CS259549B2

CS259549B2 - Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin

Info

Publication number: CS259549B2
Application number: CS872470A
Authority: CS
Inventors: Jean-Louis Fabre; Daniel Farge; Claude James; Daniel Lave
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1983-01-13
Filing date: 1987-04-06
Publication date: 1988-10-14
Also published as: CS247087A2; CS246987A2; CS259548B2

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, kde m znamená celé číslo 1 nebo 2, n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž součet n + m má hodnotu 1 nebo A znamená atom síry nebo methylenový zbytek, R3 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo fenylový zbytek a p znamená celé číslo 0 nebo 1, tak, že se kondenzuje 2-chlorakrylamid s kyselinou obecného vzorce III, kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °C s následnou izolací výsledného produktu a jeho případným převedením na adiční sůl s kyselinou. Připravované sloučeniny jsou účinné při léčbě trombolických onemocnění.

Description

Vynález se týká ce I způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin obecného· vzorec h₂) :onh₅

r.9.

n·. r/kde m znamená celé číslo 1 nebo 2 a n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž součet n + m má hodnotu 1 nebo 2,

A znamená atom síry nebo methylenový zbytek,

R3 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo fenylový zbytek, ip znamená celé číslo 0 nebo 1,

Sloučeniny obecného vzorce I je způsobem podle vynálezu možno získat tak, že se kondenzuje 2-chlorakrylamid vzorce II

Cl

Z ch₂=c \

C0NH2 s kyselinou obecného vzorce III

JCHjArj _coOH í í .

^K3 \co-(ch-ch

(lli) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu v rozmezí 80 až 130 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat kondenzací sloučenin obecného vzorce IV

Μ---Λ .p. . . , ( - ,l,_r) L. (VH!) kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a Z_o znamená aktivační skupinu kyseliny, například atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce V \~~COOR_Q

R„ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, načež se v případě, že R_o znamená alkylový zbytek, provádí ještě hydrolýza.

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se provádí obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například triethylaminu při teplotě 0 až 65 °C.

V případě, že R_o znamená alkylový zbytek, provádí se hydrolýza jakýmkoliv známým způsobem, jímž je možno převést ester na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména působením alkalického prostředí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu, například vody a ethanolu při teplotě 20 až 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat aplikací nebo adaptací metod, které byly popsány v publikacích Η. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. S. Frasor a N. S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971), B. Belleau, J. Chem. 2, 553 (1960), J. C. Wriston a C. G, Mc Konzie, J. Biol. Chem., 225 607 (1957), S. Wolff, G. Militello a další. Tet. Letters, 3 913, (1979), H. Gerahon a A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2 347 (1961), R. Riemschneider a G. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962), H. Mohrle a C. Karl, Arch. Pharm.

kde

5 9 5 4 9

301, 728 (1968) a R. K. Hilí, T. H. CHÁN a J. A. Joule, Tetrahedron 21, (1965).

Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit jakýmkoliv běžným způsobem, například krysíalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo alkalickém prostředí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, Je možno čistit běžnými známými způsoby a převádět je na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo· v- chlorovaném rozpouštědle. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění reakční směsi a pak je možno ji oddělit filtrací nebo de.kantací.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, a také jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, takže je možno je užít k předcházení a k léčbě trombotických onemocnění. Tyto látky jsou účinné již v koncentraci nižší než 50 mg/litr při zkoušce na inhibiční účinek in vitro proti shlukováni krevních destiček, které je vyvoláno holagenem způsobem podle publikace Born G. V. R. a další, J. Physiol., 168, 178 (1963).

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu a jejich soli mají mimoto velmi nízkou toxicitu DLso pro tyto látky se obvykle pohybuje v rozmezích 300 až 900 mg/kg perorálním podání u myši.

Nejdůležitějšimi sloučeninami, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou následující látky:

5- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c j-7-thiazolkarboxamid,

6- (3-pyridyl) -1,2-dihy dro-4H-pyrrolo (1,2-c ] -l,3-thiazin-8-karboxamid,

5- (3-pyridyl) -2,3-dihydro-lH-7-pyrrolizinkarboxamid,

3-( p-pyridylJ-S.O^.O-tetrahydro-l-indolizinkarboxamid.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které popisují, jak je možno prakticky provádět způsob podle vynálezu.

Příklad 1

Suspenze 21,5 g kyseliny N-nikotinoyl-3,4,5.6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylové a 32 g 2-chlorakrylamidu ve,250 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu přibližně 75 °C celkem 15 minut a pak na teplotu přibližně 95 °C celkem 1 hodinu. Získaná suspenze se pak zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 1 hodinu, vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, promyjí se třikrát celkovým množstvím 15 ml anhydridu kyseliny octové a pak třikrát celkovým množstvím diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného a ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 16,1 g výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí v 750 ml destilované vody při teplotě přibližně 45 °C, vzniklý roztok se upraví na pH přibližně 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Získaná suspenze se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 70 minut. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 240 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 10 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 30 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 12,9 g výsledného produktu o teplotě tání 220 °C. K tomuto produktu se přidá 1,3 g téhož produktu, získaného stejným způsobem a materiál se rozpustí v 800 mililitrech vroucího ethanolu. Získaný produkt se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60> ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak třikrát celkovým množstvím 60 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 12,6 g 6-(3-ipyridyl) -l,2-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-c ] -1,3-thiazin-8-karboxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 220 °C.

2-chlorakrylamid je možno získat způsobem, popsaným v publikaci S. S. Ivanov a Μ. M. Koton, J. Gen. Chem. USSR 28, 139 (1959J, Chem. Abstr. 52, 12 757 d (1958).

Kyselinu N-nikotinoyl-3,4,5,6 tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylovou je možno získat následujícím způsobem:

Roztok 37,8 g N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve směsi 80 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 5N a 80 ml ethanolu se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se rozpustí ve 100 ml destilované vody a pak se čistí tak, že se získaný roztok nechá projít 630 g pryskyřice DOWEX 50WX-2 o průměru částic 50 až 100 mesh ve sloupci o průměru 4,5 cm. Sloupec se vymývá 4 000 destilované vody a pak 1000 ml směsi vody a methanolu v objemovém poměru 50 : 50, pak 2 000 ml methanolu a nakonec 2 000 ml destilované vody.

Všechny tyto frakce se odloží. Pak se odebere 6 frakcí po 1 000 ml, přičemž sloupec se vymývá vodným roztokem pyridinu o koncentraci 2 objemová %, tyto frakce se

Ί slijí, odpaří se do sucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Odparek se rozpustí ve 150 ml ethanolu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 -<C. Pak se tento stupeň ještě jednou opakuje. Získaný odparek se pak rozpustí ve 350 ml vroucí směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60 :

40. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40 a pak třikrát celkovým množstvím 60 ml ethanolu, načež se suší za sníženého tlaku ,2,6 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 24,2 g kyseliny N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylové ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 214 °C.

N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem:

K suspenzi 37,2 g hydrochloridu 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve 350 ml chloroformu se přidá v průběhu 15 minut při teplotě přibližně 20 °C směs 75 g triethylaminu a 100 ml chloroformu. K takto získanému roztoku se v průběhu 10 minut při teplotě přibližně 20 °C přidá 50,4 gramu hydrochloridu nikotinoylchloridu. Reakční směs se zahřívá hodinu a 45 minut na teplotu přibližně 65 °G a pak se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se reakční směs třikrát promyje celkovým množstvím 600 ml destilované vody a pak ještě třikrát celkovým množstvím 600 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přidá se 0,5 g aktivního uhlí, načež se směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 52 g výsledného produktu. Tento produkt se chromatografuje. Na sloupci o průměru 5,2 cm s obsahem 520 g kysličníku křemičitého o průměru zrn 0,063 až 0,2 mm, odebírají se frakce po 500 mililitrech. Nejprve se odebere frakce, při níž se sloupec vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 a tato frakce se odloží. Pak se sloupec vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 a odeberou se 3 frakce, pak se sloupec vymývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 70 : 70 a odeberou se 2 frakce a pak se odebere jedna frakce při vymývání sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80: 20. Tyto frakce se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °G.

Tímto způsobem se získá 37,8 g N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetr,ahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve formě žluté olejovité kapaliny.

R_f — 0,33 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, přičemž jako rozpouštědlo se užije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80 : 20.

Hydrochlorid 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu je možno získat následujícím způsobem:

Suspenze 47,7 g kyseliny 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylové ve 650 ml ethanolu se sytí 4 hodiny při teplotě přibližně 20 °C proudem bezvodého chlorovodíku. Suspenze se pak 3 hodiny míchá při teplotě přibližně 20 °C a pak se zahřívá za stálého' míchání 3 hodiny a 20 minut na teplotu přibližně 80 °C. Po zchlazení takto získaného roztoku na teplotu přibližně 4 °C se vzniklé krystaly oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 120 mililitrů diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 37,2 g hydrochloridu 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-ethylkarboxylátu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 185 °C.

Kyselinu 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-4-karboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci J. C. Wriston, Jr. a C. G, Mackenzie, J. Biol. Chem. 225, 607 (1957).

Příklad 2

Postupuje-li se způsobem podle příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotinoyl-1-thiazolidinkarboxylové, čímž se získá 5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamid s teplotou tání 215 “C.

Kyselinu N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 ml chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1 500 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^qG za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá celkem 403 g kyseliny N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 190 °C.

Příklad 3

Postupuje se obdobným způsobem jako v příklodu 1, avšak vychází se z N-nikotinoyl-L-prolinu, čímž se získá 5-(3-pyridyl )-2,3-dlhydro-lH-7-pyrrolí'zinkarboxamldu s teplotou tání 210 °C.

N-nikotmoyl-L-prolin je možno získat způsobem podle F. Coustou a B. Bellegarde, NSR patentový spis č. 2 537 590.

Příklad 4 , Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotmoyl-Í,4-thlazin-3-karboxylové, čímž se získá 6-(3-pyrídyl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[2,l-cj-l,4-thiazin-8-karboxamid s teplotou tání 192 °C.

Kyselinu N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-karboxylovou je možno získat následujícím způsobem:

Roztok 2,8 g N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-ethylkarboxylátu ve směsi 25 ml ethanolu a 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 20 ^CC. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku 2,7 ikPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný produkt se rozpustí v 50 ml destilované vody a Čistí tak, že se roztok nechá projít přes 30 s pryskyřice, DOWEX 50WX-2 o průměru částic 50 až 100 mesch ve sloupci¹ o průměru 1 6 cm. První frakce se získá při promývání sloupce destilovanou vodou, druhá frakce promývání methanolem a třetí frakce promývání sloupce destilovanou vodou. Tyto tři frakce se odloží. Další dvě frakce se získají promýváním sloupce vodným roztokem pyridinu o koncentraci 2 objemová %. Tyto dvě frakce a další dvě frakce, získané rovněž použitím vodného roztoku pyridinu o koncentraci 2 objemová %, se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C.

Tímto způsobem se získá 2,3 g surového produktu. Tento surový produkt se rozpustí v 50 ml vroucího methanolu a získaný roztok se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml methanolu a pak třikrát celkovým množstvím 45 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 1,5 g kyseliny N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-karboxýIové ve formě bílých krystalů o teplotě tání 212 °C.

N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-ethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 8,8 g l,4-thiazin-3-ethylkarboxylátu a 10,1 g triethylaminu ve 125 ml chlo* roformu se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 24 až 36 °C ještě 8,9 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak ještě 2 hodiny za varu. Reakční směs se zchladí na teplotu přibližně 20 °C a přidá ,se směs 250 ml chloroformu a 100 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje se 100 ml destilované vody a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody, vysuší so bezvodým uhličitanem draselným, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tle ku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Tímto způsobem se získá 17,5 g surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s -obsahem 480 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 při tlaku 51 kPa, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. 14 prvních frakcí se odloží. Dalších 9 frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Tímto způsobem se získá 9,6 g N-nikotinoyl-l,4-thiazin-3-ethylkarboxyIátu ve formě žluté olejovité kapaliny.

R_f výsledného produktu je 0,35 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu a při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objeme úm poměru 93 : 2 jako rozpouštědla.

l,4-thiezin-3-ethylkarboxylát je možno získat způsobem podle publikace B. Belloau, J. Med. Pharm. Chem. 2 553 (1960). Příklad 5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N- [ 3- (2-pyridyl j akryloyl ] -4-karboxylové, čímž se získá 5-[2-(3-pyridyl)vinylj-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamldu s teplotou tání 242 °C.

Kyselinu N- [ 3- (3-pyrldyl jakryloyl] -4-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.

K roztoku 22,5 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové ve směsi 47 ml triethylaminu a 250 ml chloroformu se přidá v průběhu 30 minut při teplotě v rozmezí 20, až 35 °C celkem 34,1 g hydrochloridu 3-(3-pyridyl)akryloylchloridu. Reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. K získanému odparku se přidá 500 ml destilované vody a roztok se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 1 g aktivního uhlí, směs se za tepla zfiltruje a filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml destilované vody, pak ještě jednou 30 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet při teplotě přibližně 20 °C.

Tímto způsobem se získá 21,1 g surového produktu o teplotě tání 173 °C. Tento produkt se rozpustí ve 400 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 1 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 16 hodin. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 40 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^QC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 13,5 g kyseliny N- [ 3- (3-pyridyl) akryloyl] -4-thiazolidinkarboxylové 0' teplotě tání 176 °C.

Hydrochlorid 3-(3-pyridyl jakryloylchlori'du je možno získat následujícím způsobem.

200 ml thionylchloridu se v průběhu 15 minut přidá k 50 g kyseliny 3-(3-pyridyIjakrylové. Re,akční směs se pak zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přebytek thionylchloridu se oddestiluje a reakční směs se odpaří do sucha po přidání 300 ml bezvodého' cyklohexanu. Tento poslední stupeň se ještě jednou opakuje. K takto získanému odparku se přidá 200 ml chloroformu a výsledná směs se 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vytvoří krystaly, které se oddělí filtrací, promyjí se 50 ml chloroformu a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml hexanu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 55 g hydrochlnridu 3-(3-pyridyl) akryloylchloridu o teplotě tání 187 °C.

Kyselinu 3-(3-pyridyl j akrylovou je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci L. Panizzon, Helv. Chim. Acta, 24, 24E (1941).

Příklad 6

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotinoyl-2-fenylthiuzolidin-4-.karboxylové, čímž se získá 3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,,2-c j-7-thiazolkarboxamid s teplotou tání 250 °C.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.

K roztoku 94,2 g kyseliny 2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylové a 100 g triethylaminu v 1120 ml chloroformu se v průběhu 20 minut při teplotě 32 až 54 °C přidá 88,1 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 5 hodin na teplotu přibližně 63 ^QC a pak se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Dojde ke krvstalizaci produktu. vzniklá suspenze se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml chloroformu a pak se suší za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně ,20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 145 g surového produktu o teplotě tání 150 °C. Tento produkt se uvede v suspenzi v 750 ml destilované vody. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 750 ml destilované vody a pak se suší na vzduchu.

Tímto způsobem se získá 99,9 g výsledného produktu o teplotě tání 182 °C. 15 g tohoto produktu se rozpustí ve 200 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 ^:'C na 1 hodinu, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 11,4 g kyseliny N-nikotinoyl-2-fenyl-4-thiazolldinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 186 °C.

Kyselinu 2-fenyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat způsobem podle publikace R. Riemschneider a G. A. Hoyer, Z. Naturforsch., 17 B, 765 (1962).

Příklad 7

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny N-nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylové, čímž se získá 3-methyl-5-,( 3-pyridyl ]-lH,3H-pyrrolo[ l,2-,c ] thiazolkarbox,amidu s teplotou tání 170 °C.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.

K suspenzi 44,1 g kyseliny 2-methyl-4thiazolidinkarboxylové a 61,8 g triethylaminu v 500 ml chloroformu se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 20 až 47 stupňů Celsia celkem 53,4 g hydrochloridu nikotinoylchloridu. Získaná suspenze se zahřívá 1 hodinu a 45 minut na teplotu přibližně 65 °C a pak se získaný roztok míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se utvoří za sníženého tlaku 2,6 kPe při teplotě přibližně 50 °C a získaný odparek se uvede do suspenze v 300 ml acetonu. Po 2 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se vzniklé krystaly oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 400 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7- kPa při teplotě přibližně 20 °C z?j přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Získaná pevná látka se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 mililitrů destilované vody a třikrát celkovým množstvím 60 ml acetonu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^QC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 36,5 g kyseliny N-níkotinoyl-2-methyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 190 °C.

Kyselinu 2-methyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci Η. T. Nagasawa, D. j. W. Goon, R. T. Žera a D. L. Yuzon, J. Med. Chem., 25, 489 (1982).

Příklad 8

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z kyseliny nikotmoyl-2-piperidinkarboxylové, čímž se získá 3- (3-pyridyl)5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinkarboxamidu s teplotou tání 184 °C.

Kyselinu N-nikotinoyl-2-piperidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.

Roztok 34,1 g N-nikotinoyl-2-piperidínethylkarboxylátu ve směsi 130 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a 335 ml ethanolu se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml destilované vody. K získanému zakalenému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se zfiltruje. Filtrát se udržuje na teplotě 20 °C a současně se upraví pH na hodnotu přibližně 3 přidáním 80 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Vznikne susnenze, která se míchá hodinu při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a jednou 50 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 14,8 g kyseliny N-nikotinoyl-2-piperidinkarboxylcvé ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 194 stupňů Celsia.

N-nikotinoyl-2-piperidinethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem.

K roztoku 72,9 g 2-piperidinethylkarboxylátu v 1120 ml chloroformu se přidá 182 g triethylaminu při teplotním rozmezí 20 až 31 °C ,a pak v průběhu 35 minut při teplotě v rozmezí 26 až 50 °C ještě 160,2 g hydrochlorldu nikotinoylchloridu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se pětkrát promyje celkovým množstvím 1 50>0 ml destilované vodv, vysuší se bezvodým síranem, horečnatým. přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Tímto způsobem se získá 174 g surového produktu, který se chromatcgrafuje na sloupci o průměru 8 cm s obsahem 1 740- g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylaeetáíu a odebírají se frakce po 1 000 ml. Pět prvních frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cýklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80 :

: 20, dalších pět frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70 : 30, dalších sedm frakcí se získá vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60 : 40 a další frakce se získá vymytím sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50.

Všechny tyto frakce se odloží. Následujících 8 frakcí, které se získají vymýváním sloupce směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 a dalších sedm frakcí, získaných vymytím sloupce čistým ethylacetátem, se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 ^QC.

Tímto způsobem se získá 99.3 g N-nikotinoyl-2-piperidinethylkarboxvlátu ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny.

R_f = 0,46 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby léčiv, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo zásadou, přijatelnou z farmaceutického hlediska, ve farmaceutických prostředcích může být přítomna sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu spolu s dalšími látkami, které mohou být inertní nebo fyziologicky účinné. Tyto prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně, rektálně nebo je možno je užít pro místní podání.

Z pevných prostředků, určených pro perorální podání, je možno uvést tablety, pilulky, prášky, zejména uzavřené v želatinových kapslích nebo oplatkách nebo také granule. V těchto případech je účinná látka smísena s jedním nebo· větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharóza nebo kysličník křemičitý. Tyto prostředky mohou obsahovat také jiné látky než ředidla, například různé kluzné látky, například stearan hořečnatý nebo· mastek, dále může jít o barviva, povlaky v případě dražé nebo o laky.

Pokud jde o kapalné prostředky pro perorální podání, může jít o roztoky, suspenze, emulze, sirupy, ,» elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska a obsahující inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou obsahovat ještě jiné látky než ředidla, například změkčev,adie, sladidla, zahušťo vadla, aromatické látky nebo stabilizátory.

259550 množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 7,9 g 5-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [1,2-c ] -7-thiazolkarboxaldehydu ve formě jasně béžově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 104 °C.

5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazol se získá následujícím způsobem.

Směs 36,9 g kyseliny 5-(3-pyridyl]-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiaizolkarboxylové a 1,8 g práškované mědi se zahřívá na teplotu přibližně 250 °C celkem 30 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 20 stupňů Celsia a smísí se s 500 ml methylenchloridu. Získaná suspenze se dvakrát promyíje celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak se zfiltruje. Organická fáze se oddělí dekantací a pak se třikrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Tímto způsobem se získá 25,3 g výsledného produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s obsahem 250 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50: 50, odebírají se frakce po 600 ml. První frakce se odloží, další dvě frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.

Tímto způsobem se získá 213 g 5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c jthiazolu ve formě oranžové krystalické pevné látky o teplotě tání 74 °C.

Kyselinu 5- (3-pyridyl j -lH,3H-pyrrolo [1,2-c j-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.

Směs 18,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarbonitrilu, 16,3 g hydroxidu draselného ve formě pelet a 160 ml ethyleinglykolu se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 150 °C .celkem dvě hodiny. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 0,27 kPa při teplotě přibližně 100 °'C. Odparek se rozpustí ve 100 mililitrech destilované vody a získaný roztok še upraví na pH přibližně 5 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody a pak třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 17,7 g surového produktu o teplotě tání 264 °C. Tento produkt se spojí s 1,3 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a výchozí látka se rozpustí ve směsi 650 ml 1-butanolu a 150 ml dimethylformamidu, předem zahřátého na teplotu přibližně 115 °C. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí a vzniklý roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml dimethylformamidu, třikrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu a nakonec třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C, za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 16,1 g výslediného produktu o teplotě tání 266 °C. Tento produkt se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a získaná suspenze se mífchá 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °G. Získané krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody, pak se promyjí třikrát celkovým množstvím 90 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 90 ml isopropyloxidu a třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 100 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

¹ Tímto způsobem se získá 15,5 g kyseliny 5- (3-pyridyl) -lH,3Hpyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové ve formě krystalické krémově zbarvené látky o teplotě tání 266 °C.

5- (3-pyridyl j-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c j -7-thiazolkarbonitrll, který se užívá jako výchozí látka, je možno získat následujícím způsobem.

Suspenze 403 g kyseliny N-nikotinoylthiazolidin-4-karboxylové ve směsi 1 350 ml 2-chlorakrylonitrilu a 1 750 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny a 40 minut na teplotu 90 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat vytvoření homogenní zakalené fáze v průběhu 30 minut, po dalších 10 minutách se začne vyvíjet sraženina. Pak se směs zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem na množství 200 ml anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým množstvím 300 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa. při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Takto získaný produkt se uvede v suspenzi ve 2 400. ml vodného roztoku hydroxidu sodného o· koncentraci 2N. Pak se směs míchá 1 hodinu a 30 minut při. teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 1 250 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 1 200 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 900 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

259550

Tímto způsobem se získá 159,7 g 5-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarbonitrilu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 170 °C.

Kyselinu N-mikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.

K roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 mililitrech chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534 g hydrcchloridu nikotinoylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 2Ό °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1 500 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 “C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Popis farmakologických zkoušek

a) Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného kolagenem in vitro

Shlukování krevních destiček plasmy králíka bohaté na destičky se po vyvolání kolagenem za míchání měří zvětšením transmise světla směsí.

Čerstvá krev králíka (citratovaná) se odstředí při 100 g celkem 20 minut při teplotě 15 °C. Získá se plasma, bohatá na destičky (PRPj, obsahující alespoň 50 000 destiček v mm⁶.

0,2 ml PRP se uloží do polystyrénové zkumavky s obsahem silikonované železné tyčinky a přidá se 0,025 ml pufru tris-HCl o koncentraci 0,05 M a o pH 7,4. Po předběžné inkubaci 10 minut při teplotě 37 ^c;C se přidá 0,025 ml suspenze kolagenu o koncentraci 25 («g/ml. Průchod světla se měří 10 minut a vypočítá se rozdíl TM mezi průchodem světla plasmou před počátkem shlukování a mezi průchodem v Čase t, kdy bylo dosaženo maxima průchodu světla.

Aby bylo možno sledovat inhibiční účinek produktu na shlukování destiček, vyvolané kolagenem, nahradí se 0,025 ml pufru tris-HC1 o koncentraci 0,05 M & pH 7,4 množstvím 0,025 ml produktu v roztoku v tomtéž pufru. Po 10 minutách předběžné inkubace při teplotě 37 °C se přidá suspenze kolagenu.

Pro každou koncentraci c sledované sloučeniny se vypočítá rozdíl Tc (transmise před počátkem shlukování minus transmise v čase t). Pak se zakreslí křivka, udávající Tc jako funkci c, vyjádřeno v mg/l reakčiního prostředí. Místu křivky, v němž Tc = f[c)

TM a pořadnice má hodnotu —— odpovídá hodnota úsečky c = CIso, tj. koncentrace produktu, která vyvolá 50% inhibici shlukování, vyvolaného působením kolagenu.

b) Toxicita

Stanoví se dávka DLso, která po podání myším perorálně způsobí uhynutí 50 % těchto zvířat.

Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

Látka podle DLso pro myš Agregace vynálezu mg/kg p. o. u králíka

CIso mg/l

300 až 900 2,8

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZ U

Způsob výroby nové heterocyklické slou- linami, vyznačující se tím, že se podrobí Ceniny vzorce I formylaci sloučenina vzorce II

CHO c·''

Γ í/ i

// < /.'J (!) jakož i adičních solí této sloučeniny s kysepůsobením směsi fosforylchloridu a dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 až 20 ⁼C, načež se výsledný produkt isoluje a popřípadě se převede na adiční sůl s kyselinou.