CS259550B2 - Method of new heterocyclic compound production - Google Patents
Method of new heterocyclic compound production Download PDFInfo
- Publication number
- CS259550B2 CS259550B2 CS872471A CS247187A CS259550B2 CS 259550 B2 CS259550 B2 CS 259550B2 CS 872471 A CS872471 A CS 872471A CS 247187 A CS247187 A CS 247187A CS 259550 B2 CS259550 B2 CS 259550B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- well
- total
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- DQXSUFKMEGBCOI-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridine-3-carbonyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSCN1C(=O)C1=CC=CN=C1 DQXSUFKMEGBCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILKWDPWSHFWGCL-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound C1SCN2C1=CC=C2C1=CC=CN=C1 ILKWDPWSHFWGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- -1 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby nové heterocyklické sloučeniny vzorce I, jakož i adičních solí této sloučeniny s kyselinami tak, že se podrobí formylaci sloučenina vzorce II působením směsi fosforylchloridu a dimethylformamidu ipři teplotě v rozmezí 0 až 20 °C, načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na adiční sůl s kyselinou. Látka má antithrombotické účinky.The present invention relates to a process for the preparation of a novel heterocyclic a compound of formula I as well as a compound of formula I, as well as a compound of formula I, as well as a compound of formula I, as well as a compound of formula I, as well as a compound of formula I as well as a compound of formula I as well as a compound of formula I as well as a compound of formula I as well acid addition salts thereof by subjecting the compound to compound of formula II by treatment with a phosphoryl chloride mixture and dimethylformamide at a temperature in the range of 0-20 ° C, whereupon the resulting product is isolated and optionally converting it into an addition salt with acid. The substance has antithrombotic effects.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nové heterocyklické sloučeniny vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of a novel heterocyclic compound of formula I
CHOCHO
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeninu vzorce I formylací sloučeniny obecného vzorce IIThe process of the invention provides a compound of formula I by formylation of a compound of formula II
S'WITH'
(iJJ •N(iJJ • N
Formylace se obvykle provádí jakýmkoliv známým způsobem pro formylaci pyrrolového jádra bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména směsí fosforylchloridu a dimethylřormamidu při teplotě 0 až 20 °C.The molding is usually carried out in any known manner for the formylation of the pyrrole core without affecting the remainder of the molecule, in particular mixtures of phosphoryl chloride and dimethylformamide at a temperature of 0 to 20 ° C.
Sloučeninu vzorce II je možno získat dekarboxylací kyseliny vzorce IIIThe compound of formula II can be obtained by decarboxylating the acid of formula III
COOH Ό xidu draselného v ethylenglykolu při teplotě 1Ό0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.Potassium COOH Όxide in ethylene glycol at a temperature between 1-10 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
Nitril vzorce IV je možno získat působením 2-chlorakrylonitrilu vzorce VThe nitrile IV can be obtained by treatment with 2-chloroacrylonitrile V
ClCl
CH2=C \CH2 = C \
CN (V) na sloučeninu vzorce VICN (V) to the compound of formula VI
N.N.
COOH 'CO (Ví) \, ~NCOOH 'CO (Vi) \, ~ N
-O-O
Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °O.The reaction is usually carried out in acetic anhydride by heating to 80-130 ° C.
Sloučeninu obecného· vzorce VI je možno získat kondenzací sloučeniny VIIThe compound of formula VI can be obtained by condensation of compound VII
(Vin kde •Zo znamená aktivační skupinu kyseliny, například atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce VIII(Vin wherein • Z o represents an acid activating group, such as a halogen atom, with a compound of formula VIII
Postup se provádí jakýmkoliv známým způsobem pro dekarboxylaci kyseliny, například zahříváním za přítomnosti práškované mědi.The process is carried out by any known method for decarboxylating the acid, for example by heating in the presence of powdered copper.
Kyselinu vzorce III je možno získat hydrolýzou nitrilu vzorce IVThe acid of formula III can be obtained by hydrolysis of the nitrile of formula IV
CN jakýmkoliv způsobem pro přeměnu nitrilu na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly. Obvykle je výhodné provést hydrolýzu v bazickém prostředí v alkoholu s vysokou teplotou varu, například působením hydro5x^y-COORo ’-------NH (Vlil) kde ' ' :CN in any way for converting a nitrile to an acid without affecting the rest of the molecule. It is usually advantageous to perform the hydrolysis in a basic medium in an alcohol of high boiling point, for example with hydro5 x ^ y -COOR o '------- NH (VIII) wherein'':
Ro znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, s následnou hydrolýzou v případě, že Ro znamená alkylový zbytek. R² represents a hydrogen atom or an alkyl radical, followed by hydrolysis when R a represents an alkyl radical.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například trlethylaminu při teplotě 0 až 65 °C.The condensation of a compound of formula VII with a compound of formula VIII is usually carried out in an inert organic solvent, for example chloroform, in the presence of an acid-binding agent, for example trlethylamine, at 0 to 65 ° C.
V případě, že Ro znamená alkylový zbytek, provádí se hydrolýza jakýmkoliv zná2 5 9 5 5 OIn the case that R² is an alkyl radical, hydrolysis is carried out by any ZNa2 5 9 5 5 O
S mým způsobem, jímž je možno převést ester na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména působením alkalického prostředí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu, například vody a ethanolu při teplotě 20 až 80 °C.With my method of converting an ester to an acid without affecting the rest of the molecule, in particular by treating it with an alkaline medium in water or in a mixture of water and an alcohol such as water and ethanol at a temperature of 20 to 80 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno získat aplikací nebo adaptací metod, které byly popsány v publikacích Η. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. S. Fraser a N., S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971], B. Delloau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960], J. C. Wriston a C. G. McKenzie, J. Med. Chem. 225, 607 (1957), S. Wolf, G. Militello a další, Tet. Letters, 3 913 (1979), H. Gorshon a A. Scala, J. Oirg. Chem. 26, 2 347 (1961], R. Riemschneider a S. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962], H. MOhrle a C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968] a R. K. Hill, T. H. Chán a J. A. Joule, Teitrahedron 21, 147 J1965],Compounds of formula VIII may be obtained by application or adaptation of the methods described in publications. Nagasawa T., J. A. Elberling, P. S. Fraser and N., S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971), B. Delloau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960), JC Wriston and CG McKenzie, J. Med. Chem. 225, 607 (1957), S. Wolf, G. Militello et al., Tet. Letters, 3,913 (1979), H. Gorshon and A. Scala, J. Oirg. Chem., 26, 2,347 (1961), R. Riemschneider and SA Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962), H. MOhrle and C. Karl, Arch Pharm., 301, 728 (1968) and RK Hill, TH Khan and JA Joule, Teitrahedron 21, 147 J1965],
Novou sloučeninu obecného vzorce I je popřípadě možno čistit jakýmkoliv běžným způsobem, například krystalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo alkalickém prostředí.The novel compound of formula (I) may optionally be purified by any conventional means, for example by crystallization, chromatography or sequential extraction in an acidic or alkaline medium.
Novou sloučeninu vzorce I, získanou způsobem podle vynálezu, je možno čistit běžnými známými způsoby a převádět ji na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění reakční směsi a pak je možno.ji oddělit filtrací nebo dekantací.The novel compound of formula (I) obtained by the process of the invention can be purified by conventional methods and converted to acid addition salts by treatment with an acid in an organic solvent, for example an alcohol, ketone, ether or a chlorinated solvent. The salt formed precipitates after optionally concentrating the reaction mixture and then separated by filtration or decantation.
Nová sloučenina vzorce I a také její soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, takže je možno je užít Ik předcházení a k léčbě trombotických onemocnění. Tyto látky jsou účinné již v koncentraci nižší než 50 mg/litr při zkoušce na inhibiční účinek in vitro shlukování krevních destiček, které je vyvoláno kolagenem způsobem podle publikace Born G. V. R. a další, J. Physiol., 168, 178 (1963],The novel compound of formula (I) as well as its salts have interesting pharmacological properties so that they can be used to prevent and treat thrombotic diseases. These compounds are already active at a concentration of less than 50 mg / liter in the collagen-induced platelet aggregation inhibitory assay in accordance with the method of Born G. V. R. et al., J. Physiol., 168, 178 (1963),
Nová sloučenina vzorce I, získaná způsobem podle vynálezu a její soli mají mimoto velmi nízkou toxicitu. DLso pro tyto látky se obvyíkle pohybuje v rozmezích 300 až 900 mg/kg při perorálním podání u myši.Moreover, the novel compound of the formula I obtained by the process according to the invention and its salts have very low toxicity. The DL 50 for these agents is usually in the range of 300-900 mg / kg when administered orally in mice.
Pro lékařské použití je možno užít sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu jako takovou nebo· ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, to znamená solí, netoxických při běžně používaných dávkách.For medical use, the compound produced by the process of the invention may be used as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts, nontoxic at commonly used doses.
Jako příklady použitelných farmaceutických solí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno uvést: adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sulfáty, dusičnany nebo fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například soli s kyselinou:Examples of useful pharmaceutical salts of the compound produced by the process of the invention are: inorganic acid addition salts, for example hydrochlorides, sulphates, nitrates or phosphates, or salts with organic acids, for example acid salts:
octovou, propionovou, jantarovou, benzoovou, fumarovou, maleinovou, methansulfonovou, dále isoithionáty, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftalcináty, methylen-bis-^-oxonaftoáty nebo substituční deriváty svrchu uvedených sloučenin.acetic, propionic, succinic, benzoic, fumaric, maleic, methanesulfonic, furthermore isoithionates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthalcinates, methylene-bis-4-oxonaphtoates or substitution derivatives of the above compounds.
Vynález bude osvětlen následujícím příkladem, který popisuje, jak je možno prakticky provádět způsob podle vynálezu. PříkladThe invention will be illustrated by the following example, which describes how the process according to the invention can be practiced. Example
V průběhu 10 minut se při iteplotě přibližně 10 °C přidá 16,4 g fosfoirylchloridu k 55 mililitrům dimethylformamidu. Získaný roztok se po Ikapkách přidá za stálého míchání v průběhu 25 minut při teplotě přibližně 4 °C k roztoku 14,4 g 5-(3-pyridyl]-lH,3H-pyrroloj 1,2-c jthiazolu ve 130 ml dimethylformamidu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly a k získané suspenzi se přidá 215 mililitrů vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Získaný roztok se vlije do 2 150 ml destilované vody a směs se třikrát extrahuje celkovým množstvím 1 800 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 2 000 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 gramu aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.16.4 g of phosphoiryl chloride are added to 55 ml of dimethylformamide over 10 minutes at a temperature of about 10 ° C. The solution obtained is added dropwise with stirring to the solution of 14.4 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole in 130 ml of dimethylformamide over 25 minutes at about 4 [deg.] C. The solution is stirred for 16 hours at approximately 20 DEG C. Crystals are formed and 215 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution are added to the suspension, which is then poured into 2150 ml of distilled water and extracted three times with a total of 1,800. The organic extracts are combined, washed five times with a total of 2 000 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, 0.5 g of activated carbon are added, the mixture is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 2.7 kPa. about 60 ° C.
Tímto způsobem se získá 13,4 g výsledného surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 120 ml vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se chladí dvě hodiny na teplotu přibližně 4 l0C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.13.4 g of the crude product are obtained. This product was dissolved in boiling ethanol (120 mL). The solution was cooled two hours at a temperature of about l0 4 C. The crystals formed are separated by filtration, washed twice with 20 cc of ethanol, cooled to a temperature of about 4 ° C and then three times with 150 cc in total of isopropyl ether and then dried at a reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
Tímto způsobem se získá 7,4 g výsledného produktu o iteplotě tání 104 °C. Tento produkt se spojí s 3 g stejného produktu, připraveného týmž způsobem a materiál se rozpustí v 60 ml vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se smísí s 0,5 ig aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na dvě hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 15 mililitrů ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.7.4 g of the title compound of melting point 104 DEG C. are obtained. This product is combined with 3 g of the same product prepared in the same manner and the material is dissolved in 60 ml of boiling ethanol. 0.5 g of activated carbon was added and the mixture was filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for two hours. Crystals are formed which are collected by filtration, washed three times with a total of 15 ml of ethanol, cooled to about 4 ° C and then three times with a total of 75 ml of isopropyl oxide, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 °. C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
Tímto způsobem se získá 7,9 g 5-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolk,arboxaldehydu ve formě jasně béžové zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 104 PC.This gives 7.9 g of 5- (3-pyridyl) -lH, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolk, arboxaldehydu as a bright beige crystalline solid, m.p. 104 ° C P
5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazol se získá následujícím způsobem.5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole was obtained as follows.
Směs 36,9 g kyseliny '5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxylové a 1,8 g práškované mědi se zahřívá na teplotu přibližně 250 °C celkem 30 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 20 stupňů Celsia a smísí se s 500 ml methylenchloridu. Získaná suspenze se dvakrát promyije celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak se zfiltruje. Organická fáze se oddělí dekantací a pak se třikrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát ,se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.A mixture of 36.9 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxylic acid and 1.8 g of powdered copper was heated at about 250 ° C for 30 hours. The reaction mixture was cooled to about 20 degrees Celsius and treated with 500 ml of methylene chloride. The suspension obtained is washed twice with a total of 200 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution and then filtered. The organic phase is separated by decantation and then washed three times with a total of 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, 0.5 g of activated carbon are added, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at temperature of about 60 ° C.
Tímto způsobem se získá 25,3 g výsledného produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s obsahem 250 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50, odebírají se frakce po 600 ml. První frakce se odloží, další dvě frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.25.3 g of product are obtained. The product is chromatographed on a 4 cm column containing 250 g of silica with a particle diameter of 0.063-0.2 mm, eluting with a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate, collecting 600 ml fractions. The first fraction is discarded, the other two fractions are combined and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.
Tímto způsobem se získá 213 g 5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu ve formě oranžové .krystalické pevné látky o teplotě tání 74 °C.213 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole are obtained in the form of an orange crystalline solid, m.p.
Kyselinu 5- (3-pyridyl ] -lH,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.5- (3-Pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxylic acid can be obtained as follows.
Směs 18,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarbonitrilu, 16,3 g hydroxidu draselného ve formě pelet a 160 ml ethyleinglykolu se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 150 °C celkem dvě hodiny. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 0,27 kPa při teplotě přibližně 100 °C. Odparek se rozpustí ve 100 mililitrech destilované vody a získaný roztok še upraví na pH přibližně 5 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody a pak třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného· ve formě pelet.A mixture of 18.7 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile, 16.3 g of potassium hydroxide in the form of pellets and 160 ml of ethyleinglycol is heated to stirring with stirring. about 150 ° C for a total of two hours. After stirring at about 20 ° C for 16 hours, the solvent is evaporated off under reduced pressure (0.27 kPa) at about 100 ° C. The residue is dissolved in 100 ml of distilled water and the resulting solution is brought to a pH of approximately 5 by addition of 2 N aqueous hydrochloric acid. The crystals formed are separated by filtration, washed three times with a total of 150 ml of distilled water and then three times with a total of 150 ml of acetone. and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 DEG C. in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
Tímto· způsobem se získá 17,7 g surového produktu o teplotě tání 264 °C. Tento produkt se spojí s 1,3 g téhož produktu, připraveného· stejným způsobem a výchozí látka se rozpustí ve směsi 650 ml 1-butanolu a 150 ml dimethylformamidu, předem zahřátého na teplotu přibližně 115 °C. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí a vzniklý roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml dimethylformamidu, třikrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu a nakonec třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C, za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.In this way, 17.7 g of crude product having a melting point of 264 DEG C. are obtained. This product is combined with 1.3 g of the same product prepared in the same manner and the starting material is dissolved in a mixture of 650 ml of 1-butanol and 150 ml of dimethylformamide, previously heated to about 115 ° C. 0.5 g of activated carbon are added and the solution is filtered while hot. The filtrate was cooled to about 4 ° C for 16 hours. The crystals obtained are collected by filtration, washed twice with a total of 50 ml of dimethylformamide, three times with a total amount of 150 ml of ethanol, three times with a total amount of 150 ml of isopropyl oxide and finally three times with a total amount of 150 ml of diethyl ether. 20 ° C, in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
Tímto způsobem se získá 16,1 g výsledného produktu o teplotě tání 266 °C. Tento: produkt se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a získaná suspeňze se mí•chá 2 hodiny při teplotě přibližně 20· “C. Získané krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody, pak se promyjí třikrát celkovým množstvím 90 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 90 ml isopropyloxidu a třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 100 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.16.1 g of the title compound of melting point 266 DEG C. are obtained. This product is suspended in 250 ml of distilled water and the resulting mixture is stirred at a temperature of about 20 DEG C. for 2 hours. The crystals obtained are collected by filtration, washed five times with a total of 150 ml of distilled water, then washed three times with a total of 90 ml of ethanol, three times with a total of 90 ml of isopropyloxide and three times with a total of 90 ml of diethyl ether. at about 100 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
1 Tímto způsobem se získá 15,5 g kyseliny '5- (3-pyridyl ] -lH,3Hpyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové ve formě krystalické krémově zbarvené látky o teplotě tání 266 °'C. 1 In this way, 15.5 g of acid '5- (3-pyridyl] -lH, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxylic as a cream-colored crystalline substance, melting point 266 DEG.
5- (3-pyridyl j -lH,3H-pyrrolo [1,2-c ] -7-thiazolkarbonitril, který se užívá j-ako výchozí látka, je možno získat následujícím způsobem.The 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile used as the starting material can be obtained as follows.
Suspenze 403 g kyseliny N-nikotinoylthiazolidin-4-karboxylové ve směsi 1 350 ml 2-chlorakrylonitrilu .a 1 750 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny a 40 minut na teplotu 90 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat vytvoření homogenní zakalené fáze v průběhu 30 minut, po dalších 10 minutách se začne vyvíjet sraženina. Pak se směs zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem na množství 200 ml anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým množstvím 300 ml -acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 403 g of N-nicotinoylthiazolidine-4-carboxylic acid in a mixture of 1350 ml of 2-chloroacrylonitrile and 1750 ml of acetic anhydride is heated at 90 DEG C. for 2 hours and 40 minutes. During this time, a homogeneous turbid phase was observed within 30 minutes, after which a further 10 minutes began to precipitate. The mixture is cooled to about 4 DEG C. for 16 hours, the crystals formed are collected by filtration, washed twice with a total of 200 ml of acetic anhydride, three times with a total of 300 ml of acetone and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa. at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
Takto získaný produkt se uvede v suspenzi ve 2 400. ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Pák se směs míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 20 aC, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 1 2:50 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 1 200 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 900 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.The product obtained is suspended in 2 ml of 400 aqueous sodium hydroxide solution having a concentration of 2 N. After stirring for 1 hour 30 minutes at about 20 C, the resulting crystals were collected by filtration, washed five times with a total amount 1 2 50 ml of distilled water, three times with a total amount of 1200 ml of ethanol, three times with a total amount of 900 ml of diethyl ether and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
Tímto způsobem se získá 159,7 g 5-(3-pyridyl ) -lH,3H-pyrrolo [ i ,2-c ] -7-thiazolkarbonitrilu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 170 °C.159.7 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile are obtained in the form of cream-colored crystals, m.p.
Kyselinu N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained as follows.
K roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 mililitrech chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrcchloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 2Ό °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1. 500 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.To a solution of 4-thiazolidinecarboxylic acid (400 g) and triethylamine (613 g) in chloroform (4500 ml) was added a total of 534 g of nicotinoyl chloride hydrochloride at 30-52 ° C over 1 hour. The resulting solution was heated at about 64 ° C for 4 hours. The reaction mixture is stirred for 16 hours at approximately 2 ° C, the crystals obtained are collected by filtration, washed three times with a total of 1,500 ml of chloroform and then three times with a total of 1,500 ml of diethyl ether, and dried under reduced pressure. at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.
Tímto způsobem se získá celkem 403 g kyseliny N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 190 °C.A total of 403 g of N-nicotinoyl-4-thiazolidinecarboxylic acid is obtained in the form of a white crystalline solid, m.p. 190 ° C.
Popis farmakologických zkoušek aj Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného kolagenem in vitroDescription of Pharmacological Assays i Inhibition of collagen-induced platelet aggregation in vitro
Shlukování krevních destiček iplasmy králíka bohaté na destičky se po vyvolání kolagenem za míchání měří zvětšením transmise světla směsí.Platelet aggregation of the platelet-rich rabbit iplasma is measured by increasing the light transmission of the mixture after collagen development with stirring.
Čerstvá krev králíka (citratovaná) se odstředí při 100 g celkem 20 minut při teplotě 15 °C. Získá se plasma, bohatá na destičky (PRP), obsahující alespoň 50 000 destiček v mmó.Rabbit fresh blood (citrated) is centrifuged at 100 g for a total of 20 minutes at 15 ° C. A platelet-rich plasma (PRP) containing at least 50,000 platelets in mm 6 is obtained .
0,2 ml PRP se uloží do polystyrénové zkumavky s obsahem silikonované železné tyčinky a přidá se 0,025 ml pufru tris-HCl o koncentraci 0,05 M a o pH 7,4. Po předběžné inkubaci 10 minut při teplotě 37 ciC se přidá 0,025 ml suspenze kolagenu o koncentraci 25 /zg/ml. Průchod světla se měří 10 minut a vypočítá se rozdíl TM mezi průchodem světla plasmou před počátkem shlukování a mezi průchodem v čase t, kdy bylo dosaženo maxima průchodu světla.Place 0.2 ml of PRP in a polystyrene tube containing a siliconized iron bar and add 0.025 ml of 0.05 M Tris-HCl buffer at pH 7.4. After pre-incubation for 10 minutes at 37 C C with 0.025 ml of a suspension of collagen at a concentration of 25 / g / ml. The light passage is measured for 10 minutes and the difference TM between the plasma passage before the start of clustering and the passage at time t when the maximum light pass is reached is calculated.
Aby bylo možno sledovat inhibiční účinek produktu na shlukování destiček, vyvolané kolagenem, nahradí se 0,025 ml pufru tris-HC1 o koncentraci 0,05 M -a pH 7,4 množstvím 0,025 ml produktu v roztoku v tomtéž pufru. Po 10 minutách předběžné inkubace při teplotě 37 °C se přidá suspenze 'kolagenu.In order to monitor the collagen-induced platelet aggregation inhibitory effect of the product, 0.025 ml of 0.05 M Tris-HCl buffer and pH 7.4 are replaced with an amount of 0.025 ml of product in solution in the same buffer. After a 10 minute pre-incubation at 37 ° C, the collagen suspension is added.
Pro každou koncentraci c sledované sloučeniny se vypočítá rozdíl Tc (transmise před počátkem shlukování minus transmise v čase tj. Pak se zakreslí křivka, udávající Tc jako funkci c, vyjádřeno v rng/l reakčního prostředí. Místu křivky, v němž Tc ~ f(c) .· , , TM a pořadnice ma hodnotu —— odpovídá hodnota úsečky c = CIso, tj. koncentrace produktu, která vyvolá 50% inhibici shlukování, vyvolaného působením kolagenu.For each c concentration of the compound-of-interest, the difference Tc (transmission prior to the start of clustering minus transmission over time ie., Ie, the curve indicating Tc as a function of c, expressed in rng / l reaction medium is calculated. The TM, ordinate, and ordinate have a value of the line segment c = CI 50, i.e., the concentration of the product that causes 50% inhibition of the collagen-induced aggregation.
b) Toxicita(b) Toxicity
Stanoví se dávka DLso, která po podání myším perorálně způsobí uhynutí 50 % těchto zvířat.The dose of DL 50 is determined which, when administered orally to mice, causes 50% of these animals to die.
Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce.The results of these experiments are shown in the following table.
TabulkaTable
Látka podle DLso pro myš Agregace vynálezu mg/kg p. o. u králíkaSubstance of DL 50 for Mouse Aggregation of the invention mg / kg p.o. in rabbit
CIso mg/1IC 50 mg / L
300 až 900 2,8300 to 900 2.8
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS872471A CS259550B2 (en) | 1984-01-10 | 1987-04-06 | Method of new heterocyclic compound production |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS84198A CS259516B2 (en) | 1983-01-13 | 1984-01-10 | Method of new heterocyclic compounds production |
| CS872471A CS259550B2 (en) | 1984-01-10 | 1987-04-06 | Method of new heterocyclic compound production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247187A2 CS247187A2 (en) | 1988-03-15 |
| CS259550B2 true CS259550B2 (en) | 1988-10-14 |
Family
ID=5333697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872471A CS259550B2 (en) | 1984-01-10 | 1987-04-06 | Method of new heterocyclic compound production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS259550B2 (en) |
-
1987
- 1987-04-06 CS CS872471A patent/CS259550B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS247187A2 (en) | 1988-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| US3715361A (en) | Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine | |
| HU196414B (en) | Process for production of new derivatives of 1h,3h-pirrolo /1,2-c/-tiasole | |
| CS42592A3 (en) | Imidazopyridine derivatives as paf/h1 antagonists, process for preparingsaid compounds and their use | |
| CS262692B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| SU1440349A3 (en) | Method of producing orthocondensed derivatives of pyrrole | |
| JPH11503121A (en) | Amidine derivative | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| FI80457C (en) | New 3-pyridylpyrrolothiazole and thiazine derivatives useful as intermediates and process for their preparation | |
| JPH07505394A (en) | Bridged bisaryl carbinol derivatives, compositions and uses | |
| US5318963A (en) | Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic β-lactam antibiotics | |
| CS259550B2 (en) | Method of new heterocyclic compound production | |
| JPS58128384A (en) | Benzodioxine compound, manufacture and medicinal composition for psychotic trouble treatment | |
| CA1071632A (en) | Process for the preparation of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno (3, 2-c)-pyridine derivatives | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPS63150278A (en) | imidazolidinedione derivatives | |
| JPH0131502B2 (en) | ||
| KR0132001B1 (en) | Novel substituted imidazole derivatives | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| US5468761A (en) | 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity | |
| FI92827B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful 1- heteroaryl-3-acyl-2-oxindole derivatives | |
| FI79325B (en) | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). | |
| FI80460B (en) | NYA 3- ELLER 5- (3-PYRIDYL-1H-3H-PYRROLO / 1,2-C / THIAZOL-7-S-ALKYLTHIOCARBOXIMIDATE, VILKA AER MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV MOTSVARANDE TERAPEUTISKT ANVAENDBARID 7-KARBOXID) | |
| CS262444B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| JPH0386884A (en) | Benzopyranopyridine derivative |