DE2623567A1

DE2623567A1 - Thienopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2623567A1
Application number: DE19762623567
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Maffrand
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1975-05-30
Filing date: 1976-05-26
Publication date: 1976-12-09
Also published as: FR2312247B1; YU85676A; RO68891A; GB1501797A; JPS51149297A; IE43224L; AR211339A1; US4076819A; DK235876A; BE842310A; AU1441776A; AT349471B; LU74617A1; CA1071633A; IE43224B1; PL100792B1; ATA386576A; GR59797B; IL49405A0; NL7604944A

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER FUES VON KREISLER KELLER

EISHOLD SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 KÖLN 1 , 25.5.76

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

AvK/Ax

PARCOR, 60, Rue de Wattignies, Paris/Frankreich

Thienopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Thienopyridin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneiraittelzubereitungen für die Human- und Veterinärmedizin.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel

- R- oder

N - R.

OR.

(D

(II)

worin R, Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, PU Wasserstoff oder ein Acylrest oder eine

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Alkylaminocarbonylgruppe und FL· ein gegebenenfalls mit wenigstens einer Estergruppe, Oxo- oder Nitrilgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxy- oder Nitrogruppe substituierter C, -C-, o-Alkylrest, Benzylrest oder Aralkylrest, ein gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder einer Aminogruppe, Alkoxygruppe, Phenoxygruppe oder Pyrrolidinogruppe substituierter Acylrest oder eine Sulfonylgruppe, Aminocarbonylgruppe oder Aminothiocarbonylgruppe ist.

Als Rest Rp kommen insbesondere Wasserstoff, der Acetylrest oder eine mit einem niederen Alkylrest substituierte Carbamoy!gruppe infrage.

Für R^ sind insbesondere niedere Alkylreste, Nitrobenzyl,■ Chlorbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzoyl, Trimethoxybenzoyl, Pyrrolidino-acetyl, p-Toluolsulfonyl, Phenylcarbamoyl, Phenylthiocarbamoyl, 5-Oxobutyl, mit einem niederen Alk ylrest substituierte Carbamoyloxyreste, Phenäthyl, Dichloracetyl, 2-Chlorphenoxy-2-methylpropionyl und Chlorphenylcarbamoyl zu nennen.

Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze der Derivate mit anorganischen und organischen Säuren und ihre quaternären Ammoniumsalze, wenn sie Amine sind.

Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel

)H R

oder

S'

OH (III) (IV)

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NH

worin R₁ die obengenannte Bedeutung hat, mit

a) einem halogenierten Derivat der Formel HaI-R₃, in der R^ ein gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder einem Alkoxyrest oder einer Nitrogruppe substituierter Alkylrest mit 1-18 C-Atomen, Benzylrest oder Aralkylrest und Hai ein Halogenatom ist, oder

b) in Fällen, in denen R₅ ein gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder einer Aminogruppe, einem Alkoxyrest, Phenoxyrest oder einer Pyrrolidinogruppe substituierter Acylrest ist, mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid oder Säureanhydrid oder

c) in Fällen, in denen R^, eine Sulfonylgruppe ist, mit einem Sulfonsäurehalogenid oder

d) in Fällen, in denen R, eine Aminocarbonylgruppe oder Aminothiocarbonylgruppe ist, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat oder

e) in Fällen, in denen R₅ ein Alkylrest oder Aralkylrest ist, die mit wenigstens einer Estergruppe, Oxogruppe oder Nitrilgruppe substituiert sind, mit einem ct,ßungesättigten Ester, Keton oder Nitril zu Derivaten der Formel (I) oder (II), in denen R₂ Wasserstoff ist, umsetzt und

gegebenenfalls die in'den Stufen fc) bis (e) erhaltenen Derivate mit

f) einem Acylierungsmittel der Formel ClCOR₄ oder

(R₄CO₂)O, in denen R₄ ein Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest ist, zu Derivaten der Formel (i) oder (II), in denen R₀ ein Acylrest ist, oder

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g) mit einem Isocyanat der Formel R₁-NCOj in der R₁- ein Alkylrest ist, zu Derivaten der Formel (I) oder (II), in denen R_? ein Alkylaminocarbonylrest ist, umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) und (IV), in denen R-, ein Wasserstoffatom ist, sowie ihre Herstellung werden in der französischen Patentanmeldung 74 24 63I beschrieben, und die Verbindungen der Formel (III) und (IV),in denen R-, ein Alkylrest ist, sowie ihre Herstellung werden in der französischen Patentanmeldung 75.16635 beschrieben.

Die Additionssalze mit Säuren und die quaternären Ammoniumsalze der Derivate der Formel (I) und (II) werden nach klassischen Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind.

Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

7-Hydroxy-5-p-nitrobenzyl-4,5j6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin (Derivat 1, Arbeitsweise (a))

Ein Gemisch von 7 S (36,52 mMol) des Hydrochlorids von 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin, 6,26 g (36,52 mMol) p-Nitrobenzylchlorid, 10,l8 g Kaliumcarbonat und 60 ml Äthanol wird 1,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Mineralsalze werden abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus 8o$igem Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 2oo - 210⁰C (Zers.)

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Ausbeute 52 %.

Beispiel 2

4-Hydroxy-6-pyrrolidinoacetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin (Derivat 2; Arbeitsweise (b))

Zu einem Geraisch von 12,35 S (64,5 mMol) des Hydrochlorids von 4-Hydroxy-4,5.,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-pyridin, 13*7 g Natriumcarbonat, 50 ml Wasser und 150 ml Chloroform wird unter kräftigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 7 .»3 S (64,5 mMol) Chloracetylchlorid in 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird in Isopropyläther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle (Schmelzpunkt 103°C, Ausbeute 52 %) können aus einem Gemisch von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert werden (Schmelzpunkt 107°C).

Ein Gemisch von 9 g (39 mMol) des vorstehend genannten Produkts, 2,8 g (39 mMol) Pyrrolidin und 5j4 g Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 100⁰C gehalten. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert (Schmelzpunkt 117°C, Ausbeute 42,5 $).

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Beispiel 3

6-p-Chlorbenzoyl-4-hydroxy-4,5j 6, Y-te trahydrothieno-(2,3-c)pyridin (Derivat 3; Arbeitsweise (b))

Zu einem Gemisch von 4,77 g (25 mMol) des Hydrochlorids von 4-Hydr oxy-4,5 j 6, 7 -te trahydro thieno (2,3-c) pyridin, 5,3 g Natriumcarbonat und 25 ml Chloroform wird tropfenweise unter kräftigem Rühren eine Lösung von 4,4 g (25 mMol) p-Chlorbenzoylchlorid in 25 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert, filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. (Schmelzpunkt l48°C, Ausbeute 53 Ji).

Beispiel 4

4-Hydroxy-6-p-toluolsulfonyl-4,5j 6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin (Derivat 4; Arbeitsweise (c))

Zu einem Gemisch von 30 g (0,156 Mol) des Hydrochlorids von 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, 80 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Chloroform wird tropfenweise unter kräftigem Rühren eine Lösung von 29,8 g (0,156 Mol) Tosylchlorid in 150 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. (Schmelzpunkt 130°C, Ausbeute 86 %).

Beispiel 5

4-Hydroxy-6-N-phenylcarbamoyl-4,5j6j7-tet:rahydrothieno-(2,3-c)pyridin (Derivat 5; Arbeitsweise (d))

Zu einer Lösung von 5,6 g (36,2 mMol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-609850/1066

tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin in 40 ml Benzol wird tropfenweise ein Gemisch von 4,3 g (36,2 mMol) Phenylisocyanat in 10 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die gebildete Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol wird das gewünschte Produkt erhalten. (Schmelzpunkt 200⁰C, Ausbeute 65 %)

Beispiel 6

^Hydroxy-o-N-phenylthiocarbamoyl-^S^T-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin (Derivat 6; Arbeitsweise (d))

Zu einer Lösung von 5,8 g (37,4 mMol) 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin in 60 ml Benzol und 30 ml 95$igem Äthanol wird tropfenweise ein Gemisch von 5*05 g (37,4 mMol) Phenylisothiocyanat in 20 ml Benzol j gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die gebildete Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. (Schmelzpunkt l68°C, Ausbeute 79 %)

Beispiel 7

7-Hydroxy-5-(3-oxobutyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin (Derivat 7; Arbeitsweise (e))

Ein Gemisch von 5,7 g (36,7 mMol) 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3i2-c)pyridin und 2,6 g (36,7 mMol) Methylvinylketon in 10 ml Äthyläther wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und das als Rückstand erhaltene öl in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus 95$igem Äthanol umkristallisiert wird. (Schmelzpunkt I88 bis 190⁰C, Ausbeute 65 %)

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Beispiel 8

7-Acetoxy-5-o-chlorbenzyl-4_J5^6,7-tetrahydrothieno-(3,2-c)pyridin (Derivat 8; Arbeitsweise (f))

Ein Gemisch von. 6,7 g (24 mMol) 7-Hydroxy-5-o-chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridin, 14 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml trockenem Pyridin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene öl wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert wird. (Schmelzpunkt 155 bis 165°C, Ausbeute 52,5 %)

Beispiel 9

6-Methyl-4-N-propylcarbamoyloxy-4,5,6,7-thieno(2,3>-c)-pyridin (Derivat 9; Arbeitsweise (g))

Ein Gemisch von 6 g (35,4 mMol) 4-Hydroxy-6-methyI-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, 3,9 g (45,9 mMol) Propylisocyanat, 3 g Triäthylamin und 50 ml Benzol wird 23 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene öl wird in das Maleat umgewandelt. (Schmelzpunkt 167⁰C, Ausbeute 70,5 %).

Nach Verfahren, die den vorstehend beschriebenen Verfahren analog sind, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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Derivat 10: 4-Hydroxy-6-methyl-4,5>6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 94°C

Derivat 11: ojY

thieno(2,3-c)pyridinmaleat, cremefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 120⁰C.

Derivat 12: 4-Acetoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3~c)pyridinmaleat; blaßcremefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt l4l°C.

Derivat 13: 4-Acetoxy-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-

thieno(2,3-c)pyridiniumjodid; weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 260 bis 262°C.

Derivat 14: 6-Methyl-4-N-methylcarbamoyloxy-4,5j6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinmaleathemihydrat: weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 16O°C.

Derivat 15: 4-N-A'thylcarbamoyloxy-6-methyl-4,5*6,7-

tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinmaleathemihydrat: weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 144°C.

Derivat 16: 4-Hydroxy-6-(3-oxobutyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin. Cremefarbene Kristalle, Schmelzpunkt 90°C.

Derivat 17: 4-Acetoxy-6-ß-phenäthyl-4,5>6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinmaleat; weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 1^9°C.

Derivat 18: 4-Acetoxy-6-o-chlorbenzyl-4,5j6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; graue Kristalle vom Schmelzpunkt 145 bis 150°C.

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- ίο -

Derivat 19: ö-o-Chlorbenzyl-^-hydroxy^-methyl-^5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; weiße Kristalle vom Schmelzpunkt l8o bis

Derivat 20: 6-p-Chlorbenzyl-4-hydroxy-4,5>6,7-tetrahydrothieno (2,J)-C) pyridinmaleat; cremeweiße Kristalle vom Schmelzpunkt I58 C.

Derivat 21: 4-

hydrothieno(2,3-c)pyridinmaleat; weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 162 C.

Derivat 22: 4-Hydroxy-6-o-nitrobenzyl—4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt l80 C (Zers.)

Derivat 23: 4-Hydroxy-7-methyl-6-o-nitrobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinhydrochlorid; beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 195°C (Zers.)

Derivat 24: 4-Hydroxy-6-p-nitrobenzyl-4,5,6,7-tetra-

hydrothieno(2,3-c)pyridinmaleat; blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C.

Derivat 25: 4-Acetoxy-6-dichloraαetyl-4,5,6,7-tetra-

hydrothieno(2,3-c)pyridin; weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 125°C.

Derivat 26: 4-Hydroxy-6-(3i4,5-trimethoxybenzoyl)-

4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin vom Schmelzpunkt 158 C.

Derivat 27: 6-(2-p-Chlorphenoxy-2-methylpropionyl)-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-pyridin; cremefarbenes Produkt vom Schmelz-

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- li -

punkt 127°C.

Derivat 28: 6-(N-p-Chlorphenylcarbamoyl)-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin; beigefarbene Kristalle vom Schmelpunkt 170⁰C.

Derivat 29: 7-Hydroxy-5-methyl-4,5j6,7-tetrahydrothienoi (35j2-c)pyridinmaleat; weii3e Kristalle vom Schmelzpunkt l45°C.

Derivat JO: 5-o-Chlorbenzyl-7-hydroxy-4,5* 6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinhydrochlorid; weißes Produkt vom Schmelzpunkt 195 bis 215°C.

Derivat Jl: 7-Hydroxy-5-o-nitrobenzyl-4,5j6,7-tetrahydrothieno(3j2-c)pyridin; blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 125 C.

Die nachstehenden Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen lassen die wertvollen und interessanten Wirkungen der Derivate gemäß der Erfindung., insbesondere die entzündungshemmende Wirkung und die hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen erkennen.

Die Erfindung umfaßt somit außerdem eine Arzneimittelzubereitung, die insbesondere entzündungshemmende Wirkung und eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättehen aufweist und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz dieses Derivats oder ein pharmazeutisch unbedenkliches quaternäres Ammoniumsalz dieses Derivats und einen therapeutisch unbedenklichen Träger enthält.

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Toxikologische Untersuchungen

Diese Untersuchung erbrachte den Nachweis der geringen Toxizität und der guten Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung. Beispielsweise beträgt die DLj-q/ 24 Std./kg Tier, bestimmt an der Maus nach der Methode von Miller und Tainter bei intravenöser Verabreichung, 90 mg für das Derivat 1, 225 mg für das Derivat 2, 260 mg für das Derivat J, 200 mg für das Derivat 8, 220 mg für das Derivat 9, ^40 mg für das Derivat 10, 220 mg für das Derivat 11, 26o mg für das Derivat 12, 280 mg für das Derivat 14, 270 mg für das Derivat 15, 250 mg für das Derivat 16, 110 mg für das Derivat 20, 245 mg für das Derivat 21, I50 mg für das Derivat 24 und 350 mg für das Derivat 29.

Pharmakologische Untersuchungen

Die pharmakologischen Versuche haben ergeben, daß die Derivate gemäß der Erfindung entzündungshemmende Eigenschaften und eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen aufweisen.

1) Entzündungshemmende Wirkung

a) Methode des mit Carrageenin hervorgerufenen ' lokalisierten Ödems

Eine l^ige Carrageeninlösung (0,1 ml) wird in die Beugemuskel des Mittelfußes der rechten Hinterpfote der Ratte zum Zeitpunkt 0 injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg des zu testenden Derivats 1 Stunde vor und zur gleichen Zeit mit der Injektion des phlogogenen Mittels und dann 1 Stunde und 2,5 Stunden nach der Injektion. Die Messungen, die mit dem ROCH-Mikrometer zur Zeit 0, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Injektion des Carra-

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geenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt.

Tabelle I

Derivat Prozentuale entzündungshemmende Wirkung nach 1 Std. nach 2 Std. nach 5 Std.

2	35
5	41
7	42
12	37
18	34
26	36
29	45

48	55
50	55
56	60
50	58
44	57
49	54
55	61

b) Methode des mit Hühnereiweiß ausgelösten generalisierten Ödems

1 ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wässrigen l^igen Lösung von E_vans-Blau werden der Ratte gleichzeitig intraperitoneal injiziert. Außerdem werden den Tieren der behandelten Gruppe 100 mg/kg des zu testenden Derivats oral 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Intensität der in dieser Weise hervorgerufenen Erscheinung wird mit einer Zahl bewertet, die je nach dem Fortschritt des Entzündungssyndroms von 1 bis 5 geht. Die Messungen werden nach der zweiten Stunde und nach der dritten Stunde vorgenommen. Auf diese Weise werden der Durchschnitt der ödematösen Intensität und die prozentuale Verminderung der ödematösen Reaktion im Vergleich zu den Kontrolltieren ermittelt. Diese Prozentsätze sind nachstehend in Tabelle II genannt.

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Tabelle II

Derivat Prozentuale Verminderung zweite Std. dritte Std.

2 38 44

5 33 43

7 41 52

12 46 59

18 42 58

26 51 * 63

29 49 59

2. Hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen

Ein Plasma der Ratte, das so hergestellt worden ist, daß es 600 000 ± 20.000 Blutplättchen pro mnr enthält, ist normalerweise trübe. Durch Zusatz von Adenosindiphosphat wird Agglutination der Blutplättchen und damit eine Zunahme der Lichtdurchlässigkeit, eine Erscheinung, die mit Hilfe eines Spektrophotometers leicht messbar ist, bewirkt. Wenn der gleiche Versuch an dem Serum vorgenommen wird, das einem Tier, das 100 mg/kg eines die Agglutination der Blutplättchen hemmenden Derivats erhalten hat, entnommen worden ist, tritt keine Agglutination der Blutplättchen ein, und das Serum bleibt trübe. Eine einfache turbidimetrische Bestimmung mit dem Spektrophotometer ermöglicht auf diese Weise die Ermittlung der hemmenden Wirkung der zu testenden Derivate auf die Agglutination der Blutplättchen.

Die mit Gruppen von je 5 Ratten (3 Vergleichstiere, 2 behandelte Tiere)Traben ergeben, daß die Verbindungen

gemäß der Erfindung eine starke prozentuale Hemmung 7 durchgeführten Versuche

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der Agglutination der Blutplättchen hervorrufen. Diese Hemmung beträgt 92 % für das Derivat 4, 89 % für das Derivat 5, 86 % für das Derivat 9, 88 % für das Derivat 15, 74 # für das Derivat l8, 93 $ für das Derivat 22, 84 $ für das Derivat 25 und 88 % für das Derivat 29.

Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung gute Verträglichkeit sowie vorteilhafte entzündungshemmende Wirkungen sowie eine hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen aufweisen.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die orale Verabreichung als Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen und Sirupe formuliert werden. Sie können ferner für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen formuliert werden.

Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,0.25 bis 0,500 g Wirkstoff. Die zu verabreichenden Tagesdosen können je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Affektion von 0,025 bis 1 g Wirkstoff variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

1. Tabletten

Derivat Nr. 5 0,100 g

Getreidestärke 0,025 g

Kartoffelstärke 0,010 g

Talkum 0,005 g

Magnesiumstearat 0,005 g

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2. Dragees

Kern

Derivat Nr. Calciumcarbonat Magnesiumstearat Talkum

Decke

Tragantgummi Gummilack Kolophonium Glucose weißes Wachs neue Koschenille Zucker

q.s.p.

0,075 g

0,010 g 0,010 g

0,005 g

0,003 g

0,002 g 0,002 g 0,010 g 0,001 g Spuren 1 Dragee

3. Kapseln

Derivat Nr. 18 Talkum

Magnesiumstearat Getreidestärke

4. Sirup

Derivat Nr. 22 gezuckerter und aromatisierter Hilfsstoff

5. Injektionslösung

Derivat Nr. 29 isotonische Kochsalzlösung 0,125 g 0,005 g 0,005 g 0,005 g

2,00 g q.s.p. 100 ml

0,100 g q.s.p. 2 ml

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können mit Vorteil für die Behandlung verschiedener Entzündungsstadien verwendet werden. Sie sind indiziert bei chronischem entzündlichem Rheumatismus, bei degenera-

tivem Rheumatismus, bei Affektionen der Gelenke, bei Ohren-, Nasen- und Halserkrankungen, Krankheiten der Mundhöhle, in der postoperativen Chirurgie und bei Verletzungen.

Durch ihre hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen werden sie Patienten verabreicht, die an Störungen des zerebralen und peripheren Kreislaufsystems leiden.

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Claims

Patentansprüche 1./ Thienopyridinderivate der Formel

worin R, Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Rp Wasserstoff oder ein Alkylrest oder Alkylaminocarbonylrest und R^, ein gegebenenfalls mit wenigstens einer Estergruppe, Oxogruppe oder Nitrilgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe oder Nitrogruppe substituierter C,-C,g-Alkylrest, Benzylrest oder Aralkylrest, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom und/oder einer Aminogruppe und/oder einem Alkoxyrest und/oder einem Phenoxyrest und/oder einer Pyrrolidinogruppe substituierter Acylrest oder eine Sulfonylgruppe, Aminocarbonylgruppe oder Aminothiocarbonylgruppe ist, ihre Säureadditionssalze und ihre quaternären Ammoniumsalze .

2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Wasserstoff, ein Acetylrest oder eine mit einem niederen Alkylrest substituierte Carbamoylgruppe ist.

3· Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R-, ein niederer Alkylrest, Nitrobenzyl, Chlorbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzoyl, Trimethoxybenzoyl, Pyrrolidinoacetyl, p-Toluolsulfonyl, Phenylcarbamoyl,

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-.19 -

Phenylthiocarbamoyl, ^-Oxobutyl, eine mit einem niederen Alkylrest substituierte Carbamoyloxygruppe, Phenäthyl, Dichloracetyl, 2-Chlorphenoxy-2-methylpropionyl oder Chlorphenylcarbamoyl ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

S^V_xNI

R₁

(III)

oder

I I

OH (IV)

worin R-, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit

a) einem halogenierten Derivat der Formel HaI-R.,, in der R₃ ein gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder einem Alkoxyrest oder einer Nitrogruppe substituierter Alkylrest mit 1-18 C-Atomen, Benzylrest oder Aralkylrest und Hai ein Halogenatom ist, oder

b) in Fällen, in denen R-, ein gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder einer Aminogruppe, einem Alkoxyrest, Phenoxyrest oder einer Pyrrolidinogruppe substituierter Acylrest ist, mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid oder Säureanhydrid oder

c) in Fällen, in denen R., eine Sulfonylgruppe ist, mit einem SuIfonsäurehalogenid oder

609850/1066

d) in Fällen, in denen R, eine Aminocarbonylgruppe oder Aminothiocarbonylgruppe ist,, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat oder

e) in Fällen, in denen R_ ein Alkylrest oder A^alkylrest ist, die mit wenigstens einer Estergruppe,, Oxogruppe oder Nitrilgruppe substituiert sind, mit einem a,ßungesättigten Ester, Keton oder Nitril zu Derivaten · der Formel (I) oder (II), in denen Rp Wasserstoff ist, umsetzt und !

gegebenenfalls die in den Stufen (a) bis (e) erhaltenen ' Derivate mit j

f) einem Acylierungsmittel der Formel ClCOR₂, oder j (Rj(COp)O, in denen R₁, ein Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest ist, zu Derivaten der Formel (I) oder (II), _: in denen R₂ ein Acylrest ist, oder j

g) mit einem Isocyanat der Formel Rj-NCO₅ in der Rj- ein Alkylrest ist, zu Derivaten der Formel (I) oder (H) in denen Rp ein Alkylaminocarbonylrest ist, umsetzt.

Arzneimittelzubereitungen, enthaltend ein Derivat nach Anspruch 1 bis J3 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

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