CS259549B2

CS259549B2 - Method of new heterocyclic compounds production

Info

Publication number: CS259549B2
Application number: CS872470A
Authority: CS
Inventors: Jean-Louis Fabre; Daniel Farge; Claude James; Daniel Lave
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1983-01-13
Filing date: 1987-04-06
Publication date: 1988-10-14
Also published as: CS246987A2; CS259548B2; CS247087A2

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, kde m znamená celé číslo 1 nebo 2, n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž součet n + m má hodnotu 1 nebo A znamená atom síry nebo methylenový zbytek, R3 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo fenylový zbytek a p znamená celé číslo 0 nebo 1, tak, že se kondenzuje 2-chlorakrylamid s kyselinou obecného vzorce III, kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °C s následnou izolací výsledného produktu a jeho případným převedením na adiční sůl s kyselinou. Připravované sloučeniny jsou účinné při léčbě trombolických onemocnění.The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds compounds of the formula I, where m is an integer of 1 or 2, n is an integer 0 or 1, wherein the sum n + m is 1 or A is atom sulfur or methylene, R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical of 1 to 4 atoms straight or branched carbon or a phenyl radical and p is an integer of 0 or 1, such that it is condensed 2-chloroacrylamide with an acid of the formula ## STR2 ## III, wherein the general symbols are as defined above importance in acetic anhydride heating to 80 to 130 ° C with subsequent isolating the resulting product and its optional by conversion to an acid addition salt. The compounds prepared are effective in the treatment of thrombolic diseases.

Description

Vynález se týká ce I způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin obecného· vzorec h₂) :onh₅ The invention relates to a process for the preparation of novel heterocyclic compounds of the general formula h ₂ ): onh ₅

r.9.r.9.

n·. r/kde m znamená celé číslo 1 nebo 2 a n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž součet n + m má hodnotu 1 nebo 2,n ·. r / where m is an integer of 1 or 2 and n is an integer of 0 or 1, the sum of n + m being 1 or 2,

A znamená atom síry nebo methylenový zbytek,A represents a sulfur atom or a methylene residue,

R3 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo fenylový zbytek, ip znamená celé číslo 0 nebo 1,R3 represents a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical; ip represents an integer of 0 or 1,

Sloučeniny obecného vzorce I je způsobem podle vynálezu možno získat tak, že se kondenzuje 2-chlorakrylamid vzorce IIThe compounds of the formula I can be obtained by the process according to the invention by condensing the 2-chloroacrylamide of the formula II

ClCl

Z ch₂=c \Z ch ₂ = c \

C0NH2 s kyselinou obecného vzorce IIICO 2 H 2 with an acid of formula III

JCHjArj _coOH í í .JCHjArj _c i i o OH.

^K3 \co-(ch-ch ^K 3 \ co- (ch-ch

(lli) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.(lli) wherein each symbol has the above meaning.

Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu v rozmezí 80 až 130 °C.The reaction is usually carried out in acetic anhydride by heating to a temperature in the range of 80 to 130 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat kondenzací sloučenin obecného vzorce IVCompounds of formula III may be obtained by condensation of compounds of formula IV

Μ---Λ .p. . . , ( - ,l,_r) L. (VH!) kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a Z_o znamená aktivační skupinu kyseliny, například atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce V \~~COOR_Q Μ --- Λ. . . (-, L, _R) L (V H) wherein p represents an integer 0 or 1 and Z represents an activating group _for an acid, for example, halogen, with a compound of formula V \ ~~ _Q COOR

R„ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, načež se v případě, že R_o znamená alkylový zbytek, provádí ještě hydrolýza.R 'represents hydrogen or an alkyl radical, followed where R _a is an alkyl radical, the hydrolysis is carried out still.

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se provádí obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například triethylaminu při teplotě 0 až 65 °C.The condensation of a compound of formula IV with a compound of formula V is usually carried out in an inert organic solvent, for example chloroform, in the presence of an acid-binding agent, for example triethylamine, at 0 to 65 ° C.

V případě, že R_o znamená alkylový zbytek, provádí se hydrolýza jakýmkoliv známým způsobem, jímž je možno převést ester na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména působením alkalického prostředí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu, například vody a ethanolu při teplotě 20 až 80 °C.In the case that _R² is an alkyl radical, hydrolysis is carried out by any known method, whereby it is possible to convert the ester to an acid without affecting the rest of the molecule, especially the action of the alkaline medium in water or in a mixture of water and an alcohol, such as water and ethanol at a temperature of 20 to 80 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat aplikací nebo adaptací metod, které byly popsány v publikacích Η. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. S. Frasor a N. S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971), B. Belleau, J. Chem. 2, 553 (1960), J. C. Wriston a C. G, Mc Konzie, J. Biol. Chem., 225 607 (1957), S. Wolff, G. Militello a další. Tet. Letters, 3 913, (1979), H. Gerahon a A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2 347 (1961), R. Riemschneider a G. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962), H. Mohrle a C. Karl, Arch. Pharm.Compounds of formula V may be obtained by application or adaptation of the methods described in publications. Nagasawa T., J. A. Elberling, P. S. Frasor, and N. S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971); B. Belleau, J. Chem. 2, 553 (1960), J. C. Wriston and C.G., Mc Konzie, J. Biol. Chem., 225,607 (1957), S. Wolff, G. Militello et al. Tet. Letters, 3,913, (1979), H. Gerahon and A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2,347 (1961), R. Riemschneider and G. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17B, 765 (1962), by H. Mohrle and C. Karl, Arch. Pharm.

kdewhere

5 9 5 4 95 9 5 4 9

301, 728 (1968) a R. K. Hilí, T. H. CHÁN a J. A. Joule, Tetrahedron 21, (1965).301, 728 (1968) and R.K. Hilí, T. H. CHAN and J.A. Joule, Tetrahedron 21, (1965).

Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit jakýmkoliv běžným způsobem, například krysíalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo alkalickém prostředí.The novel compounds of formula (I) may optionally be purified by any conventional means, for example by crystallization, chromatography or sequential extraction in an acidic or alkaline medium.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, Je možno čistit běžnými známými způsoby a převádět je na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo· v- chlorovaném rozpouštědle. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění reakční směsi a pak je možno ji oddělit filtrací nebo de.kantací.The novel compounds of formula (I) obtained by the process of the invention can be purified by conventional methods and converted into acid addition salts by treatment with an acid in an organic solvent, for example an alcohol, ketone, ether or chlorinated solvent. The salt formed precipitates upon optional concentration of the reaction mixture and can then be separated by filtration or decantation.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, a také jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, takže je možno je užít k předcházení a k léčbě trombotických onemocnění. Tyto látky jsou účinné již v koncentraci nižší než 50 mg/litr při zkoušce na inhibiční účinek in vitro proti shlukováni krevních destiček, které je vyvoláno holagenem způsobem podle publikace Born G. V. R. a další, J. Physiol., 168, 178 (1963).The novel compounds of the formula I as well as their salts have interesting pharmacological properties, so that they can be used for the prevention and treatment of thrombotic diseases. They are already active at a concentration of less than 50 mg / liter in an in vitro inhibitory effect of platelet-induced platelet aggregation by the method of Born G. V. R. et al., J. Physiol., 168, 178 (1963).

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu a jejich soli mají mimoto velmi nízkou toxicitu DLso pro tyto látky se obvykle pohybuje v rozmezích 300 až 900 mg/kg perorálním podání u myši.In addition, the novel compounds of the formula I obtained by the process according to the invention and their salts have very low DL 50 toxicity for these substances, which is usually in the range of 300 to 900 mg / kg orally in mice.

Nejdůležitějšimi sloučeninami, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou následující látky:The most important compounds obtainable by the process of the invention are the following:

5- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c j-7-thiazolkarboxamid,5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxamide,

6- (3-pyridyl) -1,2-dihy dro-4H-pyrrolo (1,2-c ] -l,3-thiazin-8-karboxamid,6- (3-pyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo (1,2-c] -1,3-thiazine-8-carboxamide,

5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizinkarboxamid,5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-7-pyrrolizine carboxamide,

3-( p-pyridylJ-S.O^.O-tetrahydro-l-indolizinkarboxamid.3- (p-pyridyl) -N-O, O, O-tetrahydro-1-indolizine carboxamide.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které popisují, jak je možno prakticky provádět způsob podle vynálezu.The invention will be illustrated by the following examples which describe how the process according to the invention can be practiced.

Příklad 1Example 1

Suspenze 21,5 g kyseliny N-nikotinoyl-3,4,5.6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylové a 32 g 2-chlorakrylamidu ve,250 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu přibližně 75 °C celkem 15 minut a pak na teplotu přibližně 95 °C celkem 1 hodinu. Získaná suspenze se pak zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 1 hodinu, vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, promyjí se třikrát celkovým množstvím 15 ml anhydridu kyseliny octové a pak třikrát celkovým množstvím diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného a ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 16,1 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí v 750 ml destilované vody při teplotě přibližně 45 °C, vzniklý roztok se upraví na pH přibližně 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Získaná suspenze se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 70 minut. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 240 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 10 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 30 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 12,9 g výsledného produktu o teplotě tání 220 °C. K tomuto produktu se přidá 1,3 g téhož produktu, získaného stejným způsobem a materiál se rozpustí v 800 mililitrech vroucího ethanolu. Získaný produkt se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60> ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak třikrát celkovým množstvím 60 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 21.5 g of N-nicotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylic acid and 32 g of 2-chloroacrylamide in 250 ml of acetic anhydride is heated to approximately 75 ° C. for a total of 15 minutes and then at about 95 ° C for a total of 1 hour. The resulting suspension is then cooled to about 4 ° C for 1 hour, crystals are formed which are collected by filtration, washed three times with a total of 15 ml of acetic anhydride and then three times with a total amount of diethyl ether, and then dried under reduced pressure 2.7. kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide and in the form of pellets. 16.1 g of product are obtained. This product is dissolved in 750 ml of distilled water at a temperature of about 45 ° C, and the resulting solution is adjusted to a pH of about 8 by the addition of sodium bicarbonate. The resulting suspension is cooled to about 4 ° C for 70 minutes. Crystals are formed which are collected by filtration, washed three times with a total of 240 ml of distilled water, three times with a total of 10 ml of ethanol and three times with a total of 30 ml of diethyl ether, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at about 20 ° C the presence of potassium hydroxide in the form of pellets. 12.9 g of the title compound of melting point 220 DEG C. are obtained. 1.3 g of the same product obtained in the same manner are added to this product, and the material is dissolved in 800 ml of boiling ethanol. The product obtained is mixed with 0.5 g of activated carbon and the mixture is filtered while hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for one hour. Crystals are formed which are collected by filtration, washed three times with a total of 60> ml of ethanol cooled to about 4 ° C and then three times with a total of 60 ml of diethyl ether, and then dried under reduced pressure of 2.6 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 12,6 g 6-(3-ipyridyl) -l,2-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-c ] -1,3-thiazin-8-karboxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 220 °C.12.6 g of 6- (3-ipyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c] -1,3-thiazine-8-carboxamide are obtained in the form of white crystals, m.p. Deň: 32 ° C.

2-chlorakrylamid je možno získat způsobem, popsaným v publikaci S. S. Ivanov a Μ. M. Koton, J. Gen. Chem. USSR 28, 139 (1959J, Chem. Abstr. 52, 12 757 d (1958).2-Chloroacrylamide can be obtained as described in S. S. Ivanov et al. M. Koton, J. Gen. Chem. USSR 28,139 (1959J, Chem. Abstr. 52, 12,757d (1958)).

Kyselinu N-nikotinoyl-3,4,5,6 tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylovou je možno získat následujícím způsobem:N-nicotinoyl-3,4,5,6 tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylic acid can be obtained as follows:

Roztok 37,8 g N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve směsi 80 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 5N a 80 ml ethanolu se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se rozpustí ve 100 ml destilované vody a pak se čistí tak, že se získaný roztok nechá projít 630 g pryskyřice DOWEX 50WX-2 o průměru částic 50 až 100 mesh ve sloupci o průměru 4,5 cm. Sloupec se vymývá 4 000 destilované vody a pak 1000 ml směsi vody a methanolu v objemovém poměru 50 : 50, pak 2 000 ml methanolu a nakonec 2 000 ml destilované vody.A solution of 37.8 g of N-nicotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-ethylcarboxylate in a mixture of 80 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution and 80 ml of ethanol is stirred at room temperature for 16 hours. temperature approximately 20 degrees Celsius. The solvent is then evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 50 ° C. The residue is dissolved in 100 ml of distilled water and then purified by passing 630 g of DOWEX 50WX-2 resin having a particle diameter of 50 to 100 mesh in a 4.5 cm diameter column. The column is eluted with 4000 distilled water and then with 1000 ml of a 50:50 mixture of water and methanol, then with 2000 ml of methanol and finally with 2000 ml of distilled water.

Všechny tyto frakce se odloží. Pak se odebere 6 frakcí po 1 000 ml, přičemž sloupec se vymývá vodným roztokem pyridinu o koncentraci 2 objemová %, tyto frakce seAll these fractions are discarded. Six 1000 ml fractions were collected and the column was eluted with an aqueous solution of pyridine (2 vol.%).

Ί slijí, odpaří se do sucha za sníženého tlakuΊ decant, evaporate to dryness under reduced pressure

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se rozpustí ve 150 ml ethanolu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 -<C. Pak se tento stupeň ještě jednou opakuje. Získaný odparek se pak rozpustí ve 350 ml vroucí směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60 :2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C. The residue is dissolved in 150 ml of ethanol and the solvent is evaporated off under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C. Then this step is repeated once more. The residue obtained is then dissolved in 350 ml of a boiling mixture of ethanol and water (60 by volume):

40. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40 a pak třikrát celkovým množstvím 60 ml ethanolu, načež se suší za sníženého tlaku ,2,6 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.40. To the solution obtained was added 0.5 g of activated carbon and the mixture was filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for one hour. The crystals are collected by filtration, washed three times with a total of 60 ml of a 60:40 mixture of ethanol and water and then three times with a total of 60 ml of ethanol, and then dried under reduced pressure, 2.6 kPa at a temperature of about 20 °. C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 24,2 g kyseliny N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylové ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 214 °C.24.2 g of N-nicotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylic acid are obtained in the form of a white crystalline solid, m.p.

N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem:N-nicotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-ethylcarboxylate can be obtained as follows:

K suspenzi 37,2 g hydrochloridu 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve 350 ml chloroformu se přidá v průběhu 15 minut při teplotě přibližně 20 °C směs 75 g triethylaminu a 100 ml chloroformu. K takto získanému roztoku se v průběhu 10 minut při teplotě přibližně 20 °C přidá 50,4 gramu hydrochloridu nikotinoylchloridu. Reakční směs se zahřívá hodinu a 45 minut na teplotu přibližně 65 °G a pak se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se reakční směs třikrát promyje celkovým množstvím 600 ml destilované vody a pak ještě třikrát celkovým množstvím 600 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přidá se 0,5 g aktivního uhlí, načež se směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sucha za sníženého tlakuTo a suspension of 37.2 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-ethylcarboxylate hydrochloride in 350 ml of chloroform is added a mixture of 75 g of triethylamine and 100 g of ethyl acetate over about 15 minutes at about 20 ° C. ml of chloroform. 50.4 g of nicotinoyl chloride hydrochloride are added to the solution thus obtained over a period of 10 minutes at a temperature of about 20 ° C. The reaction mixture was heated at about 65 ° C for one hour and 45 minutes and then stirred at about 20 ° C for 16 hours. The reaction mixture is washed three times with a total of 600 ml of distilled water and then three times with a total of 600 ml of a saturated aqueous solution of potassium bicarbonate, then dried over anhydrous magnesium sulphate and 0.5 g of activated carbon are added, filtered and evaporated. dry under reduced pressure

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C.

Tímto způsobem se získá 52 g výsledného produktu. Tento produkt se chromatografuje. Na sloupci o průměru 5,2 cm s obsahem 520 g kysličníku křemičitého o průměru zrn 0,063 až 0,2 mm, odebírají se frakce po 500 mililitrech. Nejprve se odebere frakce, při níž se sloupec vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 a tato frakce se odloží. Pak se sloupec vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 a odeberou se 3 frakce, pak se sloupec vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 70 : 70 a odeberou se 2 frakce a pak se odebere jedna frakce při vymývání sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80: 20. Tyto frakce se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku52 g of product are obtained. This product is chromatographed. On a 5.2 cm diameter column containing 520 g of silica with a grain diameter of 0.063-0.2 mm, fractions of 500 ml were collected. First, a fraction is collected in which the column is eluted with a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate and discarded. Then the column was eluted with ethyl acetate / cyclohexane (50:50 by volume) and 3 fractions were collected, then the column was eluted with ethyl acetate / cyclohexane (70:70 by volume), and 2 fractions were collected and then one fraction was collected while eluting the column with ethyl acetate. and cyclohexane in an 80:20 by volume ratio. These fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure.

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °G.2.7 kPa at about 50 ° C.

Tímto způsobem se získá 37,8 g N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetr,ahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve formě žluté olejovité kapaliny.In this way, 37.8 g of N-nicotinoyl-3,4,5,6-tetr, ahydro-2H-1,3-thiazine-4-ethylcarboxylate are obtained in the form of a yellow oil.

R_f — 0,33 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, přičemž jako rozpouštědlo se užije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80 : 20.Rf ₌ 0.33, by thin layer chromatography on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80/20 by volume).

Hydrochlorid 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu je možno získat následujícím způsobem:3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-ethylcarboxylate hydrochloride can be obtained as follows:

Suspenze 47,7 g kyseliny 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylové ve 650 ml ethanolu se sytí 4 hodiny při teplotě přibližně 20 °C proudem bezvodého chlorovodíku. Suspenze se pak 3 hodiny míchá při teplotě přibližně 20 °C a pak se zahřívá za stálého' míchání 3 hodiny a 20 minut na teplotu přibližně 80 °C. Po zchlazení takto získaného roztoku na teplotu přibližně 4 °C se vzniklé krystaly oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 120 mililitrů diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 47.7 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylic acid in 650 ml of ethanol is saturated with a stream of anhydrous hydrogen chloride at about 20 ° C for 4 hours. The slurry was then stirred at about 20 ° C for 3 hours and then heated to about 80 ° C for 3 hours and 20 minutes with stirring. After cooling the solution to about 4 ° C, the crystals formed are collected by filtration, washed three times with a total of 30 ml of ethanol, cooled to about 4 ° C and then three times with a total of 120 ml of diethyl ether, and dried under reduced pressure. 20 psi at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 37,2 g hydrochloridu 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 185 °C.37.2 g of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-ethylcarboxylate hydrochloride are obtained in the form of a white crystalline solid, m.p. 185 ° C.

Kyselinu 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci J. C. Wriston, Jr. a C. G, Mackenzie, J. Biol. Chem. 225, 607 (1957).3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-thiazine-4-carboxylic acid can be obtained by the method of J. C. Wriston, Jr. et al. and C.G., Mackenzie, J. Biol. Chem. 225, 607 (1957).

Příklad 2Example 2

Postupuje-li se způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotinoyl-1-thiazolidinkarboxylové, čímž se získá 5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamid s teplotou tání 215 “C.Following the procedure of Example 1, but starting from N-nicotinoyl-1-thiazolidinecarboxylic acid, to give 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxamide with mp 215 ° C.

Kyselinu N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:N-nicotinoyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained as follows:

K roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 ml chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1 500 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^qG za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.To a solution of 4-thiazolidinecarboxylic acid (400 g) and triethylamine (613 g) in chloroform (4500 ml) was added a total of 534 g of nicotinoyl chloride hydrochloride at 30-52 ° C over 1 hour. The resulting solution was heated at about 64 ° C for 4 hours. The reaction mixture is stirred at about 20 DEG C. for 16 hours, the crystals obtained are collected by filtration, washed three times with a total of 1500 ml of chloroform and then three times with a total of 1500 ml of diethyl ether, and then dried under reduced pressure (2.7 kPa). 20 ^° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá celkem 403 g kyseliny N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 190 °C.A total of 403 g of N-nicotinoyl-4-thiazolidinecarboxylic acid is obtained in the form of a white crystalline solid, m.p. 190 ° C.

Příklad 3Example 3

Postupuje se obdobným způsobem jako v příklodu 1, avšak vychází se z N-nikotinoyl-L-prolinu, čímž se získá 5-(3-pyridyl )-2,3-dlhydro-lH-7-pyrrolí'zinkarboxamldu s teplotou tání 210 °C.The procedure was analogous to Example 1, but starting from N-nicotinoyl-L-proline to give 5- (3-pyridyl) -2,3-dlhydro-1H-7-pyrrolidine-zinc-carboxamide, m.p. 210 DEG. C.

N-nikotmoyl-L-prolin je možno získat způsobem podle F. Coustou a B. Bellegarde, NSR patentový spis č. 2 537 590.N-nicotmoyl-L-proline can be obtained according to the method of F. Coustou and B. Bellegarde, U.S. Pat. No. 2,537,590.

Příklad 4 , Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotmoyl-Í,4-thlazin-3-karboxylové, čímž se získá 6-(3-pyrídyl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[2,l-cj-l,4-thiazin-8-karboxamid s teplotou tání 192 °C.EXAMPLE 4 The procedure is analogous to Example 1, but starting from N-nicotmoyl-1,4-thlazine-3-carboxylic acid to give 6- (3-pyridyl) -3,4-dihydro-1H- pyrrolo [2,1-c] -1,4-thiazine-8-carboxamide, m.p. 192 ° C.

Kyselinu N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-karboxylovou je možno získat následujícím způsobem:N-nicotinoyl-1,4-thiazine-3-carboxylic acid can be obtained as follows:

Roztok 2,8 g N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-ethylkarboxylátu ve směsi 25 ml ethanolu a 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 20 ^CC. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku 2,7 ikPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný produkt se rozpustí v 50 ml destilované vody a Čistí tak, že se roztok nechá projít přes 30 s pryskyřice, DOWEX 50WX-2 o průměru částic 50 až 100 mesch ve sloupci¹ o průměru 1 6 cm. První frakce se získá při promývání sloupce destilovanou vodou, druhá frakce promývání methanolem a třetí frakce promývání sloupce destilovanou vodou. Tyto tři frakce se odloží. Další dvě frakce se získají promýváním sloupce vodným roztokem pyridinu o koncentraci 2 objemová %. Tyto dvě frakce a další dvě frakce, získané rovněž použitím vodného roztoku pyridinu o koncentraci 2 objemová %, se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.A solution of 2.8 g of N-nicotinoyl-1,4-thiazine-3-ethylcarboxylate in a mixture of 25 ml of ethanol and 10 ml of a 2 N aqueous sodium hydroxide solution is stirred for 3 hours at a temperature of about 20 ^° C. at a temperature of about 50 ° C. The product obtained is dissolved in 50 ml of distilled water and purified so that the solution was passed through 30 with resin DOWEX 50WX-2 having a particle diameter of 50 to 100 Mesch column diameter ¹ 1 6 cm. The first fraction is obtained by washing the column with distilled water, the second fraction washing with methanol and the third fraction washing the column with distilled water. The three fractions are discarded. The other two fractions were obtained by washing the column with 2% v / v aqueous pyridine. The two fractions and the other two fractions, also obtained using an aqueous solution of pyridine at a concentration of 2% by volume, are combined and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C.

Tímto způsobem se získá 2,3 g surového produktu. Tento surový produkt se rozpustí v 50 ml vroucího methanolu a získaný roztok se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml methanolu a pak třikrát celkovým množstvím 45 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.2.3 g of crude product are obtained. This crude product was dissolved in boiling methanol (50 ml) and cooled to approximately 4 ° C for 1 hour. Crystals are formed which are collected by filtration, washed twice with a total of 100 ml of methanol and then three times with a total of 45 ml of isopropyl oxide, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium pellets.

Tímto způsobem se získá 1,5 g kyseliny N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-karboxýIové ve formě bílých krystalů o teplotě tání 212 °C.1.5 g of N-nicotinoyl-1,4-thiazine-3-carboxylic acid are thus obtained in the form of white crystals, m.p. 212 DEG.

N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-ethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem:N-nicotinoyl-1,4-thiazine-3-ethylcarboxylate can be obtained as follows:

K roztoku 8,8 g l,4-thiazin-3-ethylkarboxylátu a 10,1 g triethylaminu ve 125 ml chlo* roformu se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 24 až 36 °C ještě 8,9 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak ještě 2 hodiny za varu. Reakční směs se zchladí na teplotu přibližně 20 °C a přidá ,se směs 250 ml chloroformu a 100 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje se 100 ml destilované vody a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody, vysuší so bezvodým uhličitanem draselným, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tle ku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.To a solution of 8.8 g of 1,4-thiazine-3-ethylcarboxylate and 10.1 g of triethylamine in 125 ml of chloroform was added 8.9 g of nicotinoyl chloride hydrochloride at 25-36 ° C over 25 minutes. The solution obtained is stirred at a temperature in the region of 20 DEG C. for 16 hours and then at reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to approximately 20 ° C and added, a mixture of 250 ml of chloroform and 100 ml of distilled water is added. The organic phase is separated by decantation, washed with 100 ml of distilled water and then twice with a total of 300 ml of aqueous 2 N sodium hydroxide solution and twice with a total of 200 ml of distilled water, dried with anhydrous potassium carbonate, 0.5 g of active The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 17,5 g surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s -obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 při tlaku 51 kPa, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. 14 prvních frakcí se odloží. Dalších 9 frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.17.5 g of crude product are obtained. This product is chromatographed on a 6 cm diameter column containing 480 g of silica having a particle diameter of 0.04-0.063 mm. The column is eluted with a 98: 2 mixture of ethyl acetate and methanol at 50 mbar, collecting 100 ml fractions. The first 14 fractions are discarded. The other 9 fractions are combined and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 9,6 g N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-ethylkarboxyIátu ve formě žluté olejovité kapaliny.9.6 g of N-nicotinoyl-1,4-thiazine-3-ethylcarboxylate are obtained in the form of a yellow oil.

R_f výsledného produktu je 0,35 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu a při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objeme úm poměru 93 : 2 jako rozpouštědla.The R _{f of the} resultant product is 0.35 by thin layer chromatography on silica gel using a 93: 2 mixture of ethyl acetate and methanol as solvent.

l,4-thiezin-3-ethylkarboxylát je možno získat způsobem podle publikace B. Belloau, J. Med. Pharm. Chem. 2 553 (1960). Příklad 51,4-thiezine-3-ethylcarboxylate can be obtained according to the method of B. Belloau, J. Med. Pharm. Chem. 2,553 (1960). Example 5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N- [ 3- (2-pyridyl j akryloyl ] -4-karboxylové, čímž se získá 5-[2-(3-pyridyl)vinylj-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamldu s teplotou tání 242 °C.The procedure is analogous to Example 1, but starting from N- [3- (2-pyridyl) acryloyl] -4-carboxylic acid to give 5- [2- (3-pyridyl) vinyl] -1H, 3H- pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxamide, m.p. 242 ° C.

Kyselinu N- [ 3- (3-pyrldyl jakryloyl] -4-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N- [3- (3-Pyrldylacryloyl) -4-thiazolecarboxylic acid can be obtained as follows.

K roztoku 22,5 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové ve směsi 47 ml triethylaminu a 250 ml chloroformu se přidá v průběhu 30 minut při teplotě v rozmezí 20, až 35 °C celkem 34,1 g hydrochloridu 3-(3-pyridyl)akryloylchloridu. Reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. K získanému odparku se přidá 500 ml destilované vody a roztok se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 1 g aktivního uhlí, směs se za tepla zfiltruje a filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml destilované vody, pak ještě jednou 30 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet při teplotě přibližně 20 °C.To a solution of 22.5 g of 4-thiazolidinecarboxylic acid in a mixture of 47 ml of triethylamine and 250 ml of chloroform, a total of 34.1 g of 3- (3-pyridyl) acryloyl chloride hydrochloride is added over 30 minutes at 20-35 ° C. The reaction mixture is heated at reflux for 16 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 500 ml of distilled water were added to the obtained residue, and the solution was heated to reflux. Then 1 g of activated carbon is added, the mixture is filtered hot and the filtrate is cooled to 4 ° C for 16 hours. Crystals are formed which are collected by filtration, washed twice with a total of 100 ml of distilled water, then once again with 30 ml of ethanol, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets at approximately 20 ° C.

Tímto způsobem se získá 21,1 g surového produktu o teplotě tání 173 °C. Tento produkt se rozpustí ve 400 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 1 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 16 hodin. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 40 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^QC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.21.1 g of crude product having a melting point of 173 DEG C. are obtained. This product was dissolved in boiling ethanol (400 mL). The solution was treated with 1 g of charcoal and filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for 16 hours. The crystals formed are separated by filtration, washed twice with 40 cc of ethanol and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ^Q C in the presence of potassium hydroxide pellets.

Tímto způsobem se získá 13,5 g kyseliny N- [ 3- (3-pyridyl) akryloyl] -4-thiazolidinkarboxylové 0' teplotě tání 176 °C.There was thus obtained N- [3- (3-pyridyl) acryloyl] -4-thiazolidinecarboxylic acid (13.5 g), m.p. 176 ° C.

Hydrochlorid 3-(3-pyridyl jakryloylchlori'du je možno získat následujícím způsobem.3- (3-Pyridyl) acryloyl chloride hydrochloride can be obtained as follows.

200 ml thionylchloridu se v průběhu 15 minut přidá k 50 g kyseliny 3-(3-pyridyIjakrylové. Re,akční směs se pak zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přebytek thionylchloridu se oddestiluje a reakční směs se odpaří do sucha po přidání 300 ml bezvodého' cyklohexanu. Tento poslední stupeň se ještě jednou opakuje. K takto získanému odparku se přidá 200 ml chloroformu a výsledná směs se 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vytvoří krystaly, které se oddělí filtrací, promyjí se 50 ml chloroformu a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml hexanu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.Thionyl chloride (200 ml) was added to 3- (3-pyridyl) acrylic acid (50 g) over a period of 15 minutes, then the reaction mixture was heated at reflux for 5 hours, excess thionyl chloride was distilled off and the reaction mixture was evaporated to dryness. This last step is repeated once more, 200 ml of chloroform are added to the residue, and the resulting mixture is heated under reflux for 15 minutes, and after cooling, crystals are formed which are collected by filtration and washed with 50 ml of dichloromethane. ml of chloroform and then twice more with a total of 200 ml of hexane, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 55 g hydrochlnridu 3-(3-pyridyl) akryloylchloridu o teplotě tání 187 °C.55 g of 3- (3-pyridyl) acryloyl chloride hydrochloride, m.p. 187 DEG C., are thus obtained.

Kyselinu 3-(3-pyridyl j akrylovou je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci L. Panizzon, Helv. Chim. Acta, 24, 24E (1941).3- (3-pyridyl) acrylic acid can be obtained as described by L. Panizzon, Helv. Chim Acta, 24, 24E (1941).

Příklad 6Example 6

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotinoyl-2-fenylthiuzolidin-4-.karboxylové, čímž se získá 3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,,2-c j-7-thiazolkarboxamid s teplotou tání 250 °C.The procedure is analogous to Example 1, but starting from N-nicotinoyl-2-phenylthiuzolidine-4-carboxylic acid to give 3-phenyl-5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,3]. 2-cis-7-thiazolecarboxamide, m.p. 250 ° C.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained as follows.

K roztoku 94,2 g kyseliny 2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylové a 100 g triethylaminu v 1120 ml chloroformu se v průběhu 20 minut při teplotě 32 až 54 °C přidá 88,1 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 5 hodin na teplotu přibližně 63 ^QC a pak se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Dojde ke krvstalizaci produktu. vzniklá suspenze se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml chloroformu a pak se suší za sníženého tlakuTo a solution of 94.2 g of 2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid and 100 g of triethylamine in 1120 ml of chloroform was added 88.1 g of nicotinoyl chloride hydrochloride at 32-54 ° C over 20 minutes. The resulting solution was heated for 5 hours at about 63 ^Q C and then stirred for 16 hours at about 20 ° C. Product crystallization occurs. the resulting suspension is cooled to about 4 ° C for one hour. Crystals formed which were collected by filtration, washed three times with a total of 300 ml of chloroform, and then dried under reduced pressure.

2,7 kPa při teplotě přibližně ,20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 145 g surového produktu o teplotě tání 150 °C. Tento produkt se uvede v suspenzi v 750 ml destilované vody. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 750 ml destilované vody a pak se suší na vzduchu.145 g of crude product having a melting point of 150 DEG C. are obtained. This product is suspended in 750 ml of distilled water. Crystals formed which were collected by filtration, washed three times with a total of 750 ml of distilled water, and then air dried.

Tímto způsobem se získá 99,9 g výsledného produktu o teplotě tání 182 °C. 15 g tohoto produktu se rozpustí ve 200 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 ^:'C na 1 hodinu, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.99.9 g of the title compound of melting point 182 DEG C. are obtained. 15 g of this product are dissolved in 200 ml of boiling ethanol. To the obtained solution was added 0.5 g of activated carbon and the solution was filtered hot. The filtrate was cooled to about 4 ^'C for 1 hour, the resulting crystals were collected by filtration, washed twice with 50 cc of ethanol and three times with total amount of 75 ml diethyl ether and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 11,4 g kyseliny N-nikotinoyl-2-fenyl-4-thiazolldinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 186 °C.11.4 g of N-nicotinoyl-2-phenyl-4-thiazolinecarboxylic acid are thus obtained in the form of a white crystalline solid, m.p.

Kyselinu 2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat způsobem podle publikace R. Riemschneider a G. A. Hoyer, Z. Naturforsch., 17 B, 765 (1962).2-Phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained according to the method of R. Riemschneider and G. A. Hoyer, Z. Naturforsch., 17B, 765 (1962).

Příklad 7Example 7

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylové, čímž se získá 3-methyl-5-,( 3-pyridyl ]-lH,3H-pyrrolo[ l,2-,c ] thiazolkarbox,amidu s teplotou tání 170 °C.The procedure is analogous to Example 1, but starting from N-nicotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid to give 3-methyl-5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,3]. 2-, c] thiazolecarboxamide, m.p. 170 ° C.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained as follows.

K suspenzi 44,1 g kyseliny 2-methyl-4thiazolidinkarboxylové a 61,8 g triethylaminu v 500 ml chloroformu se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 20 až 47 stupňů Celsia celkem 53,4 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaná suspenze se zahřívá 1 hodinu a 45 minut na teplotu přibližně 65 °C a pak se získaný roztok míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se utvoří za sníženého tlaku 2,6 kPe při teplotě přibližně 50 °C a získaný odparek se uvede do suspenze v 300 ml acetonu. Po 2 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se vzniklé krystaly oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 400 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7- kPa při teplotě přibližně 20 °C z?j přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Získaná pevná látka se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 mililitrů destilované vody a třikrát celkovým množstvím 60 ml acetonu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^QC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.To a suspension of 44.1 g of 2-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid and 61.8 g of triethylamine in 500 ml of chloroform, a total of 53.4 g of nicotinoyl chloride hydrochloride was added over a period of 25 minutes at 20 to 47 degrees Celsius. The resulting suspension was heated at about 65 ° C for 1 hour and 45 minutes, and then the solution was stirred at about 20 ° C for 16 hours. The solvent is formed under reduced pressure of 2.6 kPe at a temperature of about 50 ° C and the residue obtained is suspended in 300 ml of acetone. After stirring at about 20 ° C for 2 hours, the crystals formed are collected by filtration, washed twice with a total of 400 ml of acetone and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets. The solid obtained is suspended in 250 ml of distilled water and the resulting crystals are collected by filtration, washed three times with a total of 450 ml of distilled water and three times with a total of 60 ml of acetone, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa. ^Q C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 36,5 g kyseliny N-níkotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 190 °C.36.5 g of N-nicotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid are obtained in the form of a cream-colored crystalline solid, m.p. 190 ° C.

Kyselinu 2-methyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci Η. T. Nagasawa, D. j. W. Goon, R. T. Žera a D. L. Yuzon, J. Med. Chem., 25, 489 (1982).2-Methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid may be obtained as described in Η. T. Nagasawa, D. J. Goon, R. T. Zera, and D. L. Yuzon, J. Med. Chem., 25, 489 (1982).

Příklad 8Example 8

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny nikotmoyl-2-piperidinkarboxylové, čímž se získá 3- (3-pyridyl)5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinkarboxamidu s teplotou tání 184 °C.The procedure is analogous to Example 1, but starting from nicotmoyl-2-piperidinecarboxylic acid to give 3- (3-pyridyl) 5,6,7,8-tetrahydro-1-indolizine carboxamide, m.p. 184 ° C.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-piperidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-piperidinecarboxylic acid can be obtained as follows.

Roztok 34,1 g N-nikotinoyl-2-piperidínethylkarboxylátu ve směsi 130 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a 335 ml ethanolu se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml destilované vody. K získanému zakalenému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se zfiltruje. Filtrát se udržuje na teplotě 20 °C a současně se upraví pH na hodnotu přibližně 3 přidáním 80 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Vznikne susnenze, která se míchá hodinu při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a jednou 50 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A solution of 34.1 g of N-nicotinoyl-2-piperidinyl ethyl carboxylate in a mixture of 130 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution and 335 ml of ethanol is stirred at approximately 20 ° C for 16 hours. The solvent is then evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 60 ° C. The residue obtained is dissolved in 250 ml of distilled water. To the cloudy solution obtained was added 0.5 g of activated carbon and the solution was filtered. The filtrate was maintained at 20 ° C while adjusting the pH to about 3 by adding 80 ml of 4 N aqueous hydrochloric acid. The resulting suspension was stirred at about 20 ° C for one hour, the resulting crystals were collected by filtration four times The mixture is washed with a total of 200 ml of distilled water, then three times with a total of 150 ml of acetone and once with 50 ml of diethyl ether, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 14,8 g kyseliny N-nikotinoyl-2-piperidinkarboxylcvé ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 194 stupňů Celsia.14.8 g of N-nicotinoyl-2-piperidinecarboxylic acid are thus obtained in the form of a white crystalline solid, m.p. 194 DEG C .;

N-nikotinoyl-2-piperidinethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-piperidinethylcarboxylate can be obtained as follows.

K roztoku 72,9 g 2-piperidinethylkarboxylátu v 1120 ml chloroformu se přidá 182 g triethylaminu při teplotním rozmezí 20 až 31 °C ,a pak v průběhu 35 minut při teplotě v rozmezí 26 až 50 °C ještě 160,2 g hydrochlorldu nikotinoylchloridu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se pětkrát promyje celkovým množstvím 1 50>0 ml destilované vodv, vysuší se bezvodým síranem, horečnatým. přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.To a solution of 72.9 g of 2-piperidine ethyl carboxylate in 1120 ml of chloroform was added 182 g of triethylamine at a temperature range of 20 to 31 ° C, followed by 160.2 g of nicotinoyl chloride hydrochloride over a period of 35 minutes at 26 to 50 ° C. The suspension obtained is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 DEG C. and then washed five times with a total of 150 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate. 0.5 g of activated carbon is added, the mixture is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 174 g surového produktu, který se chromatcgrafuje na sloupci o průměru 8 cm s obsahem 1 740- g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylaeetáíu a odebírají se frakce po 1 000 ml. Pět prvních frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cýklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80 :174 g of crude product are obtained, which is chromatographed on a column of 8 cm diameter containing 1740 g of silica with a particle diameter of 0.063-0.2 mm, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate and collecting 1 000 fractions. ml. The first five fractions are obtained by eluting the column with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate in a ratio of 80:

: 20, dalších pět frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70 : 30, dalších sedm frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60 : 40 a další frakce se získá vymytím sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50.1:20, a further five fractions were obtained by washing the column with cyclohexane / ethyl acetate (70/30 by volume), the other seven fractions were obtained by washing the column with cyclohexane / ethyl acetate (60:40 by volume) 50: 50 volume ratio.

Všechny tyto frakce se odloží. Následujících 8 frakcí, které se získají vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 a dalších sedm frakcí, získaných vymytím sloupce čistým ethylacetátem, se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^QC.All these fractions are discarded. The next 8 fractions obtained by eluting the column with cyclohexane-ethyl acetate 50: 50 and seven other fractions obtained washing the column with pure ethyl acetate are combined and concentrated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ^Q C.

Tímto způsobem se získá 99.3 g N-nikotinoyl-2-piperidinethylkarboxvlátu ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny.In this way, 99.3 g of N-nicotinoyl-2-piperidinyl ethyl carboxylate are obtained in the form of an orange-colored oily liquid.

R_f = 0,46 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla. _Rf = 0.46 in thin layer chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby léčiv, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo zásadou, přijatelnou z farmaceutického hlediska, ve farmaceutických prostředcích může být přítomna sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu spolu s dalšími látkami, které mohou být inertní nebo fyziologicky účinné. Tyto prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně, rektálně nebo je možno je užít pro místní podání.The invention also relates to a process for the manufacture of medicaments comprising a compound of formula I in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid or base salt, in the pharmaceutical compositions a compound produced by the process of the invention may be present together with other substances which they may be inert or physiologically active. The compositions may be administered orally, parenterally, rectally or topically.

Z pevných prostředků, určených pro perorální podání, je možno uvést tablety, pilulky, prášky, zejména uzavřené v želatinových kapslích nebo oplatkách nebo také granule. V těchto případech je účinná látka smísena s jedním nebo· větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharóza nebo kysličník křemičitý. Tyto prostředky mohou obsahovat také jiné látky než ředidla, například různé kluzné látky, například stearan hořečnatý nebo· mastek, dále může jít o barviva, povlaky v případě dražé nebo o laky.Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, especially encapsulated in gelatin capsules or wafers or granules. In such cases, the active ingredient is admixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose or silica. These compositions may also contain substances other than diluents, for example various glidants, for example magnesium stearate or talc, and may also be dyes, dragée coatings or lacquers.

Pokud jde o kapalné prostředky pro perorální podání, může jít o roztoky, suspenze, emulze, sirupy, ,» elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska a obsahující inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou obsahovat ještě jiné látky než ředidla, například změkčev,adie, sladidla, zahušťo vadla, aromatické látky nebo stabilizátory.Liquid compositions for oral administration may be solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, pharmaceutically acceptable and containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil. These compositions may contain substances other than diluents, for example, plasticizers, additives, sweeteners, thickeners, flavors or stabilizers.

259550 množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.259550 with an amount of 75 ml of isopropyl oxide and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 7,9 g 5-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [1,2-c ] -7-thiazolkarboxaldehydu ve formě jasně béžově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 104 °C.There was thus obtained 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxaldehyde (7.9 g) as a clear beige crystalline solid, m.p. 104 [deg.] C.

5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazol se získá následujícím způsobem.5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole was obtained as follows.

Směs 36,9 g kyseliny 5-(3-pyridyl]-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiaizolkarboxylové a 1,8 g práškované mědi se zahřívá na teplotu přibližně 250 °C celkem 30 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 20 stupňů Celsia a smísí se s 500 ml methylenchloridu. Získaná suspenze se dvakrát promyíje celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak se zfiltruje. Organická fáze se oddělí dekantací a pak se třikrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.A mixture of 36.9 g of 5- (3-pyridyl] -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiaisolecarboxylic acid and 1.8 g of powdered copper was heated at about 250 ° C for 30 hours. The reaction mixture is cooled to approximately 20 degrees Celsius and treated with 500 ml of methylene chloride, and the suspension is washed twice with a total of 200 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution and then filtered, and the organic phase is separated by decantation and then washed three times. with a total of 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, 0.5 g of activated carbon is added, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 25,3 g výsledného produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s obsahem 250 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50: 50, odebírají se frakce po 600 ml. První frakce se odloží, další dvě frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.25.3 g of product are obtained. The product is chromatographed on a 4 cm column containing 250 g of silica with a particle diameter of 0.063-0.2 mm, eluting with a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate, collecting 600 ml fractions. The first fraction is discarded, the other two fractions are combined and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 213 g 5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu ve formě oranžové krystalické pevné látky o teplotě tání 74 °C.213 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole are obtained in the form of an orange crystalline solid, m.p.

Kyselinu 5- (3-pyridyl j -lH,3H-pyrrolo [1,2-c j-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.5- (3-Pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxylic acid can be obtained as follows.

Směs 18,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarbonitrilu, 16,3 g hydroxidu draselného ve formě pelet a 160 ml ethyleinglykolu se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 150 °C .celkem dvě hodiny. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 0,27 kPa při teplotě přibližně 100 °'C. Odparek se rozpustí ve 100 mililitrech destilované vody a získaný roztok še upraví na pH přibližně 5 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody a pak třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A mixture of 18.7 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile, 16.3 g of potassium hydroxide in the form of pellets and 160 ml of ethyleinglycol is heated to stirring with stirring. 150 ° C for a total of two hours. After stirring at about 20 ° C for 16 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure (0.27 kPa) at about 100 ° C. The residue is dissolved in 100 ml of distilled water and the resulting solution is brought to a pH of approximately 5 by addition of 2 N aqueous hydrochloric acid solution. The crystals formed are collected by filtration, washed three times with a total of 150 ml of distilled water and then three times with and then dried under reduced pressure (2.7 kPa) at 20 DEG C. in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 17,7 g surového produktu o teplotě tání 264 °C. Tento produkt se spojí s 1,3 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a výchozí látka se rozpustí ve směsi 650 ml 1-butanolu a 150 ml dimethylformamidu, předem zahřátého na teplotu přibližně 115 °C. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí a vzniklý roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml dimethylformamidu, třikrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu a nakonec třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C, za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.In this way, 17.7 g of crude product having a melting point of 264 DEG C. are obtained. This product is combined with 1.3 g of the same product prepared in the same manner and the starting material is dissolved in a mixture of 650 ml of 1-butanol and 150 ml of dimethylformamide, previously heated to about 115 ° C. 0.5 g of activated carbon are added and the solution is filtered while hot. The filtrate was cooled to about 4 ° C for 16 hours. The crystals obtained are collected by filtration, washed twice with a total of 50 ml of dimethylformamide, three times with a total amount of 150 ml of ethanol, three times with a total amount of 150 ml of isopropyl oxide and finally three times with a total amount of 150 ml of diethyl ether. 20 ° C, in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 16,1 g výslediného produktu o teplotě tání 266 °C. Tento produkt se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a získaná suspenze se mífchá 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °G. Získané krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody, pak se promyjí třikrát celkovým množstvím 90 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 90 ml isopropyloxidu a třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 100 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.16.1 g of the title compound of melting point 266 DEG C. are obtained. This product was suspended in 250 ml of distilled water and the resulting suspension was stirred at about 20 ° C for 2 hours. The crystals obtained are collected by filtration, washed five times with a total of 150 ml of distilled water, then washed three times with a total of 90 ml of ethanol, three times with a total of 90 ml of isopropyloxide and three times with a total of 90 ml of diethyl ether. at about 100 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

¹ Tímto způsobem se získá 15,5 g kyseliny 5- (3-pyridyl) -lH,3Hpyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové ve formě krystalické krémově zbarvené látky o teplotě tání 266 °C. ¹ was thus obtained 15.5 g of 5- (3-pyridyl) -lH, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxylic as a cream-colored crystalline substance, melting point 266 ° C.

5- (3-pyridyl j-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c j -7-thiazolkarbonitrll, který se užívá jako výchozí látka, je možno získat následujícím způsobem.The 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile starting material can be obtained as follows.

Suspenze 403 g kyseliny N-nikotinoylthiazolidin-4-karboxylové ve směsi 1 350 ml 2-chlorakrylonitrilu a 1 750 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny a 40 minut na teplotu 90 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat vytvoření homogenní zakalené fáze v průběhu 30 minut, po dalších 10 minutách se začne vyvíjet sraženina. Pak se směs zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem na množství 200 ml anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým množstvím 300 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa. při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 403 g of N-nicotinoylthiazolidine-4-carboxylic acid in a mixture of 1350 ml of 2-chloroacrylonitrile and 1750 ml of acetic anhydride is heated at 90 DEG C. for 2 hours and 40 minutes. During this time, a homogeneous turbid phase was observed within 30 minutes, after which a further 10 minutes began to precipitate. The mixture is cooled to about 4 DEG C. for 16 hours, the crystals formed are collected by filtration, washed twice with a total of 200 ml of acetic anhydride, three times with a total of 300 ml of acetone, and then dried under reduced pressure. at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Takto získaný produkt se uvede v suspenzi ve 2 400. ml vodného roztoku hydroxidu sodného o· koncentraci 2N. Pak se směs míchá 1 hodinu a 30 minut při. teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 1 250 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 1 200 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 900 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.The product thus obtained is suspended in 2,400 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. 20 ° C, the crystals formed are collected by filtration, washed five times with a total of 1250 ml of distilled water, three times with a total of 1200 ml of ethanol, three times with a total amount of 900 ml of diethyl ether, and then dried under reduced pressure about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

259550259550

Tímto způsobem se získá 159,7 g 5-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarbonitrilu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 170 °C.In this way, 159.7 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile are obtained in the form of cream-colored crystals, m.p. 170 ° C.

Kyselinu N-mikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-Micotinoyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained as follows.

K roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 mililitrech chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrcchloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 2Ό °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1 500 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 “C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.To a solution of 4-thiazolidinecarboxylic acid (400 g) and triethylamine (613 g) in chloroform (4500 ml) was added a total of 534 g of nicotinoyl chloride hydrochloride at 30-52 ° C over 1 hour. The resulting solution was heated at about 64 ° C for 4 hours. The reaction mixture is stirred for 16 hours at a temperature of about 2 ° C, the crystals obtained are collected by filtration, washed three times with a total of 1500 ml of chloroform and then three times with a total of 1500 ml of diethyl ether and dried under reduced pressure. 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Popis farmakologických zkoušekDescription of pharmacological tests

a) Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného kolagenem in vitroa) Inhibition of collagen-induced platelet aggregation in vitro

Shlukování krevních destiček plasmy králíka bohaté na destičky se po vyvolání kolagenem za míchání měří zvětšením transmise světla směsí.Platelet aggregation of platelet-rich rabbit platelets, after collagen development with stirring, is measured by increasing the light transmission of the mixture.

Čerstvá krev králíka (citratovaná) se odstředí při 100 g celkem 20 minut při teplotě 15 °C. Získá se plasma, bohatá na destičky (PRPj, obsahující alespoň 50 000 destiček v mm⁶.Rabbit fresh blood (citrated) is centrifuged at 100 g for a total of 20 minutes at 15 ° C. A platelet-rich plasma (PRPj) containing at least 50,000 platelets per mm ^{6 is obtained} .

0,2 ml PRP se uloží do polystyrénové zkumavky s obsahem silikonované železné tyčinky a přidá se 0,025 ml pufru tris-HCl o koncentraci 0,05 M a o pH 7,4. Po předběžné inkubaci 10 minut při teplotě 37 ^c;C se přidá 0,025 ml suspenze kolagenu o koncentraci 25 («g/ml. Průchod světla se měří 10 minut a vypočítá se rozdíl TM mezi průchodem světla plasmou před počátkem shlukování a mezi průchodem v Čase t, kdy bylo dosaženo maxima průchodu světla.Place 0.2 ml of PRP in a polystyrene tube containing a siliconized iron bar and add 0.025 ml of 0.05 M Tris-HCl buffer at pH 7.4. After pre-incubation at 37 ^{c for} 10 minutes ^; 0.025 ml of 25 [mu] g / ml collagen suspension is added. The light passage is measured for 10 minutes and the difference TM between the plasma passage before the start of clustering and the passage at time t at which the maximum light pass is reached is calculated.

Aby bylo možno sledovat inhibiční účinek produktu na shlukování destiček, vyvolané kolagenem, nahradí se 0,025 ml pufru tris-HC1 o koncentraci 0,05 M & pH 7,4 množstvím 0,025 ml produktu v roztoku v tomtéž pufru. Po 10 minutách předběžné inkubace při teplotě 37 °C se přidá suspenze kolagenu.To monitor the collagen-induced platelet aggregation inhibitory effect of the product, 0.025 ml of 0.05M Tris-HCl buffer at pH 7.4 is replaced with an amount of 0.025 ml of product in solution in the same buffer. After a 10 minute pre-incubation at 37 ° C, the collagen suspension is added.

Pro každou koncentraci c sledované sloučeniny se vypočítá rozdíl Tc (transmise před počátkem shlukování minus transmise v čase t). Pak se zakreslí křivka, udávající Tc jako funkci c, vyjádřeno v mg/l reakčiního prostředí. Místu křivky, v němž Tc = f[c)For each concentration c of the compound-of-interest, the difference Tc (transmission before the start of clustering minus transmission at time t) is calculated. The curve is then plotted to give Tc as a function of c, expressed in mg / L of reaction medium. The point of the curve at which Tc = f [c)

TM a pořadnice má hodnotu —— odpovídá hodnota úsečky c = CIso, tj. koncentrace produktu, která vyvolá 50% inhibici shlukování, vyvolaného působením kolagenu.TM and ordinate has a value of < - > corresponds to the value of the abscissa c = IC50, i.e. the concentration of product that causes 50% inhibition of the collagen-induced aggregation.

b) Toxicita(b) Toxicity

Stanoví se dávka DLso, která po podání myším perorálně způsobí uhynutí 50 % těchto zvířat.The dose of DL 50 is determined which, when administered orally to mice, causes 50% of these animals to die.

Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce.The results of these experiments are shown in the following table.

TabulkaTable

Látka podle DLso pro myš Agregace vynálezu mg/kg p. o. u králíkaSubstance of DL 50 for Mouse Aggregation of the invention mg / kg p.o. in rabbit

CIso mg/lIC 50 mg / L

300 až 900 2,8300 to 900 2.8

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of a novel heterocyclic compound, characterized in that the Cenins of Formula I are subjected to formylation of a compound of Formula II

CHO c · ''

Γ í / i

// </.'J (!) Or addition salts thereof with kysepůsobením mixture of phosphoryl chloride and dimethylformamide at a temperature ranging from 0 to ^20? C, then the resulting product is isolated and optionally converted into an acid addition salt.