DE2746750A1

DE2746750A1 - Antiallergische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2746750A1
Application number: DE19772746750
Authority: DE
Inventors: Jun Davis L Temple
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-10-18
Filing date: 1977-10-18
Publication date: 1979-04-26
Also published as: DE2746750C2

Description

Antiallergische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung
Antiallergische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Die Erfindung betrifft eine neue Reihe von Pyrimidinverbindungen mit einem ankondensierten Thiophenring, nämlich eine Reihe von Thieno[2,3-d]pyrimidinen und damit strukturell verwandte Thieno-oxazine und Thienylamide, welche Zwischenprodukte bei der Synthese von Pvrimidinen darstellen.
Sie betrifft auch therapeutische Mittel, welche als Wirkstoff mindestens eine der Verbirdungen, ausgewählt unter den Thieno[2,3-d]pyrimidinen, rhienooxazinen oder Thienyloxamaten enthalten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung schafft insbesondere die Verbindungen der Formeln I, IV und V Diese Verbindungen sind wertvoll zur Behandlung allergischer Erkrankungen, insbesondere Asthma, Heufieber und Nahrungsmittelallergien, welche durch Ereignisse mit akuten Anfällen gekennzeichnet sind, die durch Inhalieren oder Einnehmen eines Allergens hervorgerufen werden. Für die chronische, prophylaktische Anwendung haben die Mittel den Vorteil, daß sie praktisch keine andere pharmakologische Wirkung besitzen und niedrige Toxizitätswerte aufweisen. Bevorzugt sind die oral wirksamen Mittel.
Die Verbindungen den Formeln IV und V sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der formel I brauchbar.
In der Formel I bedeutet R2 einen Carbonsäuresubstituenten oder einen Niedrigalkylester oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Metallsalz davon. Die Erfindung betrifft auch die vinylogen Carbonsäuren, Ester und Salze, worin R2 für den Substituenten CH=CHCo2R3 steht, worin R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch inertes Metallkation bedeutet. "Nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Kation" bedeutet, daß das Kation in den Dosen, die zur Verabreichung eines Salzes, das dieses Kation enthält, erforderlich sind, ohne schädliche Nebenwirkungen ist oder die pharmakologische Wirkung auf das Lebewesen nicht beeinflußt. Bevorzugte Metallkationen sind die Alkalimetalle Natrium und Kalium, aber auch andere nicht-toxische, pharmazeutisch inerte Kationen, wie Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink und Barium, sind geeignet. R2 kann auch für die Methylolgruppe oder das Formiat oder einen Niedrigalkylester davon stehen. R2 kann auch für die Carboxaldehyd, 5-Tetrazolyl- oder N-(Tetrazol-5-yl)-carbamyl-Gruppe stehen. Zusammenfassend kann man sagen, daß R2 für eine Gruppe gemäß einer der folgenden Formeln steht, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R für Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht: 3 3 -CO2R , -CH=CHCO2R3, -CH2OH; In der Formel I hat R die oben angegebenen Bedeutungen und R5 und R6 können für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigakenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkcxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Halogen, einschließlich Chlor, Brom, Jod und Fluor, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder sie s1r.s aneinander gebunden und bilden einen an den Thiophenring ankondensierten Cycloalkenring mit insgesamt 5 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen, oder einen R-substituierten Cycloalkenring mit 5 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
In Formel V hat R3 die oben angegebenen Bedeutungen und A steht entweder für eine kovalente Bindung, die die -CO2R3-Gruppe an den Ring bindet, oder steht für die Vinylgruppe, -CH=CH-, die die -CO2R3-Gruppe an den Ring fügt. Die Symbole L und B stehen für teilweise die gleichen Gruppen wie für R5 und R6 angegeben, jedoch ist ihre Definition etwas begrenzter. L und B können für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkanoyimit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder können zu einem an den Thiophenring ankondensierten Cycloalkenring verbunden sein und 5 bis 7 Ringkohlenstoffatome aufweisen, oder für R-substituiertes Cycloalken mit 5 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen stehen, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
In Formel IV haben die Reste R3, A, L. und B die gleichen Bedeutungen wir für Formel V angegeben.
Die Verbindungen der Formeln I, IV und V inhibieren die Degranulierung sensitivierter Mastzellen. Unmittelbare Hypersensivitätsreaktionen, wie Asthma, Heufieber, allergische Rhinitis, Urticaria and Nahrungsmittelallergien, werden, so viellbekannt ist, durch die Umsetzung von. Immunoglobulin E, das manchmal auch als "reaginic" Antikörper bezeichnet wird mit einem Antigen auf der Zellmembran einer Mastzelle bewirkt und lösen somit innerhalb der lastzelle Reaktionen aus, die letztlich zur Freisetzung von Mediatoren, wie Bradykinin, Histamin, Serotonin oder "slow reacting substance-A" (SRS-A) führen. Die Mediatoren bezirken Veränderungen in den Endorganen, wie Luftwegen, Blutgefäßen, auf der Haut und in den Schleimhäuten, welche die Symptome einesallergischen Anfalls ausmachen. Es wird angencmmen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen die Freisetzung von Mediatoren verhindern und'somit allergische Anfälle verhüten. Sie sind somit in der prophylaktischen Behandlung von Patienten brauchbar, die die oben erwähnten Hypersensivitäten aufweisen und inhibieren akute allergische Anfälle, wie beispielsweise einen Asthmaanfall. Die bevorzugten Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, das sie oral wirksam sind, sehr wenig toxisch und praktisch frei von jeglicher anderer pharmakologischer Wirkung, einschließlich der Antihistaminwirkung, sind. Sie sind somit nicht in erster Linie zur Behandlung von fulminanten allergischen Reaktionen sondern insbesondere zur Prophylaxe von hypersensitiven Patienten geeignet, um das Erscheinungsbild einer allergischen Reaktion zu vermeiden, wenn diese einem entsprechenden Allergen ausgesetzt sind.
Die Aktivität der Testverbindungen bei der passiven cutanen Anaphylaxisreaktion (PCA) bei Ratten erwies sich nach dem Stand der Technik als in Zusammenhang stehend mit der Verwendbarkeit aktiver Verbindungen bei der Behandlung unmittelbarer Hypersensivitätszustände, wie Asthma. "Reaginic" Antiserum von Ratten wird im wesentlichen nach dem Verfahren von Mota, Immunology 7, 681-699 (1964)hergestellt, wobei man männliche Sprague-Dawley -Ratten (Carworth Farms) oder Wistar (Harlan) Ratten mit einem Gewicht von 100 - 175 g verwendet, denen man intramuskulär eine Lösung von Eialbumin in Salzlösung in einer Dcsierung von 10 mg/kg injiziert und intraperitoneal 2 x 1010 Bordetella pertussis Organismen verabreicht. Zwölf Tage nach der Injektion wird das Serum gesammelt und der Antikörpergehalt bestimmt. Man vereinigt diejenigen Seren, die soviel Antikörper enthalten, daß sich in der Rückenhaut der Ratte beim PCA-Test nach 10-facher Verdünnung ein 10 mm großer Flecken ergibt. Die größte Verdünnung von Antiserum, welche bei den Ratten 48 bis 72 Stunden nach der Injektion PCA verursachen kann, liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis 80. Die ausgewählten "reaginic" Antiseren werden bis zur Verwendung im geforenenz Zustand aufbewahrt.
Zur Durchführung der Versuche werden Gruppen von 5 bis 10 männlichen Sprague-Dawley Ratten (Carworth Farms) verwendet, die jeweils 100 - 150 g wiegen. 48 Stunden vor dem Versuch werden die Tiere durch intradermale Injektion von 0,1 ml verdünntem Antiserum an verschiedenen Stellen an der rasierten Rückenhaut passiv sensitiviert. Die Verdünnung des Antiserums wird so gewählt, daß sich nach dem Immunotest ein Fleck von 20 - 25 mm Durchmesser ergibt. Eine höhere Verdünnung des Antiserums wird an mindestens einer Stelle injiziert, um eine empfindlichere Messung der Wirkung weniger starker Verbindungen zu gestatten. Gewöhnlich wartet man 48 Stunden, bevor die Tiere getestet werden. Nach dem herkömmlichen Screening-Verfahren wird die Testverbindung 15 Min. vor dem Immunotest entweder durch intraperitoneale Injektion, intravenöse Injektion oder oral mittels einer Magensonde verabreicht.
Der Test besteht in einer intravenösen Injektion einer Dosis von 25 mg/kg Eialbumin und 25 mg/kg Evans blue Färbemittel in Kochsalzlösung. Der Farbstoff dient nur zur Markierung. Die Reaktion auf das Antigen erfolgt an den Hautstellen, die zuvor sensitiv gemacht wurden in Form einer erhöhten Kapillarpermeabilität und der blaue Farbstoff tritt in die Hautflächen, die die sensitiv gemachte Fläche umgeben, über. Die PCA-Reaktion wird bestimmt, indem man den mittleren Fleckdurchmesser an der entfernten und umgekehrten Haut 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung mißt. Bei jedem Versuch wird eine Gruppe von Kontrolltieren verwendet, welche keine Arzneimittel bekommen. Der PCA-lnhibierungsprozentsatz wird berechnet, indem man die mittleren Fleckdurchmesser bei den Kontrolltieren und den behandelten Tieren mißt und die Differenz zwischen den Quadraten der mittleren Durchmesser bei den Kontrolltieren und den behandelten Tieren berechnet, und diese Differenz als Prozentsatz des Quadrats der mittleren Durchmesser der Kontrolltiere angibt.
Die Ergebnisse sind mit % Inhibierung bezeichnet.
Ratten kann man intradermal 10 Minuten bevor sie getötet werden o,1 ml einer Lösung, welche 1 mg/ml Histamin enthält injizieren. Dadurch kann man feststellen, ob bei der Hemmung der PCA-Reaktion die Testverbindung einen Antihistamineffekt auf die Endorgane ausübt, oder die Freisetzung des Mediators aus den Mastzellen stört.
In Parallelversuchen werden verschiedene Dosen der Testverbindungen verwendet, wenn eine Dosis-Reaktions-Kurve aufgestellt werden soll, die den quantitativen Vergleich der Aktivität unter den Wirkstoffen zeigen soll. Der ID50-Wert, d.h. die Dosis, bei der eine 50 %-ige PCA-Hemmung eintritt, wird durch Interpolieren bestimmt. Bei anderen Versuchen läßt man zwischen der Drogenbehandlung und dem Immunotest verschieden lange Zeit vergehen, um die Dauer der Wirkung des Mittels zu bestimmen.
Bei einem noch verfeinerteren.Versuch, die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen bei der Behandlung von immunologisch induzierter Bronchialverengung zu beweisen, benötigt man ein allergisches Atmungssystem bei der Ratte.
Dazu sensitiviert man männliche Harlan Ratten mit einem Gewicht von 225-275 g aktiv mit Eialbumin und B. pertussis Vakzin (2 x 1010 Organismen pro Ratte), wie vorstehend für die Herstellung von "reaginic" Antiseren beschrieben.
Dreizehn bis fünfzehn Tage nach der Sensitivierung werden die Ratten für intraduodenale Verabreichung von Verbindungen präpariert, indem man das Duodenum durch einen kleinen Schnitt im Unterbauch freilegt und die Jugularvene, die Karotis-Arterie und die Trachea mit Kanülen versieht.
Durch die Kanüle in der Jugularvene wird das Ei-Albumin verabreicht und über die Kanüle der Karotisarterie wird der Blutdruck gemessen. Die Kanüle in der Trachea wird mit einem T-förmigen Glasrohr verbunden, wovon ein Arm zur Umgebung hin frei ist und der andere Arm mit einem Druckübertragungs-Instrument zur Messung des Ein- und Ausatmungsdruckes versehen ist. Veränderungen im Ein- und Ausatmungsdruck werden als Auswirkung von Veränderungen der Luftwegsresistenz nach dem Test mit dem Ei-Albumin-Antigen aufgezeichnet. Die Mittel werden intraduodenal 15 Minuten vor der Injektion mit Ei-Albumin verabreicht und man bestimmt die Veränderungen des Widerstands der Luftwege im Vergleich zu den Kontrolltieren. Die Antigen-Test-Dosis wurde so gewählt, daß sie eine etwa 36 %-ige Abnahme des Ein- und Ausatmungsdruckes bewirkt; da man festgestellt hatte, daß dies etwa das Maximum war, bei dem die Tiere überleben können. Die Arzneimittelwirkung auf diese Abnahme des Ein-und Ausatmungsdruckes wurde dann für verschiedene Dosen des Arzneimittels bestimmt. Diejenige Dosis, welche die Hälfte der maximalen Wirkung ergibt, wird durch Interpolieren aus einer Dosis/Wirkungs-Kurve berechnet (ID1/2 max.).
Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Daten zeigen die orale anti-allergische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Substanzen bei den vorstehend beschriebenen Versuchen.
Orale anti-allergische Aktivität bei Ratten PCA Reaktion allergische LD50 (ID50 (1D50 mg/kg) Atmungsreaktion Arzneimittel ~~~~~~~~~~~ In1/2 marx mg/kg mg/kg Beispiel 2 15,4 3,8 >3160 Beispiel 27 11,4 Beispiel 28 < 5,0 ** Beispiel 29 3,1 1,0 1600-5000 Beispiel 36 15,0 Beispiel 43 6,7 Beispiel 44 13,9 *** Beispiel 53 28,0 Beispiel 55 34,0 Beispiel 56 28,0 Akute orale Toxizität bei der Ratte ** LD50 ist größer als 1600 mg(kg aber geringer als 5000 mg/kg *** 2 Stunden Zeitintervall zwischen Verabreichung der Mittels und dem Immunotest.
Cromolyn-Natrium ist bei den vorstehenden Versuchen bei oraler Verabreichung unwirksam. Diese Substanz wird klinisch zur prophylaktischen Behandlung von asthmatischen Patienten mittels oraler Inhalation angewandt und ihre Aktivität zeigt sich bei vorstehendem Ratten-PCA-Versuch, wo sie intravenös oder intraperitoneal injiziert wird. Bei dem PCA-Test mit Ratten kann eineID50 von etwa 1 mg/kg gezeigt werden, wenn Cromolyn-Natrium intravenös simultan mit dem Antigen verabreicht wird.
Ähnlich kann die eigentliche Wirksamkeit derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche beim PCA-Versuch bei oraler Verabreichung eine geringe Aktivität zeigen, verglichen mit den in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Substanzen, nachgewiesen werden, indem man sie entweder intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen hinsichtlich der Störung der Freisetzung allergischer Mediatorsubstanzen kann in vitro durch einen Versuch nachgewiesen werden, bei dem antigen-induzierte Histaninfreisetzung aus passiv sensitivierten peritonealen Mastzellen von Ratten antagonisiert wird. Das angewandte Verfahren ist ähnlich dem von Kusner et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 184, 41-46 (1973). Bei dem Versuch werden Mastzellen der Ratte durch Waschen der Peritonealhöhle und Isolieren des Zellrnaterials aus der Waschflüssigkeit isoliert. Die Zellen werden sensitiviert, indem man sie in einem Antiserum von Ratten schüttelt, die wie oben im Zusammenhang mit dem passiven kutanen Anaphylaxis-Test beschrieben, sensitiviert wurden. Die sensitivierten Zellen werden dann Eialbumin-Antigen ausgesetzt und die Freisetzung von Histamin aus den Zellen wird durch ein automatisiertes fluorometrisches Verfahren gemessen. Die Inhibierung von Histaminfreisetzung durch Anwesenheit einer Testverbindung während der Reaktion der sensitivierten Zellen ist ein Maß für die Aktivität der Testverbindung. Es werden Dosis-Reaktions-Kurven hergestellt, wobei man verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen verwendet und diejenige Konzentration, welche die Histaminfreisetzung um 50 % inhibiert (IC50) wird durch Interpolieren bestimmt. Bei diesem Versuchssystem zeigte Cromolyn-Natrium einen IC50 Wert von 1 ßm. Die gemäß den erfindungsgemäßen Beispielen 2, 3 und 36 hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen waren wesentlich potenter als Cromolyn Natrium, sie zeigten IC50 Werte im Bereich von 0,3 bis 0,8 ßm.
Die vorliegende Erfindung schafft somit ein Verfahren zur Unterdrückung allergischer Erscheinungsbilder unmittelbarer Hypersensitivität bei sensitivierten Warmblütern, wenn diese dem die Allergie auslösenden Allergen ausgesetzt werden. Säugetiere, die sensibilisierbar sind für eine unmittelbare Hypersensitivität, sind Menschen, Mäuse, Ratten, Hamster, Wüstenrennmäuse, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Pferde, Kühe, etc.. Man verabreicht oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation eine wirksame Dosis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Bei Ratten liegt die wirksame Dosis zwischen etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, wobei die bevorzugten Verbindungen bei etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht oral wirksam sind. Die Dosis für den Menschen liegt für die Substanz gemäß Beispiel 29 im Bereich von 1 bis 500 mg bei oraler Verabreichung.
Geeignete Dosisformen zur Anwendung der vorgenannten Verbindungen der Formeln I, IV und V, wie Tabletten, Injektionslösungen oder Suspensionen und Pulver zum Inhalieren, können mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern nach den üblichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den 2-Aminothiophen-3-carboxamiden oder 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren der Formel II, wie in dem folgenden Diagramm gezeigt, worin Z für -OH oder-NH2 steht, hergestellt. Verbindungen der Formel II wurden bereits von Gewald, et al., Chem. Berichte 98, 3571 (1965) und ibid. 99, 94 (1966) beschrieben. Neue Verbindungen derFormel II, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, können durch Anpassung der Verfahren von Gewald et. al.
erhalten werden. In der Formel II bedeuten L und B, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder sie bilden zusammen einer. Cyc loalkenring mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder R-substituiertes Cycloalken mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, worin R für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
Die 2-Aminothiophen-3-carboxamid oder 2-Aminothiophen-3-carbonsäure-Zwischenprodukte der Formel II ergeben nach Umsetzung mit einem Acylierungsmittel der Formel III die Thiophenderivate der Formel IV oder die Oxazin-Derivate der Formel V. In den Formeln IV, V und VI steht R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder M, worin M ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Metallkation ist. Das Acylierungsmittel der Formel In ist ein Oxalsäure oder 1,4-But-2-endicarbonsäure-Derivat. Somit steht A in den obigen Formeln entweder für eine kovalente Bindung, die die angegebenen Gruppen direkt verbindet, oder die Vinylgruppe (-CH=CH-). X bedeutet Chlor, Brom oder Niedrigalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und steht vorzugsweise für die Athoxygruppe, wenn man mit einem Ausgangsmaterial der Formel II arbeitet, worin Z für -OH steht, und für Chlor, wenn man mit einem Ausgangsmaterial der Formel II arbeitet, worin Z für -NH2 steht.
Bei der Herstellung dieser Substanzen der Formeln V und VI, worin A die Vinylgruppe bedeutet, verwendet man vorzugsweise das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Z für -OH steht und einen Niedrigalkyldiester oder ein Niedrigalkylmonoester-halogenid von 1 ,4-But-2-en-dicarbonsäure als Acylierungsmittel.
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, worin R3 für Niedrigalkyl steht, behandelt man das 2-Aminothiophen-3-carboxamid der Formel II, worin Z für -NH2 steht, in Pyridin oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Benzol oder Diisopropytäther, das mindestens einen 1-molekularen Anteil an Pyridin, bezogen auf das Acylierungsmittel der Formel III, enthält, welches vorzugsweise Athyloxalylchlorid ist. Das Acylierungsmittel wird vorsichtig bei Raumtemperatur mit der Lösung des Carboxamid-Ausgangsmaterials gemischt, wobei man das Acylierungsmittel allmählich zu dem Zwischenprodukt gibt, oder umgekehrt, und dabei das Reaktionsgefäß kühlt. Die Reaktionsteilnehmer vor Beginn der Reaktion vorzukühlen, ist nicht erwünscht. Wenn die Reaktion abgeflaut ist, rührt man gewöhnlich vorsichtshalber einige Zeit bei Raumtemperatur, um die Reaktion zu Ende zu führen.
Das Zwischenprodukt der Formel IV wird dann aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem man sie in ein protisches Lösungsmittel, wie Isopropanol, gießt, und das ausgefällte Zwischenprodukt durch Filtrieren sammelt.
Die Thienyl-Zwischenprodukte der Formel IV sind neue Verbindungen mit anti-allergischer Aktivität und fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Thienylverbindungen der Formel IV, worin R3 für Niedrigalkyl steht, werden in die erfindungsgemäßen Thienopyrimidine der Formel VI übergeführt, indem man sie in geschmolzenem Zustand bei einer Temperatur im Bereich von etwa 200 - 265 OC, vorzugsweise der letztgenannten Temperatur, erhitzt. Der Reaktionsverlauf kann anhand des Schäumens beurteilt werden, welches durch die Verdampfung des in dem Verfahren als Nebenprodukt gebildeten Wassers, auftritt. In jedem speziellen Fall kann die optimale Temperatur für die Durchführung der Pyrolyse festgestellt werden, indem man das geschmolzene Material in einem Reagenzglas erhitzt und die Temperatur bestimmt, bei der heftige Entwicklung von Wasserdampf eintritt.
Die Oxazine der Formel V sind neue Verbindungen mit antiallergischer Aktivität und Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Oxazine der Formel V, worin R3 Niedrigalkyl bedeutet, werden durch Umsetzung einer 2-Aminothiophen-3-carbonsäure der Formel II, worin Z für -OH steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III unter praktisch den gleichen Bedingungen, wie vorstehend für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV beschrieben, hergestellt. Dabei verwendet man vorzugsweise 2 Molanteile des Acylierungsmittels. Verwendet man eine 1-molare Menge Acylierungsmittel, so kann eine Mischung, die das 2-Carbamylthiophen-3-carbonsäure-Zwischenprodukt, das in der Struktur den Thiophencarboxamiden der Formel IV analog ist, erhalten werden. Die 2-Carbamyl-thiophen-3-carbonsäuren können zu den Oxazinen der Formel V cyclisiert werden, indem man sie mit einem zusätzlichen molaren Anteil des Acylierungsmittels der Formel III oder einem anderen cyclodehydratisierendenMittel, wie SOCl2 behandelt. Man kann dabei stufenweise vorgehen, dies ist jedoch kein Vorteil.
Vorzugsweise verwendet man 2 Mol-Anteile Acylierungsmittel der Formel III in der ersten Stufe und erhält dann das reine Oxazin als Reaktionsprodukt.
Die Oxazine der Formel V werden in die Thienopyrimidine der Formel VI überführt, indem man sie mit einem Amin der Formel RNH2 umsetzt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein Ammoniumsalz ist, das in dem Reaktionsmedium löslich ist. Als Lösungsmittel verwendet man ein protisches Lösungsmittel, und vorzugsweise ein Niedrigalkanol, wie Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktion erfolgt bei der Rückflußtemperatur und das Produkt kristallisiert im allgemeinen beim Abkühlen aus der Reaktionsmischung. Geeignete Ammoniumsalze sind Ammoniumbenzolsulfonat, Ammoniumfluorid, Ammoniumfluorsulfonat, Ammoniumfluorsilicat, Ammoniumacetat, Ammoniumjodid, Ammoniumnitrat, Ammoniumhypophosphit und Ammoniumvalerat. Vorzugsweise verwendet man Ammoniumacetat gegebenenfalls in Anwesenheit etwa eines chemischen Äquivalents Essigsäure, wobei sich ein Puffersystem bildet und die Amidbildung aus der 2-Carboxy-estergruppe minimalisiert wird.
Die Verbindungen der Formeln I und VI, worin R3 für H oder M steht, werden durch Hydrolyse und Neutralisierung des entsprechenden Esters (R3 ist Niedrigalkyl) hergestellt, wie in den Beispielen 3 und 32 ausgeführt. Die Verbindungen der Formel IV, worin R3 für H oder M steht, erhält man manchmal als Nebenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel VI aus den Verbindungen der Formel II. Sie können auch durch Hydrolyse und Neutralisation einer Verbindung der Formel IV hergestellt werden, worin R3 für Niedrigalkyl steht.
Die Verbindungen der Formel V, worin R3 für H steht, können durch selektive Hydrolyse des entsprechenden Säurehalogenids erhalten werden und die M-Salze werden dann durch Neutralisation gebildet.
Die Verbindungen der Formel VI stellen eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I dar, worin R2 für C02R3 oder 3 5 6 CH=CHCo2R3 steht, und R5 und R6 der Formel I entsprechen teilweise den Bedeutungen von L und B der Formel VI.
Sie dienen als Zwischenprodukte für weitere Verbindungen der Formel I, worin R5 und R6 für Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino oder Halogen stehen oder worin R2 für -CH2OH, 5-Tetrazolyl, N-(Tetrazol-5-yl)-carbamyl oder CHO steht. Herkömmliche aromatische Substitutionsreaktionen, die für substituierte Thiophene bekannt sind, können bei Verbindungen der Formel VI verwendet werden, worin eine der Gruppen L oder B für Wasserstoff steht, um die R5 - oder R6 Gruppe einzuführen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, worin R5 oder R6 für die Nitrogruppe steht, durch Nitrierung der entsprechenden Verbindung, worin R5 bzw. R6 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandeln einer Lösung davon in Trichloressigsäure und einem Essigsäureanhydrid mit einer Lösung von Salpetersäure in Trichloressigsäure, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt durch sorgfältige Zugabe der nitrierenden Lösung zur Lösung der ° Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von etwa -15 C.
Es kann bei jeder geeigneten Temperatur zwischen 0 und -20 °C gearbeitet werden. Das Nitrothiophen wird aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem man mit Wasser abschreckt und den sich ergebenden Niederschlag abfiltriert. Die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R5 und R6 für eine Nitrogruppe steht, kann dann mittels herkömmlicher Hydrierungsverfahren in die entsprechende Aminoverbindung überführt werden, beispielsweise durch Hydrierung bei atmosphärischem Druck über einem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator unter Verwendung eines Löusngsmediums zur Kontaktierung des Wasserstoffs mit dem Ktalysator und den Reaktionsteilnehmern.
Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R5 und R6 eine Aminogruppe bedeutet, können unter bekannten Reaktionsbedingungen durch Diazotierung und Ersetzen der Diazoniumgruppe durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Aminogruppe inwässriger Borfluonsasserstoffsäure gelöst und mit Natriumnitrit bei Eistemperatur behandelt werden, wobei sich das entsprechende fluorborsaure Diazoniumsalz bildet. Letztere Verbindung ergibt nach Behandeln mit Kupfer(I)-chlorid, -bromid oder -jodid die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R5 oder R6 für Chlor, Brom oder Jod stehen. Die Diazoniumfluorboratsalze können auch in die entsprechenden Fluorderivate überführt werden, worin einer der Reste R5 oder R6 für Fluor steht, indem man sie auf eine Temperatur gerade oberhalb des Schmelzpunktes erhitzt (Standard-Schiemann-Reaktionsbedingungen). Die Jodverbindungen können auch durch Quecksilberbehandlung von Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, worin L oder B für Wasserstoff steht, indem man sie mit Quecksilberacetat umsetzt und das Quecksilberderivat mit Jod oder Kaliumjodid behandelt.
Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R5 und R6 für Hydroxy stehen, werden durch Hydrolyse der Dia.
zonium-Fluoborat-Zwischenprodukte, bevorzugt mit Kaliumtrichloracetat in Trichloressigsäure und anschließende Behandlung des Reaktionsprodukts mit Wasser, hergestellt.
Die Hydroxyverbindungen werden unter herkömmlichen Alkylierungsbedingungen, wie Umsetzung mit Diazoalkan, Alkyljodid oder Dialkylsulfat, in die entsprechenden Alkoxyverbindungen überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 die Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon bedeutet, werden aus den Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R2 für CO2R steht, wobei man mit einem Borhydridderivat, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid reduziert. Es werden auch herkömmliche Verfahrensbedingungen verwendet, wobei man die Reaktionsteilnehmer in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zusammenbringt. Die Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Carboxaldehydgruppe steht, werden durch Oxydation , beispielsweise mit Mangan(IV)-oxid oder Dimethylsulfoxyd in Dicyclohexylcarbodiimid unter bekannten Bedingungen aus den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen hergestellt.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der Formel II mit einem Acylierungsmittel der Formel III umgesetzt wird, wobei sich dann eine Verbindung der Formel IV oder der Formel V ergibt. Die Verbindung der Formel IV wird dann in eine Verbindung der Formel I überführt, indem man sie in geschmolzenem Zustand während 5 bis 15 Minuten auf eine Temperatur im Bereich von 200 bis 265 OC erhitzt.
Die Verbindung der Formel V wird in eine Verbindung der Formel I überführt, indem man sie bei Rückflußtemperatur 3 in Lösung mit einem Amin der Formel R NH2 oder einem löslichen Ammoniumsalz behandelt wobei man ein protisches Lösungsmittel, wie ein Niedrigalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Reaktionsmedium verwendet. Die so hergestellten Verbindungen der Formel 1 entsprechen der oben durch die Formel VI definierten Untergruppe.
Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel VI, worin einer der Reste L oder B für Wasserstoff steht, in die entsprechende Nitroverbindung überführen, indem man bei Bedingungen, die zur Herstellung von nitro-substituierten Thiophenverbindungen als durchführbar bekannt sind, die entsprechende unsubstituierte Thiophenverbindung direkt nitriert.

Die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R5 oder R6 für Nitro stehen, wird dann durch katalytische Hydrierung der Nitrogruppe in'eine Verbindung der Formel I überführt, worin R5 oder R6 Amino bedeutet. Diese Verbindung kann dann diazotiert werden, damit sich das entsprechende Diazoniumsalz bildet, beispielsweise das Fluoboratsalz, das dann wiederum mit einem Kupfer(I)-Halogenid umgesetzt werden kann, wobei sich eine Verbindung der Formel I ergibt, worin R5 oder R6 für Cl, Br oder Jod steht, oder man hydrolysiert das Diazoniumsalz zu einerVerbindung der Formel I, worin R5 oder R6 Hydroxyl bedeutet. Das Diazoniumfluorboratsalz kann auch bis zum Zersetzungspunkt erhitzt werden, wobei sich dann eine Verbindung der Formel I ergibt, worin einer der Reste R5 oder R6 für Fluor steht. Die Hydroxyderivate können unter für die Bildung von aromatischen Äthernherkömmlichen Bedingungen veräthert werden, wobei sich Verbindungen der Formel I ergeben, worin R5 oder R6 für eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Weiterhin kann eine Verbindung der Formel I, worin R5 oder R6 Wasserstoff bedeutet, auf bekannte Weise in die Quecksilberacetat-Derivate und dann weiter in die entsprechende Verbindung überführt werden, worin R5 oder R6 für Jod steht, indem man das Quecksilberacetat-Derivat mit J2 und KJ behandelt. Dies ist in dem nachstehenden Fließschema veranschaulicht.

Quecksilber(II)- L t w t v v

acetat J 2'

Formel VI ~ > ~~~~ Formel I

L oder B ist Wasserstoff R5 oder R6 ist Jod

1 Nitrierung

Formel 1

oder R6 ist Nitro

1 katalytische Hydrierung

katalytische Hydrierung

Formel Formel I

R5 oder R6 ist Amino

Diazotierung

(FluobDrat)

I

Cu2Hal/ \

hitzer

Formel 1 Formel 1

R oder R ist R5 oder R6 ist OH

Chlor

Brom oder Formel I

Jod R oder R6 ist Fluor veräthern

Formel I

R5 oder R6 ist -OR

Jede der vorgenannten Verbindungen der Formel IV, worin A eine kovalente Bindung ist, die die CO2R-Gruppe an den Ring knüpft, kann nach dem folgenden Reaktionsschema, worin R, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in eine Verbindung der Formel I überführt werden, worin R2 für 5-Tetrazolyl oder N-(Tetrazol-5-yl)-carbamoyl steht.

Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten NMR-Spektraldaten bezeichnen chemische Verschiebungen (ò) in "parts per million" (ppm) gegen Tetramethylsilan als Bezugsstandard mit Ausnahme der Fälle, wo D2 0 als Lösungsmittel angegeben ist, wobei die HDO Linie bei 4,70 ppm verwendet wurde.
Die Flächen die für die verschiedenen Signale angegeben sind, entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome des betreffenden Substituenten, und die Art der Verschiebung bezüglich der Multiplizität ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q) wobei die Kopplungskonstante (J) jeweils angegeben wurde. Die Schreibweise ist NMR (Lösungsmittel): o(Multiplizität, relativer Bereich, J-Wert).
Die für die Lösungsmittel verwendeten Abkürzungen sind CDCl3 (Deuteriumchloroform), DMSO-d6 (Deuteriumdimethylsulfoxyd), CF3CO2H (Trifluoressigsäure) und D20 (Deuteriumoxyd).
Die IR-Spektraldaten sind als Wellenlängen in cm 1 von Absorptionsmaxima aufgeführt, welche für funktionelle Gruppen charakteristisch sind. Die IR-Daten wurden auf Kaliumbromidpellets, die 0,5 % der Versuchssubstanz enthielten, bestimmt.
Beispiel 1 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydroberzo[bJthien-2-yl]-oxamat Eine Suspension von 72,92 g (0,41 ~oil) 2-Ainino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-carboxamid in 200 ml trockenem Pyridin werden bei 250C gerührt und 55,25 g (0,41 Mol) Äthyloxalylchlorid, gelöst in 50 ml trockenem Acetonitril tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgefäß wird durch Eintauchen in Eiswasser gekühlt und in dem Eisbad noch für 30 Min. nach der Beendigung der Zugabe belassen. Das Reaktionsgefäß sollte vor der Zugabe des Xtnyloxalylchlorids nicht vorgekühlt werden. Nach Beendigung der Reaktion und Entfernung des Eisbades werden 150 ml Acetonitril zu der Reaktionsmischung unter Rühren hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht weite'rgerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Isopropanol gegossen und das ausgefällte Produkt auf einem Filter gesammelt. Das Produkt wird an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 58,80 g (49 %) an gelbem Feststoff; Schmelzpunkt: 204,0 bis 205,00C. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe zeigt den gleichen Schmelzpunkt.
NMR (DMSO-d6)-Daten: 12,88 (s,l), 7,30 (s,2), 4,37 (q,2), 2,70 (m,4), 1,75 (m,4), 1,37 (t,3).
Infrarotdaten (KBr): 1635, 1680 und 1720 cm-1 Analyse: C H N gef.: 52,68 5,34 9,42 % Beispiel 2 Äthyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2, 3-djpyrimidin-2-carboxylat 8,89 g (0,030 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten Produkts werden in einem Erlenmeyer-Kolben geschmolzen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet ist und in ein Heizölbad von 261°C getaucht ist. Das geschmolzene Material wird unter Rühren erhitzt, bis sich kein Wasser mehr aus der Reaktionsmasse abscheidet, was sich dadurch zeigt, daß aus der Reaktionsmischung keine Blasen mehr aufsteigen. Diese Verfahrensstufe ist etwa nach 5 bis 15 Min. erreicht. Danach wird die geschmolzene Masse in Dimethylformamid gelöst und die warme Lösung in Methanol gegossen, wobei die Methanolmenge größer ist als die Menge der Reaktionsmischung. Das Präcipitat wird gesammelt und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Es werden 4,92 g (48 %) des obigen Produkts als feine gelbe Nadeln erhalten; Schmelzpunkt: 207,0 bis 209,o0c.
NMR (CDC13)-Daten: 10,35 (bs,1), 4,50 (q,2, J=7,0 Hz), 2,90 (m,4), 1,88 (m,4), 1,47 (t,3).
Infrarotdaten (KBr): 3110, 3030, 2940, 1740, 1670, 1570, 1490, 1465, 1370, 1365, 1300, 1187 und 1035 cm 1.
Maxima der Ultraviolettabsorption: (0,1 N-HCl) 255, 348 m,u; (0,1 N-NaOH) 275 und 311 m/u.
Analyse: C H N gef.: 55,92 5,53 10,04 % Beispiel 3 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure (Dinatriun-dihydrat-Salz) Ci 1H10N2O3S.2Na2H2O 12,0 g (0,043 Mol) des nach Beispiel 2 hergestellten Produkts und 4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydroxid werden in einer Mischung von 440 ml Wasser und 160 al ÄtBar.ol gelöst und auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Lösung vollendet ist.
Nach dem Auflösen des Ausgangsmaterials kommt es zu einer vorübergehenden Ausfällung des Mononatriumsalzes. Dieses Material wird beim Erhitzen wieder gelost, daß sich eine klare Lösung ergibt. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt, während das gewünschte Dinatriumsalz ausfällt. Das Dinatrimsalz wird auf einem Filter gesammelt und luftgetrocknet. Die Ausbeute beträgt 1C,4 g (73 fO). Dieses ° Produkt schmilzt nicht beim ERhitzen auf 355 C in einem Kapillarröhrchen.
NMR (DMSO-d6)-Daten: 2,81 (m, 4), 1,78 (m,4).
Infrarotdaten (EBr): 2940, 1630, 1580, 1550, 1490, 1435, 1390, 1350, 1320, 1275, 1050, 810 und 768 cm-l.
Analyse: C H N gef.: 40,27 3,63 8,40 % Beispiel 4 Xthyl-5-methyl-6-octyl-4-oxo-4H-thienot2,3-djt1,3joxazin-2-carboxylat Zu einer Suspension von 6,88 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-methyl-5-(n-octyl)-thiophen-5-carbonsäurehydrat (1/4H20) in 25 ml auf OOC abgekühltes trockenes Pyridin werden 6,92 g (0,051 Mol) Äthyloxalylchlorid tropfenweise hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe ird die Mischung bei 250C noch für 1 Std. gerührt und dann in 1 Ltr. gekühltes Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird durch Extraktion mit Octan rückgewonnen. Die Ausbeute beträgt 6,4 g (73 %) weiße Kristalle bei Umkristallisierung des Produkts aus niedrigsiedendem Petroläther. Schmelzpunkt: 66,0 bis 69,0°C.
NMR (CDCl3)-Daten: 4,48 (q,2, J=7,1 Hz), 2,81 (t,2, J=6,8 Hz), 2,45 (s,3), 1,44 (t,3, (t>3> J=7,1 Hz), 1,28 (m,12) und 0,88 (m,3).
Infrarotdaten (KBr): 2960, 2930, 2850, 1765, 1742, 1588, 1468, 1448, 1368, 1310, 1198, 1150, 1100, 1020 und 770 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 61,48 7,21 3,89 X Das Beispiel 4 kann dadurch modifiziert werden, daß man 2-[E(ÄthOxy^arbonyl)-carbonyl]-amino]-4-methyl-5-octylthiophen-3-carbonsäure als Ausgangsverbindung einsetzt und dabei ein Äquivalent Äthyloxalylchlorid für die Cyclisierung einsetzt.
Beispiel 5 Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat Eine Mischung von 5,54 g (R,016 Mol) des nach Beispiel 4 hergestellten Produkts, 1,10 g (0,0143 Mol) Ammoniumacetat und 0,385 g (0,0064 Mol) Essigsäure in 50 ml absolutem Äthanol wird auf dem Dampfbad für 40 Min. erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das obige Produkt in Form von Nadeln aus, die auf einem Filter gesammelt und getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt 4,39 g (79 %). Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man weiBliche Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1370C.
NMR (CDCl3)-Daten: 4,51 (q, 2, J=7,1 Hz), 2,80 (t,2, J=6,8 Hz), 2,53 (s,3), 1,46 (t,3, J=7,1 Hz), 1,30 (m,12), 0,89 (m,3).
Infrarotdaten (KBr): 1180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740, 1680, 1570, 1492, 1470, 1370, 1305, 1193 und 1033 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 61,53 7,37 8,01 % B e i s p i e 1 e 6 bis 12 Weitere Thienyloxamate Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 und unter Verwendung der entsprechend substituierten 2-Aminothiophen-3-carboxamide wurden die folgenden entsprechend substituierten Äthyl-N-E3-(aminocarbonyl)-thien-2-yl J-oxamate hergestellt.
Die physikalischen Daten und die Lösungsmittel für die Umkristallisation der Produkte sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt: TABELLE I Beispiel Thienyloxamate 6 Äthyl-[3-(aminocarbonyl)-5-phenylthien-2-yl]-oxamat.
Umkristallisation aus Äthanol-Isopropanol, Schmelzpunkt: 198 bis 2000C.
Analyse: C H N gef.: 56,70 4,56 8,87 % 7 Äthyl-N-£ 3- (aminocarbonyl ) -4-methyl-5-phenylthien-2-yl J-oxamat Umkristallisation aus Dimethylformamid-Äthanol, Schmelzpunkt: 175 bis 17600.
8 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-5-hexyl-4-methylthien-2-yl ]-oxamat Umkristallisation aus Isopropylacetat-Isopropyläther, Schmelzpunkt: 147 bis 149°C Analyse: C H N gef.: 56,31 7,24 8,25 % Die Hydrolyse dieser Verbindung ergibt die N-£3-Aminocarbonyl ) -5-hexyl-4-methylthien-2-yl ]-oxamidsäure (Na-Salz), Cr4H20 N204S-Na-Salz, Schmelzpunkt: >350°C.
9 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4-methylthien-2-yl]-oxamat Umkristallisation aus Dimethylformamid-absolutes Äthanol, Schmelzpunkt: 196 bis 19800.
Analyse: C H N gef.: 46,86 4,78 10,76 % TABELLE I (Fortsetzung): Beispiel Thienyloxamate 10 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4-methyl-5-pentylthien-2-yl]-oxamat Umkristallisation aus Isopropanol, Schmelzpunkt: 153 bis 1540C.
11 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4-methyl-5-(3-methyl-2-butenyl)-thien-2-yl-oxamat Umkristallisation aus Isopropanol, Schmelzpunkt: 199 bis 2000C.
12 Äthyl-N-[3-(aninocarbonyl)-6-tert.-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzoLbjthie^-2-yij-czazat Umkristallisation aus Chloroform-Äthanol, Schmelzpunkt: 228,5 bis 231,50C.
Analyse: C H N gef.: 58,28 7,03. 7,80 % B e i 5 p i e 1 e 13 bis 19 Weitere Thienopyrimidin-2-carboxylzte, hergestellt durch Cyclisierung von Thienyloxematen Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Erhitzen des in Tabelle I aufgeführten geschmolzenen Thienyloxamats nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2. Die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die Jeweilige Zahl in runden Klammern hinter der Beispiel-Nr. gibt die Nummer des Beispiels an, nach dem die Jeweiligen Ausgangsverbindungen für die folgenden Beispiele hergestellt wurden.
TABELLE II Beispiel Thienopyrimidin-2-carboxylate Nr.
13 (6) Äthyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-cartoxylat Umkristallisation aus Acetonitril, gelber kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt: 228 bis 2320C.
NIR (CDCl3)-Daten: 1C,8O (bs,1), 7,71 (s,1), 7,45 (m,5), 4,52 (q,2, J=7,O Hz) und 1,48 (t,3, J=7,0 Hz).
Infrarotdaten (KBr): 34i;0, 3090, 3050, 1720, 1667, 1550, 14 ES, 1440, 1365, 1178, 1030, 840, 750 und 684 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 59,87 4,03 9,32 % 14 (7) Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-phenylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Umkristallisation aus Dimethylformamid-Äthanol, Schmelzpunkt: 225,5 bis 227,50C, gelber kristalliner Feststoff.
NMR (CDCl3)-Daten: 10,40 (bs,1), 7,39 (m,5), 4,51 (q,2, J = 7,1 hz), 2,65 (s,3), 1,47 (t,3, J = 7,1 Hz).
Infrarotdaten (KBr): 3160, 3090, 3020, 2980, 2930, 1727, 1665, 1565, 1480, 1368, 1300, 1175, 1030, 1005, 778, 760, 737 und 695 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 61,02 4,38 8,87 % TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Thienopyrimidin-2-carboxylate Nr.
15 (8) Äthyl-3,4-dihydro-6-hexyl-5-methyl-4-oxothienot2.3-dJpyrimiåin-2-carboxylat Umkristallisation aus Isopropanol, gelbe Nadeln, Schmelzpunkt: 134 bis 1350C.
NMR (CDC3)-Daten: 10,33 (bs,1), 4,49 (q,2, J=7,1 Hz), 2,79 (t,2, J=7,0 Hz), 2,50 (s,3), 1,43 (t,3, J=7,1 Hz), 1,36 (m,8), 0,88 (m,3).
Infrarotdaten (KBr): 3100, 2020, 2840, 1734, 1672, 1565, 1488, 1460, 1365, 1300, 1185 und 1030 cm Analyse: C H N gef.: 59,90 6,92 8,61 % 16 (9) Athyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat Umkristallisation aus Äthanol, schwachgelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 151,5 bis 162,00C.
NMR (DMSO-d6)-Daten: 12,50 (bs,1), 7,33 (q,1, J=1,1 Hz), 4,37 (q,2, J=7,1 Hz), 2,50 (d,3, J=1, Hz) und 1,35 (t,3, J=7,1 Hz).
Infrarotdaten (KBr): 318G, 3080, 1732, 1672, 1570, 1490, 1370, 1300, 1285, 1180, 1155, 1035 und 1010 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 50,24 4,22 11,72 % TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Thienopyrimidn-2-carboxylate Nr.
17 (10) Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-pentylthieno-L 2, 3-d jpyrimidin-2-carboxylat Umkristallisation aus Isopropanol, olivgrüne Kristalle, Schmelzpunkt: 152,5 bis 153,5°C.
NMR (CDCl3)-Daten: 9,80 (bs,l), 4,52 (q,2, 5=7,2 Hz), 2,81 (t,2, 5=6,5 Hz), 2,52 (s,3), 1,46 (t,3, J=7,2 Hz), 1,38 (m,6) und 0,91 (m,3).
Infrarotdaten (KBr): 3080, 3020, 2950, 2920, 2842, 1738, 1675, 1568, 1490, 1365, 1300, 1090 und 1030 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 58,42 6,65 9,19 % 18 (11) Xthyl-3.4-dShydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Die Verbindung wird an Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Nach Einengen der Lösung wird ein Öl erhalten, das nicht kristallisiert. Das NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei diesem Produkt um eine Mischung aus der obigen Verbindung und der -6-(-methyl-1-butyl)-isomer -verbindung handelt.
TABELLE II (Fortsetzung): Beispiel Thienopyrimidin-2-carboxylate Nr.
19 (12) Äthyl-7-tert.-butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo benzothienot2,3-dJpyrimidin-2-carboxyiat Die Verbindung wurde an Silikagel (Hexan) chromatographiert und mit Äther eluiert. Bei der Umkristallisation aus Isopropanol wurde ein schwachgelb gefärbtes Pulver erhalten mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 1830C.
NMR (CDCl3): 10,30 (bs,1), 4,50 (q,2, J = 7,1, Hz), 2,80 (m,4), 2,03 (m,3), 1,45 (t,3, J = 7,1 Hz) und 0,95 (s,9).
Infrarot <KBr): 2930, 1730, 1662, 1362, 1300, 1281, 1180 und 1029 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 61,30 6,60 8,35 ffi B e i s p i e 1 e 20 bis 26 Thienooxazin-2-carbonsäuren Die folgenden Thienooyazine wurden hergestellt durch Ein-Setzen der entsprechend substituierten 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren in das Verfahren gemäß Beispiel 4. Die Thienooxazine sind in der folgenden Tabelle III aufgelistet. In der Tabelle sind auch die physikalischen Daten der Verbindungen und die evtl. verfahrensmäßigen Besonderheiten enthalten.
TABELLE III Beispiel Thienooxazin-2-carbonsäuren 20 Äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-benzothieno[2,3-d]-[1,3]oxazin-2-carboxylat Umkristallisation aus Isopropylacetat; das Hydrat (1/2 H2O) besteht aus einem gelben Feststoff, Schmelzpunkt: 148,5 bis 180,5°C.
NMR (DNSO-d6): 4,32 (q,2, J=7,1 Hz), 2,79 (m,4), 1,79 (n,4) und 1,33 (t,3, J=7,1 Hz,'.
Infrarot (KBr): 2990, 2950, 2880, 1767, 1740, 1640, 1582, 1560, 1460, 1372, 135D, 1300, 1185, 1150, 1090, 1020 und 768 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 55,23 5,06 4,96 % 21 Äthyl-6-äthyl-5-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d]- Äthyl-6-äthy1-5-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d]-[1,3]oxazin-2-carboxlat Es wurde Pyridir/Äcetonitrll im Verhältnis 1:1 als Reaktionsmedium verwendet. Die Verbindung wurde an Silikagel (CHCl3) chromatographiert und aus Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden hellgelbe Nadeln erhalten mit einem Schmelzpunkt von 97,5 bis 99,5°C.
NMR (DISiSO-d6): 4,36 (q,2, J=7,1 Hz), 2,88 (q,2, J=7,1 Hz), 2,38 (s,3), 1,32 (t,3, J=7,1 I{z) und 1,22 (t,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 2980, 1778> 1760, 1590, 1544, 1470, 1450, 1390,.1320, 1275, 1210, 1170, 1110, 1025, 954, 924, 915 und 771 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 54,27 4,94 5,13 TABELLE III (Fortsetzung): Beispiel Thienooxazin-2-carbonsäuren 22 Äthyl-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxo-4H-thieno-[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat Umkristallisaticn aus Hexan, Schmelzpunkt: 78,5 bis 79,50C.
NMR (DMSO-d6): 4,35 (q,2, J=7,0 Hz), 2,72 (d,2, J=6,8 Hz), 2,38 (s,3), 1,87 (m,1), 1,32 (t,3, J=7,0 Hz) und 0,92 (d,6, J=6,5 Hz).
Infrarot (KBr): 2960, 2935, 2880, 1764, 1740, 1592, 1470, 1374, 1320, 1196, 1160, 1102 und 770 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 57,31 5,77 4,84 % 23 Äthyl-6-äthyl-4-oxo-4H-thieno[2, 3-d][1,3]-oxazin-2-carboxylat Es wurde Acetonitril/Pyridin im Verhältnis 13:1 als Reaktionsmedium verwendet. Die Verbindung wurde aus Äthylacetat/niedrig-siedendem Petroläther umkristallisiert. Es wurden hellgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 1110C erhalten.
£GR (CDCl3): 7,18 (m,1), 4,48 (q,2, J=7,1 Hz), 2,92 (m,2), 1,43 (t,3, 5=7,1 Hz) und 1,36 (t,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3110, 3000, 1982, 1773, 1752, 1590, 1540, 1375, 1331, 1314, 1215, 1172, 1090, 844 und 769 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 51,93 4,26 5,55 % TABELLE III (Fortsetzung): Beispiel Thienooxazin-2-carbonsäuren 24 Äthyl-6-acetyl-5-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,2]-oxazin-2-carboxylat Es wurde Pyridin/Acetcnitril im Verhältnis 3:8 als Reaktionsmedium verwendet. Die Verbindung wurde an Silikagel (CHCl3) chromatographiert und aus Chloroform/Hexan umkristallisiert. Es ergaben sich schwachgelb gefärbte Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103°C.
NMR <CDCl3): 4,50 (q,2, J=7,1 Hz), 2,89 (s,3), 2,62 (s,3), 1,46 (t,3, J=7,1 Hz).
Infrarot (KBr): 2992, 1770, 1752, 1671, 1594, 1510, 1312, 1274, 1233, 1188, 1131, 929, 770 und 574 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 51,03 3,92 4,86 % 25 Xthyl-3,4-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxothienot2,3-d]-[1,2joxazin-2-carboxylat Es wurde Pyridin/Acetonitril im Verhältnis 2:1 als Reaktionsmedium verwendet. Die Verbindung wurde aus Äthanol umkristallisiert. Die dunkelbraunen Kristalle wiesen einen Schmelzpunkt von 129 bis 130°C auf.
NMR (CDCl3): 4,409 (q,2, J=7,2 Hz), 2,44 (s,6), 1,44 (t,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3002, 2980, 1774, 1748, 1590, 1554, 1460, 1372, 1322, 1294, 1208, 1170, 1110, 1030, 958, 872 und 775 cm 1; Analyse: C H N gef.: 51,95 4,49 5,30 % TABELLE III (Fortsetzung): Beispiel Thienooxazin-2-carbonsäuren 26 Äthyl-6-hexyl-5-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3)-oxazin-2-carboxylat Es wurde Acetonitril/Pyridin im Verhältnis 5:1 als Reaktionsmedium verwendet. Die Verbindung wurde aus niedrigsiedendem Petrolather/Äthyläther umkristallisiert. Der leicht traunliche Feststoff wies einen Schmelzpunkt von 56,5 bis 57,00C auf.
iR (CDCl3): 4,63 (q,2, J=7,0 Hz), 2,92 (t,2, J=6,8 Hz), 2,47 (s,3), 1,46 (t,3, J=7,0 liz), i,36 (m,8) und 0,93 ,3).
Infrarot (KBr): 2950, 2920, 2350, 1750, 1580, 1465, 1440, 1370, 1313, 1278, 1205, 1160, 1096, 1016, 920, 906 und 765 Analyse: C H N S gef.: 59,44 6,42 4,26 10,01 ffi B e i s p i e 1 e 27 bis 31 Weitere Thienopyrimidin-2-carboxylate, hergestellt aus Thieno-oxazin-2-carboxylaten Die in der folgenden Tabelle IV zusamnengefaßten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 hergestellt, wobei die entsprechend substituierten Thieno-oxazin-2-carboxylatyerbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden. Die Tabelle IV enthält auch die physikalischen Daten der Verbindungen und Angaben über die Art und Weise der Reinigung der Verbindungen. Die Klammern hinter der Nunmehr des Beispiels kerLnzeichnet die Nr. des Beispiels, nach dessen Verfahren die Ausgangsmaterialien hergestellt wurden. Die Ausgangsmaterialien sind in Tabelle III zusammengefaßt.
TABELLE IV Beispiel Thienopyrimidin-2-carboxylate 27 (21) athyl-6-äthyl-3,~-dir.ydro-5-methyl-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Umkristallisation aus Äthanol (abs.), weiße Flocken Schmelzpunkt: 148,5 bis 173,50C.
NMR <CDCl3): 4,51 (q,2, J=7,1 Hz), 2,85 (q,2, J=7,3 Hz), 2,25 (s,3), 1,46 (t,3, J=7,1 Hz) und 1,30 (t,3, J=7,3 Hz).
Infrarot (KBr): 3180, 3100, 2060, 2930, 1730, 1680, 1555, 1488, 1460, 1368, 1300, 1186 und io32 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 54,17 5,50 10,029 % 28 (22) Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Umkristallisation aus Isopropanol, weißliche Kristalle, Schmelzpunkt: 175 bis 17600.
Nt4R (DMSO-d6): 12,40 (bs, 1), 4,36 (q,2, J=7,1 Hz), 2,68 (d,2, J=6,7 Hz), 2,43 (s,3), 1,88 (m,1), 1,34 (t,3, J=7,1 Hz) und 0,92 (d,6, J=6,5 Hz).
Infrarot (KBr): 3090, 2960, 2930, 2870, 1740, 1675, 1570, 1490, 1467, 1383, 1369, 1305, 1194, 1034 und 768 cm 1.
TABELLE IV (Fortsetzung) Beispiel Thienopyrimidin-2-carboxylate 29 (23) Äthyl-6-äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-arboxylat Umkristallisation aus Äthanol, schwachgelb gefärbte Nadeln, Schmelzpunkt 163 bis 1680C.
NMR (CDCl3): 10,30 (bs,1), 7,26 (t,1, J=1,1 Hz), 4,55 (q,2, J=7,0 Hz), 2,92 (m,2), 1,48 (t,3, J=7,0 Hz) und 1,38 (t,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3180, 3120, 3045, 2980, 2945, 2890, 1749, 1694, 1579, 1949, 1376, 1315, 1194, 1046, 852, 848 und 770 cm-i.
Analyse: C H N gef.: 52,48 4,84 11,21 % 30 (24) Äthyl -6-acetyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Urnkristallisation aus Dimethylformamid/Äthanol, weißliche Nadeln, Schmelzpunkt: 236 bis 2420C.
NMR (DMSO-d6): 12,30 (bs,1), 4,38 (q,2, J=7,0 Hz), 2,84 (s,3), 2,58 (s,3) und 1,35 (t,3, J=7,0 Hz).
Infrarot (KBr): 3100, 2930, 1732, 1697, 1665, 1572, 1512, 1430, 1368, 1310, 1233, 1185 und 1027 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 51,17 4,15 9,90 % TABELLE IV (Fortsetzung): Beispiel Thienopyrimidin-2-carboxylate 31 (25) Äthyl-3,4-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat Umkristallisation aus Acetonitril, brauner kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 211,5 bis 212,50C.
NMR (CDCl3): 10,60 (bs,1), 4,60 (q,2, J=7,2 Hz), 2,54 (s,3), 2,45 (s,3) und 1,47 (t,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3170, 3100, 2992, 2920, 1736, 1680, 1562, 1490, 1362, 1298, 1188, 1162, 1035, 1019 und 775 cm-i.
Analyse: C H N gef.: 52,14 4,62 10,89 % 3 e i 6 p i e 1 32 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-4-oxobenzo-thieno(2 , 3-d ]pyrimidin-2-carbonsäure (Monohydrat) 5,0 g der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in 150 ml warmem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtration gereinigt. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert und über Nacht im Eisschrank gehalten. Die ausgefällten Verbindungen werden gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der cremefarbene Feststoff weist einen Schmelzpunkt von 254,5 bis 256,50C auf.
NMR (DMSO-d6): 2,84 (m,4), .1,79 (m,4).
Infrarot (KBr): 3470, 3100, 3020, 2940, 1695, 1660, 1490, 1440, 130011197, 1145, 1033, 960 und 720 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 49,39 4,20 10,33 * B e i s p i e 1 e 33 bis 45 Weitere Metallsalze der Thienopyrimidin-2-carbonsäure Das Verfahren nach Beispiel 3 wird verwendet, um weitere Thienopyrimidin-2-carbonsäureester in Form verschiedener Salze herzustellen. Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle V zusammengefaßt, wobei die Zahlen in runden ttlammern auf die Beispiele hinweisen, nach deren Verfahren die Ausgangsverbindungen hergestellt wurden. Die analytischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle V enthalten.
TABELLE V Beispiel Salze 33 (5) 3,4-Dihydro-5-methyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-hydrat C16H22N2O3S.2Na.H2O Die Verbindung schmilzt nicht bis 300°C.
NMR (DMS0-6): 2,79 (t,2, J=6,9 Hz), 2,45 (s,3), 1,26 (m,12) und 0,86 (m,3).
Infrarot (KBr): 2980, 2945, 2876, 1660, 1630, 1580, 1553, 1493, 1445, 1392, 1360, 1060 und 814 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 49,81 5,75 7,05 % TABELLE V (Fortsetzung): Beispiel Salze 34 (13) 3,4-Dihydro-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-natriua-hemihydrat C13H8N2O3S.Na.1/S.Na.1/2H2O Das rohe Dinatriumsalz, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde in warmem Wasser gelöst und vorsichtig mit Essigsäure angesäuert, bis ein weißer Feststoff ausfiel.
Weißes Pulver, Schmelzpunkt: 292 bis 294°C (Zers.).
NMR (DMSO-d6): 7,80 (s,2), 7,71 (m,2) und 7,38(m,3).
Infrarot (KBr): 3430, 3233, 1660, 1465, 1440, 1360, 1290, 1180, 1040, 810, 750, 700 und 685 cm 1~ Analyse: C H N gef.: 51,61 3,33 9,08 % 35 (14) 3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-d]-pyrirnidin-2-carbonsäure-dinatrium-hydrat C14H10N203S 2Na.1120 Kein Schmelzen bis 350°C.
ICtR (CE3COOH): 7,46 (s,5), 2,71 (s,3).
Infrarot (KBr): 3450, 2970, 2930, 1620, 1570, 1490, 1440, 1385, 1365, 1296, 1070, 1050, 810, 765, 750 und 700 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 48,14 2,83 8,07 % TABELLE V (Fortsetzung): Beispiel Salze 36 (15) 6-Hexyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-hydrat C14H18N2O3S.2Na.1/4H2O Das Ausfallen des Salzes aus der Lösung wird durch Zugabe von Isopropanol induziert. Das Salz wird aus warmem Wasser umkristallisiert.
Schwachgelb gefärbter Feststoff; kein Schmelzen des Salzes bis 3600C.
NMR (CF3COOH): 3,02 (t,2, J=6,5 Hz), 2,63 (s,3), 1,46 (m, 8) und 0,94 (m,3).
Infrarot <KBr): 2960, 2930, 2860, 1650, 1565, 1480, 1379, 1045 und 785 cm-l, Analyse: C H N gef.: 49,31 5,30 8,18 % 37 (16) 3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-hydrat C6H6N203S . 2Na. 2H20 Die Verbindung wurde erhalten durch Abziehen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstandes mit erwärmtem Methanol.
Weißliches Pulver; kein Schmelzen der Verbindung bis 300°C.
NMR (D20): 6,84 (m,1), 2,49 (m,3).
Infrarot (KBr): 2940, 1660, 1630, 1582, 1539, 1510, 1490, 1439 1380, 1380, 1350, 1290, 1076, 1055, 814, 801, 620 cm-i Analyse: C H N gef.: 33,40 2,13 9,44 % TABELLE V (Fortsetzung): Beispiel Salze 38 (17) 3,4-Dihydro-5-methyl-4-oxo-6-pentylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-sesquihydrat C13H16N2O3S.2Na.1 1/2 H20 Hellgelb gefärbter Feststoff; kein Schmelzen der Verbindung bis 3500C.
NMR: 3,00 (t,2, J=6,5 Hz), 2,62 (s,3), 1,50 (m,6) und 0,96 (m,3).
Infrarot (KBr): 296C, 2924, 2878, 2860, 1654, 1620, 1571, 1482, 1438, 1384, 1370, 1350, 1050 und 805 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 44,46 4,85 7,90 % 39 (18) 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dinatriumsesquihydrat C13H14N203S2Na1 1/2 H20 Das Salz wurde aus der Lösung durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt; gelber Feststoff; kein Schmelzen bis 3500C.
NMR (CF3COOH): 6,70 (m,2), 5,55 (m,1), 3,72 (m,3), 2,71 (s,6), 1,85 (m,6) und 1,22 (d,6, J=6,5 Hz).
Infrarot <KBr): 3420, 2965, 2925, 1655, 1625, 1572, 1432, 1384, 1370, 1350, 1050 und 805 cm 1, Analyse: C H N gef.: 44,37 3,94 7,88 % TABELLE V (Fortsetzung): Beispiel Salze 40 (19) 7-tert.-Butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-djpyrimidin-2-carbonsäure-dinatriumdihydrat C15H16N2O3S.2Na.2H2O Der Reaktionmischung wurde Dimethylsulfoxid zugegeben, um die Verbindung zu lösen. Aus dieser Lösung wurde die Verbindung durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt.
Die Substanz schmilzt nicht bis 300°C.
NI"IR (CF3COOH): 2,98 (m,4), 2,18 (m,2), 1,67 (m,1) und 1,02 (s,9).
Infrarot (KBr): 2350, 1550, 1600, 1572, 1540, 1479, 1430, 1382, 1317, 1C4'5 und 780 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 46,76 4,92 7,01 ffi 41 (25) 3,4-Dihydro-5,6-dimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-sesquihydrat C9H8N2035.2Na. 1 1/2 H20 Die Substanz wurde aus der wäßrigen Reaktionsmischung durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt.
Es entstand ein grauer Feststoff, der nicht bis 350°C schmilzt.
NMR (CF3COOH): 2,64 (s,6).
Infrarot (KBr): 2920, 1650, 1620, 1578, 1550, 1484, 11130, 1384, 1380, 1350, 1280, 1200, 1050 und 807 cm Analyse: C H N gef.: 36,65 2,90 9,36 % TABELLE V (Fortsetzung): Beispiel Salze 42 (27) 6-Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-dihydrat C10H10N2O3S.2Na2H2O Es wurde Isopropanol zur Reaktionsmischung hinzugefügt, um die Auskristallisation der Verbindung zu indizieren. Es fiel ein weißer Feststoff aus, der nicht bis 3600C schmilzt.
NMR (D20): 2,95 (q,2, J=7,2 liz), 2,49 (s,3), 1,30 (t, 3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 2975, 2940, 1650, 1620, 1570, 1540 1484, 1435, 1386, 1355, 132O 1278, 808 cm-1.
Analyse: C H N gef.: 37,73 3,41 8,46 % 43 (28) §,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothleno-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-sesquihydrat C12H14N2O3S.2Na.1 1/2 H2O Die Verbindung wurde aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von Iscpropanol ausgefällt. Es fiel ein weisser Feststoff aus, der nicht bis 3500C schmilzt.
NMR (CF3COOH): 2,89 (d,2, J=7,0 Hz), °,63 (s,3), 1,95 (m,2), 1,41 (m,1), 1,05 (d,6, J=6,5 Hz).
Infrarot <KBr): 29,0, 2922, 2865, 1650, 1620, 1565, 1530, 1465, 1380, 1355, 1200, 1045 und 802 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 42,81 4,62 8.35 % TABELLE V (Fortsetzung): Beispiel Salze 44 (29) 6-Äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dinatriun-dihydrat C9H8N2O3S. 2Na. 2H2O Es wurde Methanol als Reaktionslösungsmeittel verwendet. Das gewünschte Salz fällt als weißes Pulver an, das nicht bis 360°C schmilzt.
NMR (D20): 6,89 (s,1), 2,68 (q,2, J=7,2 Hz), 1,12 (6,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3440, 2980, 2942, 1660, 1580, 1540, 1498, 1428, 1350, 1050, 854, 800 und 758 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 35,63 3,07 9,12 % 45 (30) 6-Acetyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-dupyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-sesquihydrat C10H8N2O4S.2Na.1 1/2 H2O Das Salz fällt als gelber Feststoff an, der nicht bis 3600C schmilzt.
NMR (CF3COOH): 3,10 (s,3), 2,83 (s,3).
Infrarot <KBr): 3460, 1665, 1633, 1580, 1484, 1438, 1370, 1350, 1305, 1259, 1060 und 812 cm 1.
Analyse: a H N gef.: 37,20 2,65 8,36 % TABELLE V (Fortsetzung): Beispiel Salze 46 (58) E-3-(3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-djpyrimidin-2-yl)-2-propensäure-dinatrium-hydrat C17H10N2O3S.2Na.3.5H2O Das Salz wird aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt. Es fällt als bräunlicher Feststoff an, der nicht bis 30000 schmilzt.
NMR (DMSO-d6): 6,98 (s,2), 2,80 (m,4), 1,75 (m,4).
Infrarot (KBr): 3400, 2930, 2850, 1652, 1565, 1540, 1395, 1290, 1150, 968 und 806 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 40,50 4,10 7,12 % 47 (51) 5-Amino-6-äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-cartonsäure-dinatrium-sesquihydrat C9H7N3O3S.2Na.1.5H2O 9733 Es wird Methanol als Reaktionsmedium verwendet. Das obige Salz wird aus der Lösung durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt und fällt als gelbes Pulver an, das nicht bis 250°C schmilzt.
NMR (DMSO-d6): 2,84 (q,2, J=7,2 Hz), 1,25 (t,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 2405, 2975, 1655, 1625, 1590, 1538, 1505, 1410, 1360, 1295, 1050, 809 und 765 cm-i.
Analyse: C H N gef.: 35,34 3,35 13,20 % B e i s p i e 1 48 Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-nitro-4-oxothieno[2,3-dspyrimidin-2-carboxylat 1,0 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 16 hergestellten Verbindung wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, dann werden 5 ml Acetanhydrid zu der Mischung hinzugegeben, während diese auf -15°C gekühlt ist. Dann wird zu der Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von -12 bis 1500 tropfenweise eine Lösung von 1,2 ml konz. Salpetersäure in 4 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben. nachdem sich ein feinverteiltes gelbes Präcipitat gebildet hat, werden zu der Reaktionsmischung 100 ml Wasser gegeben und das Präcipitat auf einem Filter gesammelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und weist einen Schmelzpunkt von 229 bis 229,50C auf.
Analyse: C H N gef.: 42,23 3,32 14,84 % B e i s p i e 1 49 Äthyl-6-amino-3, 4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno£2, 3-djpyrimidin-2-carboxylat 2,10 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 48 hergestellten Verbindung wird in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und bei Normaldruck mittels 1 g einer 10 eigen Dispersion von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach etwa 5 Min.
hat die Reaktionslösung die notwendige Menge an Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in 1 Ltr. kaltes Wasser gegossen. Die gewünschte Verbindung wird aus der wäßrigen Lösung durch Extraktion mit Chloroform gewonnen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird ein orange-gefärbter Feststoff erhalten, der mit Isopropanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 199,5 bis 215,00C erhalten.
NMR (DMSO-d6): 11,40 (bs,1), 6,20 (bs,2), 4,30 (q,2, J=7,0 @(z), 2,25 (s,3) und 1,30 (t,3, 5=7,0, Hz).
Infrarot (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728, 1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280, 1180, 1032, 1010 und 770 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 47,38 4,33 16,60 % B e i s p i e ' 50 athyl-6-äthyl-3,4-dihydro-5-nitro-4-oxothieno[2.3-dJpyrimidin-2-carboxylat 5 g der nach dem Verfahren gesäß Beispiel 29 hergestellten Verbindung werden gemäß Verfahren nach Beispiel 48 in das gewünschte obige Produkt umgewandelt. Die Verbindung fällt als hellgelbe Fest stoff an, welcher aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol umkristallisiert wird. Die erhaltenen weißen Kristalle weisen einen Schmelzpunkt von 200 bis 21200 auf.
MtR (DMSO-d6): 13,40 (bs,1), 4,45 (q,2, J=7,0 Hz), 3,02 (q,2, J=7,2 Hz), 1,39 (t,3, J=7,0 Hz), 1,31 (t,3, J=7,2 llz).
Infrarot (KBr): 3190, 3115, 3060, 2950, 2900, 1755, 1665, 1550, 1525, 1492, 1373, 1315, 1298, 1192 und 795 com 1.
Analyse: C H N gef.: 43,89 3,67 14,08 % 3 e i 5 p i e 1 51 Äthyl-5-amino-6-äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno [2, 3-d ]pyrimidin-2-carboxylat Die Verbindung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 50 wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 49 hydriert.
Es werden etwa 3 Std. für die Aufnahne der entsprechenden Menge Wasserstoff durch die Reaktionslösung benötigt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Produkt aus dem Filtrat durch Einengen zur Trockene gewonnen. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, wobei ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 181,5 bis 184,50C erhalten wird.
NMR (CDCl): 10,50 (bs,1), 4,60 (q,2, J=7,1 Hz), 4,09 (bs,2), 2,74 (q,2, J=7,2 Hz), 1,48 (t,3, J=7,1 Hz), 1,33 (t,3, J=7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700, 1612, 1562, 1491, 1470, 1370, 1305, 1180, 795 und 785 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 49,04 4,88 15,56 % 3 e i 5 p i e 1 52 Äthyl-3,4-dihydro-6-äthyl-5-Jod-4-oxothieno£2, 3-djpyrimidin-2-carboxylat 2,65 g (0,0105 Mol) der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 29 hergestellten Verbindung und 10.60 g (0,034 Mol) Quecksilberacetat werden in 35 ml Eisessig gelöst und für 1 Std. auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wird dann in 400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen.
Es fällt das 5-Chlorquecksilber-Zwischenprodukt mit einem Sohmelzpunkt von 2370C (Zersetsung) aus. 4,10 g dieses Zwischenprodukts werden dann zu einer Lösung von 4 g Jod und 10 g Kaliumjodid in 150 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Danach wird der purpurfarbene schwarze Feststoff auf einem Filter gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Es werden 2,70 g eines bräunlichen Feststoffes erhalten, der bis 2400C nicht schmilzt. Die Verbindung wird aus Methanol unkristallisiert und ergibt ein schwachgelb gefärbtes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 1900C.
Analyse: C H N gef.: 35,15 3,10 7,36 k 3 e i 5 p i e 1 53 2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-thienot2,3-d]-pyrimidin-4- ( 3H) -on 2,0 g (0,0069 Mol) der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 28 hergestellten Verbindung werden in kleinen Teilen zu einer Lösung von 2,0 g (0,052 Mol) Natriumborhydrid in 150 ml absolutem Äthanol gegeben. Während der Zugabe des Natriumborhydrids schäumt die Reaktionslösung auf und verfärbt sich nach Gelb. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Danach wird die Mischung unter Rühren in Eiswasser gegossen und mit Eisessig angesäuert.
Die angesäuerte Lösung wird mit Chloroform extrahiert und die extrahierte Lösung eingeengt, bis sich ein gelber Feststoff bildet. Bei der Umkristallisation aus Ethylacetat wird ein weißer kristalliner Feststoff erhalten mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 18300.
NMR (CDCl3): 4,69 (s,2), 2,56 (t,2, J=6,5 Hz), 2,47 (s,3), 1,80 (m,l), 0,95 (d,6, J=6, Hz).
Infrarot (K3r): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592, 1381, 1315, 1210, 1090 und 1037 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 57,31 6>45 11,08 % B e i 5 p i e 1 54 2-<Hydroxymethyl)-5-methyl-6-pentylthieno[2, 3-djpyrimidin-4-(3H)-on Die obige Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 53, wobei als Ausgangsmaterial die Verbindung gemäß Beispiel 17 verwendet wurde. Bei der Umkristallisation aus Äthylacetat wurde ein hellgelber kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 158,5 bis 159,50C erhalten.
tR (CDCl3): 4,57 (s,2), 2,78 (t,2, J=7,0 Hz), 2,50 (s,3), 1,46 (m,6), 0,93 (m,3).
Infrarot (KBr): 3350, 2962, 2930, 2860, 1672, 1606, 1442, 1316, 1215, 1120, 1038 und 732 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 58,83 6,3 20,46 % B e i 5 p i e 1 55 5,6,7,8-Tetrahydro-2-(hydroxymethyl)-benzothieno[2,3-d]-4-(3H)-pyrimidinon 1,0 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung wird in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert und dann in Portionen 2,0 g Lithiumborhydrid hinzugegeben. Bei der Zugabe des Lithiumborhydrids entwickelt sich ein Gas und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 1/2 Std. gerührt und dann für 20 Min. unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird dann in 300 ml Wasser gegossen und die wäßrige Lösung mit Eisessig angesäuert. Die gewünschte Verbindung fällt aus der Reaktionslösung in Form von feinen gelben Nadeln aus. Die auf einem Filter gesemmelten Kristalle werden aus einer Mischung von Dimethylformanid und Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Substanz weist einen Schmelzpunkt von 262,5 bis 268,50C auf.
NMR (DMSO-d6): 5,36 (bs,1), 4,35 (s,2), 2,76 (m,4), 1,77 (m,4).
Infrarot (KBr): 3120, 2940, 2860, 1670, 1590, 1450, 1350, 1300, 1200, 1153, 1080, 1040, 970, 905 und 795 cm Analyse: C H N gef.: 56,02 5,09 11,88 % B e i s p 1 e 1 56 6-HeXyl-2-(hydroxymethyl)-5-neth.ylthieno[2,3-djpyrimidin-4-(3H)-on Die obige Verbindung wird herzesçellt, index die Verbindung gemäß Beispiel 15 in das Verfahren gemaß Beispiel 53 eingesetzt wird. Die obige Verbindung wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ein leicht braunes Pulver erhalten wird mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1400C.
NMR (DMSO-d6): 11,30 (bs,l), 5,22 (hs,l), 4,33 (s,2), 2,71 (t,2, J=6,6 IIz), 2,38 (s,3), 1,31 (n,8), 0,85 (m,3).
Infrarot (KBr): 3180, 1950, 2920, 2844, 1670, 1595, 1460, 1309, 1208, 1115, 1020, 770 cm Analyse: C H N gef.: 59,76 6,98 9,83 % 3 e i 5 p i e 1 57 (3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-methylacetat 0,68 g (0,00288 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 55 hergestellten Produkts werden in einer Mischung aus 30 ml Acetonitril, 5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin gelöst und für 30 Min. auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird dann in 150 ml kaltes Wasser gegossen, wobei das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff anfällt. Dieser Feststoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert und fällt in Form von gelben Nadeln an, die einen Schmelzpunkt von 202 bis 2040C aufweisen.
NMR (CDC1 ) 11,20 (bs,2), 5,08 (s,2), 2,90 (m,4), 2,20 (s,3), 1,86 (m,4).
Infrarot (KBr): 3125, 3020, 2950, 2900, 1760, 1673, 1612, 1281, 1260, 1239, 1050 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 55.93 5,12 10,25 % B e i s p i e l 58 Äthyl-3-< 3,4,5,6,7 ,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2, 3-d ]-pyrimidin-2-yl )-2-propenoat Es wird eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol durch Reaktion von 3,05 g Natrium mit 100 ml Äthanol hergestellt.
Zu dieser Lösung wird eine Mischung von 24,5 g (0,125 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts und 21,6 g (0,125 Mol) Diäthylfumarat in 300 ml Äthanol gegeben, wobei sich eine rote Lösung bildet, die unter Rohren über Nacht unter Rückfluß erwärmt wird. Man läßt dann die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und gießt sie in 1 Ltr. Wasser, das mit 9 g Essigsäure angesäuert ist.
Während des Rührens über eine Zeit von 1,5 Std. bei Raumtemperatur fällt ein gelber Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt, auf dem Filter gewaschen und getrocknet wird.
Der sich ergebende gelbe Feststoff weist einen Schmelzpunkt von 285 bis 2870C auf.
NMR (CF3COOH): 7,78 (d,1, J=16,1 Hz), 7,42 (d,1, J=16,1 Hz), 4,53 (q,2, J=7,2 Hz), 3,05 (m,4), 2,02 (m,4), 1,50 (t>3, J=7,2 Hz).
Infrarot <KBr): 3100, 2952, 1727, 1668, 1560, i471, 1374, 1302, 1255, 1221, 1194, 1168, 990 und 970 cm1-Analyse: C H N gef.: 59,06 5,25 9,16 ffi B e i 5 p i e 1 59 Äthyl-(E)-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]-C1, 3Joxazin-2-yl)-2-propenoat Zu einer Suspension von 0,985 g (0,u05 Mol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotbjthiophen-3-carbonsäure in 10 ml Acetonitril, enthaltend 1,2 ml Pyridin, werden unter Rühren bei OOC 1,63 g (0,010 Mol) Äthylfumarylchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Äthylfumarylchloride bildet sich eine klare Lösung und die Reaktionsmischung wird dann noch für weitere 1,5 Std. bei Eisbadtemperatur gerührt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann der ausgefallene Feststoff mittels Filtration gesammelt und mit Äther, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die erhaltene Verbindung wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt und auf dem Filter mit Isopropyläther und niedrigsiedendem Petroläther gewaschen. Es wird ein gelber kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 147,5 bis 148,5°C erhalten.
NMR (CDCl3): 7,16 (d,2, J=15,5 Hz), 6,89 (d,1, J=15,5 Hz), 4,25 (q,2, J=7,1 Hz), 2,84 (m,4), 1,85 (m,4), 1,31 (t,3, J=7,1 Hz).
Infrarot (KBr): 2945, 2930, 2362, 1770, 1715, 1650, 1550, 1464, 1430, 1292, 1255, 1172, 974 und 768 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 58,78 4,97 4,59 % B e i 5 p i e 1 60 6-Äthyl-2-(hydroxymethyl)-thieno[2,3-djpyrimidin-4-(3H)-on Die Verbindung nach Beispiel 29 wird in das Verfahren nach Beispiel 53 eingesetzt, um die obige Verbindung herzustellen. Die obige Verbindung wird aus Äthylacetat/Äthanol im Verhältnis 3:1 umkristallisiert und weist dann einen Schmelzpunkt von 201,5 bis 202,5°C auf.
NMR (DMSO-d6): 12,00 (bs,1), 7,12 (s,1), 5,64 (t,1, J=5,2 Hz), 4,47 (d,2, J=5,2 Hz), 2,90 (q,2, J=7,1 Hz), 1,30 (t,3, J=7,1 Hz).
Infrarot (KBr): 1083, 1140, 1153, 1200, 1279, 1300, 1366, 1428, 1461, 1485, 1535, 1567, 1584, 1640, 1675, 2829, 2844, 2871, 1938 und 2967 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 51,19 4,69 13,25 % B e i 5 p i e 1 61 Äthyl-6-hexyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 4 für 2-Amino-5-(n-hexyl)-thiophen-3-carbonsäure s-ird die obige Verbindung erhalten. Das Äthyloxalylchlorid wird vor der Zugabe zur Amino-thicphen-oarbonsäure (gelöst in Pyridin) in Acetonitril gelöst. Es wird ein hellgrüner Feststoff erhalten, welcher aus Äthanol umkristallisiert und einen Schmelzpunkt von 80 bis 8100 aufweist.
NMR (CDCl3): 7,30 (s,1), 4,53 (q,2, J=7,0 Hz), 2,93 (t>2, 5=7,1 Hz), 1,48 (t,3, J=7,0 Hz), 1,40 (m,8), 0,92 (m,3).
Infrarot (KBr): 1285, 1308, 1366, 1388, 1436, 1462, 1478, 1541, 1586, 1715, 2829, 2861 und 2879 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 58,52 6,16 4,48 % B e i s p i e l 62 Äthyl-3,4-dihydro-6-hexyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Die Verbindung gemäß Beispiel 61 wird mit Ammoniumacetat und Essigsäure in Äthanol gemäß Beispiel 5 behandelt, wobei die obige Verbindung mit Schmelzpunkt von 114 bis 115°C erhalten wird.
NMR (CDCl3): 11,00 (bs,1), 7,34 (s,1), 4,62 (q,2, J=7,0 Hz), 2,94 (t,2, J: 7,2 Hz), 1,50 (t,3, J=7,0 Hz), 1,41 (m,8), 0,92 (m,3). 1373 Infrarot (KBr): 1035, 1104., 1149, 1195, 1221, 1241, 1313,/1401, 1415, 1481, 1569, 1689, 174, 2834, 2865 und 2880 cm-1 Analyse: C H N gef.: 58,49 6,60 9,29 % B e i 5 p i e 1 63 Äthyl-6-chlor-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbo.ylat 0,01 Mol Verbindung gemäß Beispiel 49 wird in 20 ml einer auf OOC gekühlten 10 %igen wä!?.rigen Fluorborsäure (HBF4) gelöst. Es wird eine Lösung von 0,01 Mol Natriumnitrit in 5 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird bei OOC für 30 Min. gerührt und dann das ausgefällte 2-Carbäthoxy-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-djpyrimidin-6-yl-diazonium-fluorborat auf einem Filter gesammelt und an der Luft getrocknet. 0,01 Mol dieses Feststoffes wird dann portionsweise zu einer auf OCC gekühlte Lösung gegeben, die einen stöchiometrischen terschuß an Kupferchlorid in konzentrierter Salzsäure enthält. Nach Beendigung der Zugabe des Diazoniumsalzes läßt man die Temperatur auf 20°C ansteigen und dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Die gewünschte 6-Chlorverbindung wird aus der Lösung abfiltriert.
B e i 5 p i e 1 64 Äthyl-6-äthyl-3,4-dthydro-5-hydroxy-4-oxothienor2,3-dgpyrimidin-2-carboxylat Das Diazoniumfluorboratsalz wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 63 hergestellt, wobei man von der Aninoverbindung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 51 ausgeht.
Man erhält 0,03 Mol des gewünschten Diazoniumfluorborats.
Diese Verbindung wird auf zu einmal einer Lösung von 0,03 Mol Kaliumtrifluoracetat in 13 ml Trifluoressigsäure bei OOC gegeben.
Die Mischung wird bei 250C für 1 Std. gerührt und über Nacht unter Rückfluß gehalten. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und dann filtriert.
3 e i 5 p i e 1 65 Äthyl-6-äthyl-3,4-dihydro-5-methoxy-4-oxothienot2,3-dspyrimidin-2-carboxylat 0,01 Mol der gemäß dem Verfahren nach Beispiel 64 hergestellten Verbindung werden in 100 rnl Äther gelöst, wobei der Äther 1 Äquivalent Bortrifluoridätherat enthält. Die Lösung wird auf OOC unter Rühren abgekühlt. Dann werden zu der Lösung 0,011 Mol Diazoniummethan in 50 ml Äther portionsweise hinzugegeben und die Mischung unter Rühren bei OOC gehalten, bis die gelbe Farbe verscnwindet. Nach dem Abziehen des Löswngsmittels wird die gewünschte 5-Methoxypyrimidinverbindung erhalten.
3 e i 5 p i e 1 66 5,6,7,8-Tetrahydro-2-(5-tetrazolyl)-benzothieno[2,3-d]-pyrimidio4-(3H)-on 1,0 g (0,0036 Mol) der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wird zu 30 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak gegeben. Danach wird so viel Äthanol hinzugegeben, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Eine kleine Menge des unlöslichen Materials wird über Filtration abgetrennt.
Die Lösung wird dann über 4 Std. bei Raumtemperatur gehalten, während sich ein hellgelbes Präcipitat bildet. Das Präcipitat wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Es werden 0,80 g 3,4,5,6,7,8-Hexanydro-4-oxobenzothieno-[2,3-djpyrimidin-2-carboxamid in Form eines schwachgelb gefärbten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 2810C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl3): 12,48 (s,1), 8,30 (s,l), 7,90 (82 2,75 (m,4)( 1,75 (m, 4).
Infrarot (KBr): 1690 cm Analyse: C H N gef.: 53,12 4,45 16,93 % 0,01 Mol des obigen Carboxamids wird dann zu einer Mischung von 5 g Phosphorpentachlorid in 10 ml Phosphoroxidchlorid gegeben. Nachdem die anfänglich exotherme Reaktion zurückgeht, wird die Mischung auf 1200C für 1 Std. erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Die unlöslichen Substanzen werden auf einem Filter gesammelt. Diese Substanz wird in der Luft getrocknet und besteht aus 4-Chlor-2-cyano-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxobenzothiencL2,3-dgpyrimidin-¢-(3H)-on. Diese Verbindung wird in 100 ml Dimethylformamid, das 1,5 g Natriumazid und 1,0 g Ammoniumchlorid enthält, gelöst. Die Mischung wird für 24 Std. bei einer Temperatur von 105 bis 11000 gehalten. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und aus dieser Lösung das 4-Azido-2-<5-tetrazolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-cgpyrimidin-4-(3H)-on abgetrennt. Bei der Hydrolyse dieser Verbindung mit zwei Äquivalenten Natriumhydroxid, gelöst in Äthanol, erhält man das gewünschte Natriumsalz.
3 e i 5 p i e 1 67 5,6,7,8-Tetrahydro-2-n-(tetrazol-5-yl)-carbamyl-benzothieno-2,3-d jpyrimidin-4- ( 3H)-on Die Verbindung gemäß Beispiel 32 wird mit 20 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur behandelt, bis die Gasentwicklung aufhört. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende Säurechlorid in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Mischung werden 0,01 Mol 5-Aminotetrazol hinzugefügt und die Mischung für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Mischung auf dem Dampfbad für 2 Std. erwärmt und dann in Wasser gegossen. Das gewünschte Produkt wird aus dieser Lösung abfiltriert.
B e i s p i e l 68 3-Butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-natrium-hemihydrat C 1 5H 203S -Na 1/2H20 Eine Mischung aus 2,79 g (0,01 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 20 hergestellten Produkts und 0,73 g (0,01 Mol) n-Butylamin in 50 ml absolutem Äthanol wird auf dem Dampfbad für 4 Std. bei Rückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wird dann in 500 ml kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 2,83 g eines braunen Öls erhalten, welches kristallisiert.
Die Kristallmasse wird in Äther/niedrigsiedendem Petroläther im Verhältnis 1:1 verrieben und abfiltriert. Die Mutterlauge wird dann im Vakuum bis zu einem braunen Öl eingeengt, das über Silikagel chromatographiert wird unter Verwendung von Xther/niedrigsiedendem Petroläther im Verhältnis 1:1. Es werden 1,52 g des gewünschten Produkts als Äthylester erhalten. Dieser Ester wird gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 verseift und das sich ergebende Natriumsalz wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Es werden 0,90 g (59 %) des gewünschten Produkts als weißliches. Pulver mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 2850C (Zers.) erhalten.
NMR (D20): 4,04 (m,2), 2,58 (m,4), 1,62 (m,8), 0,92 (m,3)-Infrarot (KBr): 2930, 2860; 26sol 2635, 1530, 1450, 1390, 1370, 1190, 1150, 1135, 905, 821, 780 und 744 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 53,17 5,31 8,01 ffi B e i 5 p i e 1 69 6-Xthyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-oxothieno[2,3-dSpyrimidin-2-carbonsäure-natriumsalz Das Oxazin, hergestellt gemäß Beispiel 23 wird in das Verfahren gemäß Beispiel 68 eingesetzt, wobei das im Verfahren gemäß Beispiel 68 verwendete Butylamin durch Methylamin ersetzt wird.
B e i 5 p i e 1 70 Äthyl-3,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxothienot2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat Es werden 0,03 Mol 2-Carbäthoxy-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2, 3-djpyrimidin-6-yl-diazonium-fluorborat nach dem in Beispiel 63 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Verbindung wirddann auf dem Ölbad erhitzt, um das Bortrifluorid freizusetzen. Dafür reicht es aus, die Verbindung auf etwa 1500C zu erhitzen, und zwar so lange, bis sich kein Gas mehr entwickelt. Der Rückstand wird gekühlt, in Wasser verrieben und filtriert.
B e i 5 p i e 1 71 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzothienot2,3-dzpyrimidin-2-carboxaldehyd Zu einer Lösung von 0,01 Mol der Verbindung gemäß Beispiel 55 und 0,3 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 0,01 Mol wasserfreie Orthophosphorsäure gegeben. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur für 4 Std.
gerührt und dann werden 250 ml Äthylacetat, gefolgt von einer Lösung von 25 g Oxalsäure in Methanol hinzugegeben.
Die unlöslichen Dicyclohexylharnstoffe werden durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wird mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte Produkt erhalten.
3 e i 5 p i e 1 72 Äthyl-5, 6-dihydro-4-oxo-4H-cyclopenta[bjthienyl[2, 3-d][i 3]-oxazin-2-carboxylat Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird zur herstellung des obigen Produkts dahingehend abgewandelt, daß man als Ausgangsmaterial die 2-Amino-4,5-dihydrocyclopentatbJthiophen-3-carbonsäure verwendet.
B e i 5 p i e 1 73 Äthyl-3,4,5, 6-tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[b]thieno(2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat Das Oxazin, hergestellt gemäß Verfahren nach Beispiel 72 wird in die obige Substanz mittels des Verfahrens nach Beispiel 5 umgewandelt.
3 e i 5 p i e 1 74 Äthyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-cyclohepta[b]thieno[2,3-d]-[1,3]oxazin-2-carboxylat Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wird zur Herstellung der obigen Verbindung dahingehend abgewandelt, daß man als lusgangsverbindung die 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-cyclohepta[b]-thiophen-3-carbonsäure verwendet.
3 e i 5 p i e 1 75 Xthyl-345678-hexahydro-4-oxo-cycloheptatbsthieno[23-d pyrimidin-2-carboyylat Die Verbindung gemäß Beispiel 74 wird über das Verfahren gemäß Beispiel 5 in die obige Verbindung umgewandelt.
3 e i 5 p i e 1 76 (3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxo-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-methylformiat 0,01 Mol der Verbindung gemäß Beispiel 55 werden bei 0°C in einer Mischung von 30 ml Acetanhydrid und 15 ml einer 100 %igen Ameisensäure gelöst. Dann wird die Mischung während eines Zeitraums von 1 Std. unter Rühren auf'Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wird in 200 ml Eiswasser gegossen und der Formiatester abgetrennt.
B e i 5 p i e 1 77 N-[3-<Aminocarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-2-yljoxamidsäure Die Suspension von 392 g (2,0 Mol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo£bJ-thiophen-3-carboxamid, 321,2 g (2,2 Mol) Diäthyloxylat in 5 Ltr. absolutem Äthanol wird zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 50,6 g (2,2 g-Atome) Natrium in 2 Ltr. absolutem Äthanol unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird für 6 Std. unter Rühren unter Rückflußtemperatur erwärmt und dann über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Danach werden unter Rühren 15 Ltr. gekühltes Wasser hinzugegeben. Es fällt ein feinzerteiltes Präcipitat aus, welches durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird vorsichtig mit 150 g (2,5 ol) Essigsäure, gelöst in 350 ml Wasser, angesäuert. Das aus der Lösung ausfallende Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 194,6 g (0,7 Mol) der Verbindung nach Beispiel 2 erhalten. Das Filtrat wird dann auf pH 2 konzentrierter Salzsäure angesäuert und das sich ergebende Präcipitat wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der luft getrocknet. Es werden 264,8 g (0,99 ol) des gewünschten Produkts erhalten. Eine Menge von 25 g davon werden aus 1,4 Ltr.
Dioxan umkristallisiert. Es werden 18,2 g der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 223,5 bis 224,50C (Zers.) erhalten.
NMR (DNSO-d6): 7,45 (s,2), 1,79 (s,8).
Infrarot (KBr): 3520, 3360. 3190, 2950, 2860, 1730, 1640.
1565, 1530, 1460, 1410, 1360 und 1290 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 49,04 4,47 10,25 % B e i 5 p i e 1 78 Tabletten für die orale VerabreieL-oneß Die folgenden Bestandteile werden in trockenem 7ustand in einen Zwillingstrommelmischer vermischt und mitiels einer 11/32 Inch-Presse mit konkaven Stenpeln zu Tabletten gepreßt: Verbindung nach Beispiel 29 50,0 g vorgranulierte Saccharose 210,0 g Getreidestärke 6,0 g mikrokristalline Cellulose 40,0 g Magnesiumstearat 1,0 g Dieser Ansatz ist für die Herstellung von 1000 Tabletten geeignet, wobei jede Tablette 307 mg wiegt und 50 mg aktive Substanz enthält. Es können auch Tabletten mit einem Gehalt aktiver Substanz von 25 bis 200 mg hergestellt werden, wobei Jedoch die Zusätze und das Gewicht der Tabletten entsprechend eingestellt werden müssen.
B e i 5 p i e 1 79 Injektionslösung Die folgenden Bestandteile werden in so viel Wasser gelöst, daß eine Injektionslösung von 1 Ltr. entsteht, die dann durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,45 pni filtriert wird: Verbindung nach Beispiel 44 0,250 g Natriumchlorid (in einer solchen Menge, daß die Lösung isotonisch wird) Natriumphosphat.
bis die Lösung einen pH von 7,5 besitzt Die filtrierte Lösung wird in sterile Ampullen abgefüllt, die flammversiegelt und anschließend im Autoklaven sterilisiert werden.
B e i 5 p i e 1 80 Pulver zum Inhalieren Die folgenden Bestandteile werden aseptisch gemischt und in Martgelatinekapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält 50 mg der Mischung, die wiederum 25 mg der aktiven Substanz enthält.
Verbindung nach Beispiel 36 (mikronisiert) 25,0 g Lactosepulver 25,0 g Die obige Mischung ist für die Herstellung von 1000 Kapseln geeignet. Diese Kapseln sind geeignet, das Pulver in der Atemluft zu verteilen, wenn sie in den entsprechenden Inhalationsvorrichtungen verwendet werden. Es können auch entsprechende Kapseln hergestellt werden, die 0,5 bis 40 mg der aktiven Substanz enthalten.
B e i 5 p i e 1 81 3, 4-Dihydro-6-hexyl-4-oxothieno[2, 3-d jpyrimidin-2-carbonsäure-dinatrium-hydrat C13H14N2035.2Na.2 1/2 H20 Die Verbindung nach Beispiel 62 wird in das Verfahren gemäß Beispiel 3 eingesetzt. Nach Beendigung der Reaktionszeit wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt. Es bildet sich ein weißes gelatineartiges Präcipitat, das auf einem Filter gesammelt und getrocknet wird.
NMR (CP3COOH): 7,52 <s,1), 3,10 (t,2, J=7,1 Hz), 1,52 (m,8), 0,93 (m,3).
Infrarot (KBr): 1265, 1346, 1375, 1429, 1471, 1495, 1579, 1605, 1660, 2828, 2861 und 2880 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 42,34 4,70 7,42 % B e i s p i e 1 82 2-(Hydroxymethyl)-6-hexylthieno[2,3-dgpyrimidin-4-(3H)-on Die Verbindung nach Beispiel 62 wird über das Verfahren gemäß Beispiel 53 in die gewünschte Substanz umgewandelt. Die gewünschte Verbindung fällt als bräunlicher Feststoff an.
NMR (CDCl3): 11,60 (bs1). 7,14 (s,1), 4,79 (s,2), 2,82 (t,2), 1,40 (m,8), 0,91 (m,3).
Infrarot (KBr): 1300, 1467, 1590, 1610, 1660, 2822, 2860 und 2878 cm 1.
Die Verbindung nach Beispiel 28 und das Dinatriumsalz der entsprechenden Carbonsäure aus Beispiel 43 werden bevorzugt als Inhibitoren gegen unmittelbare Hypersensitivitätsreaktionen verwendet. Das entsprechende Kaliumsalz ist bevorzugt zur Inhibierung der unmittelbaren Hypersensitivitätsreaktionen bei Säugern mit allergischer Rhinitis. Aufgrund der Wirksamkeit und der Wasserlöslichkeit wird das Kaliumsalz nach Beispiel 97 in Form von Tropfen, Sprays oder Aerosolen zur Behandlung der Nasenschleimhäute verwendet. Eine Pulverzusammensetzung, die jedoch nicht mikronisiert ist, kann zur Ablagerung auf der Nasenschleimhaut ähnlich wie beim Inhalierungsverfahren gemäß Beispiel 80 verwendet werden. Für die Ablagerung auf der Nasenschleimhaut werden vorzugsweise größere Teilchen von etwa 100 am verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise oral, rektal, bukkal und parenteral verabreicht. Das Dikaliumsalz des Beispiels 97 ist gekennzeichnet durch die Folgenden ID50-Werte (S. PCA- Test auf Seiten 7 und 9 an Ratten): oral: 2,7 mg/kg intravenös: 0,14 mg/kg.
Im Zusammenhang mit den obigen Verbindungen wird auf die Literaturstelle aryl, V.P., Indian Journal of Chemistry, 10, 1141-1150 (1972), verwiesen, welche die in Beispiel 2 beschriebene Substanz betrifft.
Die folgenden Beispiele behardeln weitere erfindungsgemäße Verbindungen und Zusammensetzungen.
B e i 5 p i e 1 83 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-thien-2-yl ]-oxamat Das gewünschte Produkt wird hergestellt, indem man 2-Äminothiophen-3-carboxamid in das Verfahren gemäß Beispiel 1 einsetzt. Die erhaltene Verbindung wird aus Acetonitril umkristallisiert und weist dann einen Schmelzpunkt von 186 bis 1870C auf.
NMR (DMSO-d6): 1,34 (t,3, 7,0 Hz), 4,48 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (d, 1, 6,0 Hz), 7,65 (d, 1, 6,0 Hz), 7,80 (bs, 1), 8,19 (bs, 1) und 13,6 (bs,1).
IR(KBR): 3415, 3390, 3180, 1730, 1685, 1650, 1590, 1550 und 1280 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 44,52 4,16 11,56 % ED50-Wert (oral) = 4,5 mg/kg Körpergewicht der Ratte (s.
PCA-Test für die antiallergische Aktivität, s.Seiten 4-6 der vorliegenden Anmeldung).
B e i s p i e l 84 Äthyl-4-oxo-6-pentyl-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat Das gewünschte Produkt wurde hergestellt, indem man 2-Amino-5-pentylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 4 einsetzt. Die Verbindung fällt als kristalliner Feststoff an, der nach Umkristallisation aus Diisopropyläther einen Schmelzpunkt von 69,6 bis 70,50C aufweist.
NMR (CDCl3): 0,90 (t,3, 6,0 Hz), 1,40 (m,1), 1,47 (t,3, 7,0 Hz), 2,93 (t, 2, 7,0 Hz), 4,58 (q,2, 7,0 Hz) und 7.31 (9,1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1770> 1590, 1470, 1430, 1320, 1130, 950 und 770 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 56,86 5,62 4,66 % B e i 5 p i e 1 85 Äthyl-4-oXo-6-propyl-4E-thieno[2,3-dJl1,3joxazin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2-Amino-5-propylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 4 einsetzt. Das sich ergebende Produkt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 90,5 bis 91 ,50C.
ITMR (CDCl3): 1,03 (t, 3, 7,0 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,87 (m, 2), 2,92 (t, 2, 7,0 Hz), 4,60 (q, 2, 7,1 Hz) und 7,34 (s, 1).
IR (KBr): 3120, 1800, 1750, 1375, 1330, 1170> 945, 840 und 765 cm-l.
Analyse: C H N gef.: 53,61 4>88 5,22 ffi B e i 5 p i e 1 86 Äthyl-6-isopropyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2-Amino-5-isopropylthiophen-3-carbonsäure in das Verfahren gemäß Beispiel 4 einsetzt. Das gewünschte Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 87,5 bis 88,500.
N".iR (CDCl): 1,42 (d, 6, 6,5 Hz), 1,48 (t, 3, 6,6 Hz), 3,27 (Sextett, 1, 6,5 Hz), 4,57 (q, 2, 6,6 Hz) und 7,32 (s, 1).
IR (KBr): 20, 1780, 1740, 1585, 1475, 14,0, 1315, 1205, 1160 und 760 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 53,76 4,79 5,15 % B e i 5 p i e 1 87 Äthyl-6-butyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d)[1,3]oxazin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man 2-Amino-5-(n-butyl)-thiophen-3-carbonsäure gemäß Beispiel 4 einsetzt. Das sich ergebende Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 76,0 bis 77,500.
NMR (CDCl3): 0,96 (t, 3, 6,6 Hz), 1,50 (t, 3, 7,1 Hz), 1,60 (m, 4), 2,92 (t, 2, 7,2 Hz), 4,57 (q, 2, 7,1 Hz) und 7,33 (s, 1).
IR (KBr): 3100, 2980, 1770, 1590, 143C, 1370, 1320, 1130, 960 und 770 cm Analyse: C H N gef.: 55,42 5,24 4,93 % B e i 5 p i e 1 88 Butyl-6-äthyl-3,4-dihydro-4-oxo-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat 5,0 g (0,019 Mol) der Verbindung nach Beispiel 29 werden in 20 ml Butanol gelöst und dann werden 0,5 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die Nischung wird für 3 Std.
unter Rückflußemperatur gehalten und dann heiß filtriert.
Beim Abkühlen des Filtrats fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird aus Butanol umkristallisiert und schmilzt bei 116 bis 1180C.
NIIR (CDCl3): 1,03 (t, 3, 6,3 Hz), 1,42 (t, 3, 7,0 Hz), 1,81 (m, 4), 3,02 (q, 2, 7,0 Hz), 4,61 (t, 2, 6,0 Hz), 7,50 (s, 1) und 11,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2970, 1745, 1680, 1660, 1480, 1290, 1185, 840 und 770 cm 1 Analyse: C H N gef.: 56>06 5,73 10,14 % B e i s p i e 1 89 Äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3d]pyrimidin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man Verbindung gemäß Beispiel 83 in G2.S Verfahren gemäß Beispiel 2 einsetzt. Die hergestellte Substanz wird an Silikagel chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel verwendet wird. Die Substanz wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 bis 192°C.
NMR (CDCl3): 1,50 (t, 3, 7,0 Hz), 4,66 (q, 2, 7,0 Hz), 7,60 (d, 1, 6,0 Hz), 7,76 (d, 1, 6,0 Hz) und 10,8 (bs, 1).
IR (KDr): 3080, 1745, 1680, 1580, 1480, 1460, 1380, 1310, 1190 und 1040 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 47,78 3,80 12,19 3S B e i s p i e l 90 6-Äthyl-3,4-dShydro-3-methyl-4-oxothieno[2,3-dspyrimidin-2-carboxylat Das Verfahren gemäß Beispiel 69 wird wiederholt, mit der Ausnahme des Verfahrenschrittes der Verseifung nach der Chromatographie und daß zwei Mol Äquivalente essigsäure zur Oazinausgangsverbindung gemäß Beispiel 23 in die Reaktionsmischung eingesetzt werden. Das gewünschte Produkt wird als dunkles Öl erhalten.
NMR (CDCl3): 1,36 (t 3, 7,0 Hz), 1,49 (t, 3, 7,0 Hz), 2,91 (q, 2, 7,0 Hz), 3,72 (s, 3), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz) und 7,31 (s, 1).
IR (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370, 1290, 1240, 1105 und 1020 cm~1.
Analyse: C H N gef.: 53,86 5,65 9,58 % B e i 5 p i e 1 91 Athyl-3.4-dihydro-6-methyl-4-osothienot2,3-djpyrimidin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man Äthyl-6-methyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-carboxylat in das Verfahren gemäß Beispiel 5 einsetzt, wobei Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet wird. Die gewünschte Verbindung fällt als kristalliner Feststoff an, der nach Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol einen Schmelzpunkt von 204 bis 2080C aufweist.
NMR (DMSO-d6): 1,36 (t, 3, 7,0 Hz), 2,55 (s, 3),'4,36 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (s, 1) und 13,0 (bs, 1).
IR (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310, 1285, 1180, 1025, 845 und 760 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 50,13 4,13 11,69 % B e i 5 p i e 1 92 Xthyl-3,4-dihydro-6-(1-methyläthyl)-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung gemäß Beispiel 86 mit äthanolischem Ammoniumacetat und Essigsäure gemäß dem Verfahren nach Beispiel 5 unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 182 bis 1830C.
NPIR (CDCl3): 1,40 (d, 6, 6,5 IIz), 1,51 (t, 3, 7,0 Hz).
3,21 (Sextett, 1, 6,5 Hz), 4,52 (q, 2, 7,0 Hz), 7,33 (s, 1) und 10,6 (bs, 1).
IR (KBr); 3100, 2960, 1740, 1690, 1570, 1480, 1300, 1185, 1050 und 765 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 54,01 5,19 10,42 % B e i 5 p i e 1 93 3,4-Dihydro-6-(1-methyläthyl)-4-oxothieno[2,3-dapyrimidin-2-carbonsaure-dinatrium Die Verbindung gemäß Beispiel 92 wird mit äthanolischem Natriumhydroxid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 hydrolysiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Isopropanol verdünnt und das ausgefallene Produkt auf einem Filter gesammelt. Die erhaltene Verbindung wird luftgetrocknet und gemahlen. Sie schmilzt nicht bis zu einer Temperatur von 3500C. Die Elementaranalyse der Verbindung entspricht der Analyse des Hydrats, das 1,75 Mol H20 pro Mol Dinatriumsalz enthält.
NMR (D20): 1,15 (d, 6, 6,5 Hz), 2,90 (m, 1), 7,20 (B, 1) und 4,80.
IR (KBr): 2860, 1650, 1570, 1425, 1365. 1340, 1060, 840 und 790 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 38,28 3,74 8,56 % B e i 5 p i e 1 94 Äthyl-6-butyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Die Verbindung gemäß Beispiel 87 wird mit äthanolischem Ammoniumacetat und Essigsäure gemäß aem Verfahren nach Beispiel 5 behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol/Isopropanol =3kristallisiert und schmilzt bei 144 bis 1450C.
NMR (CDCl3): 0,98 (t, 3, 6,0 Hz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,53 (m, 4), 2,90 (t, 2, 7,0 Hz), 4,70 (q, 2, 7,0 Hz), 7,40 (8, 1), 11,3 (bs, 1).
IR (KBr): 3110, 2960, 174G, 1670, 1490, 1300, 1180, 1030 und 770 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 55,58 6,G2 10,00 % B e i 5 p i e 1 95 Xthyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-propyl-thienot2,3-djpyrimidin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung gemäß Beispiel 85 mit äthanolischem Ammoniumacetat gemäß dem Verfahren nach Beispiel 5 behandelt, wobei Jedoch auf die Anwesenheit von Essigsäure verzichtet wird. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 169 bis 170°C.
StR (CDCl3): 1,03 (t, 3, 6,5 Jz), 1,52 (t, 3, 7,0 Hz), 1,88 (m, 2), 2,90 (t, 2, 6,7 Hz), 4,60 (q? 2, 7,0 Hz), 7,35 (8, 1) und 11,5 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1735. 1690, 1570, 1480, 1305, 1185, 1035 und 765 cm Analyse: C H N gef.: 54,49 5,29 10,53 % B e i 5 p i e 1 96 Äthyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-pentyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Cxazinverbindung gemäß Beispiel 84 mit äthanolischem Ammonlumacetat dem Essigsäure zugesetzt ist nach den Verfahren gemäß Beispiel 5 behandelt. las erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Äthancl und Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 124 bis 1250C.
N)E (CDCl3): 0,87 (t, 3, 6,0 Hz), 1,40 (m, 6), 1,47 (t, 3, 7,0 Hz), 2,88 (t, 2, 7,0 Hz), 4,56 (q, 2, 7,0 Hz), 7,32 (s, 1) und 11,7 (bs, 1).
IR (KBr): 3100, 2960, 1760, 1740, 1690, 1490, 1300, 1190, 1040 und 770 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 57,22 6,20 9,52 % B e i 5 p i e 1 97 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonsäure-dikalium 1,91 g der Verbindung gemäß Beispiel 28 wird mit 0,86 g Kaliumhydroxid,gelöst in 150 ml Isopropanol hydrolysiert. Die Mischung wird unter Rühren für 4 Std. unter Rückfluß erhitzt.
Danach läßt man die ReaktionsmischunO abkühlen und sammelt das ausgefallene Produkt auf einem Filter. Das Produkt wird in einer Mühle zermahlen und an der IuIt getrocknet. Die Substanz schmilzt beim Erhitzen in einem Kapillarröhrchen nicht bis 3500C. Die Elementaranalyse zeigt, daß das erhaltene Produkt ein Hydrat ist, das 1,75 Mol H20 pro Mol Salz enthält StR (D20): 0,88 (d, 6, 6,0 Sz), 1,89 (m, 1), 2,40 (s, 3), 2,61 (d, 2, 6,5 Hz) und 4,80.
IR (KBr): 2840, 1650, 1590, 1560, 1535, 1470, 1415, 1340, 1040 und 800 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 38,66 4,25 7,20 % B e i 5 p i e 1 98 3,4-Dihydro-3,5-dimethyl-6-octyl-4-oxothieno[2,3-dlpyrimidin-2-carbonsäure (Na-Salz) Eine Mischung von 2,34 g (0.0064 Mol) der Oxazinverbindung nach Beispiel 4, 4,47 g (0,0576 Mol) einer 40 %igen wäßrigen Methylaminlösung und 5,00 g (0.0832 Mol) Eisessig werden in 40 ml absolutem Äthanol 40 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet.
Das erhaltene Produkt schmilzt bei 310,0 bis 315,50C (Zers.).
Die gewünschte Verbindung fällt als Hydrat an, das 0,25 Mol H20 pro Mol Salz enthält.
NMR (DMSO-d6): 0,84 (m, 3), 1,30 (m, 12), 2,41 (s, 3), 2,77 (m, 2) und 3,45 (8 3).
IR (KBr): 3480, 2940, 2870, 1665, 1650, 1550, 1380, 1330, 1130, 795 und 755 cm 1.
Analyse: C H N gef.: 56,36 6,55 7,70 % B e i 5 p i e 1 99 6-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-(3H)-on Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man die Verbindung nach Beispiel 61 mit Natriumborhydrid gemäß dem Verfahren nach Beispiel 53 reduziert Das erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt bei 141 bis 1430C.
NMR (CDCl3): 0,90 (t, 3, 6,0 Hz), 1,35 (m, 9), 2,81 (t, 2, 7,0 Hz), 4,80 (s, 2), 7,12 (s, 1) und 11,6 (bs, 1).
IR (KBr): 3270, 2930, 2860, 1665, 1610. 1600, 1470, 1300, 840 und 755 cm Analyse: C H N gef.: 58,84 6,94 10,13 % B e i s p i e 1 100 Lösung für die nasale Applikation Es wird eine 1 ziege Lösung der Verbindung nach Beispiel 97 hergestellt, indem man die Verbindung in einer ausreichenden Menge Wasser unter Zusatz einer wirksamen Menge eines pharmazeutisch verträglichen antimikrobiellen Mittels löst und so viel Natriumchlorid hinzugibt, daß sich eine isotonische Lösung bildet. Der pH-Wert wird auf pH = 9,0 mit Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Lösung wird in Tropfflaschen oder in Sprayvorrichtungen für die -Jasal-Applikation gefüllt.

Claims

Patentansprüche 11; Verbindungen der Formel I worin R2 ausgewählt ist unter -C02R3, -CH=CHCO2R3, -CH2OH, 5-Tetrazolyl, N-(Tetrazol-5-yl)-carbamyl und -CHO, worin R für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und M, worin M ein nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Metallkation ist, und R5 und R6 die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Halogen, Phenyl oder Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
2. Verbindungen der Formel I worin R2 ausgewählt ist unter -CH=CHCO2R3, CH2OH, 5-Tetrazolyl, N(Tetrazol-5-yl)-carba...yl und -CHO, worin R, R3, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin R5 und R6 zusammen einen Cycloalkenring oder einen R-substituierten Cycloalkenring bilden können, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und der Cycloalkenring5 bis 7 Ringatome aufweist.
3. Verbindungen der Formel IV worin R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und M, worin M ein nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Metallkation bedeutet, A für eine kovalente Bindung oder -CH=CH-steht, und L und B die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter IVasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, iedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen Cycloalken mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R-substituiertes Cycloalken mit 5 bis 7 Kohlenstofatoren bilden, worin R für Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
4. Verbindungen der Formel V worin R3, A, L und B die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen der Formel VI worin R3, A, L und B die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäureäthylester.
7. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methyl-propyl)-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dinatriumsalz.
8. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methyl-propyl)-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure-dikaliumsalz.
9. 3,4-Dihydro-6-äthyl-5-jod-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäureäthylester.
10. 6-Athyl-3,4-dihydro-5-nitro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonsäure-äthylester.
11. Pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine Verbindung der Formel I enthält worin R2 ausgewählt ist unter -CO2R3 , -CH=CHCO2R3, -CH20H, und -CHO, worin R für Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und M, worin M für ein nicht-toxisches pharmakologisch inertes Metallkation steht und R5 und R6 die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrig alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, vmino, Halogen, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen einen Cycloalkenring oder einen R-substituierten Cycloalkenring bilden, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und der Cycloalkenring 5 bis 7 Ringatome aufweist.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I worin R2 ausgewählt ist unter -CO2R3, -CH=CHCO2R3, -CH2OH, 5-Tetrazolyl, N-(Tetrazol-5-yl)-carbamyl und -CHO, worin R für Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und M, worin M für ein nicht-toxisches, pharmakologisch inertes Metallkation steht, und R5 und R6 die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin Z für -OH oder-NH2 steht und L und B, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einer Verbindung der Formel III Umsetzt, worin X für Chlor, Brom oder Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine kovalente Bindung ist oder für (-CH=CH-) steht, wobei man dann Verbindungen der Formeln IV oder V erhält: worin L, B, A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und wenn man eine Verbindung der Formel IV erhält, diese in eine Verbindung der Formel I überführt, indem man eine Verbindung der Formel IV in geschmolzenem Zustand 5 bis 15 Minuten lang auf eine Temperatur von 200 bis 265 OC erhitzt, und wenn man eine Verbindung der Formel V erhält, diese in eine Verbindung der Formel I überführt, indem man Verbindungen der Formel V mit einem Amin der Formel R3NH2, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder einem löslichen Ammoniumsalz behandelt, wobei man ein protisches Lösungsmittel, wie einNiedrigalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei der Rückflußtemperatur als Reaktionsmedium verwendet.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I worin R2 ausgewählt ist unter -CH=CHCo2R3, -CH2OH, 5-Tetrazolyl, N-(tetrazol-5-yl)-carbamyl und -CHO, worin R und R3 die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Halogen, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen einen Cycloalkenring oder einen R-substituierten Cycloalkenring bilden, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und der Cycloalkenring 5 bis 7 Ringatome aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin Z für -OH oder-NH2 steht und L und B, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen einen Cycloalkenring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R-substituiertes Cycloalken mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, worin R für Niedrigalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin X, R und A die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man eine Verbindung der Formel IV oder V erhält worin L, B, A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und dann die Verbindungen der Formeln IV oder V auf an sich bekannte Weise in Verbindungen der Formel I mit der Untergruppe der Formel VI überführt worin L, B, A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und falls eine Verbindung der Formel I, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Amino, Halogen oder Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewünscht wird, eine Verbindung der Formel VI auf an sich bekannte Weise weiter umsetzt, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten.