DE2760384C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Thienylderivate und Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel IV

worin

R³ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
A für eine kovalente Bindung oder -CH=CH- steht, und
L und B, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkylrest, einen 3-Methyl- 2-butenylrest, einen Phenylrest oder einen Acetylrest bedeuten oder zusammen einen Cycloalkenring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls durch einen C₁-C₄-Alkylrest substituiert ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

brauchbar. Die Verbindungen der Formel I, deren Herstellung und Eigenschaften sind in der DE-PS 27 46 750 beschrieben. Die Verbindungen der Formel I und der Formel IV sind wertvoll zur Behandlung allergischer Erkrankungen, insbesondere Arthma, Heufieber und Nahrungsmittelallergien, welche durch Ereignisse mit akuten Anfällen gekennzeichnet sind, die durch Inhalieren oder Einnehmen eines Allergens hervorgerufen werden. Für die chronische, prophylaktische Anwendung haben die Mittel den Vorteil, daß sie praktisch keine andere pharmakologische Wirkung besitzen und niedrige Toxizitätswerte aufweisen. Bevorzugt sind die oral wirksamen Mittel. Die Verbindungen der Formel IV können daher auch als Arzneimittel Anwendung finden. Eigenschaften, Anwendung, Dosierung und Dosisformen sind in der DE-OS 27 46 750 näher offenbart, auf die hiermit Bezug genommen wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den 2-Aminothiophen- 3-carboxamiden oder 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren der Formel II, wie in dem folgenden Diagramm gezeigt, worin Z für -OH oder -NH₂ steht, hergestellt. Verbindungen der Formel II wurden bereits von Gewald, et al., Chem. Berichte 98, 3571 (1965) und ibid. 99, 94 (1966) beschrieben. Neue Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, können durch Anpassung der Verfahren von Gewald et. al. erhalten werden. In der Formel II besitzen L und B die oben angegebenen Bedeutungen.

Die 2-Aminothiophen-3-carboxamid oder 2-Aminothiophen-3- carbonsäure-Zwischenprodukte der Formel II ergeben nach Umsetzung mit einem Acylierungsmittel der Formel III die Thiophenderivate der Formel IV oder die Oxazin-Derivate der Formel V. In den Formeln IV, V und VI steht R³ für Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Das Acylierungsmittel der Formel III ist ein Oxalsäure- oder 1,4-But-2-endicarbonsäure- Derivat. Somit steht A in den obigen Formeln entweder für eine kovalente Bindung, die die angegebenen Gruppen direkt verbindet, oder die Vinylgruppe (-CH=CH-). X bedeutet Chlor, Brom oder Niedrigalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und steht vorzugsweise für die Äthoxygruppe, wenn man mit einem Ausgangsmaterial der Formel II arbeitet, worin Z für -OH steht, und für Chlor, wenn man mit einem Ausgangsmaterial der Formel II arbeitet, worin Z für -NH₂ steht. R bedeutet in der Formel III einen C₁-C₄-Alkylrest.

Bei der Herstellung dieser Substanzen der Formeln V und VI, worin A die Vinylgruppe bedeutet, verwendet man vorzugsweise das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Z für -OH steht und einen Niedrigalkyldiester oder ein Niedrigalkylmonoester- halogenid von 1,4-But-2-en-dicarbonsäure als Acylierungsmittel.

Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV behandelt man das 2-Aminothiophen- 3-carboxamid der Formel II, worin Z für-NH₂ steht, in Pyridin oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Benzol oder Diisopropyläther, das mindestens einen 1-molekularen Anteil an Pyridin, bezogen auf das Acylierungsmittel der Formel III, enthält, welches vorzugsweise Äthyloxalylchlorid ist. Das Acylierungsmittel wird vorsichtig bei Raumtemperatur mit der Lösung des Carboxamid-Ausgangsmaterials gemischt, wobei man das Acylierungsmittel allmählich zu dem Zwischenprodukt gibt, oder umgekehrt, und dabei das Reaktionsgefäß kühlt. Die Reaktionsteilnehmer vor Beginn der Reaktion vorzukühlen, ist nicht erwünscht. Wenn die Reaktion abgeflaut ist, rührt man gewöhnlich vorsichtshalber einige Zeit bei Raumtemperatur, um die Reaktion zu Ende zu führen.

Das Zwischenprodukt der Formel IV wird dann aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem man es in ein protisches Lösungsmittel, wie Isopropanol, gießt, und das ausgefällte Zwischenprodukt durch Filtrieren sammelt.

Die Thienylverbindungen der Formel IV werden in die erfindungsgemäßen Thienopyrimidine der Formel VI überführt, indem man sie in geschmolzenem Zustand bei einer Temperatur im Bereich von etwa 200-265°C, vorzugsweise der letztgenannten Temperatur, erhitzt. Der Reaktionsverlauf kann anhand des Schäumens beurteilt werden, welches durch die Verdampfung des in dem Verfahren als Nebenprodukt gebildeten Wassers, auftritt. In jedem speziellen Fall kann die optimale Temperatur für die Durchführung der Pyrolyse festgestellt werden, indem man das geschmolzene Material in einem Reagenzglas erhitzt und die Temperatur bestimmt, bei der heftige Entwicklung von Wasserdampf eintritt.

Herstellung und Weiterverarbeitung der Oxazine der Formel V sind in der DE-OS 27 46 750 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel VI stellen eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I dar, worin R² für CO₂R³ oder CH=CHCO₂R³ steht, und R⁵ und R⁶ der Formel I entsprechen teilweise den Bedeutungen von L und B der Formel VI. Sie dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I, indem man folgende Reaktion(en) durchführt:

• i) man hydrolysiert die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R³ für einen C₁-C₄-Alkylrest steht, und neutralisiert gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R³ für H oder M steht, wobei M die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
• ii) man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um, worin R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander eine Nitro-, Amino-, Halogen-, Methoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten,
• iii) man reduziert eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² für steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² für -CH₂OH steht und verestert oder oxidiert gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² für steht, wobei R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Diese Reaktionen sind in der Stammanmeldung P 27 46 750, auf die hiermit Bezug genommen wird, näher beschrieben.

Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten NMR-Spektraldaten bezeichnen chemische Verschiebungen ( δ ) in "parts per million" (ppm) gegen Tetramethylsilan als Bezugsstandard mit Ausnahme der Fälle, wo D₂O als Lösungsmittel angegeben ist, wobei die HDO Linie bei 4,70 ppm verwendet wurde. Die Flächen die für die verschiedenen Signale angegeben sind, entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome des betreffenden Substituenten, und die Art der Verschiebung bezüglich der Multiplizität ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q) wobei die Kopplungskonstante (J) jeweils angegeben wurde. Die Schreibweise ist NMR (Lösungsmittel): δ (Multiplizität, relativer Bereich, J-Wert).

Die für die Lösungsmittel verwendeten Abkürzungen sind CDCl₃ (Deuteriumchloroform), DMSO-d₆ (Deuteriumdimethylsulfoxyd), CF₃CO₂H (Trifluoressigsäure) und D₂O (Deuteriumoxyd).

Die IR-Spektraldaten sind als Wellenlängen in cm^-1 von Absorptionsmaxima aufgeführt, welche für funktionelle Gruppen charakteristisch sind. Die IR-Daten wurden auf Kaliumbromidpellets, die 0,5% der Versuchssubstanz enthielten, bestimmt.

Beispiel 1 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzol[b]thien- 2-yl]-oxamat

Eine Suspension von 72,92 g (0,41 Mol) 2-Amino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiopen-3-carboxamid in 200 ml trockenem Pyridin werden bei 25°C gerührt und 55,25 g (0,41 Mol) Äthyloxalylchlorid, gelöst in 50 ml trockenem Acetonitril tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgefäß wird durch Eintauchen in Eiswasser gekühlt und in dem Eisbad noch für 30 Min. nach der Beendigung der Zugabe belassen. Das Reaktionsgefäß sollte vor Zugabe des Äthyloxalylchlorids nicht vorgekühlt werden. Nach Beendigung der Reaktion und Entfernung des Eisbades werden 150 ml Acetonitril zu der Reaktionsmischung unter Rühren hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht weitergerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Isopropanol gegossen und das ausgefällte Produkt auf einem Filter gesammelt. Das Produkt wird an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 58,80 g (49%) an gelbem Feststoff; Schmelzpunkt: 204,0 bis 205,0°C. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe zeigt den gleichen Schmelzpunkt.

NMR (DMSO-d₆)-Daten: 12,88 (s, 1), 7,30 (s, 2), 4,37 (q, 2), 2,70 (m, 4), 1,75 (m, 4), 1,37 (t, 3).
Infrarotdaten (KBr): 1635, 1680 und 1720 cm^-1.
Analyse: gef.: C 52,68, H 5,34, N 9,42%

Beispiel 2 Äthyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylat

8,89 g (0,030 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten Produkts werden in einem Erlenmeyer-Kolben geschmolzen, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet ist und in ein Heizölbad von 261°C getaucht ist. Das geschmolzene Material wird unter Rühren erhitzt, bis sich kein Wasser mehr aus der Reaktionsmasse abscheidet, was sich dadurch zeigt, daß aus der Reaktionsmischung keine Blasen mehr aufsteigen. Diese Verfahrensstufe ist etwa nach 5 bis 15 Min. erreicht. Danach wird die geschmolzene Masse in Dimethylformamid gelöst und die warme Lösung in Methanol gegossen, wobei die Methanolmenge größer ist als die Menge der Reaktionsmischung. Das Präcipitat wird gesammelt und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Es werden 4,92 g (48%) des obigen Produkts als feine gelbe Nadeln erhalten; Schmelzpunkt: 207,0 bis 209,0°C.

NMR (CDCl₃)-Daten: 10,35 (bs, 1), 4,50 (q, 2, J=7,0 Hz), 2,90 (m, 4), 1,88 (m, 4), 1,47 (t, 3).
Infrarotdaten (KBr): 3110, 3030, 2940, 1740, 1670, 1570, 1490, 1465, 1370, 1365, 1300, 1187 und 1035 cm^-1.
Maxima der Ultraviolettabsorption: (0,1 N-HCl) 255, 348 mμ; (0,1 N-NaOH) 275 und 311 mμ.
Analyse: gef.: C 55,92, H 5,53, N 10,04%.

Beispiele 3 bis 9 Weitere Thienyloxamate

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 und unter Verwendung der entsprechend substituierten 2-Aminothiophen-3- carboxamide wurden die folgenden entsprechend substituierten Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-thien-2-yl]-oxamate hergestellt. Die physikalischen Daten und die Lösungsmittel für die Umkristallisation der Produkte sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt:

Tabelle I
Beispiel
Thienyloxamate
3
Äthyl-[3-(aminocarbonyl)-5-phenylthien-2-yl]-oxamat.
	Umkristallisation aus Äthanol-Isopropanol, Schmelzpunkt: 198 bis 200°C.
	Analyse: gef.: C 56,70, H 4,56, N 8,87%
4	Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4-methyl-5-phenylthien-2-yl]-oxamat
	Umkristallisation aus Dimethylformamid-Äthanol, Schmelzpunkt: 175 bis 176°C.
5	Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-5-hexyl-4-methylthien-2-yl]-oxamat
	Umkristallisation aus Isopropylacetat-Isopropyläther, Schmelzpunkt: 147 bis 149°C
	Analyse: gef.: C 56,31, H 7,24, N 8,25%.
	Die Hydrolyse dieser Verbindung ergibt die N-[3-Aminocarbonyl)-5-hexyl-4-methylthien-2-yl]-oxamidsäure (Na-Salz), C₁₄H₂₀N₂O₄S · Na-Salz, Schmelzpunkt: <350°C.
6	Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4-methylthien-2-yl]-oxamat
	Umkristallisation aus Dimethylformamid-absolutes Äthanol, Schmelzpunkt: 196 bis 198°C.
	Analyse: gef.: C 46,86, H 4,78, N 10,76%.
7	Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4-methyl-5-pentylthien-2-yl]-oxamat
	Umkristallisation aus Isopropanol, Schmelzpunkt: 153 bis 154°C.
8	Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-4-methyl-5-(3-methyl-2- butenyl)-thien-2-yl]-oxamat
	Umkristallisation aus Isopropanol, Schmelzpunkt: 199 bis 200°C.
9	Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-6-tert.-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]t-hien-2-yl]-oxamat
	Umkristallisation aus Chloroform-Äthanol, Schmelzpunkt: 228,5 bis 231,5°C.
	Analyse: gef.: C 58,28, H 7,03, N 7,80%.

Beispiele 10 bis 16 Weitere Thienopyrimidin-2-carboxylate, hergestellt durch Cyclisierung von Thienyloxamaten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Erhitzen des in Tabelle I aufgeführten geschmolzenen Thienyloxamats nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2. Die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die jeweilige Zahl in runden Klammern hinter der Beispiel-Nr. gibt die Nummer des Beispiels an, nach dem die jeweiligen Ausgangsverbindungen für die folgenden Beispiele hergestellt werden.

Tabelle II
Beispiel
Thienopyrimidin-2-carboxylate
10 (3)
Äthyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-phenylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat-
	Umkristallisation aus Acetonitril, gelber kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt: 228 bis 232°C.
	NMR (CDCl₃)-Daten: 10,80 (bs, 1), 7,71 (s, 1), 7,45 (m, 5), 4,52 (q, 2, J=7,0 Hz) und 1,48 (t, 3, J=7,0 Hz).
	Infrarotdaten (KBr): 3440, 3090, 3050, 1720, 1667, 1560, 1468, 1440, 1365, 1178, 1030, 840, 750 und 684 cm-1.
	Analyse: gef.: C 59,87, H 4,03, N 9,32%.
11 (4)	Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-phenylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-c-arboxylat
	Umkristallisation aus Dimethylformamid-Äthanol, Schmelzpunkt: 225,5 bis 227,5°C, gelber kristalliner Feststoff.
	NMR (CDCl₃)-Daten: 10,40 (bs, 1), 7,39 (m, 5), 4,51 (q, 2, J = 7,1 Hz), 2,65 (s, 3), 1,47 (t, 3, J =7,1 Hz).
	Infrarotdaten (KBr): 3160, 3090, 3020, 2980, 2930, 1727, 1665, 1565, 1480, 1368, 1300, 1175, 1030, 1005, 778, 760, 737 und 695 cm-1.
	Analyse: gef.: C 61,02 H 4,38 N 8,87%
12 (5)	Äthyl-3,4-dihydro-6-hexyl-5-methyl-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ca-rboxylat
	Umkristallisation aus Isopropanol, gelbe Nadeln, Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
	NMR (CDC₃)-Daten: 10,33 (bs, 1), 4,49 (q, 2, J = 7,1 Hz), 2,79 (t, 2, J = 7,0 Hz), 2,50 (s, 3), 1,43 (t, 3, J = 7,1 Hz), 1,36 (m, 8), 0,88 (m, 3).
	Infrarotdaten (KBr): 3100, 2020, 2840, 1734, 1672, 1565, 1488, 1460, 1365, 1300, 1185 und 1030 cm-1.
	Analyse: gef.: C 59,90, H 6,92, N 8,61%.
13 (6)	Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat-
	Umkristallisation aus Äthanol, schwachgelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 151,5 bis 162,0°C.
	NMR (DMSO-d₆)-Daten: 12,50 (bs,1), 7,33 (q,1, J = 1,1 Hz), 4,37 (q, 2, J = 7,1 Hz), 2,50 (d, 3, J = 1,1 Hz) und 1,35 (t, 3, J = 7,1 Hz).
	Infrarotdaten (KBr): 3180, 3080, 1732, 1672, 1570, 1490, 1370, 1300, 1285, 1180, 1155, 1035 und 1010 cm-1.
	Analyse: gef.: C 50,24, H 4,22, N 11,72%.
14 (7)	Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-6-pentylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-c-arboxylat
	Umkristallisation aus Isopropanol, olivgrüne Kristalle, Schmelzpunkt: 152,5 bis 153,5°C.
	NMR (CDCl₃)-Daten: 9,80 (bs, 1), 4,52 (q, 2, J = 7,2 Hz), 2,81 (t, 2, J = 6,5 Hz), 2,52 (s, 3), 1,46 (t, 3, J = 7,2 Hz), 1,38 (m, 6) und 0,91 (m, 3).
	Infrarotdaten (KBr): 3080, 3020, 2950, 2920, 2842, 1738, 1675, 1568, 1490, 1365, 1300, 1090 und 1030 cm-1.
	Analyse: gef.: C 58,42, H 6,65, N 9,19%.
15 (8)	Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-carboxylat
	Die Verbindung wird an Silikagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Nach Einengen der Lösung wird ein Öl erhalten, das nicht kristallisiert. Das NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei diesem Produkt um eine Mischung aus der obigen Verbindung und der -6-(-methyl-1-butyl)-isomerverbindung handelt.
16 (9)	Äthyl-7-tert.-butyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]pyr-imidin-2-carboxylat
	Die Verbindung wurde an Silikagel (Hexan) chromatographiert und mit Äther eluiert. Bei der Umkristallisation aus Isopropanol wurde ein schwachgelb gefärbtes Pulver erhalten mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183°C.
	NMR (CDCl₃): 10,30 (bs, 1), 4,50 (q, 2, J = 7,1, Hz), 2,80 (m, 4), 2,03 (m, 3), 1,45 (t, 3, J = 7,1 Hz) und 0,95 (s, 9).
	Infrarot (KBr): 2930, 1730, 1662, 1362, 1300, 1281, 1180 und 1029 cm-1.
	Analyse: gef.: C 61,30, H 6,60, N 8,35%

Beispiel 17 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-4-oxobenzo-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäur-e (Monohydrat)

5,0 g der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in 150 ml warmem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtration gereinigt. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert und über Nacht im Eisschrank gehalten. Die ausgefällten Verbindungen werden gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der cremefarbene Feststoff weist einen Schmelzpunkt von 254,5 bis 256,5°C auf.

NMR (DMSO-d₆): 2,84 (m, 4), 1,79 (m, 4).
Infrarot (KBr): 3470, 3100, 3020, 2940, 1695, 1660, 1490, 1440, 1300, 1197, 1145, 1033, 960 und 720 cm^-1.
Analyse: gef.: C 49,39, H 4,20, N 10,33%.

Beispiel 18 Äthyl-3,4-dihydro-5-methyl-6-nitro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylat

1,0 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 16 hergestellten Verbindung wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, dann werden 5 ml Acetanhydrid zu der Mischung hinzugegeben, während diese auf -15°C gekühlt ist. Dann wird zu der Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von -12 bis -15°C tropfenweise eine Lösung von 1,2 ml konz. Salpetersäure in 4 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben. Nachdem sich ein feinverteiltes gelbes Präcipitat gebildet hat, werden zu der Reaktionsmischung 100 ml Wasser gegeben und das Präcipitat auf einem Filter gesammelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und weist einen Schmelzpunkt von 229 bis 229,5°C auf.

Analyse: gef.: C 42,23; H 3,32, N 14,84%.

Beispiel 19 Äthyl-6-amino-3,4-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-carboxylat

2,10 g der nach dem Verfahren gemäß Beispiel 48 hergestellten Verbindung wird in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und bei Normaldruck mittels 1 g einer 10%igen Dispersion von Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach etwa 5 Min. hat die Reaktionslösung die notwendige Menge an Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in 1 Ltr. kaltes Wasser gegossen. Die gewünschte Verbindung wird aus der wäßrigen Lösung durch Extraktion mit Chloroform gewonnen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird ein orange-gefärbter Feststoff erhalten, der mit Isopropanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 199,5 bis 215,0°C erhalten.

NMR (DMSO-d₆): 11,40 (bs, 1), 6,20 (bs, 2), 4,30 (q, 2, J = 7,0 Hz), 2,25 (s, 3) und 1,30 (t, 3, J = 7,0, Hz).
Infrarot (KBr): 3422, 3315, 3190, 2996, 1728, 1645, 1622, 1552, 1450, 1365, 1335, 1280, 1180, 1032, 1010 und 770 cm^-1.
Analyse: gef.: C 47,38, H 4,33, N 16,60%.

Beispiel 20 Äthyl-3-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxobenzothieno[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-2-propenoat

Es wird eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol durch Reaktion von 3,05 g Natrium mit 100 ml Äthanol hergestellt. Zu dieser Lösung wird eine Mischung von 24,5 g (0,125 Mol) des nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts und 21,6 g (0,125 Mol) Diäthylfumarat in 300 ml Äthanol gegeben, wobei sich eine rote Lösung bildet, die unter Rühren über Nacht unter Rückfluß erwärmt wird. Man läßt dann die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und gießt sie in 1 Ltr. Wasser, das mit 9 g Essigsäure angesäuert ist. Während des Rührens über eine Zeit von 1,5 Std. bei Raumtemperatur fällt ein gelber Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt, auf dem Filter gewaschen und getrocknet wird. Der sich ergebende gelbe Feststoff weist einen Schmelzpunkt von 285 bis 287°C auf.

NMR (CF₃COOH): 7,78 (d, 1, J = 16,1 Hz), 7,42 (d, 1, J = 16,1 Hz), 4,53 (q, 2, J = 7,2 Hz), 3,05 (m, 4), 2,02 (m, 4), 1,50 (t, 3, J = 7,2 Hz).
Infrarot (KBr): 3100, 2952, 1727, 1668, 1560, 1471, 1374, 1302, 1255, 1221, 1194, 1168, 990 und 970 cm^-1.
Analyse: gef.: C 59,06, H 5,25, N 9,16%

Beispiel 21 N-[3-(Aminocarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-2-yl]- oxamidsäure

Die Suspension von 392 g (2,0 Mol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]- thiophen-3-carboxamid, 321,2 g (2,2 Mol) Diäthyloxylat in 5 Ltr. absolutem Äthanol wird zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 50,6 g (2,2 g- Atome) Natrium in 2 Ltr. absolutem Äthanol unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird für 6 Std. unter Rühren unter Rückflußtemperatur erwärmt und dann über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Danach werden unter Rühren 15 Ltr. gekühltes Wasser hinzugegeben. Es fällt ein feinzerteiltes Präcipitat aus, welches durch Filtration abgetrennt wird. Das Filtrat wird vorsichtig mit 150 g (2,5 Mol) Essigsäure, gelöst in 350 ml Wasser, angesäuert. Das aus der Lösung ausfallende Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 194,6 g (0,7 Mol) der Verbindung nach Beispiel 2 erhalten. Das Filtrat wird dann auf pH 2 konzentrierter Salzsäure angesäuert und das sich ergebende Präcipitat wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 264,8 g (0,99 Mol) des gewünschten Produkts erhalten. Eine Menge von 25 g davon werden aus 1,4 Ltr. Dioxan umkristallisiert. Es werden 18,2 g der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 223,5 bis 224,5°C (Zers.) erhalten.

NMR (DMSO-d₆): 7,45 (s, 2), 1,79 (s, 8).
Infrarot (KBr): 3520, 3360, 3190, 2950, 2860, 1730, 1640, 1565, 1530, 1460, 1410, 1360 und 1290 cm^-1.
Analyse: gef.: C 49,04, H 4,47, N 10,25%.

Beispiel 22 Äthyl-N-[3-(aminocarbonyl)-thien-2-yl]-oxamat

Das gewünschte Produkt wird hergestellt, indem man 2-Aminothiophen- 3-carboxamid in das Verfahren gemäß Beispiel 1 einsetzt. Die erhaltene Verbindung wird aus Acetonitril umkristallisiert und weist dann einen Schmelzpunkt von 186 bis 187°C auf.

NMR (DMSO-d₆): 1,34 (t, 3, 7,0 Hz), 4,48 (q, 2, 7,0 Hz), 7,26 (d, 1, 6,0 Hz), 7,65 (d, 1, 6,0 Hz), 7,80 (bs, 1), 8,19 (bs, 1) und 13,6 (bs, 1).
IR (KBR): 3415, 3390, 3180, 1730, 1685, 1650, 1590, 1550 und 1280 cm^-1.
Analyse: gef.: C 44,52, H 4,16, N 11,56%.
ED₅₀-Wert (oral): 4,5 mg/kg Körpergewicht der Ratte (s. PCA-Test für die antiallergische Aktivität, s. Seiten 4-6 der DE-OS 27 46 750.

Beispiel 23 Äthyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3d]pyrimidin-2-carboxylat

Die gewünschte Verbindung wird hergestellt, indem man Verbindung gemäß Beispiel 83 in das Verfahren gemäß Beispiel 2 einsetzt. Die hergestellte Substanz wird an Silikagel chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel verwendet wird. Die Substanz wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 bis 192°C.

NMR (CDCl₃): 1,50 (t, 3, 7,0 Hz), 4,66 (q, 2, 7,0 Hz), 7,60 (d, 1, 6,0 Hz), 7,76 (d, 1, 6,0 Hz) und 10,8 (bs, 1).
IR (KBr): 3080, 1745, 1680, 1580, 1480, 1460, 1380, 1310, 1190 und 1040 cm^-1.
Analyse: gef.: C 47,78, H 3,80, N 12,19%.

Claims (2)

1. Thienylderivate der allgemeinen Formel IV worinR³ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
A für eine kovalente Bindung oder -CH=CH- steht, und
L und B, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkylrest, einen 3-Methyl-2-butenylrest, einen Phenylrest oder einen Acetylrest bedeuten oder zusammen einen Cycloalkenring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls durch einen C₁-C₄- Alkylrest substituiert ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worinZ für -OH oder -NH₂ steht und
L und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worinX für Chlor, Brom oder C₁-C₈-Alkoxy steht,
R einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet und
A für eine kovalente Bindung oder für -CH=CH- steht,in an sich bekannter Weise umsetzt.