DE60122575T2 - 7-HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED CHINOLINE AND THIENOi2,3-BOPYRIDINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE GONADOTROPIN RELEASING HORMONE - Google Patents
7-HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED CHINOLINE AND THIENOi2,3-BOPYRIDINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE GONADOTROPIN RELEASING HORMONE Download PDFInfo
- Publication number
- DE60122575T2 DE60122575T2 DE60122575T DE60122575T DE60122575T2 DE 60122575 T2 DE60122575 T2 DE 60122575T2 DE 60122575 T DE60122575 T DE 60122575T DE 60122575 T DE60122575 T DE 60122575T DE 60122575 T2 DE60122575 T2 DE 60122575T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- phenylmethyl
- difluorophenyl
- amino
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 C*(c(cc(*)c(*)c1)c1C(C(*)=C)=O)N Chemical compound C*(c(cc(*)c(*)c1)c1C(C(*)=C)=O)N 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
GEBIET DER ERFINDUNGAREA OF INVENTION
Die vorliegende Erfindung ist auf neuartige 7-Heterocyclylchinolin- und Thieno[2,3-b]pyridin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Zuständen, die mit dem Gonadotropin-Freisetzungshormon (GnRH) zusammenhängen, gerichtet. Die Verbindungen der Erfindung sind Antagonisten von GnRH, die bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit, Prostatakrebs, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH) nützlich sind und als Empfängnisverhütungsmittel nützlich sind.The present invention is directed to novel 7-heterocyclylquinoline and thieno [2,3-b] pyridine derivatives, pharmaceutical Compositions containing them, and their use in the treatment of disorders and states, those with the gonadotropin release hormone (GnRH), directed. The compounds of the invention are antagonists of GnRH, used in the treatment of infertility, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia (BPH) and are useful as contraceptives.
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND THE INVENTION
Gonadotropin-Freisetzungshormon (GnRH), auch bezeichnet als Luteinisierungshormon-Freisetzungshormon (LHRH), ist ein lineares Decapeptidamid, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, das ursprünglich aus Schwein-(Matsuo, H., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972, 43, 1334-1339) und Schaf-(Burgus, R., et al., PNAS, USA, 1972, 69, 278-282)-Quellen isoliert worden ist. GnRH spielt eine Schlüsselrolle im Fortpflanzungssystem. Das Hormon wird aus dem Hypothalamus freigesetzt und wirkt auf die Hirnanhangdrüse, um die Biosynthese und Sekretion von Luteinisierungshormon (LH) und Follikelstimulierendem Hormon (FSH) zu stimulieren. LH, das aus der Hirnanhangdrüse freigesetzt wird, ist primär verantwortlich für die Regulierung der Gonaden-Steroidproduktion bei sowohl Männern als auch Frauen, wohingegen FSH die Spermatogenese in Männern und Follikelentwicklung in Frauen reguliert.Gonadotropin releasing hormone (GnRH), also referred to as luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), is a linear decapeptidamide, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 , originally derived from swine. (Matsuo, H., et al., Biochem Biophys Res. Commun., 1972, 43, 1334-1339) and sheep (Burgus, R., et al., PNAS, USA, 1972, 69, 278-282 ) Sources has been isolated. GnRH plays a key role in the reproductive system. The hormone is released from the hypothalamus and acts on the pituitary gland to stimulate the biosynthesis and secretion of luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH). LH released from the pituitary gland is primarily responsible for the regulation of gonadal steroid production in both males and females, whereas FSH regulates spermatogenesis in males and follicular development in females.
Therapien auf GnRH-Basis unter Verwendung peptidischer GnRH-Agonisten und -Antagonisten haben sich als wirksam bei der Behandlung von Zuständen erwiesen, die mit LH/FSH-Freisetzung zusammenhängen, wie etwa Endometriose, Gebärmutterleiomyome, polycystische Eierstockerkrankung, vorzeitige Pubertät und einige Gonaden-Steroidabhängige Neoplasien, insbesondere Prostatakrebs, Brustkrebs und Eierstockkrebs. GnRH-Agonisten und -Antagonisten sind auch nützlich bei der Behandlung von Fruchtbarkeit und als ein Empfängnisverhütungsmittel bei sowohl Männern als auch Frauen.therapies GnRH-based using peptide GnRH agonists and Antagonists have been shown to be effective in the treatment of conditions associated with LH / FSH release, such as endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, premature puberty and some Gonadal steroid-dependent Neoplasms, especially prostate cancer, breast cancer and ovarian cancer. GnRH agonists and Antagonists are also useful in the treatment of fertility and as a contraceptive in both men as well as women.
Obgleich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung primär nützlich sind für die Behandlung von Störungen und Zuständen, die mit dem Fortpflanzungssystem zusammenhängen, können sie auch nützlich sein für die Behandlung anderer GnRH-vermittelter Störungen und Zustände, einschließlich hypophysärer gonadotroper Adenome, Schlafstörungen, gutartiger Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.Although the compounds of the present invention are primarily useful for the treatment of disorders and states, which are related to the reproductive system, they can also be useful for the Treatment of other GnRH-mediated disorders and states, including pituitary gonadotropic adenomas, sleep disorders, benign prostatic hyperplasia and prostate cancer.
Peptidähnliche GnRH-Antagonisten sind bekannt, zum Beispiel Derivate geradkettiger Peptide (US-Patent 5140009 und 517835), cyclische Hexapeptid-Derivate (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 61(1986)-191698) und bicyclische Peptid-Derivate (J. Med. Chem. 1993, 36, 3265). Aufgrund des Mangels an Bioverfügbarkeit sind diese Verbindungen jedoch auf intravenöse und subkutane Verabreichung beschränkt.Similar peptide GnRH antagonists are known, for example derivatives of straight chain Peptides (US Patent 5140009 and 517835), cyclic hexapeptide derivatives (Japanese Laid-Open Patent Application No. 61 (1986) -191698) and bicyclic peptide derivatives (J. Med. Chem. 1993, 36, 3265). by virtue of the lack of bioavailability however, these compounds are for intravenous and subcutaneous administration limited.
Vor
kurzem sind kleinmolekulare, nicht-peptidische GnRH-Antagonisten
offenbart worden. Kato et al. offenbaren in
Ohkawa et al. offenbaren in WO96/38438 tricyclische Diazepin-Derivate, die Gonadotropin-Freisetzungshormon-Rezeptor-Antagonistenaktivität besitzen. Ohkawa et al. offenbaren in WO95/29900 kondensierte heterocyclische Verbindungen, die GnRH-Rezeptor- antagonistische Wirkung und/oder eine Wirkung bei der Verbesserung von Schlafstörungen haben.Ohkawa et al. disclose in WO96 / 38438 tricyclic diazepine derivatives, possess the gonadotropin releasing hormone receptor antagonist activity. Ohkawa et al. disclose in WO95 / 29900 condensed heterocyclic Compounds that are GnRH receptor antagonistic Have effect and / or an effect in improving sleep disorders.
Furuya et al. offenbaren in WO97/14682 Chinolon-Derivate als GnRH-Antagonisten, die als prophylaktische oder therapeutische Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Geschlechtshormon-abhängiger Erkrankung nützlich sind.Furuya et al. disclose in WO97 / 14682 quinolone derivatives as GnRH antagonists, as a prophylactic or therapeutic means of prevention or treatment of sex hormone-dependent disease.
Goulet et al. in WO97/44037 und in WO97/44041, Goulet et al. in WO97/44321 und Goulet et al. in WO97/44339 offenbaren nicht-peptidische Antagonisten von GnRH, die zur Behandlung einer Vielzahl von Geschlechtshormon-bezogener Zustände in Männern und Frauen nützlich sind. Goulet et al. in WO97/21703 und in WO97/21707 offenbaren nicht-peptidische Antagonisten von GnRH, die zur Behandlung einer Vielzahl von Geschlechtshormon-bezogenen Zuständen in Männern und Frauen nützlich sind.Goulet et al. in WO97 / 44037 and in WO97 / 44041, Goulet et al. in WO97 / 44321 and Goulet et al. in WO97 / 44339 disclose non-peptidic antagonists by GnRH, used to treat a variety of sex hormone-related conditions in men and women useful are. Goulet et al. WO97 / 21703 and WO97 / 21707 disclose non-peptidic antagonists by GnRH, used to treat a variety of sex hormone-related states in men and women useful are.
Furuya et al. offenbaren in WO95/28405 bicyclische Thiophen-Derivate mit Gonadotropin-Freisetzungshormon-Rezeptor-antagonisierender Aktivität. Furuya et al. offenbaren in WO97/41126 4,7-Dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-Derivate mit GnRH-antagonistischer Aktivität. Furuya et al. offenbaren in WO97/14697 Thieno[2,3-b]pyridin-Derivate als GnRH-Antagonisten.Furuya et al. disclose in WO95 / 28405 bicyclic thiophene derivatives Gonadotropin releasing hormone receptor antagonizing Activity. Furuya et al. disclose in WO97 / 41126 4,7-dihydro-4-oxothieno [2,3-b] pyridine derivatives with GnRH antagonist activity. Furuya et al. reveal in WO97 / 14697 thieno [2,3-b] pyridine derivatives as GnRH antagonists.
ZUSAMENFASSUNG DER ERFINDUNGtogether AMENDED THE INVENTION
Die
vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Verbindung der Formel
(I) 
R1 C1-6-Alkyl ist;
R2 Aralkyl
ist;
X O ist;
R4 -C(O)O-(C2-6-Alkyl) ist;
alternativ X N ist und
mit R4 zusammengenommen ist, um eine Gruppe
zu bilden, die ausgewählt
ist aus 
R3 ausgewählt
ist aus der Gruppe, die aus Phenyl und substituiertem Phenyl besteht,
wobei die Substituenten auf dem Phenyl einer bis zwei sind, die
unabhängig
ausgewählt
sind aus Halogen;
R5 ausgewählt ist
aus der Gruppe, die aus Halogen und Heteroaryl besteht;
vorausgesetzt
daß, wenn
X O ist, R5 Heteroaryl ist;
und pharmazeutisch
annehmbare Salze, Ester und Prodrugs derselben.The present invention is directed to a compound of formula (I)
R 1 is C 1-6 alkyl;
R 2 is aralkyl;
XO is;
R 4 is -C (O) O- (C 2-6 alkyl);
alternatively, X is N and taken together with R 4 to form a group selected from
R 3 is selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl wherein the substituents on the phenyl are one to two independently selected from halogen;
R 5 is selected from the group consisting of halogen and heteroaryl;
provided that when X is O, R 5 is heteroaryl;
and pharmaceutically acceptable salts, esters and prodrugs thereof.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine der oben beschriebenen Verbindungen umfaßt. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Die Erfindung veranschaulichend ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.Illustrative for the Invention is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical acceptable carrier and one of the compounds described above. A Illustrating the invention is a pharmaceutical composition, which is prepared by mixing one of those described above Compounds and a pharmaceutically acceptable carrier. Illustrative of the invention is a method of manufacture a pharmaceutical composition which comprises mixing a the compounds described above and a pharmaceutically acceptable excipient includes.
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen, die auf Antagonismus von GnRH ansprechen, bei einem Patienten, der derselben bedarf, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt.The The invention relates to methods for the treatment of disorders or Diseases that respond to GnRH antagonism in one Patients in need of it, the administration of a therapeutically effective amount of one of the compounds or pharmaceutical Compositions described above, to the patient.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, Prostatakrebs oder gutartiger Prostatahyperplasie (BPH) bei einem Patienten, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt.The The invention also relates to a method for the treatment of Infertility, prostate cancer or benign prostatic hyperplasia (BPH) in a patient in need thereof administering an effective amount of one of the compounds or pharmaceutical Compositions described above, to the patient.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Empfängnisverhütung bei einer Frau oder einem Mann bei einem Patienten, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt.The invention also relates to a method of contraception in a woman or a man in a patient in need thereof, which comprises administering a therapeutically effective Amount of one of the compounds or pharmaceutical compositions described above, to the patient.
Noch ein weiteres Beispiel der Erfindung ist die Verwendung einer der hierin beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: (a) Unfruchtbarkeit, (b) Prostatakrebs, (c) gutartiger Prostatahyerplasie (BPH) oder für (d) Empfängnisverhütung, bei einem Patienten, der derselben bedarf.Yet Another example of the invention is the use of one of compounds described herein in the manufacture of a medicament for the treatment of: (a) infertility, (b) prostate cancer, (c) benign Prostatic hyperplasia (BPH) or for (d) contraception, in a patient who needs it.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Die
vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung von Formel (I) gerichtet 
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wie aufgelistet in Tabelle 1.In a particularly preferred embodiment The invention relates to compounds of the formula (I) as listed in Table 1.
TABELLE
I 
Wie hierin verwendet, soll "Halogen" Chlor, Brom, Fluor und Iod bedeuten.As As used herein, "halogen" is intended to mean chlorine, bromine, fluorine and iodine mean.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Ketten ein, die ein bis zehn Kohlenstoffatome umfassen. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "nieder", wenn mit Alkyl verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung von 1-6 Kohlenstoffatomen.As used herein the term "alkyl", whether alone or used as part of a substituent group, straight and branched Chains comprising one to ten carbon atoms. alkyl close to Example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl and the like. Unless otherwise stated, means "lower" when alkyl used, a carbon chain composition of 1-6 carbon atoms.
Wie hierin verwendet, soll "Alkoxy", sofern nicht anders angegeben, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen bezeichnen. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "nieder", wenn mit Alkoxy verwendet, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten-Alkylgruppe, worin das Alkyl aus 1-6 Kohlenstoffatomen besteht.As used herein, unless otherwise indicated, "alkoxy" shall mean an oxygen ether radical of the straight or branched chain alkyl groups described above. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-hexyloxy and the like. Unless otherwise stated, "never when used with alkoxy, means an oxygen ether radical of the above-described straight or branched carbon chain alkyl group wherein the alkyl consists of 1-6 carbon atoms.
Wie hierin verwendet, soll sich der Begriff "Aryl", sofern nicht anders angegeben, auf carbocyclische aromatische Gruppen, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen beziehen.As used herein, the term "aryl", Unless indicated otherwise, for carbocyclic aromatic groups, such as phenyl, naphthyl and the like.
Wie hierin verwendet, soll "Aralkyl", sofern nicht anders angegeben, jede Niederalkylgruppe bedeuten, die mit einer Arylgruppe substituiert ist, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl und dergleichen.As used herein is intended to mean "aralkyl" unless otherwise specified each lower alkyl group represented by an aryl group substituted, such as phenyl, naphthyl and the like. To the For example, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl and the like.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Cycloalkyl", sofern nicht anders angegeben, jede drei- bis achtgliedrige, monocyclische, gesättigte, carbocyclische Ringstruktur bezeichnen, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.As As used herein, the term "cycloalkyl" is intended to mean each, unless otherwise specified three- to eight-membered, monocyclic, saturated, carbocyclic ring structure, including cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Wie hierin verwendet, soll "Heteroaryl", sofern nicht anders angegeben, jede fünf- oder sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht; oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis vier zusätzliche Heteroatome enthalten kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht. Die Heteroarylgruppe kann so an jedes Kohlenstoffatom des Ringes gebunden sein, daß das Ergebnis eine stabile Struktur ist.As used herein is intended to mean "heteroaryl" unless otherwise stated every five years or six-membered monocyclic aromatic ring structure, which contains at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N and S, being optional one to three extra Contains heteroatoms, the independent selected are from the group consisting of O, N and S; or a nine- or ten-membered bicyclic aromatic ring structure containing at least contains a heteroatom, that selected is from the group consisting of O, N and S, being optional one to four extra May contain heteroatoms independently selected from the group consisting of consists of O, N and S. The heteroaryl group can thus be attached to any carbon atom be bound to that of the ring Result is a stable structure.
Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Purazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.Examples for suitable Close heteroaryl groups Pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, imidazolyl, purazolyl, isoxazolyl, Isothiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, pyranyl, furazanyl, indolizinyl, indolyl, isoindolinyl, Indazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, Quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, cinnolinyl, Phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl and the like, but are not limited thereto.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Heterocycloalkyl" jede fünf- bis siebengliedrige monocyclische, gesättigte, teilweise ungesättigte oder teilweise aromatische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthält, die fakultativ ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht; oder ein neun- bis zehngliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht, wobei sie fakultativ ein bis vier zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht. Die Heterocycloalkylgruppe kann so an jedes Kohlenstoffatom des Ringes gebunden sein, daß das Ergebnis eine stabile Struktur ist.As As used herein, the term "heterocycloalkyl" is intended to mean any five to seven membered monocyclic, saturated, partially unsaturated or partially aromatic ring structure which is at least contains a heteroatom, that selected is from the group consisting of O, N and S, being optional one to three extra Contains heteroatoms, which is optional are from the group consisting of O, N and S; or a nine- to ten-membered saturated, partially unsaturated or partially aromatic bicyclic ring system containing at least contains a heteroatom, that selected is from the group consisting of O, N and S, being optional one to four extra Contains heteroatoms, the independent are selected from the group consisting of O, N and S. The heterocycloalkyl group may be bound to each carbon atom of the ring so that the result a stable structure is.
Beispiele geeigneter Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Dioxalanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Indolinyl, Chromenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.Examples suitable heterocycloalkyl groups include pyrrolinyl, pyrrolidinyl, Dioxalanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, Piperidinyl, dioxanyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, Piperazinyl, trithianyl, indolinyl, chromenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-dihydrobenzofuryl and the like, but are not limited.
Wenn eine bestimmte Gruppe "substituiert" ist (z.B. Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl), kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen, vorzugsweise von einem bis fünf Substituenten, bevorzugter von einem bis drei Substituenten, am bevorzugtesten von einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Liste der Substituenten.If a particular group is "substituted" (e.g., cycloalkyl, Aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl) may this group have one or more substituents, preferably of one to five substituents, more preferably from one to three substituents, most preferably from one to two substituents independently selected from the list of Substituents.
In bezug auf Substituenten bedeutet der Begriff "unabhängig", daß, wenn mehr als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein können.In With respect to substituents, the term "independent" means that if more than one of such substituents possible is, such substituents identical or different from each other could be.
Unter
Standardnomenklatur, die durchgängig
in dieser Offenbarung verwendet wird, wird zunächst der Endabschnitt der bezeichneten
Seitenkette beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität in Richtung
auf den Bindungspunkt. So bezieht sich zum Beispiel ein "Phenylalkylaminocarbonylalkyl"-Substituent auf eine
Gruppe der Formel 
Namen für chemische Einheiten der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Nomenklaturregeln erzeugt werden oder können alternativ unter Verwendung kommerzieller Software für chemische Namensgebung erzeugt werden, zum Beispiel ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).names for chemical Units of the present invention may be prepared using im State of the art known nomenclature rules are generated or can alternatively using commercial software for chemical Naming, for example, ACD / Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Für die Verwendung
in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung
auf nicht-toxische "pharmazeutisch
annehmbare Salze".
Andere Salze können
jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder von
deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch
annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säureadditionssalze ein, die
zum Beispiel durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer
Lösung
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure hergestellt werden können, wie
etwa Salzsäure,
Schwefelsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure,
Bernsteinsäure,
Essigsäure,
Benzoesäure,
Zitronensäure,
Weinsäure,
Kohlensäure
oder Phosphorsäure.
Weiterhin können,
wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, geeignete
pharmazeutisch annehmbare Salze derselben Alkalimetallsalze, z.B.
Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze;
und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden,
z.B. quartäre
Ammoniumsalze, einschließen.
Somit schließen
repräsentative
pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
Acetat,
Benzoisulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat,
Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat,
Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat,
Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat,
Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid,
Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat,
Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat,
Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat,
Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat,
Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid
und Valerat.For use in medicine, the salts of the compounds of this invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts". Other salts, however, may be useful in the preparation of compounds according to this invention or their pharmaceutically acceptable salts. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds include acid addition salts which may be prepared, for example, by mixing a solution of the compound with a solution of a pharmaceutically acceptable acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, Carbonic acid or phosphoric acid. Further, where the compounds of the invention carry an acid moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts of the same alkali metal salts, eg, sodium or potassium salts; Alkaline earth metal salts, eg calcium or magnesium salts; and salts formed with suitable organic ligands, eg, quaternary ammonium salts. Thus, representative pharmaceutically acceptable salts include the following:
Acetate, benzoisulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolylarananilate, hexylresorcinate, Hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methylsulfate, mucate, napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, pamoate (embonate), palmitate , Pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, teoclate, tosylate, triethiodide and valerate.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktio Derivate der Verbindungen sein, die in vivo leicht in die erforderliche Verbindung umwandelbar sind. So soll der Begriff "Verabreichung", in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, die Behandlung verschiedenen beschriebenen Störungen mit der spezifisch offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart sein muß, aber die sich in vivo nach Verabreichung an den Patienten in die spezifizierte Verbindung umwandelt, umfassen. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel beschrieben in "Design of Prodrugs", Hrg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.The present invention includes within its scope are prodrugs of the compounds of this invention one. In general, such prodrugs are functional derivatives of Compounds that are easily in vivo in the required compound are convertible. Thus, the term "administration" in the treatment methods of the present Invention, the treatment with various described disorders with the specifically disclosed compound or a compound, which need not be specifically disclosed but which is in vivo after administration to the patient transformed into the specified compound. conventional Process for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere vorkommen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorkommen. Man sollte verstehen, daß alle solche Isomere und Mischungen davon im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Überdies können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorkommen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.Where the compounds according to this Invention have at least one chiral center, they can accordingly occur as enantiomers. Where the connections are two or more chiral Owning centers in addition occur as diastereomers. One should understand that all such Isomers and mixtures thereof within the scope of the present invention are included. moreover can some of the crystalline forms for the compounds occur as polymorphs and are intended as such be included in the present invention. In addition, some can the compounds solvates with water (i.e., hydrates) or conventional organic solvents and such solvates are intended to be within the scope of this invention be included.
Der Begriff "Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung und Experiment gewesen ist.Of the Term "patient" as used herein refers to an animal, preferably a mammal, most preferably one People, the subject of treatment, observation and experiment has been.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderen Kliniker beabsichtigt ist, was die Linderung der Symptome der zu behandelnden Krankheit oder Störung einschließt.Of the Term "therapeutic effective amount ", as used herein means that amount of active compound or pharmaceutical agent containing the biological or medical Reaction in a tissue system that causes animal or human, the intended by a researcher, veterinarian, physician or other clinician is what the relief of the symptoms of the disease to be treated or disorder includes.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.As As used herein, the term "composition" is intended to encompass a product that has the specified ones Ingredients in the specified quantities, as well as any product which, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients results in the specified quantities.
Abkürzungen, die in der Beschreibung verwendet werden, insbesondere in den Schemata und Beispielen, sind wie folgt:
- αMEM
- = Minimum Essential Medium
- DCM
- = Dichlormethan
- DIPEA
- = Diisopropylethylamin
- DMF
- = N,N-Dimethylformamid
- DME
- = Dimethoxyethan
- DMSO
- = Dimethylsulfoxid
- Et3N
- = Triethylamin
- EtOAc
- = Ethylacetat
- LHMDS
- = Lithiumhexamethyldisilazid
- MeOH
- = Methanol
- NBS
- = 1-Brom-2,5-pyrrolidindion
- Ph
- = Phenyl
- RT oder rt
- = Raumtemperatur
- TEA
- = Triethylamin
- THF
- = Tetrahydrofuran
- αMEM
- = Minimum Essential Medium
- DCM
- = Dichloromethane
- DIPEA
- = Diisopropylethylamine
- DMF
- = N, N-dimethylformamide
- DME
- = Dimethoxyethane
- DMSO
- = Dimethyl sulfoxide
- Et 3 N
- = Triethylamine
- EtOAc
- = Ethyl acetate
- LHMDS
- = Lithium hexamethyldisilazide
- MeOH
- = Methanol
- NBS
- = 1-bromo-2,5-pyrrolidinedione
- Ph
- = Phenyl
- RT or rt
- = Room temperature
- TEA
- = Triethylamine
- THF
- = Tetrahydrofuran
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X O ist, können gemäß dem in Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden.links of general formula (I) wherein X is O can be prepared according to the procedure outlined in Scheme 1 getting produced.
Genauer wird eine Verbindung von Formel (III), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Verfahren hergestellte Verbindung, worin Q Brom oder Iod ist, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (IV) in Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat, TEA, NaOH, NaH, DIPEA und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, DCM und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (V) zu bilden.More accurate becomes a compound of formula (III), a known compound or Compound prepared by known methods, wherein Q is bromine or iodine, with an appropriately substituted compound of formula (IV) in the presence of a base, such as potassium carbonate, TEA, NaOH, NaH, DIPEA and the like, in an organic solvent, such as THF, DMF, DCM and the like, reacted to form the corresponding compound of formula (V).
Die Verbindung von Formel (V) wird mit einem Bromierungsmittel, wie etwa 70% NBS und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, DCM und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (VI) zu bilden.The compound of formula (V) is reacted with a brominating agent such as 70% NBS and the like in an organic solvent such as THF, DMF, DCM and the like to correspond to to form the compound of formula (VI).
Die Verbindung von Formel (VI) wird mit einem geeignet substituierten Amin von Formel (VII) in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (VIII) zu bilden.The Compound of formula (VI) is substituted with an appropriately substituted Amine of formula (VII) in the presence of a base, such as TEA, DIPEA and the like, in an organic solvent such as THF, DMF and the like, implemented to the corresponding compound of To form formula (VIII).
Die Verbindung von Formel (VIII) wird mit einer geeignet substituierten Boronsäure von Formel (IX) in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Palladium-Tetrakis(triphenylphosphin) (Pd(PPh3)4) und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa NaCO3, NaOH und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, Dioxan und dergleichen, fakultativ in einer Mischung mit Wasser, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ia) zu liefern.The compound of formula (VIII) is reacted with an appropriately substituted boronic acid of formula (IX) in the presence of a catalyst such as palladium tetrakis (triphenylphosphine) (Pd (PPh 3 ) 4 ) and the like in the presence of a base such as NaCO 3 , NaOH and the like, in an organic solvent such as THF, DMF, dioxane and the like, optionally in a mixture with water, to provide the corresponding compound of formula (Ia).
Verbindungen von Formel (I), worin X S ist, (die als Zwischenprodukte in Schema 3 nützlich sind) können gemäß dem in Schema 2 umrissenen Verfahren hergestellt werden.links of formula (I) wherein X is S (which are used as intermediates in Scheme 3 useful are) according to the in Scheme 2 outlined procedures.
Genauer wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ia), hergestellt wie in Schema 1, mit einem Sulfonierungsmittel, wie etwa P4S10, Lawesson-Reagens und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Pyridin, Toluol, Xylol und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 60 bis 140°C umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ib) zu liefern.More specifically, an appropriately substituted compound of formula (Ia) prepared as in Scheme 1, with a sulfonating agent such as P 4 S 10 , Lawesson's reagent and the like, in an organic solvent such as pyridine, toluene, xylene and the like, reacted at an elevated temperature in the range of about 60 to 140 ° C to provide the corresponding compound of formula (Ib).
Verbindungen
von Formel (I), worin X N ist und zusammengenommen ist mit R4, um 
Genauer wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ib), hergestellt wie in Schema 2, mit einer Verbindung von Formel (X) in einem organischen Lösemittel, wie etwa DMF, DMSO und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 80 bis 110°C umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ic) zu liefern.More accurate a suitably substituted compound of formula (Ib) is prepared as in Scheme 2, with a compound of formula (X) in an organic Solvents such as DMF, DMSO and the like, at an elevated temperature in the range of about 80 to 110 ° C reacted to provide the corresponding compound of formula (Ic).
Die Verbindung von Formel (Ic) wird fakultativ weiter mit einer Verbindung von Formel (XI), worin RD ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Alkyl, Aryl und Aralkyl besteht, in Gegenwart einer starken Base, wie etwa LHMDS, NaH, Kalium-t-butoxid und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Id) zu bilden.The compound of formula (Ic) is optionally further reacted with a compound of formula (XI) wherein R D is selected from the group consisting of alkyl, aryl and aralkyl in the presence of a strong base such as LHMDS, NaH, potassium t-butoxide and the like reacted to form the corresponding compound of formula (Id).
Alternativ kann die Verbindung von Formel (Ic) gemäß bekannten Verfahren weiter umgesetzt werden, um einen oder mehrere Substituenten auf der Pyrazolylgruppe einzuführen.alternative For example, the compound of formula (Ic) may be further prepared according to known methods be reacted to one or more substituents on the pyrazolyl group introduce.
Die folgenden Beispiele sind angegeben, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sind nicht dazu gedacht und sollten nicht so verstanden werden, die Erfindung, die in den Ansprüchen angegeben ist, die im weiteren folgen, in irgendeiner Weise zu beschränken.The following examples are given to help understand the Invention to help, and are not meant and should not so be understood, the invention given in the claims which, in the following, is in any way to be limited.
BEISPIEL 1EXAMPLE 1
7-Brom-6-brommethyl-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester7-bromo-6-bromomethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate
Eine
Mischung von 7-Brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
(3,5 g, 8 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren,
das in PCT-Anmeldung
WO97/14682, Bezugsbeispiel 3, umrissen ist, NBS (1,5 g, 8,4 mmol)
und 2,2'-Azobisisobutyronitril
(AIBN, 100 mg) in DCM (200 ml) wurde bei Rückfluß für 4 h gerührt. Zusätzliches NBS (750 mg) wurde
zugegeben und die Mischung wurde für 4 h unter Rückfluß gekocht.
Säulenchromatographie
(Hexane:Ethylacetat = 3:7) lieferte das Produkt als einen weißen Feststoff.
Ausbeute:
2,95 g (72%)
m.p. 184-187°C;
1H-NMR (CDCl3), δ 1,41 (t,
J = 8 Hz, 3H), 4,40 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,36 (s, 2H),
7,03 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (ds,
1H);
MS (m/z): 514 (MH+).A mixture of ethyl 7-bromo-1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-6-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate (3.5 g, 8 mmol) prepared according to the method in PCT Application WO97 / 14682, Reference Example 3, NBS (1.5 g, 8.4 mmol) and 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN, 100 mg) in DCM (200 mL) was refluxed for 4 min h stirred. Additional NBS (750 mg) was added and the mixture was refluxed for 4 h. Column chromatography (hexanes: ethyl acetate = 3: 7) provided the product as a white solid.
Yield: 2.95 g (72%)
mp 184-187 ° C;
1 H-NMR (CDCl3), δ 1.41 (t, J = 8 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.68 (ds, 1H) ;
MS (m / z): 514 (MH + ).
BEISPIEL 2EXAMPLE 2
6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester6- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-bromo-1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate
Eine
Mischung von 7-Brom-6-brommethyl-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
(110 mg, 0,21 mmol), Methylbenzylamin (31 mg, 0,26 mmol) in DIPEA
(0,045 ml) und DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Ethylacetat
und Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt
und mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet.
Das Lösemittel
wurde verdampft und der Rückstand
unter Vakuum getrocknet, um das Produkt als einen weißen Feststoff
zu liefern.
Ausbeute: 120 mg (100%)
1H-NMR
(CDCl3), δ 1,41
(t, J = 8 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,40
(q, J = 8 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,25-7,39 (m, 6H),
7,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,67 (ds, 1H);
MS (m/z): 555 (MH+).A mixture of ethyl 7-bromo-6-bromomethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate (110mg, 0.21mmol), methylbenzylamine (31mg, 0 , 26 mmol) in DIPEA (0.045 ml) and DMF (15 ml) was stirred at room temperature for 16 h. Ethyl acetate and water were added. The organic phase was separated and washed with water, dried with MgSO 4 . The solvent was evaporated and the residue was dried under vacuum to afford the product as a white solid.
Yield: 120 mg (100%)
1 H-NMR (CDCl3), δ 1.41 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.67 (s, 2H) , 4.40 (q, J = 8Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.88 ( s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (ds, 1H);
MS (m / z): 555 (MH + ).
BEISPIEL 3EXAMPLE 3
6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-(benzofuran-2-yl)-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester6- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (benzofuran-2-yl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate
Verbindung #2Connection # 2
Eine
Mischung von 7-Brom-6-brommethyl-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
(278 mg, 0,5 mmol), Benzofuran-2-boronsäure (97 mg, 0,6 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0)
(69 mg, 0,06 mmol) und 2M Natriumcarbonat (414 mg, 3 mmol) in DME
(20 ml) wurde bei Rückfluß für 16 h erhitzt.
Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde
abgetrennt und mit Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet.
Säulenchromatographie
(Ethylacetat) lieferte das Produkt als einen gelben Feststoff.
Ausbeute:
55 mg (19%)
1H-NMR (CDCl3), δ 1,44 (t,
J = 8 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,42 (q,
J = 8 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,22-7,81 (m, 11H), 8,23
(s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,76 (ds, 1H);
MS (m/z): 593 (MH+).A mixture of ethyl 7-bromo-6-bromomethyl-1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate (278 mg, 0.5 mmol), benzofuran-2-boronic acid ( 97 mg, 0.6 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (69 mg, 0.06 mmol) and 2M sodium carbonate (414 mg, 3 mmol) in DME (20 mL) was heated at reflux for 16 h , Ethyl acetate and water were added. The organic phase was separated and washed with water and dried with MgSO 4 . Column chromatography (ethyl acetate) provided the product as a yellow solid.
Yield: 55 mg (19%)
1 H-NMR (CDCl3), δ 1.44 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.90 (s, 2H) , 4.42 (q, J = 8Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.22-7.81 (m, 11H), 8.23 ( s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.76 (ds, 1H);
MS (m / z): 593 (MH + ).
BEZUGSBEISPIEL 1REFERENCE EXAMPLE 1
2,5-Dihydro-7-(4-methoxyphenyl)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-3H-pyrazolo[3,4-d]thieno[2,3-b]pyridin-3-on2,5-dihydro-7- (4-methoxyphenyl) -5 - [(2-methoxyphenyl) methyl] -8 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -3H-pyrazolo [3,4-d] thieno [ 2,3-b] pyridin-3-one
Verbindung #8Connection # 8
Zu einer Lösung von 4,7-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-7-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-4-oxo-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäureethylester (hergestellt gemäß dem Verfahren, das von Furuya, S. et al. in PCT-Anmeldung WO95/28405 beschrieben ist) (387 mg, 0,66 mmol) in Pyridin (3 ml) wurde P4S10 zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit Argon gespült und bei Rückfluß für 5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und das Produkt durch Flashchromatographie gereinigt, um das entsprechende Thiocarbonyl zu liefern.To a solution of 4,7-dihydro-2- (4-methoxyphenyl) -7 - [(2-methoxyphenyl) methyl] -3 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -4-oxothieno [2, 3-b] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (prepared according to the method described by Furuya, S. et al. In PCT application WO95 / 28405) (387 mg, 0.66 mmol) in pyridine (3 mL) P 4 S 10 added. The reaction flask was purged with argon and stirred at reflux for 5 hours. The solvent was removed and the product purified by flash chromatography to afford the corresponding thiocarbonyl.
Das
Thiocarbonyl (118 mg, 0,19 mmol) wurde in trockenem DMF (0,25 ml)
gelöst
und mit Hydrazin-Monohydrat (0,02 ml, 0,42 mmol) behandelt. Die
resultierende Lösung
wurde für
2 Stunden auf 80°C
erhitzt, die Mischung wurde abgekühlt und mit Flashchromatographie
(0-10% MeOH/CHCl3) gereinigt. Das Produkt wurde durch Behandeln
mit HCl in sein Hydrochloridsalz überführt, um das Produkt als ein
gelbes Pulver zu liefern.
Ausbeute: 7,5 mg
MS (m/z) 551
(MH+).The thiocarbonyl (118 mg, 0.19 mmol) was dissolved in dry DMF (0.25 mL) and treated with hydrazine monohydrate (0.02 mL, 0.42 mmol). The resulting solution was heated to 80 ° C for 2 hours, the mixture was cooled and purified by flash chromatography (0-10% MeOH / CHCl 3 ). The product was converted to its hydrochloride salt by treatment with HCl to provide the product as a yellow powder.
Yield: 7.5 mg
MS (m / z) 551 (MH + ).
BEISPIEL 4EXAMPLE 4
2,5-Dihydro-7-(benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on2,5-dihydro-7- (benzofuran-2-yl) -8 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -5 - [(2,6-difluorophenyl) methyl] -3H-pyrazolo [4,3- c] quinolin-3-one
Verbindung #4Connection # 4
Zu einer Lösung von 7-(Benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)-amino]-methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3-chinolincarbonsäureethylester (500 mg, 0,84 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde P4S10 (240 mg, 0,65 Äq.) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit Argon gespült und bei Rückfluß für 2 Stunden gerührt, auf 100°C abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Chloroform hinein extrahiert, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um einen rot-braunen Feststoff zu liefern.To a solution of 7- (benzofuran-2-yl) -8 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -5 - [(2,6-difluorophenyl) methyl] -3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (500 mg, 0 , 84 mmol) in pyridine (5 ml) was added P 4 S 10 (240 mg, 0.65 eq). The reaction flask was purged with argon and stirred at reflux for 2 hours, cooled to 100 ° C and poured into water (100 ml). The product was extracted into chloroform, dried (MgSO 4 ) and concentrated to afford a red-brown solid.
Der
Feststoff (337 mg, 0,55 mmol) wurde in trockenem DMF (5 ml) gelöst und mit
Hydrazin-Monohydrat
(60 mg, 1,1 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden
auf 100°C
erwärmt,
die Mischung wurde abgekühlt
und auf Wasser gegossen. Der resultierende gelbe Niederschlag wurde
durch Filtration gesammelt und getrocknet, um das Produkt zu liefern.
Ausbeute:
149 mg
1H-NMR (CDCl3) δ 2,09 (s,
3H), 3,57 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,18-7,49 (m, 12H),
7,66-7,77 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).The solid (337 mg, 0.55 mmol) was dissolved in dry DMF (5 mL) and treated with hydrazine monohydrate (60 mg, 1.1 mmol). The resulting mixture was heated at 100 ° C for 3 hours, the mixture was cooled and poured into water. The resulting yellow precipitate was collected by filtration and dried to afford the product.
Yield: 149 mg
1 H-NMR (CDCl3) δ 2.09 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.18 to 7 , 49 (m, 12H), 7.66-7.77 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
BEISPIEL 5EXAMPLE 5
7-(Benzofuran-2-yl)-3-[(phenylmethyl)oxy]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-8-[(methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]chinolin7- (benzofuran-2-yl) -3 - [(phenylmethyl) oxy] -5 - [(2,6-difluorophenyl) methyl] -8 - [(methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -5H-pyrazolo [4 , 3-c] quinolin
Verbindung #5Connection # 5
Eine
Lösung
von 2,5-Dihydro-7-(benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on
(120 mg, 0,21 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde mit einer Lösung von
Lithiumhexamethyldisilazid (0,25 ml, 0,25 mol, 1,0 M) in Tetrahydrofuran
(THF) behandelt. Benzylbromid (40 mg, 0,22 mmol) wurde über Spritze
eingebracht und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Ein Äquivalent
Salzsäure in
Ether wurde zugegeben und das Lösemittel
verdampft, um das entsprechende Hydrochlorid-Salzprodukt als einen
gelben Feststoff zu liefern.
Ausbeute: 47 mg
1H-NMR
(CDCl3) δ 2,08
(s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,88 (s, 2H),
7,12-7,51 (m, 16H), 7,66-7,70
(m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).A solution of 2,5-dihydro-7- (benzofuran-2-yl) -8 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -5 - [(2,6-difluorophenyl) methyl] -3H-pyrazolo [4 , 3-c] quinolin-3-one (120 mg, 0.21 mmol) in dry DMF (5 mL) was treated with a solution of lithium hexamethyldisilazide (0.25 mL, 0.25 mol, 1.0 M) in tetrahydrofuran (THF) treated. Benzyl bromide (40 mg, 0.22 mmol) was introduced via syringe and the mixture was stirred overnight. One equivalent of hydrochloric acid in ether was added and the solvent evaporated to afford the corresponding hydrochloride salt product as a yellow solid.
Yield: 47 mg
1 H-NMR (CDCl3) δ 2.08 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.88 (s , 2H), 7,12-7,51 (m, 16H), 7,66-7,70 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9, 10 (s, 1H).
BEISPIEL 6EXAMPLE 6
6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-(thien-3-yl)-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester6- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7- (thien-3-yl) -1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate
Verbindung #1Connection # 1
Unter
Befolgung des Verfahrens, das in Beispiel 3 beschrieben ist, wurde
die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung (6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester)
(150 mg, 0,27 mmol) mit Thiophen-3-boronsäure (38,4 mg, 0,30 mmol) umgesetzt,
um das Produkt als einen gelben Feststoff zu liefern.
Ausbeute:
48 mg
MS (m/z) 559 (MH+).Following the procedure described in Example 3, the compound prepared in Example 2 (6- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-bromo-1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4- dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester) (150 mg, 0.27 mmol) with thiophene-3-boronic acid (38.4 mg, 0.30 mmol) to afford the product as a yellow solid.
Yield: 48 mg
MS (m / z) 559 (MH + ).
BEISPIEL 7EXAMPLE 7
2,5-Dihydro-7-brom-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on2,5-dihydro-7-bromo-8 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -5 - [(2,6-difluorophenyl) methyl] -3H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-3- on
Verbindung #3Connection # 3
Unter
Befolgung des in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde
(6-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-7-brom-1-(2,6-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester)
(0,6 g, 1,1 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt und als das
entsprechende Hydrochloridsalz als ein gelbes Pulver isoliert.
Ausbeute:
0,15 g
MS (m/z) 524 (MH+)Following the procedure described in Reference Example 1, ethyl 6- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -7-bromo-1- (2,6-difluorobenzyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate was used). (0.6 g, 1.1 mmol) was converted to the title compound and isolated as the corresponding hydrochloride salt as a yellow powder.
Yield: 0.15 g
MS (m / z) 524 (MH + )
BEISPIEL 8EXAMPLE 8
7-(Benzofuran-2-yl)-3-ethoxy-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-HCl7- (benzofuran-2-yl) -3-ethoxy-5 - [(2,6-difluorophenyl) methyl] -8 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -5H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-HCl
Verbindung #6Connection # 6
Unter
Befolgung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 2,5-Dihydro-7-(benzofuran-2-yl)-8-[[methyl(phenylmethyl)amino]methyl]-5-[(2,6-difluorphenyl)methyl]- 3H-pyrazolo[4,3-c]chinolin-3-on
(0,05 g, 0,09 mmol) mit Ethyliodid (0,018 g, 0,116 mmol) umgesetzt,
um die Titelverbindung zu liefern, die als ihr entsprechendes Hydrochloridsalz
als ein gelbes Pulver isoliert wurde.
Ausbeute: 0,05 g
MS
(m/z) 589 (MH+).Following the procedure described in Example 5, 2,5-dihydro-7- (benzofuran-2-yl) -8 - [[methyl (phenylmethyl) amino] methyl] -5 - [(2,6-difluorophenyl) methyl] 3H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-3-one (0.05g, 0.09mmol) was reacted with ethyl iodide (0.018g, 0.116mmol) to provide the title compound, as its corresponding hydrochloride salt a yellow powder was isolated.
Yield: 0.05 g
MS (m / z) 589 (MH + ).
BEISPIEL 9EXAMPLE 9
GnRH-Rezeptor-BindungstestGnRH receptor binding assay
Ein
Homogenat, das hergestellt worden war aus einer gleichen Mischung
von weiblichen und männlichen
Ratten-Hirnanhangdrüsen,
wurde als die Quelle für
den membrangebundenen GnRH-Rezeptor verwendet. Den Rezeptor ließ man in
Lösung
in Wechselwirkung treten mit [125I]-Histrelin,
allein oder in Kombination mit einem kompetitiven Liganden (der
zu testenden Verbindung). Der gebundene radioaktiv markierte Ligand wurde
vom freien (ungebundenen) radioaktiv markierten Liganden durch Filtration
durch Glasfiltermatten unter Verwendung eines Erntesystems auf der
Basis einer 96-Well-Platte (Tomtec Mach II 96) abgetrennt. In Abwesenheit
eines kompetitiven Liganden wird eine maximale Menge an radioaktiv
markiertem Liganden an den Rezeptor gebunden und von den Glasfasermatten
abgefangen. Wenn ein nicht-markierter Ligand, der um die Rezeptorstelle
konkurrieren kann, vorhanden ist, ist die Menge an radioaktiv markiertem
Liganden, die an den Rezeptor gebunden und auf der Filtermatte eingefangen
ist, proportional verringert, in Abhängigkeit von der Konzentration
des Konkurrenten und von der Stärke
der Affinität
des Konkurrenten für
den Rezeptor. Die Menge an. rezeptorgebundenem [125I]-Histrelin
auf der Filtermatte wurde unter Verwendung eines Wallac Betaplate® Liquid
Scintillation Counters bestimmt. Bindung wurde wie folgt bestimmt:
%
Hemmung der korrigierten B0 (oder maximale
Reaktion) wurde wie folgt berechnet: 
BEISPIEL 10EXAMPLE 10
LUCIFERASE-Test auf GnRHLUCIFERASE test on GnRH
Hek-293-Zellen
mit dem GnRHR-Gen wurden mit dem hCG-Promotor und dem Luciferase-Reportersystem transfiziert.
Am Tag 1 wurden die Zellen mit einer Dichte von 80.000 Zellen pro
Vertiefung auf eine mit Poly-D-Lysin vorbeschichteten 96-Well-Platte
plattiert. Die Platten wurden bei 37°C für 24 Stunden inkubiert. Am
Tag 2 wurde das verbrauchte Medium dekantiert und durch frisches
Medium ersetzt. Testverbindungen, Standard und Kontrollen wurden
zu einzelnen Vertiefungen zugegeben. Alle Verdünnungen wurden in 7,5% DMSO/αMEM-Medium
durchgeführt.
Der Test wurde in sowohl Agonisten- als auch Antagonisten-Format
laufen gelassen. Für
das Antagonisten-Format wurden die Testmessungen gegen einen Standard
von 0,6 nM Histrelin laufen gelassen. Am Tag 3 wurden die Niveaus
der Luciferase-Produktion in einem Chemilumineszenz-Test unter Verwendung
des Enhanced Luciferase Assay Kits gemessen. Die Ergebnisse wurden
als % Hemmung unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt:
Die berechneten Prozentanteile wurden auf einem Graphen unter Verwendung von Graph Pad Prizm aufgetragen und die IC50/EC50-Werte bestimmt.The calculated percentages were plotted on a graph using Graph Pad Prizm and the IC 50 / EC 50 values determined.
BEISPIEL 11EXAMPLE 11
Test mit einer Kultur von primären HirnanhangdrüsenzellenTest with a Culture of primary Pituitary gland cells
Männliche Ratten (zwischen unreif und erwachsen) wurden geopfert und die vorderen Hirnanhangdrüsen wurden aus diesen gesammelt. Die Hirnanhangdrüsen wurden dissoziiert und die Zellen wurden bei einer Konzentration von 0,33 × 106 Zellen/Vertiefung am Tag 1 plattiert. Am Tag 3 wurde das Medium auf den Zellen weggespült und durch frisches Medium ersetzt. Die Testverbindung wurde dann zu den plattierten Zellen in einer Konzentration im Bereich von 1 nM bis 1000 nM zugegeben. Die Platten wurden bei 37°C bei 5% CO2 für 2 Tage inkubiert. Am Tag 5 wurde das Medium erneut weggespült und durch frisches Medium ersetzt. Zu den Platten wurden dann Testverbindung und 1 nM GnRH zugegeben. Die Zellen wurden für 4 Stunden inkubiert, das Medium wurde durch Zentrifugieren der Platten bei 1200 UPM Sorvall RT7 für 10 Minuten gesammelt, 900 μl Überstand wurden von jeder Vertiefung pipettiert und auf eine 96-Well-Platte verteilt. Die Platten mit tiefen Vertiefungen wurden abgedeckt und bei 20°C für einen Tag aufbewahrt. Die Platten wurden dann mit ELISA (einem Radioimmuntestsystem) bewertet, um die Konzentration an Luteinisierungshormon im Medium zu bestimmen. Der Test wurde mit variierenden Konzentrationen der Testverbindungen wiederholt, um IC50-Werte zu bestimmen. Der IC50-Wert ist definiert als die Konzentration der Testverbindung, bei der 50% Hemmung erreicht wurde.Male rats (between immature and adult) were sacrificed and the anterior pituitary glands were collected from them. The pituitary glands were dissociated and the cells were plated at a concentration of 0.33 x 10 6 cells / well on day 1. On day 3, the medium was rinsed away on the cells and replaced with fresh medium. The test compound was then added to the plated cells at a concentration ranging from 1 nM to 1000 nM. The plates were incubated at 37 ° C at 5% CO 2 for 2 days. On day 5, the medium was rinsed off again and replaced with fresh medium. To the plates was then added test compound and 1 nM GnRH. The cells were incubated for 4 hours, the medium was collected by centrifuging the plates at 1200 rpm Sorvall RT7 for 10 minutes, 900 μl supernatant was pipetted from each well and distributed to a 96-well plate. The deep well plates were covered and stored at 20 ° C for one day. The plates were then evaluated by ELISA (a radioimmunoassay system) to determine the concentration of luteinizing hormone in the medium. The test was repeated with varying concentrations of the test compounds to determine IC 50 values. The IC 50 value is defined as the concentration of the test compound at which 50% inhibition was achieved.
Unter Befolgung der oben angegebenen Verfahren wurden ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung getestet, mit den Ergebnissen, wie aufgelistet in Tabelle 3.Under Following the above procedures were selected compounds of the present invention, with the results as listed in Table 3.
Tabelle
3 – Biologische
Aktivität 
Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele für den Zweck der Veranschaulichung bereitgestellt sind, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Anpassungen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche fallen.Although the above description is the principles of the present invention teaches, taking examples of provided for the purpose of illustration, it will be understood that the Practice of the invention all the usual Variations, adjustments and / or modifications, such as they are within the scope of the following claims.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25482700P | 2000-12-12 | 2000-12-12 | |
| US254827P | 2000-12-12 | ||
| US09/992,785 US6583153B2 (en) | 2000-12-12 | 2001-11-14 | 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US992785 | 2001-11-14 | ||
| PCT/US2001/048119 WO2002048112A2 (en) | 2000-12-12 | 2001-12-11 | 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]pyridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60122575D1 DE60122575D1 (en) | 2006-10-05 |
| DE60122575T2 true DE60122575T2 (en) | 2007-09-13 |
Family
ID=26944257
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60140700T Expired - Lifetime DE60140700D1 (en) | 2000-12-12 | 2001-12-11 | Thienoi2,3-B pyridine derivatives as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| DE60122575T Expired - Lifetime DE60122575T2 (en) | 2000-12-12 | 2001-12-11 | 7-HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED CHINOLINE AND THIENOi2,3-BOPYRIDINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE GONADOTROPIN RELEASING HORMONE |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60140700T Expired - Lifetime DE60140700D1 (en) | 2000-12-12 | 2001-12-11 | Thienoi2,3-B pyridine derivatives as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6583153B2 (en) |
| EP (2) | EP1345907B1 (en) |
| JP (1) | JP4427251B2 (en) |
| CN (1) | CN1288137C (en) |
| AT (2) | ATE450510T1 (en) |
| AU (2) | AU2002229033B2 (en) |
| CA (1) | CA2431617C (en) |
| CY (2) | CY1105712T1 (en) |
| DE (2) | DE60140700D1 (en) |
| DK (2) | DK1345907T3 (en) |
| ES (2) | ES2337898T3 (en) |
| HK (1) | HK1055957A1 (en) |
| PT (2) | PT1520855E (en) |
| WO (1) | WO2002048112A2 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6455734B1 (en) | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
| TW200413351A (en) * | 2002-08-21 | 2004-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2004035541A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators |
| DE602006015851D1 (en) * | 2005-12-05 | 2010-09-09 | Merck Sharp & Dohme | POSITIVE ALLOSTERIC CHINOLON M1 RECEPTOR MODULATORS |
| EP2490692B1 (en) * | 2009-10-21 | 2016-11-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators |
| CN116239498B (en) * | 2023-05-11 | 2023-07-21 | 北京元延医药科技股份有限公司 | Method for preparing clenbuterol intermediate |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659691A (en) | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Merck & Co., Inc. | Novel cyclic Hexapeptide LHRH antagonists |
| US5140009A (en) | 1988-02-10 | 1992-08-18 | Tap Pharmaceuticals, Inc. | Octapeptide LHRH antagonists |
| US5171835A (en) | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | LHRH antagonists |
| TW449600B (en) | 1994-04-19 | 2001-08-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use |
| US5607939A (en) | 1994-04-28 | 1997-03-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
| JPH10500402A (en) | 1994-04-29 | 1998-01-13 | 武田薬品工業株式会社 | Fused heterocyclic compound or salt thereof, production method and use thereof |
| CN1072219C (en) | 1995-06-01 | 2001-10-03 | 武田药品工业株式会社 | Tricyclic diazepines, its production and use |
| CA2229205A1 (en) | 1995-10-19 | 1997-04-24 | Shuichi Furuya | Thienopyridine derivatives, their productions and use |
| ATE223902T1 (en) * | 1995-10-19 | 2002-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | QUINOLINE DERIVATIVES AS GNRH ANTAGONISTS |
| WO1997021703A1 (en) | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| EE9800180A (en) | 1995-12-14 | 1998-12-15 | Merck & Co., Inc. | Gonadotropin-releasing hormone antagonist, its use, pharmaceutical composition and method of preparation |
| EP0900222A1 (en) | 1996-04-26 | 1999-03-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives, their production and use |
| CA2250908C (en) | 1996-04-30 | 2012-03-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Combined use of gnrh agonist and antagonist |
| JP2000511533A (en) | 1996-05-20 | 2000-09-05 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | Gonadotropin-releasing hormone antagonist |
| AU710926B2 (en) | 1996-05-20 | 1999-09-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| AU3071397A (en) | 1996-05-20 | 1997-12-09 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| AU712019B2 (en) | 1996-05-20 | 1999-10-28 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| GB9610813D0 (en) | 1996-05-23 | 1996-07-31 | Pharmacia Spa | Combinatorial solid phase synthesis of a library of benzufuran derivatives |
-
2001
- 2001-11-14 US US09/992,785 patent/US6583153B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 JP JP2002549643A patent/JP4427251B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 DE DE60140700T patent/DE60140700D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 AT AT04078019T patent/ATE450510T1/en active
- 2001-12-11 WO PCT/US2001/048119 patent/WO2002048112A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-11 ES ES04078019T patent/ES2337898T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 ES ES01990166T patent/ES2269499T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 AT AT01990166T patent/ATE337303T1/en active
- 2001-12-11 EP EP01990166A patent/EP1345907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 AU AU2002229033A patent/AU2002229033B2/en not_active Expired
- 2001-12-11 AU AU2903302A patent/AU2903302A/en active Pending
- 2001-12-11 DK DK01990166T patent/DK1345907T3/en active
- 2001-12-11 PT PT04078019T patent/PT1520855E/en unknown
- 2001-12-11 CN CNB018225985A patent/CN1288137C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 DE DE60122575T patent/DE60122575T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 EP EP04078019A patent/EP1520855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 CA CA2431617A patent/CA2431617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 PT PT01990166T patent/PT1345907E/en unknown
- 2001-12-11 DK DK04078019.9T patent/DK1520855T3/en active
-
2003
- 2003-04-03 US US10/406,393 patent/US6765011B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-12 HK HK03108228A patent/HK1055957A1/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-18 CY CY20061101492T patent/CY1105712T1/en unknown
-
2010
- 2010-02-09 CY CY20101100121T patent/CY1110589T1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2337898T3 (en) | 2010-04-30 |
| ATE337303T1 (en) | 2006-09-15 |
| PT1345907E (en) | 2006-11-30 |
| ATE450510T1 (en) | 2009-12-15 |
| DK1345907T3 (en) | 2006-11-13 |
| AU2002229033B2 (en) | 2007-09-13 |
| EP1345907A2 (en) | 2003-09-24 |
| US6765011B2 (en) | 2004-07-20 |
| CA2431617A1 (en) | 2002-06-20 |
| HK1055957A1 (en) | 2004-01-30 |
| CN1288137C (en) | 2006-12-06 |
| EP1520855B1 (en) | 2009-12-02 |
| CA2431617C (en) | 2011-07-12 |
| US6583153B2 (en) | 2003-06-24 |
| PT1520855E (en) | 2010-01-06 |
| ES2269499T3 (en) | 2007-04-01 |
| WO2002048112A3 (en) | 2002-08-22 |
| AU2903302A (en) | 2002-06-24 |
| JP4427251B2 (en) | 2010-03-03 |
| JP2004515541A (en) | 2004-05-27 |
| US20030216429A1 (en) | 2003-11-20 |
| CN1489579A (en) | 2004-04-14 |
| DE60122575D1 (en) | 2006-10-05 |
| DK1520855T3 (en) | 2010-03-15 |
| CY1110589T1 (en) | 2015-04-29 |
| EP1520855A1 (en) | 2005-04-06 |
| EP1345907B1 (en) | 2006-08-23 |
| US20020123506A1 (en) | 2002-09-05 |
| CY1105712T1 (en) | 2010-12-22 |
| WO2002048112A2 (en) | 2002-06-20 |
| DE60140700D1 (en) | 2010-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69911259T2 (en) | TRICYCLIC BENZODIAZEPINE AS A VASOPRESSIN ANTAGONIST | |
| DE69921358T2 (en) | NITROGENIC HETEROBICYCLES AS FACTOR XA HEMMER | |
| DE69532194T2 (en) | BIZYCLIC THIOPHENE DERIVATIVES AND USE AS GONADOTROPINRELEASING HORMONANT AGONISTS | |
| DE60118564T2 (en) | PROPANE-1,3-DIONE DERIVATIVES | |
| DE60008862T2 (en) | THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE | |
| JP3789538B2 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their production and use | |
| DE60203290T2 (en) | OXYTOCIN AGONISTS | |
| DD282689A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRICYCLIC AMIDINODERIVATES | |
| DE69828284T2 (en) | NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF | |
| DE10312969A1 (en) | Benzofuro-1,4-diazepin-2-one derivatives | |
| DE60215313T2 (en) | INDOIND DERIVATIVES AND THEIR USE AS GNRH ANTAGONISTS | |
| EP1572698B1 (en) | 3-substituted 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidine-4-one-derivatives, production and use thereof | |
| DD254007A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-OXADIAZOL AND 3-CARBON ACID ESTER BETA CARBOLINE DERIVATIVES | |
| DD216019A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING HETEROCYCLICALLY CONNECTED PYRAZOLO (3,4-D) PYRIDINE-3-ONE | |
| DE69725182T2 (en) | 5H PYRROLO [2,1-c] [1,4] BENZODIAZEPINE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES | |
| DE60122575T2 (en) | 7-HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED CHINOLINE AND THIENOi2,3-BOPYRIDINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE GONADOTROPIN RELEASING HORMONE | |
| CH656127A5 (en) | SUBSTITUTED PYRAZOLOCHINOLINES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| EP0795547A1 (en) | (Aminoalkyl- and acylaminoalkyl-oxy)benzyloxyquinolines, process for their preparation and use as Bradykinin receptor antagonists | |
| DE4239440A1 (en) | ||
| DE3705934A1 (en) | Indolyl derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments | |
| JP2005500352A (en) | 1,2,4-triazine-3,5-diones as gonadotropin releasing hormone receptor (GnRH) antagonists | |
| DD282457A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES | |
| DE602005002847T2 (en) | THIENOPYRIDONE CARBOXYLAMIDEAMIDE AND THEIR MEDICAL USE | |
| JP2574348B2 (en) | Novel condensed diazepinone, method for producing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| AU2002229033A1 (en) | 7-heterocyclyl quinoline and thieno(2,3-b)pyridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |