CS259550B2 - Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny - Google Patents
Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CS259550B2 CS259550B2 CS872471A CS247187A CS259550B2 CS 259550 B2 CS259550 B2 CS 259550B2 CS 872471 A CS872471 A CS 872471A CS 247187 A CS247187 A CS 247187A CS 259550 B2 CS259550 B2 CS 259550B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- well
- total
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- DQXSUFKMEGBCOI-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridine-3-carbonyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSCN1C(=O)C1=CC=CN=C1 DQXSUFKMEGBCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILKWDPWSHFWGCL-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound C1SCN2C1=CC=C2C1=CC=CN=C1 ILKWDPWSHFWGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- -1 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby nové heterocyklické
sloučeniny vzorce I, jakož i
adičních solí této sloučeniny s kyselinami
tak, že se podrobí formylaci sloučenina
vzorce II působením směsi fosforylchloridu
a dimethylformamidu ipři teplotě v rozmezí
0 až 20 °C, načež se výsledný produkt izoluje
a popřípadě se převede na adiční sůl
s kyselinou. Látka má antithrombotické účinky.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nové heterocyklické sloučeniny vzorce I
CHO
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeninu vzorce I formylací sloučeniny obecného vzorce II
S'
(iJJ •N
Formylace se obvykle provádí jakýmkoliv známým způsobem pro formylaci pyrrolového jádra bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména směsí fosforylchloridu a dimethylřormamidu při teplotě 0 až 20 °C.
Sloučeninu vzorce II je možno získat dekarboxylací kyseliny vzorce III
COOH Ό xidu draselného v ethylenglykolu při teplotě 1Ό0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Nitril vzorce IV je možno získat působením 2-chlorakrylonitrilu vzorce V
Cl
CH2=C \
CN (V) na sloučeninu vzorce VI
N.
COOH 'CO (Ví) \, ~N
-O
Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °O.
Sloučeninu obecného· vzorce VI je možno získat kondenzací sloučeniny VII
(Vin kde •Zo znamená aktivační skupinu kyseliny, například atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce VIII
Postup se provádí jakýmkoliv známým způsobem pro dekarboxylaci kyseliny, například zahříváním za přítomnosti práškované mědi.
Kyselinu vzorce III je možno získat hydrolýzou nitrilu vzorce IV
CN jakýmkoliv způsobem pro přeměnu nitrilu na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly. Obvykle je výhodné provést hydrolýzu v bazickém prostředí v alkoholu s vysokou teplotou varu, například působením hydro5x^y-COORo ’-------NH (Vlil) kde ' ' :
Ro znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, s následnou hydrolýzou v případě, že Ro znamená alkylový zbytek.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například trlethylaminu při teplotě 0 až 65 °C.
V případě, že Ro znamená alkylový zbytek, provádí se hydrolýza jakýmkoliv zná2 5 9 5 5 O
S mým způsobem, jímž je možno převést ester na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména působením alkalického prostředí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu, například vody a ethanolu při teplotě 20 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno získat aplikací nebo adaptací metod, které byly popsány v publikacích Η. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. S. Fraser a N., S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971], B. Delloau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960], J. C. Wriston a C. G. McKenzie, J. Med. Chem. 225, 607 (1957), S. Wolf, G. Militello a další, Tet. Letters, 3 913 (1979), H. Gorshon a A. Scala, J. Oirg. Chem. 26, 2 347 (1961], R. Riemschneider a S. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962], H. MOhrle a C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968] a R. K. Hill, T. H. Chán a J. A. Joule, Teitrahedron 21, 147 J1965],
Novou sloučeninu obecného vzorce I je popřípadě možno čistit jakýmkoliv běžným způsobem, například krystalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo alkalickém prostředí.
Novou sloučeninu vzorce I, získanou způsobem podle vynálezu, je možno čistit běžnými známými způsoby a převádět ji na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění reakční směsi a pak je možno.ji oddělit filtrací nebo dekantací.
Nová sloučenina vzorce I a také její soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, takže je možno je užít Ik předcházení a k léčbě trombotických onemocnění. Tyto látky jsou účinné již v koncentraci nižší než 50 mg/litr při zkoušce na inhibiční účinek in vitro shlukování krevních destiček, které je vyvoláno kolagenem způsobem podle publikace Born G. V. R. a další, J. Physiol., 168, 178 (1963],
Nová sloučenina vzorce I, získaná způsobem podle vynálezu a její soli mají mimoto velmi nízkou toxicitu. DLso pro tyto látky se obvyíkle pohybuje v rozmezích 300 až 900 mg/kg při perorálním podání u myši.
Pro lékařské použití je možno užít sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu jako takovou nebo· ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, to znamená solí, netoxických při běžně používaných dávkách.
Jako příklady použitelných farmaceutických solí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno uvést: adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sulfáty, dusičnany nebo fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například soli s kyselinou:
octovou, propionovou, jantarovou, benzoovou, fumarovou, maleinovou, methansulfonovou, dále isoithionáty, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftalcináty, methylen-bis-^-oxonaftoáty nebo substituční deriváty svrchu uvedených sloučenin.
Vynález bude osvětlen následujícím příkladem, který popisuje, jak je možno prakticky provádět způsob podle vynálezu. Příklad
V průběhu 10 minut se při iteplotě přibližně 10 °C přidá 16,4 g fosfoirylchloridu k 55 mililitrům dimethylformamidu. Získaný roztok se po Ikapkách přidá za stálého míchání v průběhu 25 minut při teplotě přibližně 4 °C k roztoku 14,4 g 5-(3-pyridyl]-lH,3H-pyrroloj 1,2-c jthiazolu ve 130 ml dimethylformamidu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly a k získané suspenzi se přidá 215 mililitrů vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Získaný roztok se vlije do 2 150 ml destilované vody a směs se třikrát extrahuje celkovým množstvím 1 800 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 2 000 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 gramu aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.
Tímto způsobem se získá 13,4 g výsledného surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 120 ml vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se chladí dvě hodiny na teplotu přibližně 4 l0C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 7,4 g výsledného produktu o iteplotě tání 104 °C. Tento produkt se spojí s 3 g stejného produktu, připraveného týmž způsobem a materiál se rozpustí v 60 ml vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se smísí s 0,5 ig aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na dvě hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 15 mililitrů ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 7,9 g 5-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolk,arboxaldehydu ve formě jasně béžové zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 104 PC.
5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazol se získá následujícím způsobem.
Směs 36,9 g kyseliny '5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxylové a 1,8 g práškované mědi se zahřívá na teplotu přibližně 250 °C celkem 30 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 20 stupňů Celsia a smísí se s 500 ml methylenchloridu. Získaná suspenze se dvakrát promyije celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak se zfiltruje. Organická fáze se oddělí dekantací a pak se třikrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát ,se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.
Tímto způsobem se získá 25,3 g výsledného produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s obsahem 250 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50, odebírají se frakce po 600 ml. První frakce se odloží, další dvě frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.
Tímto způsobem se získá 213 g 5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu ve formě oranžové .krystalické pevné látky o teplotě tání 74 °C.
Kyselinu 5- (3-pyridyl ] -lH,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.
Směs 18,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarbonitrilu, 16,3 g hydroxidu draselného ve formě pelet a 160 ml ethyleinglykolu se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 150 °C celkem dvě hodiny. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 0,27 kPa při teplotě přibližně 100 °C. Odparek se rozpustí ve 100 mililitrech destilované vody a získaný roztok še upraví na pH přibližně 5 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody a pak třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného· ve formě pelet.
Tímto· způsobem se získá 17,7 g surového produktu o teplotě tání 264 °C. Tento produkt se spojí s 1,3 g téhož produktu, připraveného· stejným způsobem a výchozí látka se rozpustí ve směsi 650 ml 1-butanolu a 150 ml dimethylformamidu, předem zahřátého na teplotu přibližně 115 °C. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí a vzniklý roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml dimethylformamidu, třikrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu a nakonec třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C, za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 16,1 g výsledného produktu o teplotě tání 266 °C. Tento: produkt se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a získaná suspeňze se mí•chá 2 hodiny při teplotě přibližně 20· “C. Získané krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody, pak se promyjí třikrát celkovým množstvím 90 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 90 ml isopropyloxidu a třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 100 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
1 Tímto způsobem se získá 15,5 g kyseliny '5- (3-pyridyl ] -lH,3Hpyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové ve formě krystalické krémově zbarvené látky o teplotě tání 266 °'C.
5- (3-pyridyl j -lH,3H-pyrrolo [1,2-c ] -7-thiazolkarbonitril, který se užívá j-ako výchozí látka, je možno získat následujícím způsobem.
Suspenze 403 g kyseliny N-nikotinoylthiazolidin-4-karboxylové ve směsi 1 350 ml 2-chlorakrylonitrilu .a 1 750 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny a 40 minut na teplotu 90 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat vytvoření homogenní zakalené fáze v průběhu 30 minut, po dalších 10 minutách se začne vyvíjet sraženina. Pak se směs zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem na množství 200 ml anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým množstvím 300 ml -acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Takto získaný produkt se uvede v suspenzi ve 2 400. ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Pák se směs míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 20 aC, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 1 2:50 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 1 200 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 900 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 159,7 g 5-(3-pyridyl ) -lH,3H-pyrrolo [ i ,2-c ] -7-thiazolkarbonitrilu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 170 °C.
Kyselinu N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.
K roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 mililitrech chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrcchloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 2Ό °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1. 500 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá celkem 403 g kyseliny N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 190 °C.
Popis farmakologických zkoušek aj Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného kolagenem in vitro
Shlukování krevních destiček iplasmy králíka bohaté na destičky se po vyvolání kolagenem za míchání měří zvětšením transmise světla směsí.
Čerstvá krev králíka (citratovaná) se odstředí při 100 g celkem 20 minut při teplotě 15 °C. Získá se plasma, bohatá na destičky (PRP), obsahující alespoň 50 000 destiček v mmó.
0,2 ml PRP se uloží do polystyrénové zkumavky s obsahem silikonované železné tyčinky a přidá se 0,025 ml pufru tris-HCl o koncentraci 0,05 M a o pH 7,4. Po předběžné inkubaci 10 minut při teplotě 37 ciC se přidá 0,025 ml suspenze kolagenu o koncentraci 25 /zg/ml. Průchod světla se měří 10 minut a vypočítá se rozdíl TM mezi průchodem světla plasmou před počátkem shlukování a mezi průchodem v čase t, kdy bylo dosaženo maxima průchodu světla.
Aby bylo možno sledovat inhibiční účinek produktu na shlukování destiček, vyvolané kolagenem, nahradí se 0,025 ml pufru tris-HC1 o koncentraci 0,05 M -a pH 7,4 množstvím 0,025 ml produktu v roztoku v tomtéž pufru. Po 10 minutách předběžné inkubace při teplotě 37 °C se přidá suspenze 'kolagenu.
Pro každou koncentraci c sledované sloučeniny se vypočítá rozdíl Tc (transmise před počátkem shlukování minus transmise v čase tj. Pak se zakreslí křivka, udávající Tc jako funkci c, vyjádřeno v rng/l reakčního prostředí. Místu křivky, v němž Tc ~ f(c) .· , , TM a pořadnice ma hodnotu —— odpovídá hodnota úsečky c = CIso, tj. koncentrace produktu, která vyvolá 50% inhibici shlukování, vyvolaného působením kolagenu.
b) Toxicita
Stanoví se dávka DLso, která po podání myším perorálně způsobí uhynutí 50 % těchto zvířat.
Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Látka podle DLso pro myš Agregace vynálezu mg/kg p. o. u králíka
CIso mg/1
300 až 900 2,8
Claims (1)
- Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny vzorce I liuami, vyznačující sc tím, že se podrobí formylaci sloučenina vzorce IICHOΛN~ -!—-OC'JIj. Jí f;!l !/ \\ /(!) jakož i adičních solí této sloučeniny s kyšepůsobením směsi fosforylchloridu a dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 až 20 °C, načež se výsledný produkt isoluje a popřípadě se převede na adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS872471A CS259550B2 (cs) | 1984-01-10 | 1987-04-06 | Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS84198A CS259516B2 (en) | 1983-01-13 | 1984-01-10 | Method of new heterocyclic compounds production |
| CS872471A CS259550B2 (cs) | 1984-01-10 | 1987-04-06 | Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247187A2 CS247187A2 (en) | 1988-03-15 |
| CS259550B2 true CS259550B2 (cs) | 1988-10-14 |
Family
ID=5333697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872471A CS259550B2 (cs) | 1984-01-10 | 1987-04-06 | Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS259550B2 (cs) |
-
1987
- 1987-04-06 CS CS872471A patent/CS259550B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS247187A2 (en) | 1988-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| US3715361A (en) | Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine | |
| HU196414B (en) | Process for production of new derivatives of 1h,3h-pirrolo /1,2-c/-tiasole | |
| CS42592A3 (en) | Imidazopyridine derivatives as paf/h1 antagonists, process for preparingsaid compounds and their use | |
| CS262692B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| SU1440349A3 (ru) | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола | |
| JPH11503121A (ja) | アミジン誘導体 | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| FI80457C (fi) | Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| JPH07505394A (ja) | 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法 | |
| US5318963A (en) | Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic β-lactam antibiotics | |
| CS259550B2 (cs) | Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny | |
| JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
| CA1071632A (en) | Process for the preparation of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno (3, 2-c)-pyridine derivatives | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPS63150278A (ja) | イミダゾリジンジオン誘導体 | |
| JPH0131502B2 (cs) | ||
| KR0132001B1 (ko) | 신규한 치환된 이미다졸 유도체 | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| US5468761A (en) | 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity | |
| FI92827B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI79325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| CS262444B2 (cs) | Způsub výroby nového 1H,3H pyrrolo[l,2-c]thiazolového derivátu | |
| JPH0386884A (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 |