４時間にわたって、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどの３級
アミン塩基の存在下または非存在下に、カップリング試薬１−（３−ジメチルア
ミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシ
クロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いて、２−アリールトリプタ
ミン（２３）を２４の形のカルボン酸と縮合させて、相当するアミド誘導体（２
５）を得ることができる。別法として、０℃〜２５℃の温度で３０分〜４時間に
わたって、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルなどの不活性有機溶媒ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジンなどの３級アミン塩基中、２−アリールトリプタミン２３を式２６
の活性エステルまたは酸塩化物で処理することで、化合物２５を得ることができ
る。

【００５５】 反応図式Ｈ

【化１５】

【００５６】 反応図式Ｈに示したように、１〜８時間にわたり、約２５℃〜約１００℃、好
ましくは約６５℃で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキ
サンなど不活性有機溶媒中、２５のアミドカルボニルを、ボラン、水素化リチウ
ムアルミニウムまたは同等の水素化物源によって還元して、相当するアミン２７
を得ることができる。

【００５７】 反応図式Ｉ

【化１６】

【００５８】 反応図式Ｉに示したように、約０℃〜約２５℃の温度で、１〜１２時間にわた
り、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン、クロロホルムまたはそれらの混合液などの不活性有機溶媒中、３Åモレ
キュラーシーブスまたは硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を使用したりあるいは使
用せずに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸などの弱酸ならびに水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化物源存在下に、２
−アリールトリプタミン２３を２８の形のアルデヒドまたはケトンで処理するこ
とで修飾して、相当する２級もしくは３級アミン誘導体２９を得ることができる
。

【００５９】 反応図式Ｊ

【化１７】

【００６０】 反応図式Ｊに示したように、ミツノブ反応のフクヤマによる変法（Fukuyama,
T; Jow, C.-K.; Cheung, M., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6373-74）を用い て、トリプタミン２３を修飾することができる。塩化メチレンなどの不活性有機
溶媒中、トリプタミン２３を、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−
ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたは２，４−ジニトロベンゼンスルホニ
ルクロライドなどのアリールスルホニルクロライドおよび２，４，６−コリジン
、２，６−ルチジンなどの立体障害アミン塩基と反応させて、相当するスルホン
アミド３０を得ることができる。ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまた
はそれらの混合液などの不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾ
ジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどの活
性化剤の存在下に、３１の形のアルコールと反応させることで、スルホンアミド
をさらに修飾して、ジアルキルスルホンアミド付加物を得ることができる。塩化
メチレンなどの不活性有機溶媒中、ｎ−プロピルアミンなどの求核性アミンで処
理することで、ジニトロベンゼンスルホニル基の脱離を行って、３２の形の２級
アミンを得る。モノにトロベンゼンスルホニル誘導体を用いる場合、スルホンア
ミドの脱離は、ＤＭＦ中、水酸化リチウムと組み合わせたチオフェノールまたは
メルカプト酢酸などのより求核性の高い試薬で行う。

【００６１】 反応図式Ｋ

【化１８】

【００６２】 反応図式Ｋには、反応図式Ｊに補足して、式（Ｉ）の新規化合物の合成を完了
する方法を示してある。図式Ｋでも、反応図式Ｊに示したものと同様のミツノブ
反応のフクヤマによる変法を用いる。しかしながらこの場合は、使用する相手化
合物のアルコールが、反応図式Ｆですでに記載した一般式２１の２−アリールト
リプトホールである。ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど
の好適な不活性有機溶媒中、２−アリールトリプトホール（２１）を、一般式３
３の置換スルホンアミド、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエ
チルと反応させる。その反応は、２〜２４時間にわたり、代表的には終夜または
約１２〜１６時間にわたって室温で行う。生成物はＮ，Ｎ−ジ置換スルホンアミ
ドであり、次にそれを別個に、ｎ−プロピルアミンなどの塩基と反応させ、スル
ホンアミド置換基を脱離させ、式３２に関係する２級アミンを得る。使用する式
３３のスルホンアミド類は、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、２，４，６
−コリジン、２，６−ルチジンなどの立体障害アミン塩基存在下に、１級アミン
および２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロライドまたは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド（図示のも
の）から容易に得られる。合成の最終段階では、７−アザインドール窒素原子上
の保護基（ＰＧ_２）の脱離を行って、Ｒ^０が水素原子である一般式３２の化合物
を得る必要がある。反応図式ＪまたはＫに示した一連の合成のいずれを優先する
かは、式（Ｉ）の化合物に存在するよう選択される置換基によって決まることは
、有機合成の分野における当業者には明らかであろう。

【００６３】 本発明の化合物は、男性および女性における各種性ホルモン関連の状態の治療
において有用である。その有用性は、以下のin vitroアッセイでの活性によって
示される、神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用するそれの能力に
おいて明らかになる。

【００６４】 ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ クローン化受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から得られたヒトＧｎＲ
Ｈ受容体（ｈＧｎＲＨＲ）を用いて、リガンド結合アッセイを行う。大量のバッ
チのｈＧｎＲＨＲ−ＣＨＯ−Ｋ１細胞から粗膜懸濁液を調製し、少量ずつを−８
０℃で保存する。放射能標識ペプチドリガンド［５−（^１２５Ｉ−Ｔｙｒ）−ブ
セレリン］はウッズ・アッセイズ（Woods Assays, Portland, Oregon）から入手
し、１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能を有する。膜および放射能標識リガンド
を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．
１％ウシ血清アルブミンからなるアッセイ緩衝液に溶かす。リガンド結合アッセ
イは、最終容量２０００μＬで、９６ウェルのポリプロピレン製プレートにて、
２２℃で１時間にわたって行う。アッセイプレートにおける各ウェルには、０．
１ｎＭ ^１２５Ｉ−ブセレリン、ｈＧｎＲＨ受容体−膜蛋白１０〜１５μｇおよ び被験化合物を含有させる。被験化合物の試験は、０．０１〜１００００ｎＭの
濃度範囲で行う。９６ウェルパッカード（Packard）ＧＦ／Ｃユニフィルター（U
nifilter）プレート（０．１％ポリエチレンイミンで前処理したもの）での減圧
濾過によって、インキュベーションを終了し、冷リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７
．５）２ｍＬで洗浄する。ユニフィルタープレートを乾燥してから、シンチレー
ション液を加え、パッカードトップカウント（TopCount）検出器でカウンティン
グを行う。

【００６５】 ホスホイノシチド（ＰＩ）代謝アッセイ 官能基でホスホリパーゼＣに機能的に結合したヒトＧｎＲＨ受容体を発現する
チャイニーズハムスター卵巣細胞系を得、２４ウェルトレイ中、１０％透析ウシ
胎仔血清、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、２ｍＭグルタミン、５００μｇ／ｍＬ Ｇ ４１８および１μＣｉ（^３Ｈ）イノシトールを含むイノシトールを含まないＦ１
２培地に、細胞６００００個／ｍＬ／ウェルの濃度で接種した。接種から４８時
間後、細胞を１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＰＢＳ １ｍＬで３回洗浄し、各種濃度の
ＧｎＲＨ拮抗薬により、３７℃で２時間処理してから、０．５ｎＭ ＧｎＲＨを 加えた。３７℃でさらに６０分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞を
０．１Ｍギ酸１ｍＬで溶解した。トレーを１回冷凍−解凍し、細胞抽出物をダウ
エックス（Dowex）ＡＧ１−Ｘ８カラムに負荷した。カラムをＨ_２Ｏ １ｍＬで２
回洗浄して遊離の（^３Ｈ）イノシトールを除去し、リン酸（^３Ｈ）イノシトール
を２Ｍギ酸アンモニウム／１Ｍギ酸 １ｍＬで３回溶出した。溶出液をシンチレ ーションカウンタでカウンティングした。

【００６６】 式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが影響する多くの分野で有用である。該化合物は、
性ホルモン関連の状態、性ホルモン依存性癌、良性前立腺過形成または子宮筋腫
において有用なものとなり得る。本発明の化合物投与が有効である可能性のある
性ホルモン依存性癌には、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂体性腺刺激ホルモ
ン腺癌などがある。本発明の化合物投与が有効である可能性のある他の性ホルモ
ン依存性状態には、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮筋腫および性早熟症などが
ある。該化合物は、エナラプリルまたはカプトプリルなどのアンギオテンシン変
換酵素阻害薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；あるいは
レニン阻害薬と併用して、子宮筋腫の治療を行うこともできる。

【００６７】 本発明の化合物はさらに、男性および女性の両方における避妊薬として避妊に
、人工授精に、月経前症候群の治療に、全身エリテマトーデスの治療に、男性型
多毛症の治療に、過敏性腸症候群の治療に、睡眠無呼吸などの睡眠障害の治療に
も有用であると考えられる。

【００６８】 本発明の化合物のさらに別の用途は、成長ホルモン欠乏症小児における成長ホ
ルモン療法への補助剤としてのものである。該化合物は、成長ホルモンまたは成
長ホルモンの内因性産生または放出を促進する化合物とともに投与することがで
きる。内因性成長ホルモンの放出を刺激するある種の化合物が開発されている。
内因性成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチド類には、成長
ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ
−１（米国特許４４１１８９０号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ８９／０７１１０号お よびＰＣＴ特許公開ＷＯ ８９／０７１１１号に記載）およびＧＨＲＰ−２（Ｐ ＣＴ特許公開ＷＯ ９３／０４０８１号に記載）、ならびにヘキサレリン（hexar
elin； J.Endocrinol.Invest., 15 (Suppl 4), 45 (1992)）などがある。内因性
成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物は例えば、米国特許３２３９３４５号
、米国特許４０３６９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２
３５号、米国特許５２８３２４１号、米国特許５２８４８４１号、米国特許５３
１０７３７号、米国特許５３１７０１７号、米国特許５３７４７２１号、米国特
許５４３０１４４号、米国特許５４３４２６１号、米国特許５４３８１３６号、
ＥＰＯ特許公開０１４４２３０号、ＥＰＯ特許公開０５１３９７４号、ＰＣＴ特
許公開ＷＯ ９４／０７４８６号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／０８５８３号、Ｐ
ＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１１０１２号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１３６９６
号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９４／１９３６７号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／０３
２８９号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／０３２９０号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５
／０９６３３号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１１０２９号、ＰＣＴ特許公開Ｗ Ｏ ９５／１２５９８号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１３０６９号、ＰＣＴ特許
公開ＷＯ ９５／１４６６６号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１６６７５号、ＰＣ
Ｔ特許公開ＷＯ ９５／１６６９２号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１７４２２号
、ＰＣＴ特許公開ＷＯ ９５／１７４２３号、Science, 260, 1640-1643（１９９
３年６月１１日）、Ann.Rep.Med.Chem., 28, 177-186 (1993)、Bioorg.Med.Chem .Ltrs. , 4 (22), 2709-2714 (1994)およびProc.Natl.Acad.Sci.USA 92, 7001-70
05（１９９５年７月）などに開示されている。

【００６９】 本発明の組み合わせで用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進物質
には、 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパン
アミド； ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパ
ンアミド； ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド； ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ
ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
； ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド
・メタンスルホネート； ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［
３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
（２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ
ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル
ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３
−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４
−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２
−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド； １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−
フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ
ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ
ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１
’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３
Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−
２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； ならびにこれらの医薬的に許容される塩などがある。

【００７０】 本発明の化合物を、ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）ならびに成長ホ
ルモン分泌促進物質などの他の薬剤と併用して、カルシウム代謝、リン酸代謝お
よび骨代謝の障害の治療および予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損
失予防を行うこともでき、エストロゲン類、プロゲステロン類および／またはア
ンドロゲン類と併用して、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療法時の骨損失または一過性
熱感などの性機能低下症候群の予防または治療を行うこともできる。

【００７１】 ビスホスホネート類（ビスホスホン酸類）は、骨吸収を阻害することが知られ
ており、ロシニ（Risini）らに対する米国特許４６２１０７７号に開示のような
骨結石症の治療において有用である。

【００７２】 文献には、骨吸収が関与する疾患の治療および予防において有用な各種ビスホ
スホン酸類が開示されている。代表的な例は、米国特許３２５１９０７号、米国
特許３４２２１３７号、米国特許３５８４１２５号、米国特許３９４０４３６号
、米国特許３９４４５９９号、米国特許３９６２４３２号、米国特許４０５４５
９８号、米国特許４２６７１０８号、米国特許４３２７０３９号、米国特許４４
０７７６１号、米国特許４５７８３７６号、米国特許４６２１０７７号、米国特
許４６２４９４７号、米国特許４７４６６５４号、米国特許４７６１４０６号、
米国特許４９２２００７号、米国特許４９４２１５７号、米国特許５２２７５０
６号、米国特許５２７０３６５号、ＥＰＯ特許公開０２５２５０４号およびJ.Or g.Chem. , 36, 3843 (1971)にある。

【００７３】 ビスホスホン酸類およびハロビスホスホン酸類の製造は当業界で公知である。
代表的な例は上記の参考文献にあり、それらの化合物がカルシウム代謝もしくは
リン酸代謝の障害の治療において、特に骨吸収阻害剤として有用であることが開
示されている。

【００７４】 好ましいビスホスホネート類は、アレンドロン酸（alendronic acid）、エチ ドロノン酸（etidrononic acid）、クロドロン酸（clodronic acid）、パミドロ
ン酸（pamidronic acid）、チルドロン酸（tiludronic acid）、リセドロン酸（
risedronic acid）、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホ ン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチル−アミノ）−プロピリデン−ビ
スホスホン酸；あるいはそれらのいずれかの医薬的に許容される塩からなる群か
ら選択される。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレドロネ
ート（alendronate））またはそれの医薬的に許容される塩である。特に好まし いビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム・３水和物を含むアレンドロ
ン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、フォサマックス（FOSAMA
X）という登録商標下に、規制当局による米国での販売認可を受けている。

【００７５】 さらに本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドなどの５α−
レダクターゼ２阻害薬；ＷＯ ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１２５４に
開示の４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキ
ソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α
−アンドロスタンおよび３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−
（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクターゼ１阻害薬；Ｗ
Ｏ ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリ フルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンなどの５α−
レダクターゼ１および５α−レダクターゼ２の二重阻害薬；フルタミド、カソデ
クスおよび酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにプラゾシン、テ
ラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンなどのα−１遮断薬
と組み合わせて投与することができる。

【００７６】 さらに本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成
長ホルモン分泌促進剤と併用して、成長ホルモン欠乏症小児における思春期を遅
延させて、思春期における骨端融着および成長停止の前に身長増加を継続するこ
とができる。

【００７７】 さらに本発明の化合物は、ペプチドもしくは天然ホルモンあるいはそれらの類
縁体などの黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物と併用または同時投与する
ことができる。そのようなペプチド化合物には、ロイプロレリン、ゴナドレリン
、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デ
スロレリン、メテルリンおよびレシレリンなどがある。

【００７８】 複数の活性薬剤を用い、該活性薬剤を別個の製剤とする併用治療では、該活性
薬剤を別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一つの要素の投与を
他の薬剤の投与の前、それと同時またはその後に行うことができる。

【００７９】 有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もし
くは油系の懸濁液、分散性の粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル
、またはシロップもしくはエリキシル剤として、経口用に適した形態とすること
ができる。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の方法に
従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤お
よび保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た
目および風味の良い製剤を得ることができる。錠剤には、錠剤の製造に適した無
毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含有させる。その賦形剤
としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアル
ギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結
合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの
潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは
公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延さ
せることで、長期間にわたって徐放作用を得ることができる。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用い
ることができる。それらにはまた、米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５
２号、同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用
の浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。

【００８０】 経口用製剤はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカ
オリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは
有効成分を水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの
油系媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【００８１】 水系懸濁液には、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有
させる。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤があ
る。分散剤もしくは湿展剤は、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えば
ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合
生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族ア
ルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキ
シエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステ
ルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチ
レンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステル
とエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色
剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなど
の１以上の甘味剤を含有することもできる。

【００８２】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加え
て、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコ
ルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

【００８３】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。

【００８４】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。

【００８５】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とするこ
とができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤
を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例え
ば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非経口的に許容される希釈剤
もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能
な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム
溶液などがある。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固
定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる固
定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪
酸が用いられる。

【００８６】 式Ｉの化合物は、該薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直
腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和する
ことで調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチ
レングリコール類である。

【００８７】 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含
むものとする）。

【００８８】 本発明の化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には公
知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することができ
る。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じて
間歇的ではなく連続的に行う。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセロゼラチン
、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレ
ングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いた坐剤として投与することも
できる。

【００８９】 本発明の化合物を利用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別
および医学的状態；治療対象となる状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝
臓機能；ならびに使用される特定の化合物などの各種要素に従って選択される。
通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防、処置、停止ま
たは逆転させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。
毒性を持たずに効力を有する範囲内の薬剤濃度を得る上で至適な正確さを期すに
は、標的部位への薬剤利用能の動態に基づいた投与法が必要である。その場合に
は、薬剤の分布、平衡および排出について検討する。好ましくは、本発明の方法
で有用な構造式Ｉの化合物の用量は、成人１人で１日当たり０．０１〜１０００
ｍｇの範囲である。最も好ましくは用量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲であ
る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分０．０１〜１０００ｍｇを
含む錠剤の形で提供される。詳細には有効成分の量を０．０１、０．０５、０．
１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．
０、１００および５００ｍｇとして、治療すべき患者に対する用量を症状に合わ
せて調節する。通常、有効量の薬剤は、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜
約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで提供される。より詳細には該範囲は、１日当た
り約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。

【００９０】 有利には、本発明の活性薬剤は１日１回投与で投与することができるか、ある
いは１日２回、３回もしくは４回の分割投与で総１日用量を投与することができ
る。

【００９１】 担体材料と組み合わせて単回投与製剤を与えることができる有効成分の量は、
治療される宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。

【００９２】 しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全
身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治
療を受けている特定の疾患の重度などの各種要素によって決まる。

【００９３】 以下の実施例は、本発明の化合物の一部についての製造を示すものであり、本
明細書に開示の発明を限定すると解釈すべきではない。

【００９４】 実施例１ （Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−｛２−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−３−［１−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミ
ノ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル
プロパン−１−オン

【００９５】

【化１９】 段階１Ａ：（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）− ２−トリエチルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２ −メチルプロパン酸メチル ２−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
メチル（４．６１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３
−メチルブト−１−インイル）トリエチルシラン（４．９８ｇ、１７．３ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ
）、ＬｉＣｌ（０．６１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．８２ｇ、
３６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の懸濁液
を高撹拌しながら、３回の真空／窒素導入のサイクルを行って脱気し、得られた
混合物を約９０℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、セライト（登録商標）濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液
を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブライン
で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として２０％から２５％酢酸
エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を粘稠淡黄色油状物（６．１
１ｇ）として得た。

【００９６】 段階１Ｂ：（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）− ２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプ ロパン酸メチル （Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−トリエ
チルシリル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプ
ロパン酸メチル（６．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸
銀（３．３９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：２；７５ｍＬ）
中混合物を０℃で高撹拌しながら、それに一塩化ヨウ素（２．８３ｇ、１７．４
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、均圧滴下漏斗を用いて約０．５時間
かけて加えた。さらに０．５時間後、反応を１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で停止し、昇 温して室温とし、セライト（登録商標）濾過して、酢酸エチルで十分に洗浄した
。濾液を減圧下に濃縮し、１ＭＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３に投入し、酢酸エチルで抽出した
（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：
２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無色固体（５．
５４ｇ）として得た。

【００９７】 段階１Ｃ：（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）− ２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５ −イル］−２−メチルプロパン酸メチル （Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−ヨード
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパン酸メ
チル（４．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、２．５−ジメチルフェニルボロン酸（
１．８３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２ （０．３３ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のトルエン／ＭｅＯＨ（５：２；１４０ｍ
Ｌ）懸濁液を高撹拌しながら、３回の真空／窒素導入のサイクルを行って脱気し
、得られた混合物を約８０℃まで加熱した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０．３ｍＬ 、２０．３ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、得られた混合物を終夜還流状態で維持
した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録
商標）濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を水に投入し、酢酸エチルで
抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ _４ ）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離液：２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を無
色泡状物（３．８２ｇ）として得た。

【００９８】 段階１Ｄ：（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）− ２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５ −イル］−２−メチルプロパン酸 （Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−（３，
５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−
２−メチルプロパン酸メチル（３．８２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｋ ＯＨ（４０．６ｍＬ、０．０８１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液を高撹
拌しながら、８０℃で約４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出
液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を
それ以上精製せずに、次の反応に用いた。

【００９９】 段階１Ｅ：（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２− ベンジルオキシ−１−メチル−エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパン−１− オン （Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）−２−（３，
５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−
２−メチルプロパン酸、ジイソブチルアミンおよびトリエチルアミンＣＨ_２Ｃｌ _２ 中混合物を室温で撹拌しながら、それにＰｙＢＯＰを加える。約１２時間後、
反応混合物を水／ブライン（１：１）に投入し、酢酸エチルで抽出する。合わせ
た有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮する。
残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液６０
％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得る。

【０１００】 段階１Ｆ：（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２− ベンジルオキシ−１−メチル−エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）− １Ｈ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン− ５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシ−１−メチル−エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、ＤＭ
ＡＰおよび炭酸カリウムのＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液を室温で撹拌しながら、それにジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを加える。約３時間後、反応混合物を水に
投入し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水
し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離液として６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して
、標題化合物を得る。

【０１０１】 段階１Ｇ：（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２− ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ− １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イ ル］−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシ−１−メチル−エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル
］−２−メチルプロパン−１−オンおよびＰｄ（ＯＨ）_２（Ｐｄ−２０％）の氷
酢酸／ＥｔＯＨ（１：１）中混合物を５０ｐｓｉで４日間水素化する。得られた
混合物をセライト（登録商標）濾過し、ＥｔＯＨで十分に洗浄し、濾液を減圧下
に溶媒留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶
離；溶離液７５％から９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化
合物を得る。

【０１０２】 段階１Ｈ：（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２− アジド−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ −２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−カルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２
−メチルプロパン−１−オン、ＺｎＮ_６・２ｐｙ、ＰＰｈ_３およびイミダゾール
のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を約０℃で撹拌しながら、それにＤＥＡＤを注射器で滴下す
る。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした後、反応混合物をセライト（登録
商標）濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で十分に洗浄し、濾液を水に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ で抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、
減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾
配溶離；溶離液２５％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標
題化合物を得る。

【０１０３】 段階１Ｉ：（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２− アミノ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ −２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２−アジド−１
−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチ
ルプロパン−１−オンおよびＰｄ／Ｃ（Ｐｄ−１０％）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中
混合物を、５０ｐｓｉで終夜水素化する。得られた混合物をセライト（登録商標
）濾過し、ＥｔＯＨで十分に洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をシリ
カゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（２回の溶離；溶離液として１００％酢
酸エチル）によって精製して、標題化合物を得る。

【０１０４】 段階１Ｊ：（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチリルアミノ）−２−｛２−（３ ，５−ジメチルフェニル）−３−［１−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル −ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロ ロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−［３−（２−アミノ−１
−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチ
ルプロパン−１−オンおよび硫酸マグネシウムのクロロホルム懸濁液を０℃で撹
拌しながら、それに４−（ピリジン−４−イル）ブタナールのクロロホルム溶液
を注射器で加える。約１時間後、水素化ホウ素ナトリウムとそれに続いてＭｅＯ
Ｈを加え、得られた混合物を昇温させて室温とする。２時間後、反応混合物に飽
和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて反応停止し、水に投入し、酢酸エチルで抽出する
。合わせた有機抽出液をブラインで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃
縮する。残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（展開液として１
００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得る。

【０１０５】 段階１Ｋ：（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）−２−｛２−（３， ５−ジメチルフェニル）−３−［１−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル− ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝− ２−メチルプロパン−１−オン （Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチリルアミノ）−２−｛２−（３，５−ジメ
チルフェニル）−３−［１−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルア
ミノ）エチル］−１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンのトリフルオロ酢
酸／塩化メチレン（１：２）溶液を約３時間熟成させる。得られた混合物を減圧
下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配する
。有機相を分液し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で再度抽出する。合わせた有機抽出液を
ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮する。残留物をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［溶離液としてＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：４：９５）］によって精製して、標題化合物を得る。

【０１０６】 合成中間体の製造 ２−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
メチル 段階Ａ：２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル ３−ピリジル酢酸エチル（１０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）溶液を、カリウムヘキサメチルジシラザン（４８．３ｇ、０．２４２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中混合物を−２０℃で撹拌したものに、均圧低下漏
斗を用いて約０．５時間かけて加えた。０．５時間後、内部温度を−１５℃〜−
２０℃に維持するようにＭｅＩを滴下した。１２時間かけて約０℃まで昇温させ
た後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で停止し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸
エチルと水との間で分配し、有機相を分液し、水相を酢酸エチルで再度抽出した
（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液として３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を淡黄色
油状物として得た（１０．１ｇ、８６％）。

【０１０７】 段階Ｂ：２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル−Ｎ−オ キサイド ２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルおよびＮａＨＣＯ
３（１７．５ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の水／クロロホルム（１：１；５００ｍ
Ｌ）乳濁液を室温で高撹拌しながら、それにメタクロロ過安息香酸（５５％；２
１．３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。約１２時間後、有機相を分液し
、水相をクロロホルムで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗
浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物（１０．９ｇ、１００
％）は、ＴＬＣと^１Ｈ ｎｍｒ分析との組合せによって純粋であると判断され、 それ以上精製せずに次の反応に用いた。

【０１０８】 段階Ｃ：２−［６−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾ オキサジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン酸エチル ４−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン（１０．１
ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロパ
ン酸エチル−Ｎ−オキサイド（９．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロ
ロエタン（１００ｍＬ）溶液を、約９０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した
後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（勾配溶離；溶離液２０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製
して、標題化合物を淡黄色粘稠油状物として得た（１４．３ｇ、９０％）。

【０１０９】 段階Ｄ：２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸 塩 ２−［６−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジ
ン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン酸エチル（１３．
３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、１
００℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残
留物をクロロホルムによって十分に洗浄して、標題化合物を無色固体として得た
（６．９０ｇ、８８％）。

【０１１０】 段階Ｅ：２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチ ル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩（３５
．０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）のＭｅＯＨ（２５
０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、飽和ＮａＨＣＯ_３水
溶液で注意深く反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間
で分配し、有機相を分液し、水層を酢酸エチルで再度抽出した（３回）。合わせ
た有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。
残留物（３１．６ｇ、１００％）は、ＴＬＣと^１Ｈ ｎｍｒ分析との組合せによ って純粋であると判断され、それ以上精製せずに次の反応に用いた。

【０１１１】 段階Ｆ：２−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−２−メチルプ ロパン酸メチル ヨウ素（１７．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀（１４．
８ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）懸濁液を室温で高撹拌しな
がら、２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（
１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、均圧滴下漏斗
を用いて約０．５時間かけて加えた。３時間後、１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３とそれに 続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をその順序で加えることで反応停止した。得られ
た混合物をセライト（登録商標）濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄し、濾液を減
圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分液し、水
相を酢酸エチルで再度抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液３５％から４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１０．３
ｇ、６２％）。

【０１１２】 （Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−メチルブト−１−インイル）トリエチル
シラン 段階ＡＡ：（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン酸メチル 乾燥機で乾燥した１リットル一頸丸底フラスコに磁気攪拌子を入れ、（Ｒ）−
（−）−メチル−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート１５．９４８ｇ（
０．１３５ｍｏｌ）、四塩化炭素（１５０ｍＬ）、シクロヘキサン（３００ｍＬ
）および２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ベンジル３５．７９６ｇ（０．
１４２ｍｏｌ）をその順序で入れた。トリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍ
Ｌ、９．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下に室温で１
６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ
ＯＡｃ１５０ｍＬに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した（１００ｍ
Ｌで１回）。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
溶媒留去した。残留油状物について、溶離液を１０％ＥｔＯＡｃｈ−ヘキサンと
するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム精製を行った。精製分画を
混合し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物２０．７８７（７４％）を無色油状
物として得た。 ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２０９（Ｍ＋１）。

【０１１３】 段階ＢＢ：（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１−オール 乾燥機で乾燥した三頸２リットル丸底フラスコに撹拌機、冷却管および５００
ｍＬ定圧滴下漏斗を取り付けた。フラスコに（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−
メチルプロパン酸メチル６２．２５２ｇ（０．２９９ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６
００ｍＬ）溶液を入れ、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液（３００ｍ
Ｌ、０．３ｍｏｌ）を、カニューレを介して滴下漏斗に移し入れた。撹拌を開始
し、外部氷水浴を用いて反応混合物の温度を２５〜３０℃の間に維持しながら、
Ｎ_２雰囲気下に、反応液に水素化リチウムアルミニウム溶液を４５分間かけて加
えた。滴下終了後、反応液を室温で６時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析（２０
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）では反応完結が示された。反応混合物を外部氷水浴で
冷却し、水１１．４ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１１．４ｍＬおよび水３４．２
ｍＬをその順で加えることで反応停止した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯ
Ａｃで洗浄し、濾液と洗液を合わせ、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡ
ｃに再度溶かし、１０％ＮａＨＳＯ_４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留に よって精製して、標題化合物４７．６７ｇ（８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｅ＝１８１（Ｍ＋１）。

【０１１４】 段階ＣＣ：（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパナール 乾燥機で乾燥した三頸２リットル丸底フラスコに攪拌機、温度計、Ｎ_２導入管
、隔膜を取り付けた。フラスコにオキサリルクロライド２４．０５０ｇ（０．１
８９ｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２４２５ｍＬを入れた。反応混合物をＮ_２雰囲気
下に撹拌し、外部ドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とした。メチル
スルホキシド（２９．６０７ｇ、０．３７９ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍＬ
）溶液をカニューレを用いて反応混合物に５分間かけて加えた。添加後、反応液
をさらに５分間撹拌し、（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロパン−１
−オール３１．０４８ｇ（０．１７２ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７０ｍＬ）溶
液をカニューレを用いて加えた。２回目の添加が終了した時点で、反応混合物を
−７８℃で１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１１．３２
ｇ（０．８６１ｍｏｌ）を注射器で加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１５
分間撹拌し、冷却浴を外し、反応液を昇温させた。内部温度が−１５℃に達した
時点で、１０％ＮａＨＳＯ_４水溶液３５０ｍＬをゆっくり加え、混合物を分液漏
斗に移し入れた。有機層を分液し、ＮａＨＳＯ_４水溶液（２５０ｍＬで２回）、
飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物
をそれ以上精製せずに、直ちに次の段階で用いた。

【０１１５】 段階ＤＤ：（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１，１−ジブロモ−３−メチルブテ ン 乾燥機で乾燥した三頸２リットル丸底フラスコに撹拌機、温度計、Ｎ_２導入管
および隔膜を取り付けた。フラスコにトリフェニルホスフィン１８０．７１ｇ（
０．６８９ｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２９２５ｍＬを入れた。反応混合物をＮ_２ 雰囲気下に撹拌し、外部氷水浴で冷却して０〜５℃とした。隔膜を外し、四臭化
炭素１１４．２５ｇ（０．３４４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度が２０℃以下に
維持されるような速度で、フラスコの開口頸から少量ずつ加えた。添加終了後、
反応液を１時間撹拌し、前段階からの（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−メチル
プロパナールのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を５分間かけてカニューレを用
いて加えた。反応混合物をＮ_２下にさらに１時間撹拌し、昇温させて室温とした
。別の１０リットル三頸丸底フラスコに撹拌機を取り付け、ヘキサン４リットル
を入れた。攪拌機を始動し、粗反応混合物を、ゆるやかな流れとして導入したと
ころ、顆粒状沈殿が生成した。移動が完了した後、反応混合物を濾過し、固体を
ヘキサンで注意深く洗浄した。濾液を減圧下に留去し、追加の固体が沈殿した。
残留物をヘキサンに再懸濁させ、濾過し、濾液について再度溶媒留去を行った。
得られた油状物をクーゲルロール蒸留によって精製して、標題化合物４６．５４
ｇ（２段階で８１％）を無色油状物として得た。

【０１１６】 段階ＥＥ：（Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−メチルブト−１−インイル） トリエチルシラン 乾燥機で乾燥した１００ｍＬ一頸丸底フラスコに撹拌子と隔膜を取り付け、（
Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１，１−ジブロモ−３−メチルブテン５．１７１ｇ
（１５．５ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ２０ｍＬを入れた。反応混合物をＮ_２雰
囲気下に−７８℃で撹拌し、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液１２．４ｍＬ（
３１．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて注射器で滴下した。反応混合物を−７８℃
でさらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳＯ_４水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を水（２５ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留去した。残留物をクーゲルロール蒸留によって精製
して、標題化合物３．９９９ｇ（９０％）を無色油状物として得た。

【０１１７】 上記のものと同様の手順に従って、以下の化合物が製造される。

【０１１８】

【化２０】

【０１１９】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/502 31/502 31/506 31/506 31/517 31/517 38/24 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/24 5/24 13/08 13/08 15/00 15/00 25/20 25/20 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 31/444 // Ａ６１Ｋ 31/444 37/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ウージヤインウオラ，フイローズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 グーレツト，マーク・テイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 HH02 JJ02 JJ03 JJ06 KK05 LL01 PP08 PP09 PP12 4C084 AA02 AA18 BA44 DB01 DB09 DB25 MA02 NA14 ZA051 ZA052 ZA601 ZA602 ZA661 ZA662 ZA811 ZA812 ZB111 ZB112 ZB261 ZB262 ZC031 ZC032 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA02 NA14 ZA05 ZA60 ZA66 ZA81 ZB11 ZB26 ZC03

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される付加塩
   および／または水和物、あるいは該当する場合には該化合物の幾何異性体もしく
   は光学異性体またはラセミ混合物。 【化１】 ［式中、 Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアル
   キル、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルコキシまたはＣ_０〜Ｃ_５アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜
   Ｃ_５アルキル−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_５アルキル−ＮＲ_１８−Ｃ_０ 〜Ｃ_５アルキル（Ｒ_１８とＣ_０〜Ｃ_５アルキルとが一体となって環 【化２】 を形成していても良い）、あるいは単結合であり； Ｒ^０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（置換基は以下
   に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラル
   キル（置換基は、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５について定義の通りである）であり； Ｒ_１は、 【化３】 であり；Ｒ_１ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は、描かれた通りであるか、ある
   いは化学的に可能な場合には、その酸化された（Ｎ→Ｏ）状態で存在することが
   でき； Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アラルキル、
   置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ_１１、Ｃ_１〜Ｃ_６（
   ＮＲ_１１Ｒ_１２）、Ｃ_１〜Ｃ_６（ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２）またはＣ（ＮＲ_１１Ｒ_{１ ２} ）ＮＨであり； Ｒ_２とＡとが一体となって５〜７個の原子からなる環を形成しており； Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、
   Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリー
   ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ _１１ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２ ）_ｐＳ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲン
   であり；Ｒ_１７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
   、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_３とＲ_４が一体となって、３〜７個の炭素原子の炭素環またはＮ、Ｏおよび
   Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、置
   換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｒ_{１ １} Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_{１ ２} またはＳＯ_ｎＲ_１１であり； Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；た
   だし、Ｘが水素またはハロゲンではない場合、Ｒ_７は存在せず； Ｒ_８は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＮＲ_１１Ｒ_１２、
   Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、
   ＮＲ_１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、ＮＲ_１２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ _１１ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＯＲ_１１、ＳＯ_ｎＲ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_{１ １} Ｒ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｘが水素
   やハロゲンでない場合、Ｒ_８は不在であり；あるいは Ｒ_７とＲ_８が一体となって、３〜７員の炭素環を形成しており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは
   置換アラルキルであり；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９およびＲ_９ａが一体となって、３〜７員の炭素環
   または＝Ｏを形成しており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および
   １以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０およびＲ_１０ａは独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；
   あるいは Ｒ_１０およびＲ_１０ａが一体となって、３〜７員の炭素環または＝Ｏを形成し
   ており； ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_１０が一体となって、３〜７員の炭素環また
   は１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは ｍが０ではない場合に、Ｒ_９とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子およ
   び１個以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；あるいは Ｒ_１０とＲ_２が一体となって、３〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原
   子を有する複素環を形成しており； Ｒ_１０とＡが一体となって、３〜７個の炭素原子および１以上のヘテロ原子を
   有する複素環を形成しており； Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７員の炭
   素環または３〜７員の置換炭素環であり； Ｒ_１１およびＲ_１２が一体となって、３〜７員の置換されていても良い環を形
   成していることができ； Ｒ_１３は、水素、ＯＨ、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
   、ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（アリール）、
   ＮＲ_１１ＳＯ_２（置換アリール）、ＮＲ_１１ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロア
   ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（置換アリー
   ル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（
   Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ_２ＮＲ_１１（Ｃ（Ｏ）
   −置換アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）_ｎ（置換アリール）、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ _６ アルコキシ、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ_２または
   ＣＮであり； Ｒ_１４およびＲ_１５は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ _１ 〜Ｃ_３パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルコキシ、アリール
   、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ_１１Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_{１ １} Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−、Ｒ_１１ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２） _ｐ Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１７、−（ＣＨ_２）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２またはハロゲンで
   あり；Ｒ_１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキル
   、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ_１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮ（Ｒ _１１ Ｒ_１２）であり； Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
   Ｒ_９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_１１であり； Ｒ_１９は、Ｒ_１３またはＲ_１４の定義のいずれかであり； Ｘは水素、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ ；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルま
   たは置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；Ｘが水素またはハロゲンの場合、Ｒ_７お
   よびＲ_８は不在であり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ_１１Ｒ_１２の
   場合、Ｒ_７またはＲ_８のみが可能であり； ＺはＯ、ＳまたはＮＲ_１１であり； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり； 上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルの置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア
   ラルキル、水酸基、オキソ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フッ素、Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ_１１、アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、置換アリールＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ
   から選択され；アリール置換基はＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５について定義した通りで
   ある。］
2. 【請求項２】 下記式の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に
   許容される付加塩および／または水和物、あるいは該当する場合には該化合物の
   幾何異性体もしくは光学異性体またはラセミ混合物。 【化４】 ［式中、ＡおよびＲ_１は以下の表に示した通りである。］ 【表１】
3. 【請求項３】 有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される
   担体を含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 処置を必要とする患者における性腺刺激ホルモン放出ホルモ
   ンへの拮抗方法であって、性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害を患う該患
   者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
5. 【請求項５】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害が性ホルモン関連
   の状態である請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 性腺刺激ホルモン放出ホルモン由来の障害が性ホルモン依存
   性癌、良性前立腺過形成または子宮筋腫である請求項４に記載の方法。
7. 【請求項７】 性ホルモン依存性癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌および下垂
   体性腺刺激ホルモン腺癌からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 性ホルモン関連状態が、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣、子宮筋
   腫および性早熟症からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
9. 【請求項９】 避妊を必要とする患者における避妊方法であって、有効量の
   請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
10. 【請求項１０】 治療を必要とする患者における全身エリテマトーデスの治
    療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有
    する方法。
11. 【請求項１１】 治療を必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法
    であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方
    法。
12. 【請求項１２】 治療を必要とする患者における月経前症候群の治療方法で
    あって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
13. 【請求項１３】 治療を必要とする患者における男性型多毛症の治療方法で
    あって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法
    。
14. 【請求項１４】 治療を必要とする患者における低身長または成長ホルモン
    欠乏症の治療方法であって、該患者に対して、有効量の成長ホルモンの内因性産
    生または放出を刺激する化合物と有効量の請求項１に記載の化合物とを投与する
    段階を有する方法。
15. 【請求項１５】 治療を必要とする患者における睡眠障害の治療方法であっ
    て、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
16. 【請求項１６】 前記睡眠障害が睡眠無呼吸である請求項１５に記載の方法
    。
17. 【請求項１７】 有効量の請求項１に記載の化合物を閉経前女性に投与する
    段階を有してなる乳房X線撮影方法であって、該方法を行わずに実施した乳房Ｘ 線像と比較して乳房X線撮影フィルムの読み易さが高められている方法。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物との組み合わせで、不活性担体お
    よび有効量の成長ホルモンの内因性産生または放出を刺激する化合物とを含有す
    る医薬組成物。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることで製造される医薬組成物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物と、黄体形成ホルモン放出ホルモ
    ン活性を有する化合物とを併用して投与する段階を有してなる薬物療法。
22. 【請求項２２】 前記の黄体形成ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物
    がペプチド化合物である請求項２１に記載の療法。
23. 【請求項２３】 前記ペプチド化合物が天然ホルモンまたは該ホルモンの類
    縁体である請求項２２に記載の療法。
24. 【請求項２４】 前記ペプチド化合物が、ロイプロレリン、ゴナドレリン、
    ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デス
    ロレリン、メテレリン（meterelin）およびレシレリンからなる群から選択され る化合物である請求項２２に記載の療法。
25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物との併用で、黄体形成ホルモン放
    出ホルモン活性を有する化合物を投与する段階を有してなる薬物併用療法。
26. 【請求項２６】 前記の黄体形成ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物
    がペプチド化合物である請求項２５に記載の療法。
27. 【請求項２７】 前記ペプチド化合物が天然ホルモンまたは該ホルモンの類
    縁体である請求項２６に記載の療法。
28. 【請求項２８】 前記ペプチド化合物が、ロイプロレリン、ゴナドレリン、
    ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デス
    ロレリン、メテレリンおよびレシレリンからなる群から選択される化合物である
    請求項２６に記載の療法。