CS259548B2

CS259548B2 - Method of new heterocyclic compounds production

Info

Publication number: CS259548B2
Application number: CS872469A
Authority: CS
Inventors: Jean-Louis Fabre; Daniel Farge; Claude James; Daniel Lave
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1983-01-13
Filing date: 1987-04-06
Publication date: 1988-10-14
Also published as: CS259549B2; CS247087A2; CS246987A2

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená atom síry nebo methylenový zbytek, R3 znamená atom vodíku, alkýlový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo fenylový zbytek, n znamená celé číslo 0 nebo 1, p znamená celé číslo 0, nebo 1, tak, že se hydrolyzuje nitril obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zahřátím v alkalickém prostředí v terč. butanolu na teplotu 30 až 85 °C, získaný produkt se izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou. Připravované sloučeniny jsou účinné při léčbě throm- botických onemocnění.The present invention relates to a process for the preparation of novel heterocyclic compounds of formula I wherein A is sulfur or methylene, R3 is hydrogen, C1-4 alkyl and straight or branched, or phenyl, n is 0 or 1, p is an integer of 0, or 1, by hydrolyzing the nitrile of formula (II), wherein each symbol is as defined above, by heating in an alkaline medium to a target. butanol, the product obtained is isolated and optionally converted into an acid addition salt. The compounds prepared are effective in the treatment of thrombotic diseases.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I:The invention relates to a process for the preparation of novel heterocyclic compounds of the general formula I:

CONhLCONhL

CC

i i R_rCH ^S- M avi (I) kde n znamená celé číslo 0 nebo 1,ii R _r CH ^S - M avi (I) where n is an integer of 0 or 1,

A znamená atom síry, methylenový zbytek,A is S, methylene,

R3 znamená -atom vodíku o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylový zbytek nebo fenylový zbytek, p znamená celé číslo 0 nebo 1.R 3 is a straight or branched chain hydrogen atom of 1 to 5 carbon atoms, an alkyl or phenyl radical, p is an integer of 0 or 1.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí svrchu uvedených sloučenin.The invention also relates to a process for preparing salts of the above compounds.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat hydrolýzou nitrilů obecného vzorce II kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.Compounds of formula (I) may be obtained by hydrolysis of nitriles of formula (II) wherein each symbol is as defined above.

Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu v rozmezí 80 až 130 °C.The reaction is usually carried out in acetic anhydride by heating to a temperature in the range of 80 to 130 ° C.

•Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat kondenzací sloučenin obecného vzorce VCompounds of formula IV may be obtained by condensation of compounds of formula V

(CH = CH )~ COZ₀(V)(CH = CH) ~ CO _{2 0} (V)

CNCN

- X j V i!- X j V i!

'^CHA>' ^CH A>

(CH =CH ), .N λ\ kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a Z_o znamená aktivační skupinu kyseliny, například atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce VI (IIJ(CH = CH) .N λ \ where p is an integer 0 or 1 and Z represents an activating group _for an acid, for example, halogen, with a compound of formula VI (IIJ

ΓΊ coor.ΓΊ coor.

kde (VI) m, n, p, A a R3 mají svrchu uvedený význam.wherein (VI) m, n, p, A and R 3 are as defined above.

Hydrolýza se provádí jakýmkoliv způsobem pro přeměnu nitridu na amid bez ovlivnění zbytku molekuly. Obvykle je výhodné provádět hydrolýzu v zásaditém prostředí v organickém rozpouštědle, například v terc.butanolu při teplotě 30 až 85 °C.The hydrolysis is carried out in any way to convert the nitride to the amide without affecting the rest of the molecule. It is usually preferred to carry out the hydrolysis in a basic medium in an organic solvent, for example t-butanol at a temperature of 30 to 85 ° C.

Nitrily obecného vzorce II je možno získat působením 2-chlorakrylonitrilu vzorce IIIThe nitriles of formula II can be obtained by treatment with 2-chloroacrylonitrile of formula III

Cl /Cl /

CH2 = C \CH2 = C \

CN (III) na sloučeninu obecného vzorce IV kdeCN (III) to a compound of formula IV wherein

R_Q znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, načež se v případě, že R_o znamená alkylový zbytek, provádí ještě hydrolýza.R _Q is hydrogen or an alkyl radical, followed where R _a is an alkyl radical, the hydrolysis is carried out still.

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se provádí obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například triethylaminu při teplotě 0 až 65 °C.The condensation of a compound of formula V with a compound of formula VI is usually carried out in an inert organic solvent, for example chloroform, in the presence of an acid-binding agent, for example triethylamine, at 0 to 65 ° C.

V případě, že R_o znamená alkylový zbytek, provádí se hydrolýza jakýmkoliv známým způsobem, jímž je možno převést ester na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména působením alkalického prostředí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu, například vody a ethanolu při teplotě 20 až 80 ^aC.In the case that _R² is an alkyl radical, hydrolysis is carried out by any known method, whereby it is possible to convert the ester to an acid without affecting the rest of the molecule, especially the action of the alkaline medium in water or in a mixture of water and an alcohol, such as water and ethanol at a temperature of 20 to 80 ^and C.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat aplikací nebo adaptací metod, kteréCompounds of formula (VI) may be obtained by application or adaptation of methods which:

25S342 byly popsány v publikacích Η. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. S. Frasor a N. S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971), B. Delleau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960), J. C. Wriston a C. G, Mc Kenzie, J. Biol. Chem,, 225, 607 (1957), S. Wolf, G. Mllitello a další, Tot. Letters, 3 913 (1979), H. Gerzhon a A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2 347 (1961), R. Riemschneider a G. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962), H. Můhrle a C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968) a R. K. Hill, T. H. Chán a J. A. Joule, Tetrahedron 21, 147 (1965).25S342 have been described in publications Η. Nagasawa T., J. A. Elberling, P. S. Frasor, and N. S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971); B. Delleau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960), J. C. Wriston and C. G., Mc Kenzie, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957), S. Wolf, G. Mllitello et al., Tot. Letters, 3,913 (1979), H. Gerzhon and A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2,347 (1961), R. Riemschneider and G. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17B, 765 (1962), H. Mohrle and C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968) and R.K. Hill, T. H. Khan and J A. Joule, Tetrahedron 21, 147 (1965).

Novou sloučeninu obecného vzorce I je popřípadě možno čistit jakýmkoliv běžným způsobem, například krystalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo alkalickém prostředí.The novel compound of formula (I) may optionally be purified by any conventional means, for example by crystallization, chromatography or sequential extraction in an acidic or alkaline medium.

Novou sloučeninu obecného vzorce I, získanou způsobem podle vynálezu, je možno čistit běžnými známými způsoby a převádět je na adiění soli s kyselinami působením kyseliny v· organickém rozpouštědle, například alkoholu, betonu, etheru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění reakční směsi a pak je možno ji oddělit filtrací nebo dekantací.The novel compound (I) obtained by the process of the invention can be purified by conventional methods and converted to the acid addition salt by treatment with an acid in an organic solvent such as an alcohol, a concrete, an ether or a chlorinated solvent. The salt formed precipitates upon optional concentration of the reaction mixture and can then be separated by filtration or decantation.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a také jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, takže ie možno je užít k předcházení a k léčbě trombotických onemocnění. Tyto· látky jsou účinné již v koncentraci nižší, než 50 mg/litr při zkoušce na inhibiční účinek in vitro proti shlukování krevních destiček, které je vyvoláno kolagenem způsobem podle publikace Born G. V. R. a další, J. Physiol., 168, 178 (1963).The novel compounds of the formula I as well as their salts have interesting pharmacological properties, so that they can be used for the prevention and treatment of thrombotic diseases. They are already active at a concentration of less than 50 mg / liter in an in vitro blood platelet aggregation inhibition test by collagen as described by Born GVR et al., J. Physiol., 168, 178 (1963). .

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu a jejich solí mají mimoto velmi nízkou toxicitu. DLso pro tyto látky se obvykle pohybuje v rozmezích 300 až 900 mg/kg při perorálním podání u myši.Moreover, the novel compounds of the formula I obtained by the process according to the invention and their salts have very low toxicity. The DL 50 for these agents is usually in the range of 300 to 900 mg / kg when administered orally in mice.

Nejdůležitějšími sloučeninami, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou následující látky:The most important compounds obtainable by the process of the invention are the following:

5- (3-pyridyl) -lH,3H-py rrolo [ 1,2-c j -7-ťhiazolkarboxamid,5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxamide,

6- (3-pyridyl) -l,2-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-c j -l,3-thiazin-8-karboxamid,6- (3-pyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c] -1,3-thiazine-8-carboxamide,

5- (3-pyridyl) -2,3-dihydr ο-ΙΗ-7-pyrr olizinkarboxamid,5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-ΙΗ-7-pyrrolidine carboxamide,

3- (3-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinkarboxamid.3- (3-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1-indolizine carboxamide.

Pro lékařské použití je možno užít sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jako takovou nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, to znamená solí, netoxických při běžně používaných dávkách.For medical use, the compounds produced by the process of the invention may be used as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e., non-toxic salts, at commonly used doses.

Jako příklady použitelných farmaceutických solí sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno uvést: adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrqčhloridy, sulfáty, dusičnany nebo fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například soli s kyselinou:Examples of useful pharmaceutical salts of the compounds produced by the process of the present invention include: inorganic acid addition salts such as hydrides, sulfates, nitrates or phosphates, or organic acid salts such as acid salts:

octovou, propionovou, jantarovou, benzoovou, filmařovou, maleinovou, methansulfonovou, dále isothionáty, theofylinacetáty, salicyiláty, fenolftaleináty, methylen-bis-jS-oxonaftoáty nebo substituční deriváty svrchu uvedených sloučenin.acetic, propionic, succinic, benzoic, filmmaking, maleic, methanesulfonic, further isothionates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthaleinates, methylene-bis-β-oxonaphtoates or substitution derivatives thereof.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které popisují, jak je možno prakticky provádět způsob podle vynálezu. Příklad 1The invention will be illustrated by the following examples which describe how the process according to the invention can be practiced. Example 1

Suspenze 11,35 g 5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrroloj 1,2-c 1-7-thiazolkarbonitrilu a 14 g hydroxidu draselného v práškovité formě ve 100 ml terc.butylalkoholu se hodinu zahřívá na teplotu 85 “C. Po 16 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs vlije do 2 litrů destilované vody. Suspenze se míchá při teplotě přibližně 20 ^aC celkem 15 minut, krystalky, které -se po této době vytvoří, se oddělí filtrací, osmkrát se promyjí celkovým množstvím 1 200 mil destilované vody a pak ještě třikrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu, načež se suší za sníženého tlakuA suspension of 11.35 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrole 1,2-c 1-7-thiazolecarbonitrile and 14 g of powdered potassium hydroxide in 100 ml of tert-butyl alcohol was heated at 85 ° C for 1 hour. . After stirring at 20 ° C for 16 hours, the reaction mixture was poured into 2 L of distilled water. The suspension was stirred at about ²⁰ C for 15 minutes, the crystals which -se after this time are separated by filtration, washed eight times with a total amount of 1200 miles of distilled water and then three times the total amount 150 ml of ethanol, then dried under reduced pressure

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného v peletované formě.2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in pelletized form.

Tímto způsobem se získá 10,5 g surového produktu, tento produkt se spojí s 3,9 g obdobného produktu, připraveného stejným způsobem a celé množství se rozpustí v 850 mililitrech vroucího' ethanolu. Takto získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a výsledná směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 3 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 mililitrů ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °'C, a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celkem 11,3 gramu 5- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c j -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 215 °C.10.5 g of crude product are obtained, this product is combined with 3.9 g of a similar product prepared in the same way and the whole is dissolved in 850 ml of boiling ethanol. The solution thus obtained is mixed with 0.5 g of activated carbon and the resulting mixture is filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for 3 hours. The crystals formed are collected by filtration, washed three times with a total of 30 ml of ethanol, cooled to about 4 ° C, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets. A total of 11.3 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxamide is obtained in the form of cream-colored crystals, m.p. 215 ° C.

5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarbonitril, který se užívá jako výchozí látka ipři provádění svrchu uvedené reakce, je možno získat následujícím způsobem:The 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile used as starting material in the above reaction can be obtained as follows:

Suspenze 403 g kyseliny N-nikotinoylthiazolidin-4-karboxylové ve směsi 1 350 ml 2-chlorakrylonitrilu a 1 750 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny a 40 minut na teplotu 90 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat vytvoření homogenní zakalené fáze v průběhu 30 minut, po dalších 10 minutách se začne vyvíjet sraženina. Pale se směs zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem na množství 200 ml anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým množstvím 300 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 403 g of N-nicotinoylthiazolidine-4-carboxylic acid in a mixture of 1350 ml of 2-chloroacrylonitrile and 1750 ml of acetic anhydride is heated at 90 DEG C. for 2 hours and 40 minutes. During this time, a homogeneous turbid phase was observed within 30 minutes, after which a further 10 minutes began to precipitate. The mixture is cooled to about 4 ° C for 16 hours, the crystals formed are collected by filtration, washed twice with a total of 200 ml of acetic anhydride, three times with a total of 300 ml of acetone, and then dried under reduced pressure at 50 mm Hg 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Takto získaný produkt se uvede v suspenzi ve 2 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N. Pak se směs míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 1 250 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 1 200 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 900 ml diethyletheru a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibiližně 20 °'C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 159,7 g 5-(3-pyridylj-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c j-7-thiazolkarbonitrilu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 170 °C.The product thus obtained is suspended in 2400 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 1 hour and 30 minutes at about 20 ° C, the crystals formed are collected by filtration, washed five times with a total of 1250 ml of distilled water, three times with a total of 1200 ml of ethanol, three times with a total of 900 ml of diethyl ether. It is dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of approximately 20 DEG C. in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets. In this way, 159.7 g of 5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarbonitrile are obtained in the form of cream-colored crystals, m.p. 170 ° C.

Kyselinu N-nikotmoyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:N-nicotmoyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained as follows:

K roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 ml chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrochloridu nikotinylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1 500 mililitrů diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.To a solution of 400 g of 4-thiazolidinecarboxylic acid and 613 g of triethylamine in 4500 ml of chloroform, a total of 534 g of nicotinyl chloride hydrochloride was added over a period of 1 hour at a temperature of 30-52 ° C. The resulting solution was heated at about 64 ° C for 4 hours. The reaction mixture is stirred at about 20 DEG C. for 16 hours, the crystals obtained are collected by filtration, washed three times with a total volume of 1500 ml of chloroform and then three times with a total volume of 1500 ml of diethyl ether and dried under reduced pressure. 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá celkem 403 g kyseliny N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 190 °C.A total of 403 g of N-nicotinoyl-4-thiazolidinecarboxylic acid is obtained in the form of a white crystalline solid, m.p. 190 ° C.

Příklad 2Example 2

Suspenze 14,6 g 5-(3-pyridyl)-2,3-di'hydro-lH-7-pyrrolizinkarbonitrilu a 23,1 g práškovaného hydroxidu draselného ve 140 nul terc-butylalkoholu se zahřívá na 2 hodiny na teplotu 82 °C. V průběhu této doby je možno po 10 minutách pozorovat vznik homogenní zakalené fáze, po 20 minutách se počne vyvíjet sraženina. Pak se směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^CC. Krystalický odparek, získaný tímto způsobem, se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a míchá se 30 minut při teplotě přibližně 20 ^C'C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody a pak třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 14.6 g of 5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-7-pyrrolizine-carbonitrile and 23.1 g of powdered potassium hydroxide in 140 µl of tert-butyl alcohol is heated at 82 ° C for 2 hours. . During this time, a homogeneous turbid phase is observed after 10 minutes, and after 20 minutes a precipitate develops. The mixture is cooled to about 20 DEG C., the solvent is evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at about 60 ^DEG C. The crystalline residue obtained in this way is suspended in 250 ml of distilled water and stirred for 30 minutes at room temperature. a temperature of about 20 ^° C. The crystals formed are collected by filtration, washed four times with a total of 200 ml of distilled water and then three times with a total of 150 ml of isopropyl oxide, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium pellet.

Tímto způsobem se získá 15,5 g surového produktu o teplotě tání 206 °C. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se zchladí na teplotu přibližně 1Ό °C v průběhu 2 hodin. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a suší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^aC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.15.5 g of crude product having a melting point of 206 DEG C. are obtained. This product was dissolved in boiling ethanol (150 mL). 0.5 g of activated carbon is added to the obtained solution, the mixture is filtered and the filtrate is cooled to approximately 1 ° C over 2 hours. The resulting crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 C ^and in the presence of potassium hydroxide pellets.

Tímto způsobem se získá 9,6 g 5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizinkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 210 C.9.6 g of 5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-7-pyrrolizine carboxamide are obtained in the form of a cream-colored crystalline substance, m.p.

5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizinkarbonitril je možno získat následujícím způsobem.5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-7-pyrrolizine carbonitrile can be obtained as follows.

Suspenze 44 g N-nikotinoyl L-prolinu ve směsi 160 ml 2-chlorakrylonitrilu a 200 ml anhydridu kyseliny octové se postupně zahřívá na teplotu 90 °C. Po rozpuštění reakěních složek v reakčním prostředí dojde ke vzniku sraženiny a tím suspenze. Vzniklá suspenze se dál zahřívá 3 hodiny a 30 minut na teplotu přibližně 90 °C. Po zchlazení na teplotu přibližně 4 °C na 1 hodinu se vzniklé krystaly oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým množstvím 300 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Takto získaný produkt se smísí s 500 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N. Vyloučí se olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se třikrát extrahuje celkovým množstvím 750 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, přidá se 1 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.A suspension of 44 g of N-nicotinoyl L-proline in a mixture of 160 ml of 2-chloroacrylonitrile and 200 ml of acetic anhydride is gradually heated to 90 ° C. Upon dissolution of the reactants in the reaction medium, a precipitate and thus a suspension are formed. The resulting suspension was further heated at about 90 ° C for 3 hours 30 minutes. After cooling to about 4 ° C for 1 hour, the crystals formed are collected by filtration, washed twice with a total of 50 ml of acetic anhydride, three times with a total of 300 ml of acetone and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets. The product thus obtained is mixed with 500 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. An oily liquid is formed which is dissolved in 250 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is extracted three times with a total of 750 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed three times with a total of 750 ml of distilled water, dried over anhydrous potassium carbonate, treated with 1 g of activated carbon, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 25,2 g surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s náplní 250 'gramů kysličníku křemičitého o průměru zrn 0,0:63 až 0,2 mm, sloupec se vymývá eíthylacetátem a odebírají se frakce o objemu25.2 g of crude product are obtained. This product is chromatographed on a 4 cm diameter column packed with 250 grams of silica with a grain diameter of 0.0: 63-0.2 mm, eluting with ethyl acetate and collecting fractions of volume.

253548253548

400 ml. Dvě první frakce se odloží, tři následující frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.400 ml. The two first fractions are discarded, the three subsequent fractions are combined and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 21 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 100 mililitrech vroucího ethanolu.' Získaný roztok se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 1 hodinú. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým' množstvím 30 mililitrů ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °G a pak ještě třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu.21 g of product are obtained. This product was dissolved in boiling ethanol (100 mL). The resulting solution is cooled to about 4 ° C for 1 hour. The crystals formed are collected by filtration, washed three times with a total of 30 ml of ethanol, cooled to about 4 DEG C. and then three times with a total of 150 ml of isopropyl oxide.

¹ Tímto způsobem se získá 16,1 g 5-(3-pyrídyl )-2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizinkarbonitrilu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 112 °C. ¹ was thus obtained 16.1 g of 5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-7-pyrrolizinkarbonitrilu as a cream crystalline solid, m.p. 112 ° C.

^! N-nikotinoyl L-prolin je možno získat způsobem podle F. Coustoua a B. Bellegařďelio, NSR patentový spis č. 2 537 590. ^! N-nicotinoyl L-proline can be obtained according to the method of F. Coustou and B. Bellegardelio, Germany Patent No. 2,537,590.

Příklad 3Example 3

Suspenze 4,9 g 6-(3-pyridyl J-3,4-dihyďro-IH-pyrrOlo [ 2,1-c ]-l,4-thiazín-8'-karbonifrllu a 6,7 g práškovaného hydroxidu draselného v 50' .ml terc.butylalkoholu se 1 hodinu a 15 minut zahřívá na teplotu varu. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 60 °C a odparek se uvede do suspenze ve 150 ml destilované vody. Vytvoří se krystaly, kteťé se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C.A suspension of 4.9 g of 6- (3-pyridyl) -3,4-dihydro-1H-pyrrolo [2,1-c] -1,4-thiazine-8'-carbonifrill and 6.7 g of powdered potassium hydroxide in 50 ml The t-butyl alcohol is heated at reflux for 1 hour 15 minutes, then the solvent is evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at 60 DEG C. and the residue is suspended in 150 ml of distilled water. The mixture is separated by filtration, washed three times with a total of 150 ml of distilled water and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C.

Tímto způsobem se získá 5,2 g sójového produktu o teplotě tání 186 °C. K tomuto produktu se přidá 4,5 g stejného produktu, připraveného předem týmž způsobeni a materiál Se rozpustí ve 250 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se zá tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 G. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem na množství 50 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak třikrát celkovým množstvím 75 mldiethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.5.2 g of soy product, m.p. 186 DEG C., are obtained. To this product was added 4.5 g of the same product prepared previously by the same method, and the material was dissolved in boiling ethanol (250 ml). The solution obtained is treated with 0.5 g of activated carbon and the mixture is filtered by heat. The filtrate is cooled to about 4 G for 2 hours. Crystals are formed which are collected by filtration, washed twice with a total of 50 ml of ethanol, cooled to about 4 ° C, and then three times with a total amount of 75 billion ethyl ether, and then dried. at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 7,1 g 6-(3-pyridyl j -3,4-dihyd.ro-lH-pýrrolo [ 2,1-c i -1,4-thiazin-8-karboxamidu ve formě žluté krystalické látky o teiplotě tání 192 °C.7.1 g of 6- (3-pyridyl) -3,4-dihydro-1H-pyrrolo [2,1-c-1,4-thiazine-8-carboxamide are obtained in the form of a yellow crystalline solid, m.p. mp 192 ° C.

6- (3-pyridyl) -3,4-dihydro-lH-pyrrolo [ 2,1-c]-l,4-thiazin-8-karbonitril je možno získat následujícím způsobem:6- (3-pyridyl) -3,4-dihydro-1H-pyrrolo [2,1-c] -1,4-thiazine-8-carbonitrile may be obtained as follows:

Postupně se zahřívá suspenze 27,9 g kyseliny N-nikotinoyl-l,4-tliiazin-3-karboxylové ve směsi 89 ml 2-chlorakrylonitrilu a 117 mililitrů anhydridu kyseliny octové. Jakmile teplota dosáhne 70 °C, je možno pozorovat samovolné stoupnutí teploty až na 90 °C a rozpuštění jednotlivých složek, a pak po 5 minutách při téže teplotě krystalizaci za vzniku suspenze. Směs se dále zahřívá 2 ia hodiny při teplotě 90 °C a pak se reakční směs žehla'® na- teplotu přibližně 20 °C. Krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 75 ml anhydridu kyseliny octové a- půk třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 27 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 27.9 g of N-nicotinoyl-1,4-thliiazine-3-carboxylic acid in a mixture of 89 ml of 2-chloroacrylonitrile and 117 ml of acetic anhydride is gradually heated. Once the temperature reaches 70 ° C, a spontaneous rise in temperature up to 90 ° C and dissolution of the individual components can be observed, and then after 5 minutes at the same temperature crystallization to form a suspension. The mixture was further heated at 90 ° C for 2 hours and then the reaction mixture was ironed to about 20 ° C. The crystals are collected by filtration, washed three times with a total of 75 ml of acetic anhydride up to three times with a total of 150 ml of acetone and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 27 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobeni se získá 6,3 g výsledného produktu. Tento produkt se uvede do suspenze ve 100 ml destilované vody. Získaná suspenze se smísí s 50 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o' koncentraci 5 N a pak se extrahuje třikrát celkovým množstvím 300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního· uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku6.3 g of the title compound are obtained. This product is suspended in 100 ml of distilled water. The suspension obtained is treated with 50 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted three times with a total of 300 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed three times with a total of 150 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, 0.5 g of activated carbon are added, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.

2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 5 g 6-(3-pyridyl J-3,4-dihýdro-lH-pyrrolo [ 2,1-c 1 -1,4-thiazin-8-karbonitrilu ve formě jasně oranžové krystalické pevné látky o teplotě tání 150· °C.There was thus obtained 6- (3-pyridyl) -3,4-dihydro-1H-pyrrolo [2,1-c-1,4-thiazine-8-carbonitrile (5 g) as a clear orange crystalline solid, m.p. 150 ° C.

Kyselinu N-nikotinoyl-l,4'-thiazin-3-karboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-1,4'-thiazine-3-carboxylic acid can be obtained as follows.

Roztok 2,8 g N-nikotinoyl-l,4-thiaziii-3-eⁱthylkarboxylátu ve směsi 25 ml ethanolu a 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného· o koncentraci 2N se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 20 ^aC. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku Z,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný produkt se rozpustí v 5.0 ml destilované vody a čistí tak, že se roztok nechá iprojít přes 30 g pryskyřice, DOWEX 50WX-2 o průměru částic 50 až 100 mesh ve sloupci o průměru 1,6 cm. První frakce se získá při promývání sloupce destilovanou vodou, druhá frakce promývání methanolem a třetí frakce promývání sloupce destilovanou vodou. Tyto tři frakce se odloží. Další dvě frakce se získají promýváním sloupce vodným roztokem pyridinu o koncentraci 2 objemová %. Tyto dvě frakce a další dvě frakce, získané rovněž použitím vodného roztoku pyridinu o koncentraci 2 objemová %, se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.A solution of 2.8 g of N-nicotinoyl-L, 4-thiaziii-3 e ⁱ thylkarboxylátu in a mixture of 25 ml ethanol and 10 ml of aqueous sodium hydroxide solution having a concentration · 2N is stirred for 3 hours at about ²⁰ C. The solvent was then It is evaporated under reduced pressure from 20 mm Hg at a temperature of approximately 50 ° C. The product obtained is dissolved in 5.0 ml of distilled water and purified by passing the solution through 30 g of DOWEX 50WX-2 resin having a 50-100 mesh particle diameter in a 1.6 cm diameter column. The first fraction is obtained by washing the column with distilled water, the second fraction washing with methanol and the third fraction washing the column with distilled water. The three fractions are discarded. The other two fractions were obtained by washing the column with 2% v / v aqueous pyridine. The two fractions and the other two fractions, also obtained using an aqueous solution of pyridine at a concentration of 2% by volume, are combined and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C.

Tímto způsobem se získá 2,3 g surového produktu. Tento surový produkt se rozpustí v 50 ml vroucího methanolu a získaný roztok se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 ’°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml methanolu a pak třikrát celkovým množstvím 45 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C, za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.2.3 g of crude product are obtained. This crude product was dissolved in boiling methanol (50 mL) and cooled to approximately 4 ° C for 1 hour. Crystals are formed which are collected by filtration, washed twice with a total of 100 ml of methanol and then three times with a total of 45 ml of isopropyl oxide and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium pellet. .

Tímto způsobem se získá 1,5 g kyseliny N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-karboxylové ve formě bílých krystalů o teplotě tání 212 °C.1.5 g of N-nicotinoyl-1,4-thiazine-3-carboxylic acid are thus obtained in the form of white crystals, m.p. 212 DEG.

ieie

N-nikotinoyřMjé-thiazin-S-etíhylkaFibo^ylátr je možrrQ získat následujícím způsobem·.The N-nicotinoyl-6-thiazine-5-ethylcarbofibrylate can be obtained as follows.

K roztoku 8,8 g l,4-thiazin-3-e.t:hytkarboxylátu a 10,1 g triethylaminu ve 125 ml chloroformu se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 24 až 38 °C 8,9 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se míchá při teplotě přibližně 20 °C a pak se postupně přidá 10,1 g triethylaminu a pak v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 24 až 36 °C ještě 8,9 g hydrochloridu nikOtinoylchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak ještě 2 hodiny za varu. Reakční směs se zchladí na teplotu přibližně 20 °C a přidá se směs 250 ml chloroformu a 100 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, pro,myje se 100 ml destilované vody a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 mililitrů vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 “C.To a solution of 8.8 g of 1,4-thiazine-3-ethylcarboxylate and 10.1 g of triethylamine in 125 ml of chloroform, 8.9 g of nicotinoyl chloride hydrochloride are added over a period of 25 minutes at a temperature between 24 and 38 ° C. The solution obtained is stirred at a temperature in the region of 20 DEG C. and then 10.1 g of triethylamine are added in succession, followed by 8.9 g of nicotinoyl chloride hydrochloride over a period of 15 minutes at a temperature between 24 DEG and 36 DEG. The solution obtained is stirred at a temperature in the region of 20 DEG C. for 16 hours and then at reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to approximately 20 ° C and a mixture of 250 ml of chloroform and 100 ml of distilled water is added. The organic phase is separated by decantation, washed with 100 ml of distilled water and then twice with a total of 300 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution and twice with a total of 200 ml of distilled water, dried over anhydrous potassium carbonate, 0.5 g of activated carbon, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 17,5 g surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 při tlaku 51 kPa, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. 14 prvních frakcí se odloží. Dalších 9 frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku17.5 g of crude product are obtained. This product is chromatographed on a 6 cm diameter column containing 480 g of silica having a particle diameter of 0.04-0.063 mm. The column is eluted with a 98: 2 mixture of ethyl acetate and methanol at 50 mbar, collecting 100 ml fractions. The first 14 fractions are discarded. The next 9 fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure

Tímto způsobem se získá 9,6 g N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-ethylkarboxylátu ve formě žluté olejovité kapaliny.9.6 g of N-nicotinoyl-1,4-thiazine-3-ethylcarboxylate are obtained in the form of a yellow oil.

R₍ výsledného produktu je 0,35 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu a při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 jako rozpouštědla.R _(the resulting product is 0.35 by thin layer chromatography on silica gel and using a 98: 2 by volume mixture of ethyl acetate and methanol as solvent.

l,4-thiazin-3-ethylkarboxylát je možno získat způsobem podle publikace B. Belloau, J. Med. Pharm. Chem, 2, 553 (1960). Příklad 41,4-thiazine-3-ethylcarboxylate can be obtained according to the method of B. Belloau, J. Med. Pharm. Chem., 2, 553 (1960). Example 4

Suspenze 11,2 g práškovaného hydroxidu draselného o 10,2 g směsi 6-kyano- a 7-kyano 5-(2-( 3-pyridyl) -vinyl 1 -lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu v poměru 69:31 ve 110i ml terc.butylalkoholu se zahřívá 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého MakuSuspension of 11.2 g of powdered potassium hydroxide with 10.2 g of a mixture of 6-cyano- and 7-cyano 5- (2- (3-pyridyl) -vinyl 1 -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole) 69:31 in tert-butyl alcohol (110 ml) was heated under reflux for 1 hour, then the solvent was evaporated under reduced pressure.

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Ke směsi se přidá 200 ml destilované vody, vzniklé krys+alky se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 120 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C. 200 ml of distilled water are added to the mixture, the resulting rat + alkyl is collected by filtration, washed four times with a total of 120 ml of distilled water, and then dried under reduced pressure.

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Ijímto způsQbehl· se získá ·1Ί g,-'mírového produktu. Tentp produkt s.e chromatografuje nQ. sloupcLo průměru 3,2 cm, sloupec obsahuje 110 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, odebírají se frakce po 1 000 ml. První frakce se získá při vymývání sloupce čistým methylenchloridem, druhá frakce se získá při vymývání sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97,5 : 2,5, třetí frakce se získá při vymývání sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 a čtvrtá frakce se získá při promývání sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 92,5 : 7,5.1 g of the peace product is obtained. This product is chromatographed over n. 3.2 cm diameter column, 110 g silica column, 0.063-0.2 mm diameter, 1000 mL fractions were collected. The first fraction was obtained by eluting the column with pure methylene chloride, the second fraction was obtained by eluting the column with methylene chloride / methanol (97.5: 2.5 by volume), the third fraction was obtained by eluting the column with methylene chloride / methanol (95: 5 by volume), and the fourth fraction was obtained by washing the column with a mixture of methylene chloride and methanol (92.5: 7.5 by volume).

Všechny tyto frakce se odloží. Pátá frakce se získá vymýváním sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90: 10 a šestá frakce vymývání sloupce methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 85:15. Všechny tyto frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého Maku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 stupňů Celsia.All these fractions are discarded. The fifth fraction was obtained by eluting the column with a 90:10 mixture of methylene chloride and methanol and the sixth fraction eluting with a 85:15 volume ratio of methylene chloride and methanol. All these fractions were combined and evaporated to dryness under reduced Mako 2.7 kPa at a temperature of about 40 degrees Celsius.

Tímto způsobem se získá 3,7 g výsledného produktu o teplotě tání 180 °C. Tento produkt se rozpustí v 700 ml vroucího acetonitrilu. Po ochlazení na teplotu přibližně 4 stupňů Celsia na 1 hodinu se vzniklé krystaly oddělí filtrací a suší za sníženého tlaku3.7 g of the title compound of melting point 180 DEG C. are obtained. This product was dissolved in boiling acetonitrile (700 mL). After cooling to about 4 degrees Celsius for 1 hour, the crystals formed are collected by filtration and dried under reduced pressure.

2,7 kPa a při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.2.7 kPa and at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 2,4 g výsledného produktu. K tomuto produktu se přidá 0,9 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a výsledný materiál se chromatografuje na sloupci o průměru 2,8 cm s obsahem 35 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, odebírají se frakce po 500 ml. První dvě frakce se získají ipři vymývání sloupce čistým methylenchloridem, další dvě frakce se získají při vymývání sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97,5 : 2,5. Obě tyto frakce se odloží. Další pátá a šestá frakce se získá vymýváním sloupce směsí methylenchloridu a methanol v objemovém poměru 95 : 5, sedmá frakce se získá vymýváním sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90 :10. Tyto frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku2.4 g of product are obtained. To this product was added 0.9 g of the same product prepared in the same manner and the resulting material was chromatographed on a column of 2.8 cm diameter containing 35 g of silica with a particle diameter of 0.063-0.2 mm, collecting 500 ml fractions. . The first two fractions are obtained when the column is eluted with pure methylene chloride, the other two fractions are obtained when the column is eluted with a 97.5: 2.5 by volume mixture of methylene chloride and methanol. Both fractions are discarded. An additional fifth and sixth fractions are obtained by eluting the column with a 95: 5 by volume mixture of methylene chloride and methanol, the seventh fraction being obtained by eluting the column with a 90: 10 mixture of methylene chloride and methanol. The fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure

2,7 kPa, při teplotě přibližně 40 °C.2.7 kPa, at a temperature of about 40 ° C.

Tímto způsobem se získá 3,1 g výsledného produktu, který se rozpustí v 900 ml vroucího acetonitrilu. K roztoku se přidá 0,3 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Pak se roztok chladí 2 hodiny na teplotu přibližně 4 ^aC, čímž se vytvoří krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml acetonitrilu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.3.1 g of the title compound are obtained, which is dissolved in 900 ml of boiling acetonitrile. To the solution was added 0.3 g of activated carbon and the solution was filtered hot. Then the solution is cooled 2 hours to a temperature of about ⁴ C to form crystals, which were separated by filtration, washed twice with 60 cc of acetonitrile and dried under 2.7 kPa at 20 ° C in the presence of hydroxide of potassium in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 2,1 g 5-[2-(3-py13 ridyl) vinyl ] -lH,3H-pyrro^;lo [1,2-c ] -7-thiazol·karboxamidu o teplotě tání 242 C.2.1 g of 5- [2- (3-pyridyl) vinyl] -1H, 3H-pyrro ^; m.p. 242 DEG C. 1o [1,2-c] -7-thiazole-carboxamide.

Směs 6-kyano- a 7-kyano-5-[2-(3-pyridyljvinyl]-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu v poměru 69 : 31, která se užívá jako výchozí materiál, Je možno získat následujícím způsobem.A mixture of 6-cyano- and 7-cyano-5- [2- (3-pyridyl) vinyl] -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole (69:31), which is used as the starting material, can be obtained by the following: way.

Suspenze 13,2 g kyseliny N-[3-(3-pyridyl) akryloví]-4-thiazolidinkarboxylové ve směsi 39,6 ml 2-chlorakrylonitrilu a 52 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 83 G. Po zchlazení n,a 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C ss takto získané krystaly oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml anhydridu kyseliny octové a pak ještě třikrát celkovým množstvím 60 ml acetonu. Takto získaný produkt se uvede v, suspenzi v 70 ml destilované vody. Směs se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentrací 2 N. Pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 40 ml acetonu, dvakrát celkovým množstvím 40 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 13.2 g of N- [3- (3-pyridyl) acrylic] -4-thiazolidinecarboxylic acid in a mixture of 39.6 ml of 2-chloroacrylonitrile and 52 ml of acetic anhydride is heated to about 83G for 4 hours. The crystals thus obtained are collected by filtration, washed twice with a total of 10 ml of acetic anhydride and then three more times with a total of 60 ml of acetone. The product thus obtained is suspended in 70 ml of distilled water. The mixture was adjusted to pH 1010 by the addition of 2 N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was stirred at přibližně20 ° C for 1 h. The crystals formed were collected by filtration, washed three times with a total of 60 mL of distilled water, then twice more. with a total of 40 ml of acetone, twice with a total of 40 ml of diethyl ether and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 DEG C. in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá směs 6-kyano- aIn this way a mixture of 6-cyano-α is obtained

7-kyauo-5- [ 2- (3-pyridyl ] vinyl j -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu ve formě béžové krystalické látky o teplotě tání 170 °C.7-Cyano-5- [2- (3-pyridyl) vinyl] -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole as a beige crystalline solid, m.p. 170 ° C.

Kyselinu N- [ 3- [ 2-pyridy 1) akryloyl ] -4-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N- [3- [2-pyridyl) acryloyl] -4-thiazolecarboxylic acid can be obtained as follows.

K roztoku 22,5 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové ve směsi 47 ml triethylaminu a 250 ml chloroformu se přidá v průběhu 30 minut při teplotě v rozmezí 20 až 35 ^aC celkem 34,1 g hydrochloridu 3-(3-pyridyl )akrylcylchloridu. Reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2.7 kPa. K získanému odparku se přidá 500 ml destilované vody a roztok se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 1 g aktivního uhlí, směs se za tepla zfiltruje a filtrát se zchladí na •16 hodin na teplotu 4 -'C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml destilované vody, pak ještě jednou 30 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet při teplotě přibližně 20 ^JC.To a solution of 22.5 g 4-thiazolidinecarboxylic acid in a mixture of 47 ml of triethylamine and 250 ml chloroform was added over 30 minutes at a temperature between 20-35 C ^and a total of 34.1 g of 3- (3-pyridyl) akrylcylchloridu. The reaction mixture is heated at reflux for 16 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 500 ml of distilled water were added to the obtained residue, and the solution was heated to reflux. 1 g of charcoal is then added, the mixture is filtered hot and the filtrate is cooled to 4 DEG C. for 16 hours. The crystals formed are separated by filtration, washed twice with total 100 ml of distilled water and then again 30 ml of ethanol and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa, in the presence of potassium hydroxide pellets at about 20 C. ^J

Tímto způsobem se získá 21,1 g surového produktu o teplotě tání 173 °C. Tento produkt se rozpustí ve 400 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 1 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 16 hodin. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 40 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^?C za přítomnosti hydroxidu draselného vc formě pelet.21.1 g of crude product having a melting point of 173 DEG C. are obtained. This product was dissolved in boiling ethanol (400 mL). The solution was treated with 1 g of charcoal and filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for 16 hours. Crystals are formed which are collected by filtration, washed twice with a total of 40 ml of ethanol and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 DEG ^. C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 13,5 g kyseliny N-[3-(3-pyridyl jakryloyl]-4 tlnlszolldiakarboxylové o teplotě tání 176 klIn this way, 13.5 g of N- [3- (3-pyridylacryloyl) -4-trifluoromethyl] diacid carboxylic acid are obtained.

Hydrochlorid 3- (3-pyridyl)akryloylchloridu je možno získat následujícím způsobem.3- (3-Pyridyl) acryloyl chloride hydrochloride can be obtained as follows.

•200 ml .thienylchloridu se v průběhu 15 minut přidá k 50 g kyseliny 3-(3-pyridylj•akrylové. Reakční směs se pak zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přebytek thionylchloridu se oddestibije a reakční směs se odpaří do sucha po přidání 300 ml bezvodého cyklohexanu. Tento poslední stupeň se ještě jednou opakuje. K takto získanému odparku se přidá 200 ml chloroformu a výsledná směs se 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vytvoří krystaly, které se oddělí filtrací, promyjí se 50 ml chloroformu a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml hexanu, načež se suší za sníženého tluku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ’C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.Thienyl chloride (200 ml) was added to 3- (3-pyridyl) acrylic acid (50 g) over a period of 15 minutes, then the reaction mixture was refluxed for 5 hours, excess thionyl chloride was distilled off and the reaction mixture was evaporated to dryness. 300 ml of anhydrous cyclohexane are added, this last step is repeated once more, 200 ml of chloroform are added to the residue, and the resulting mixture is heated under reflux for 15 minutes, and after cooling, crystals are formed which are collected by filtration and washed. 50 ml of chloroform and then two more times with a total of 200 ml of hexane and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 DEG C. in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 55 g hydrochloridu 3-(3-pvridvijokryloylchlondu o teplotě tání 137 °C.55 g of 3- (3-pyridyl) iocryloyl chloride, m.p. 137 DEG C., are thus obtained.

Kyselinu 3-(3-pyridyl j akrylovou je možno· získat způsobem, který byl popsán v publikaci L. Panizzon. Helv. Chim. Acta, 24, 24E (1.941).3- (3-pyridyl) acrylic acid can be obtained as described in L. Panizzon, Helv. Chim. Acta, 24, 24E (1.941).

Příklad 5Example 5

Suspenze 12,3 g práškovaného hydroxidu draselného a 11,3 g směsi 6-kyano- ,a 7-kyano-3-f enyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-cjthiazolu v poměru 20 : £0 ve 260 ml terc.butylalkoholu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem Vzniklá suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^CC a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^:|C. Získaný odparek se uvede v suspenzi ve 300 ml destilované vody a suspenze se extrahuje třikrát celkovým množstvím 750 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodýra síranem horečnatým, přidá se 0,5 y aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tisku 2.7 kPa nři teolotě přibližně 60 °C. ’ Tímto způsobem se získá 9,2 g surového produktu. Tento produkt se chroínatografuie na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 sž 0.063 min. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu n msthsnolu v objemovém poměru 95 : 5 při tlaku 51 kPn, přičemž se odebírají frakce o ohiemu 200 ml. Deset •prvních frakcí se odloží. Dvanáct následujících frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.A suspension of 12.3 g of powdered potassium hydroxide and 11.3 g of a mixture of 6-cyano-, and 7-cyano-3-phenyl-5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole in a ratio 20: £ 0 in 260 ml of tert-butanol is heated for 3 hours at reflux the resulting suspension was stirred for 16 hours at approximately 20 ^DEG C. and then evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of approximately ^{60: |} C. The residue obtained is suspended in 300 ml of distilled water and extracted three times with a total of 750 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed three times with a total of 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, treated with 0.5. 9.2 g of crude product are obtained. This product was chromatographed on a 6 cm diameter column containing 480 g of silica with a particle diameter of 0.04 to 0.063 min. The column is eluted with a 95: 5 by volume mixture of ethyl acetate / methanol at 51 kPn, collecting 200 ml of ice. The ten first fractions are discarded. The twelve following fractions are combined and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobeni se získá 7 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 140 'mililitrech ethanolu a k získanému roztoku se přidá 3,1 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N a směs se pak míchá při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia ještě 15 minut. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, promyjí se dvakrát celkovým množstvím 50 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 75 mililitrů diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného vc formě pelet.7 g of the title compound are obtained. This product is dissolved in 140 ml of ethanol, and 3.1 ml of 2N ethanolic hydrochloric acid solution are added thereto, and the mixture is then stirred at about 20 degrees Celsius for 15 minutes. Crystals are formed which are collected by filtration, washed twice with a total of 50 ml of ethanol and three times with a total of 75 ml of diethyl ether and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto· způsobem se získá 6 g hydrochloridu 3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3ÍI-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 250 °C.6 g of 3-phenyl-5- (3-pyridyl) -1H, 3I-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxamide hydrochloride are obtained in the form of a yellow crystalline solid, m.p.

Směs 6-kyano- a 7-kyano-3-fenyl-5-(3-pyrid.yl)-lH,3H-pyrrolof 1,2 ci thiazolu v poměru 20 : 80 je možno získat následujícím způsobem.A 20:80 mixture of 6-cyano- and 7-cyano-3-phenyl-5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolof1,2-thiazole was obtained as follows.

Suspenze 45,2 g kyseliny N-nikoíinoyl-2-fenyl-4-thiazolidiniscrboxylové ve směsi 115 mililitrů 2-chlorakrylonitrllu a 180 ml nnhydridu kyseliny octové se zahřívá 3 hodiny na teplotu přibližně 90 °C a získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně •20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého ‘tlaku. 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C a odparek se smísí při teplotě přibližně 4 °C se směsí 300 ml destilované vody, 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N a 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se extrahuje třikrát celkovým množstvím 1 500 ml ethylacetátu ® čtyřikrát celkovým množstvím 2 000 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 1 000 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořecnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.A suspension of 45.2 g of N-nicinoyl-2-phenyl-4-thiazolidinic acid in a mixture of 115 ml of 2-chloroacrylonitrile and 180 ml of acetic anhydride is heated at about 90 ° C for 3 hours and the solution is stirred at about 20 ° C. The solvent was evaporated under reduced pressure. 2.7 kPa at a temperature of about 60 DEG C. and the residue is mixed at a temperature of about 4 DEG C. with a mixture of 300 ml of distilled water, 400 ml of 10N aqueous sodium hydroxide solution and 500 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is extracted three times with a total of 1500 ml of ethyl acetate ® four times with a total of 2000 ml of methylene chloride. The organic extracts are combined, washed four times with a total of 1000 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, 0.5 g of activated carbon are added, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at approximately 60 ° C.

¹ Tímto způsobem se získá 33,8 g surového produktu. Tento produkt se chromatografu·· je na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličuíku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymý vá směsí cyklohexanu a ethylacelátu v objemovém poměru 50 : 50 při tlaku 5¹ U’· a odebírají se frakce po 100 ml. Sedmnáct prvních frakcí se odloží, čtrnáct dalších, se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. ¹ is thus obtained 33.8 g of crude product. This product is chromatographed on a 6 cm column containing 480 g of silica with a particle diameter of 0.04-0.063 mm. The column is eluted with a mixture of cyclohexane and weighing ethylacelátu in a volume ratio of 50: 50 at 5 U ¹ '·, collecting 100 cc fractions. The seventeen first fractions are discarded, fourteen others are decanted and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímtoi způsobem se získá 11,3 g směsi 6-kyano- a 7-kyano-5-(3-pyrid.yl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c] thiazolu v poměru 20 : 80, jak bylo prokázáno NMR-spektrem, ve formě hnědé olejovlté kapaliny.11.3 g of a 20:80 mixture of 6-cyano- and 7-cyano-5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole are obtained, as shown. NMR, in the form of a brown, oily liquid.

R_f -- 0,35 a 0,4 při chromatografii na tenké vrstvě kysličníku křemičitého při použití směsi cyklohexanu o ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 jako rozpouštědla.Rf ₌ 0.35 and 0.4 by thin layer chromatography on silica using a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate as solvent.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-fenyl-4-thiazol16 idinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-phenyl-4-thiazole-16-dinecarboxylic acid can be obtained as follows.

K roztoku 94,2 g kyseliny 2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylové a 100 g triethylaminu v 1120 ml chloroformu se v průběhu 20 minut při teplotě 32 až 54 °C přidá 88,1 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 5 hodin na- teplotu přibližně 63 ^C‘C a pak se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Dojde ke krystalizaci produktu, vzniklá suspenze se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml chloroformu a pa.k se suší za sníženého tlakuTo a solution of 94.2 g of 2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid and 100 g of triethylamine in 1120 ml of chloroform was added 88.1 g of nicotinoyl chloride hydrochloride at 32-54 ° C over 20 minutes. The resulting solution was heated at about 63 ^° C for 5 hours and then stirred at about 20 ° C for 16 hours. The product crystallizes and the suspension is cooled to about 4 ° C for 1 hour. Crystals were formed, which were collected by filtration, washed three times with a total of 300 ml of chloroform, and dried under reduced pressure.

Tímto způsobem se získá 145 g surového produktu o teplotě tání 150 °C. Tento produkt se uvede v suspenzi v 750 ml destilované vody. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 750 ml destilované vody a pak se suší na vzduchu.145 g of crude product having a melting point of 150 DEG C. are obtained. This product is suspended in 750 ml of distilled water. Crystals formed which were collected by filtration, washed three times with a total of 750 ml of distilled water, and then air dried.

Tímto způsobem se získá 99,9 g výsledného produktu o teplotě tání 182 °C. 15 g tohoto produktu se rozpustí ve 200 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 C na 1 hodinu, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 5Ό ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.99.9 g of the title compound of melting point 182 DEG C. are obtained. 15 g of this product are dissolved in 200 ml of boiling ethanol. To the obtained solution was added 0.5 g of activated carbon and the solution was filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 C for 1 hour, the crystals formed are collected by filtration, washed twice with a total of 5Ό ml of ethanol and three times with a total of 75 ml of diethyl ether and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C. in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 11,4 g kyseliny N nikotinoyi-2-efnyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplo 16 tání 186 °C.11.4 g of N nicotinoyl-2-efnyl-4-thiazolidinecarboxylic acid are obtained in the form of a white crystalline solid, m.p.

Kyselinu 2-fenyl-4-thiazolidinkarboxyⁱlovou je možno získat způsobem podle publikace R. Riemschneider a G. A. I-Ieyer, Z. Naturforsch., 17 B, 765 [1962). ^2-phenyl-4-i thiazolidinkarboxy nominal obtainable by the method of R. Riemschneider and GA-I Ieyer, Z. Naturforsch., B 17, 765 [1962).

1’ ř í k 1 a d 61 'says 1 and d 6

Suspenze 20,4 g práškovaného hydroxidu draselného a 17,6 g směsi 6-kyano- a 7-kyan >-3-methyl-5-(3-pyridyl)-lH 3H-pyrrolo[1,2-cl thiazolu v poměru 50:50 ve 200 mi terc.butylslkoholu se zahřívá 1 hodinu a 20 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se přidá ke směsi 200 ml destilované vody o 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se čtyřikrát promyje celkovým množstvím 400 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.A suspension of 20.4 g of powdered potassium hydroxide and 17.6 g of a mixture of 6-cyano- and 7-cyano-3-methyl-5- (3-pyridyl) -1H-3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole in a ratio of 50 50 ml of 200 ml of tert-butyl alcohol is heated at reflux for 1 hour and 20 minutes. The solvent is evaporated off under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C. The residue is added to a mixture of 200 ml of distilled water and 100 ml of methylene chloride. The organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is washed four times with a total of 400 ml of methylene chloride. The organic extracts are combined, washed five times with total distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C.

Tímto způsobem se získá 19 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí v 50 mililitrech methylenchloridu. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 15 ml methylenchloridu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.19 g of the title compound are obtained. This product was dissolved in 50 mL of methylene chloride. Crystals are formed which are collected by filtration, washed three times with a total of 15 ml of methylene chloride and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 6,1 g výsledného produktu o teplotě tání 170 °Č. Filtrát se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu pod tlakem 51 kPa a odebírají se frakce po 250 ml. Prvních 13 frakcí se získá promýváním sloupce směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 97,5 : 2.5. Tyto frakce se odloží. Další 3 frakce se získají při promývání sloupce směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5, následující tři frakce se získají při promývání sloupce směsí ethylacetátu a methanolu rovněž v objemovém poměru 95 : 5, tyto frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.6.1 g of the title compound of melting point 170 DEG C. are obtained. The filtrate is chromatographed on a 6 cm diameter column containing 480 g of silica having a particle diameter of 0.04-0.063 mm. The column is eluted with a mixture of ethyl acetate and methanol under 50 mbar and 250 ml fractions are collected. The first 13 fractions were obtained by washing the column with a 97.5: 2.5 mixture of ethyl acetate and methanol. These fractions are discarded. The next 3 fractions were obtained by washing the column with ethyl acetate / methanol (95: 5 by volume), the following three fractions were obtained by washing the column with ethyl acetate / methanol (also by 95: 5 by volume), these fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure. 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C.

Tímto způsobem se získá ještě 3,1 g výsledného produktu, který se spojí s dříve získanými 6,1 g a materiál se rozpustí v· 90 mililitrech vroucího isopropanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 1 hodinu. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 6 ml isopropanolu, zchlazeného· na teplotu přibližně 4 °C a třikrát celkovým množstvím 30 ml diethyl•etheru, načež se suší za sníženého tlakuIn this way, 3.1 g of the title compound are obtained, which is combined with the previously obtained 6.1 g and dissolved in 90 ml of boiling isopropanol. The solution obtained is mixed with 0.5 g of activated carbon and filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for 1 hour. Crystals are formed which are collected by filtration, washed three times with a total of 6 ml of isopropanol cooled to approximately 4 ° C and three times with a total of 30 ml of diethyl ether, and then dried under reduced pressure.

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě ipelet.2.7 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of ipellets.

Tímto způsobem se získá 5,6 g 3-methyl-5 (3-pyridyl} -lH,3H-pyrr olo [ 1,2-c j -7-thtazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 170 °C.5.6 g of 3-methyl-5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolecarboxamide are obtained in the form of a cream-colored crystalline substance, m.p.

Směs 6-kyano- a 7-kyano-3-methyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-cjthiazolu v poměru 50 : 50 je možno získat následujícím způsobem.A 50:50 mixture of 6-cyano- and 7-cyano-3-methyl-5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole can be obtained as follows.

Suspenze 36,3 g kyseliny N-nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylové ve směsi Ί15 ml 2-chlorakrylonitrilu a 200 ml anhyd•ridu kyseliny octové se zahřívá 3 hodiny na teplotu přibližně 90 °C. Získaný roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 70 °C a získaný odparek se smísí s 200 ml destilované vody. Vzniklá suspenze se upraví na pH přibližně 10 přidáním 80 ml. vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N, přičemž reakční směs se udržuje na teplotě přibližně 20 °C. Získaná suspenze se smísí s 250 ml •methylenchloridu a směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Organická fáze se oddělí slitím a vodná fáze se pětkrát extrahuje celkovým množstvím 500 ml meíhylenchloridu. Organické extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 500 ml destilované vody a pětkrát celkovým množstvím 400 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N.A suspension of 36.3 g of N-nicotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid in a mixture of Ί15 ml of 2-chloroacrylonitrile and 200 ml of acetic anhydride was heated at about 90 ° C for 3 hours. The solution obtained is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 70 DEG C. and the residue obtained is mixed with 200 ml of distilled water. The resulting suspension is adjusted to a pH of about 10 by adding 80 ml. of 10 N aqueous sodium hydroxide solution while maintaining the reaction mixture at about 20 ° C. The resulting suspension was mixed with 250 ml of methylene chloride and stirred at 20 ° C for 16 hours. The organic phase is separated by decantation and the aqueous phase is extracted five times with a total of 500 ml of methylene chloride. The organic extracts are combined, washed five times with a total of 500 ml of distilled water and five times with a total of 400 ml of a 2 N aqueous hydrochloric acid solution.

Vodná fáze se oddělí dekantací, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje, upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného· o koncentraci Ί0 N a pak se pětkrát extrahuje celkovým množstvím 500 ml ethylenchloridu. Organické extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje a filtrát se odpaří clo sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 C.The aqueous phase is separated by decantation, 0.5 g of charcoal is added, the mixture is filtered, adjusted to a pH of about 10 by addition of N0 N aqueous sodium hydroxide solution and then extracted five times with a total of 500 ml of ethylene chloride. The organic extracts are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate, 0.5 g of activated carbon is added and the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C.

Tímto způsobem se získá 3 9,3 g surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 430 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 mm až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 pod tlakem 5 kPa, odebírají se frakce po 200 ml. Osm prvních frakcí se odloží, dalších osm frakcí se slije, odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při- teplotě přibližně 50 °C, čímž se získá 17,8 g směsi 6-kyano- a 7-kyano-3-methyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu ve formě žluté olejovité kapaliny v poměru 50 : 50, jak je možno prokázat NMR-spektrem.3 9.3 g of crude product are obtained. This product is chromatographed on a 6 cm diameter column containing 430 g of silica having a particle diameter of 0.04 mm to 0.063 mm. The column is eluted with a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate under 50 mbar, collecting 200 ml fractions. The eight first fractions are discarded, the other eight fractions are decanted, evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at about 50 ° C to give 17.8 g of a mixture of 6-cyano- and 7-cyano-3-methyl. -5- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole as a yellow oil (50:50) as determined by NMR spectrum.

R_f ~ 0,35 a 0,4 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 jako rozpouštědla.R _f ~ 0.35, and 0.4 in TLC silica gel using cyclohexane and ethyl acetate 50: 50 as the solvent.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid can be obtained as follows.

K suspenzi 44,1 g kyseliny 2-raethyl-4-thiazolidinkarboxylové a 61,8 g triethylaminu v 500 ml chloroformu se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 20 až 47 'C celkem 53,4 g hydrochloridu nikoti.noylchloridu. Získaná suspenze se zahřívá 1 hodinu a 45 minut na teplotu přibližně 65 stupňů Celsia -a pak se získaný roztok míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 ^CC. Rozpouštědlo· se utvoří za sníženého tlaku '2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C a získaný odparek se uvede do· suspenze v 300 ml acetonu. Po dvou hodinách míchání při teplotě přibližně 20 ^:C se vzniklé krystaly oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 400 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Získaná pevná látka se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 mililitrů destilované vody a třikrát celkovým množstvím 60 ml acetonu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 'přibližně 20 °C .za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.To a suspension of 44.1 g of 2-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid and 61.8 g of triethylamine in 500 ml of chloroform, a total of 53.4 g of nicotinoyl chloride hydrochloride was added over a period of 25 minutes at 20 to 47 ° C. The suspension obtained is heated at a temperature of about 65 degrees Celsius for 1 hour and 45 minutes, and then the resulting solution is stirred at a temperature of about 20 ^° C for 16 hours. The solvent is formed under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 50 ° C. the residue obtained is suspended in 300 ml of acetone. After two hours stirring at about 20 ^C, the resulting crystals were collected by filtration, washed twice with 400 cc of acetone and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 DEG C. in the presence of potassium hydroxide pellets. The solid obtained is suspended in 250 ml of distilled water and the crystals are collected by filtration, washed three times with a total of 450 ml of distilled water and three times with a total of 60 ml of acetone, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at approximately 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získá 36,5 g kyseliny N-nikotinoyl-2-methyl-4-thiazoli'dinkarboxylové ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 190 °C.36.5 g of N-nicotinoyl-2-methyl-4-thiazolinecarboxylic acid are thus obtained in the form of a cream-colored crystalline solid, m.p.

Kyselinu 2-methyl-4-thiazolidin.k,arboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci Η. T. Nagasawa, D. J. W. Goon, R. T. Žera a D. L. Yuzon, J. Med. Chem., 25, 489 (1982).2-Methyl-4-thiazolidinocarboxylic acid may be obtained as described in Η. Nagasawa T., Goon D. J., Zera R. T. Yuzon, D. L. J. Med. Chem., 25, 489 (1982).

Příklad 7 <13 hodin se zahřívá na teplotu přibližně 80 °C suspenze 5,2 g 3-(3-pyridyl )-5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinkarbonitrilu a 7,7 g 'práškovaného hydroxidu draselného ve 120 mililitrech terc.butylalkoholu. Získaná suspenze se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se smísí s 200 ml destilované vody a získaná suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 250 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlakuEXAMPLE 7 A suspension of 5.2 g of 3- (3-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1-indolizine carbonitrile and 7.7 g of powdered potassium hydroxide in 120 g was heated to about 80 ° C for about 13 hours. milliliters of tert-butyl alcohol. The suspension obtained is evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C. The residue obtained is mixed with 200 ml of distilled water and the suspension is stirred at about 20 ° C for 1 hour. Crystals were formed which were collected by filtration, washed five times with a total of 250 ml of distilled water, and then dried under reduced pressure.

¹ Tímto způsobem se získá 4,1 g surového produktu o teplotě tání 180 °C. K tomuto produktu se přidá ještě 1,1 g téhož produktu, získaného stejným způsobem a materiál se rozpustí ve 160 ml vroucího acetonitrilu. K získanému zakalenému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 75 ml acetonitrilu a třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropylůxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného' ve formě pelet. ¹ is thus obtained 4.1 g of crude product, mp 180 ° C. 1.1 g of the same product obtained in the same manner are added to this product and the material is dissolved in 160 ml of boiling acetonitrile. To the cloudy solution obtained was added 0.5 g of activated carbon and the mixture was filtered while hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for 2 hours. Crystals were formed which were collected by filtration, washed three times with a total of 75 ml of acetonitrile and three times with a total of 75 ml of isopropyl oxide, and then dried under reduced pressure of 2.7 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the form of pellets.

Tímto způsobem se získají 4 g 3-(3-pyridyl )-5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinkarhox,amidu ve formě jemně béžové krystalické pevné látky o teplotě tání 184 °C.4 g of 3- (3-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1-indolizine carboxylic acid amide are obtained in the form of a slightly beige crystalline solid, m.p. 184 [deg.] C.

¹ 3- (3-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-l-indoizinkarbonitrilu je možno získat následujícím způsobem. ^The 3- (3-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1-indoisocarbonitrile can be obtained as follows.

Suspenze 14,7 g kyseliny N-nikotinoyl-2-piperidinkarboxylové ve směsi 50 ml 2-chlorakrylonitrilu a 65 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 4 hodiny na teplotu 'přibližně 90 °C. Po 16 hodinách míchání při teplotě 20 ^aC vzniknou krystaly, které se Oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým tanožstvím 75 ml anhydridu kyseliny octové 'a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti 'hydroxidu draselného ve formě pelet.A suspension of 14.7 g of N-nicotinoyl-2-piperidinecarboxylic acid in a mixture of 50 ml of 2-chloroacrylonitrile and 65 ml of acetic anhydride is heated at about 90 ° C for 4 hours. After stirring 16 hours at 20 C ^and gives crystals which are filtered off, washed three times with a total tanožstvím 75 ml of acetic anhydride and dried under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 20 ° C in the presence of a "potassium hydroxide in the form of pellets.

' Tímto· způsobem se získá 10 g produktu, který se rozpustí ve 100 ml destilované vody. Po přidání 50 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N při teplotě přibližně 10 °C se získá suspenze, která 'se 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia a pak se třikrát extrahuje Celkem 450 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku '2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.10 g of product are obtained, which is dissolved in 100 ml of distilled water. Addition of 50 ml of 10 N aqueous sodium hydroxide solution at about 10 ° C gives a suspension which is stirred at about 20 ° C for 1 hour and then extracted three times with a total of 450 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed three times with a total of 300 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, 0.5 g of charcoal are added, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at approximately 60 ° C.

' Tímto způsobem se získá 8,8 g výsledného produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s náplní 580 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm, sloupec se vymývá ethylacetátem pod tlakem 51 kPa, přičemž se odebírají frakce o, objemu 10Ό ml. Prvních čtr'náct frakcí se odloží, dalších šest frakcí se 'slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku8.8 g of the title compound are obtained, which are chromatographed on a 6 cm diameter column packed with 580 g of 0.04-0.063 mm silica, eluting with ethyl acetate at 50 mm Hg, collecting fractions. 10 ml. The first fourteen fractions are discarded, the other six fractions are decanted and evaporated to dryness under reduced pressure.

Tímto způsobem se získá 5,2 g 3-(3-,pyridy 1) -5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinkarbonitrilu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 112 °C.5.2 g of 3- (3-, pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1-indolizine carbonitrile are obtained in the form of off-white crystals, m.p. 112 [deg.] C.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-piperidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-piperidinecarboxylic acid can be obtained as follows.

Roztok 34,1 g N-nikotinoyl-2-piperidin'ethylkarboxylátu ve směsi 130 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci '2 N a 325 ml ethanolu se míchá 16 hodin ,při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo' odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se 'rozpustí ve 250 ml destilované vody. K získanému zakalenému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se zfiltruje. Filtrát se udržuje na teplotě 20 °C a současně se upraví pH na hodnotu přibližně 3 přidáním '80 ml vodného roztoku kyseliny chlorovo·díkové o koncentraci 4 N. Vznikne suspenze, která se míchá 1 hodinu při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a jednou 50 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližme 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.A solution of 34.1 g of N-nicotinoyl-2-piperidine-ethyl carboxylate in a mixture of 130 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution and 325 ml of ethanol is stirred at about 20 ° C for 16 hours. The solvent is then evaporated off under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 60 ° C. The residue obtained is dissolved in 250 ml of distilled water. To the cloudy solution obtained was added 0.5 g of activated carbon and the solution was filtered. The filtrate was maintained at 20 ° C while adjusting the pH to about 3 by adding 80 ml of 4N aqueous hydrochloric acid. The resulting suspension was stirred at about 20 ° C for 1 hour, the crystals formed. The mixture is separated by filtration, washed four times with a total of 200 ml of distilled water, then three times with a total of 150 ml of acetone and once with 50 ml of diethyl ether, and dried under reduced pressure of 2.7 kPa at about 20 ° C in the presence of potassium pellet.

' Tímto způsobem se získá 14,8 g kyseliny N-nikotinoyl-2-piperidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 194 stupňů Celsia.14.8 g of N-nicotinoyl-2-piperidinecarboxylic acid are obtained in the form of a white crystalline solid, m.p. 194 DEG C .;

N-nikotinoyl-2-piperidinethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem.N-nicotinoyl-2-piperidinethylcarboxylate can be obtained as follows.

K roztoku 72,9 g 2-piperidinethylkarboxylátu v· 1120 ml chloroformu se přidá 182 g 'triethylaminu při teplotním rozmezí 20 až 31 °C a pak v průběhu 35 minut při teplotě v rozmezí 26 až 50 °C ještě 160,2 g hydrochloridu níkotinoylchloridu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se pětkrát promyje celkovým množstvím 1 500 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečna259548 tým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 60 ^aC.To a solution of 72.9 g of 2-piperidine ethylcarboxylate in 1120 ml of chloroform was added 182 g of triethylamine at a temperature range of 20 to 31 ° C and then 160.2 g of nicotinoyl chloride hydrochloride over a period of 35 minutes at 26 to 50 ° C. . The suspension obtained is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 DEG C. and then washed five times with a total of 1 500 ml of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, added 0.5 g of activated carbon, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. pressure 2.7 kPa at 60 ^and C.

Tímto způsobem se získá 174 g surového produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 8 cm s obsahem 1 740 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu a odebírají se frakce po 1000 ml. Pět prvních frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80: 20, dalších pět frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70 : 30, dalších sedm frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60: 40 a další frakce se získá vymytím sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50.174 g of crude product are obtained which is chromatographed on a column of 8 cm diameter containing 1740 g of silica with a particle diameter of 0.063-0.2 mm, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate and collecting 1000 ml fractions. The first five fractions were obtained by eluting the column with cyclohexane / ethyl acetate (80:20 by volume), the next five fractions were obtained by eluting the column with cyclohexane / ethyl acetate (70:30 by volume), and the next seven fractions were obtained by eluting the column with cyclohexane / ethyl acetate (by volume) 60:40 and a further fraction was obtained by washing the column with a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate.

Všechny tyto frakce se odloží. Následujících osm frakcí, které se získají vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 a dalších sedm frakcí, získaných vymytím sloupce čistým ethylacetátem, se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.All these fractions are discarded. The following eight fractions, obtained by washing the column with a 50:50 mixture of cyclohexane and ethyl acetate, and the other seven fractions obtained by washing the column with pure ethyl acetate, are decanted and evaporated to dryness under reduced pressure of 2.7 kPa at a temperature of about 60 ° C.

Tímto způsobem se získá 99,3 g N-nikotinoyl-2-piperidinethylkarboxylátu ve formě oranžově zbarvené olejovité kápaliny.In this way, 99.3 g of N-nicotinoyl-2-piperidinyl ethyl carboxylate are obtained in the form of an orange-colored oily liquid.

R_f = 0,46 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu jako elučníhoi činidla. _Rf = 0.46 in thin layer chromatography on silica gel using ethyl acetate as the eluant.

Popis farmakologických zkoušekDescription of pharmacological tests

a) Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného kolagenem in vitroa) Inhibition of collagen-induced platelet aggregation in vitro

Shlukování krevních destiček plasmy králíka, bohaté na destičky se po vyvolání kolagenem za míchání měří zvětšením tramsmise světla směsí.Platelet aggregation of platelet-rich rabbit platelets after collagen development with stirring is measured by increasing the light tramsmission of the mixture.

Čerstvá krev králíka (citrotovanáj se odstředí při 100 g celkem 20 minut při teplotě 15 °C. Získá se plasma, bohatá na destičky (PRP), obsahující alespoň 50 000 destiček v mm³.Rabbit fresh blood (citrotated) is centrifuged at 100 g for a total of 20 minutes at 15 ° C to give a platelet-rich plasma (PRP) containing at least 50,000 platelets per mm ³ .

0,2 ml PRP se uloží do polystyrénové zkumavky s obsahem silikónované železné tyčinky a přidá se 0,025 ml pufru tris-HCl o koncentraci 0,05 M a o pil 7,4. Po předběžné inkubaci 10 minut při teplotě 37 ^aC se přidá 0,025 ml suspenze kolagenu o koncentraci 25 ,gg/ml. Průchod světla se měří 10 minut a vypočítá se rozdíl TM mezi průchodem světla plasmou před počátkem shlukování a mezi průchodem v čase t, kdy bylo dosaženo maxima průchodu světla.Place 0.2 ml of PRP in a polystyrene tube containing a silicone iron bar and add 0.025 ml of 0.05 M Tris-HCl buffer and pH 7.4. After a pre-incubation of 10 minutes at 37 ^and C, 0.025 ml of a 25 gg / ml collagen suspension is added. The light passage is measured for 10 minutes and the difference TM between the plasma passage before the start of clustering and the passage at time t when the maximum light pass is reached is calculated.

Aby bylo možno sledovat inhibiční účinek produktu na shlukování destiček, vyvolané kolagenem, nahradí se 0,025 ml pufru tris-HC1 o koncentraci 0,05 M a pH 7,4 množstvím 0,0.25 ml produktu v roztoku v tomtéž pufru. Po 10 minutách předběžné inkubace při teplotě 37 °C se přidá suspenze kolagenu.To monitor the collagen-induced platelet aggregation inhibitory effect of the product, 0.025 ml of 0.05M Tris-HCl buffer at pH 7.4 is replaced with an amount of 0.0.25 ml of product in solution in the same buffer. After a 10 minute pre-incubation at 37 ° C, the collagen suspension is added.

Pro každou koncentraci c sledované sloučeniny se vypočítá rozdíl Tc (transmise před počátkem shlukování minus transmise v čase tj. Pak se zakreslí křivka, udávající Tc jako funkci c, vyjádřeno v mg/l reakčního prostředí. Místu křivky, v němž Tc TM = f(cj a pořadnice má hodnotu —- — odpovídá hodnota úsečky c — CIso, tj. koncentrace produktu, která vyvolá 50% inhibici shlukování, vyvolaného působením kolagenu.For each c concentration of the compound-of-interest, the difference Tc is calculated (transmission before the start of clustering minus transmission over time ie. Then, a curve is plotted giving Tc as a function of c, expressed in mg / l. and the ordinate has a value of - corresponds to the value of the c - IC 50 line, i.e. the concentration of the product which causes 50% inhibition of the collagen-induced aggregation.

b) Toxicita(b) Toxicity

Stanoví se dávka DLso, která po podání myším perorálně způsobí uhynutí 50 % těchto zvířat.The dose of DL 50 is determined which, when administered orally to mice, causes 50% of these animals to die.

Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce:The results of these experiments are shown in the following table:

T a b u 1 k aT a b at 1 k a

Příklad číslo Example number DLso pro myš mg/kg ,p. o. DL 50 for mouse mg / kg, p. O. Agregace u králíka CIso mg/l Aggregation in rabbit IC 50 mg / L 1 1 300 až 900 300 to 900 0,5 0.5 2 2 300 až 900 300 to 900 6 6 3 3 > 900 > 900 6 6 4 4 300 až 900 300 to 900 4,5 4,5 5 5 300 až 900 300 to 900 5 5 6 6 100 až 300 100 to 300 10 10 7 7 300 až 900 300 to 900 0,7 0.7

259540259540

Claims

SUBJECT

OF THE INVENTION, 1. A process for the preparation of novel heterocyclic compounds of formula (I), characterized in that a nitrile of formula (II) is hydrolyzed

I ^: i

CONi-L

5 Z-

H-i

CN

A, A — LL- (ch ~ ch

C! -! J i i !!) (!)

H // W

Kde ../ where

A represents a sulfur atom or a methylene residue,

R3 represents a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical, n represents an integer of 0 or 1; P represents an integer of 0 or 1, wherein each symbol is as defined above, medium in tert-butanol at a temperature of 30 to 85 ° C, the product obtained is isolated and optionally converted into an acid addition salt.

2. A process according to claim 1, wherein the nitrile of formula II is hydrolyzed, wherein R3 is hydrogen and the other symbols are as defined above.

Severography, n. Race 7, Most