JPH05507710A - 新規なオキサゾール誘導体、その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents
新規なオキサゾール誘導体、その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物Info
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- JPH05507710A JPH05507710A JP91511371A JP51137191A JPH05507710A JP H05507710 A JPH05507710 A JP H05507710A JP 91511371 A JP91511371 A JP 91511371A JP 51137191 A JP51137191 A JP 51137191A JP H05507710 A JPH05507710 A JP H05507710A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
新規なオキサゾール誘導体、その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物
技術分野
本発明は一般式
[式中、R及びR′は同一でも異なってもよく且つ水素原子又は炭素数1もしく
は2のアルキル基を表わし、隅及びR2は同一でも異なってもよく且つ水素又は
ハロゲン原子或いはアルキル部分が直鎖又は分岐鎖中に炭素数1〜4を含むアル
キロキシ基を表わし、そして
nは3〜6に等しい]
の新規なオキサゾール誘導体並びにその塩、及び存在するならばその異性体、及
びこれらの混合物に、そしてそれを含有する製薬学的組成物に関する。
背景の技術
英国特許第1.381,860号には、構造式のテトラゾールが記述されている
。上式において[tlet]は一般式の5員複素環であり、Xは0又はSであっ
てよ(、R1及びR2は置換又は未置換アリール基であり、そしてnはOll又
は2に等しい。
これらの誘導体は抗炎症活性を示す。
仏国特許願には、一般式
のオキサゾール誘導体が記述されている。式中、R1及びR2は同一でも異なっ
てもよく且つハロゲン、アルキル、アルキロキシ、ニトロ又はアミノで随時置換
されたフェニル基を表わし、Xは酸素又は硫黄原子を表わし、モしてR8は炭素
数2〜6の脂肪酸基である。
これらの生成物は抗炎症活性を示す。
独国特許願第2.129.012号には、一般式のアゾール誘導体が記述されて
いる。式中、R,はカルボキシル基、R2及びR3は随時置換されたアリール基
であり、AはCnH,nであり、そしてZは硫黄又は酸素原子である。
これらの生成物は抗炎症剤として有用である。
発明の説明
今回、複素環を隔離する長鎖を有する本発明のオキサゾール誘導体が、従来の技
術がもたらさなかった又はほとんどもたらさなかったロイコトリエンB4の作用
に対する拮抗作用を有することが発見された。
ロイコトリエンB4は、5−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の主転化反応
に従って生成する炎症の潜在的な中介物である。これは特に化学走性、細胞活性
化、及び酵素のエクソサイトシス(exocytosis)のような現象に寄与
し、また免疫学的及び組織上の変調にも関与する。本発明による生成物はここに
この中介物が役割りを果す病気の処置に、特に従来法の生成物の効果がなかった
炎症の病気の処置に特に有用である。
一般式(1)において、基R1及び/又はR2がハロゲン原子を表わす場合、そ
れは弗素、塩素又は臭素原子から選択することができる。好ましくはそれは塩素
原子である。記号nは3〜6であるが、nの選択値は好ましくは4又は5であろ
う。
本発明によれば新規なオキサゾール誘導体は、アルカリ金属アジド又はトリーn
−ブチル錫アジドを一般式
[式中、RSR’、R9、R2及びnは上述した通りである]のニトリルと反応
させることによって製造できる。
アルカリ金属アジドを反応させる場合、ナトリウムアジドの作用が有利に用いら
れる。反応は有機溶媒例えばアミド(例えばジメチルホルムアミド、N、N−ジ
メチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)中、塩化アンモニウム又は窒素有
機塩基(例えばトリエチルアミン、ジ−n−ブチルアミン)の塩酸塩の存在下に
、80〜150℃、好ましくは80〜110℃の温度で行われる。トリーn−ブ
チル錫アジドの作用を用いる場合、反応は1.2−ジメトキシエタン中、上述の
温度で行われる。
R又はR′が水素原子である一般式(II)のニトリルは一般式[式中、R,R
,、R2及びnは上述の通りであり、そしてAlkは炭素数1〜4の直鎖又は分
岐鎖アルキル基を表わすコのノアジエステルの加水分解、続く得られた酸の脱カ
ルボキシル化によって製造することができる。
エステルの加水分解は酸性又は塩基性媒体中で行うことができる。加水分解を酸
性媒体中で行う場合、反応は例えばp−トルエンスルホン酸又はぎ酸の、100
〜130℃の温度における作用によって行われる。
加水分解を塩基性媒体中で行う場合、有利には水性−アルコール性溶液(例えば
メタノール−水、エタノール−水、又はメトキシエタノール−水系)中、5〜5
0℃の温度におけるアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムの作用が用いられる。
酸の脱カルボキシル化は、100〜200℃の温度まで加熱することによって行
われる。
一般式Cm)のシアノエステルは、一般式[式中、Alk及びnは上述した通り
である]のシアノアセテートを、一般式
[式中、隅、R2及びnは上述した通りである]の臭素誘導体に作用させること
によって製造することができる。
この反応はテトラブチルアンモニウムヨーダイトによって接触される。
それは極性の中性溶媒中酸受容体例えばアルカリ金属炭酸塩(炭酸アルカリ金属
)の存在下に行われる。この反応は有利にはジメチルホルムアミド中50〜11
0℃の温度で行われる。
得られる生成物を続く反応に用いるためにこれを精製することは必須ではない。
一般式(V)のブロム誘導体は、一般式[式中、R1、R2及びnは上述の通り
である]のケトアミドの環化によって得ることができる。
反応は脱水剤例えばオキシ塩化燐、塩化チオニル、又はクロルスルポン酸の存在
下に或いはアリールスルホニルクロリド(ベンゼンスルホニルクロリド、トシル
クロリド)の存在下にピリジン中で行われる。また反応は溶媒の有無下に5〜1
50℃の温度で行われる。反応を溶媒中で行うならば、それは有利にはシクロヘ
キサン、芳香族溶媒(トルエン)又は塩素化溶媒(塩化メチレン、1,2−ジク
ロルエタン)かう選択される。
一般式(Vl)のブロム誘導体は、一般式C1−C0−(CH2)n−Br (
Vl)[式中、nは上述した通りである]
の酸クロリドを一般式
[式中、R1及びR2は上述した通りである]のアミノケトンの塩酸塩に作用さ
せることによって得ることができる。
この反応は一般に過剰量の一般式(■)の酸クロリド及び窒素塩基例えばピリジ
ン又は3級アミン(例えばトリエチルアミン、N−メチルモルフォリン又はN、
N−ジメチルアニリン)又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に行われる。この反応
は有利には塩素化溶媒(クロロホルム、塩化メチレン)中、エーテル(エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1.2−ジメトキシエタン)中、又
は脂肪族もしくは芳香族炭化水素中、5〜120℃の温度で行われる。
一般式(■)のアミノケトンの塩酸塩は、文献G、ドレハール(Drefahl
)ら、ア’7− ヘム(Ann、 Chet) 、5旦旦、82 (1954)
及びJ。
ブラクトーヘム(Prakt、 chew、) 、32.307 (1966)
;M、J、ハツチ(Hatch)ら、J、アム・ケム・ツク(4w、 Chet
s、 Sac、)、75.38 (1953);
B、O,ハウス(House)ら、J、オルグ・ケム(θrg、 Chew、
) 、28.307(1963)、
に記述されている方法に従って或いは下記の実施例に示す如く製造することがで
きる。
R及びR′が水素原子を表わす一般式(n)のニトリルは、アルカリ金属シアニ
ドを一般式
[式中、R1、R2及びnは上述した通りである]のブロム誘導体に作用させる
ことによっても得ることができる。
この反応は一般に水性−アルコール性媒体中、反応混合物の還流温度で行われる
。水性−アルコール性媒体中でのシアン化カリウムの作用は有利に用いられる。
一般式(IX)のブロム誘導体は、一般式(V)のブロム誘導体の製造に用いた
ものと同様の方法で製造できる。
R及びR′が同時にアルキル基を表わす一般式(n)のニトリルは、[式中、R
及びR′は上述した通りである]のニトリルを一般式(v)のブロム誘導体に作
用させることによって製造することができる。
この反応は有利には有機溶媒又は例えばテトラヒドロフラン及びトルエンのよう
な溶媒混合物中リチウムジイソプロピルアミドの存在下において、−70℃の範
囲の温度で行われる。
Rが水素であり、またR′がアルキルである一般式(IF)のニトリルは、一般
式
[式中、RISR2、nl及びR′は上述した通りである]のニトリルの環化に
よっても製造しつる。
この反応は一般式(Vl)の誘導体の環化に対して上述した条件下に行われる。
一般式(X[)のニトリルは一般式
R′
[式中、n及びR′は一般式(XI)に対して上述した通りである]の酸クロリ
ドを一般式(■)のアミノケトンの塩酸塩に作用させることによって製造できる
。
この反応は、一般式(■)の酸クロリドの、一般式(■)のアミノケトンの塩酸
塩との反応に対して記述した条件と同様の条件下に行われる。
一般式(XI)の酸クロリドは実施例で後述する如く又はこの方法で用いるもの
と同様の手順で製造しつる。
本発明による生成物は結晶化又はクロマトグラフィーによって製造することがで
きる。
適当ならば本発明による生成物の異性体は、分子の残りに悪影響を及ぼさない常
法に従って分離できる。例えばそれらはキラルなカラムでのクロマトグラフィー
によって分離しつる。
本発明による生成物は、公知の方法に従って金属塩に転化できる。これらの塩は
適当な溶媒中において強い金属塩基を本発明の生成物に作用させることによって
製造することができる。生成した塩は、適当ならば溶液の濃縮後に沈殿せしめう
る。次いでこれを濾過、傾斜、又は凍結乾燥で分離する。
製薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リチ
ウム)との塩が言及しつる。
一般式(1)の新規なオキサゾール誘導体及びその塩は、ロイコトリエンB4が
含まれる炎症の分野で、特に骨関節炎の分野において特に有用である。それらは
ロイコトリエンB4受容体に対して親和性を有する結果として、その受容体レベ
ルとしての作用を遮断することによりこの作用物質に干渉する。
ロイコトリエンB4受容体に対する親和性は、J、B、チェノ(Cheng)、
J、77−ム・エクスプ・セラプ(Pharn+acology and Ex
perimentalTherapeutics) 、λ36.126 (19
86)の方法に基づく方法に従い、トリチル化したロイコトリエンB4の、モル
モットの肺臓膜への結合に関してその効果を測定することにより示すことができ
る。なおこの技術において、本発明による生成物は5〜550nMの濃度(rc
、。)で活性であることがわかった。
選択した生成物は、D、 E、グリスウオルド(Griswold)ら、インフ
ラメーショ/ (Inflam+aation) 、13 (6) 、727
(1989)に記述された方法に基づく技術に従い、LTB、のマウス腹腔内へ
の注射によって誘導された細胞の充血(afflux)を生体内で相殺すること
によるロイコトリエンB4拮抗剤であることも示された。この技術において、生
成物は経口的に20〜100mg/kgの投与量において活性のあることがわか
った。
更に本発明による生成物は非常に低毒性であるという利点をもつ。経口投与の場
合、そのマウスにおける毒性(LD、。)は200mg/kg〜Ig/kg以上
である。
特に有利なものは、
R及びR′が同一でも異なってもよく且つ水素原子又はメチル基であり、R,及
びR2が同一でも異なってもよく且つ水素もしくはハロゲン原子又はメトキシ基
を表わし、そして
nが4又は5に等しい、
オキサゾール誘導体であり、中でも特に次のオキサゾール誘導体を含む
5− +6− [4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサジノルコ
ヘキシル)テトラゾール;
5− +7− [4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]
−2−へブチル)−IH−テトラゾール;5− +7− [4,5−ビス(4−
メトキシフェニル)−2−オキサシリル]−2−メチルー2−ヘプチル)−IH
−テトラゾール;5−+5−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オ
キサジノル]ペンチル)テトラゾール:
5− [6−[4−(4−クロルフェニル) −5−(4−メトキシフェニル)
−2−オキサシリル]ヘキシル)テトラゾール。
次の実施例は本発明を例示するが、それを限定するものではない。
実施例1
ジメチルホルムアミド850cm3に溶解した7−[4,5−ビス(4−メトキ
シフェニル)−2−オキサシリル]へブタンニトリル42gをナトリウムアジド
21g及び塩化アンモニウム17.3 gと共に撹拌しながら105℃に50時
間加熱した。
次いで混合物を室温へ戻し、更なる量のナトリウムアジド(21g)及び塩化ア
ンモニウム(17,3g)で処理し、次いで再び105℃で60時間撹拌した。
冷却後、不溶性の生成物を濾別し、溶液を水255Qcm3で希釈し、次いで2
N塩酸でpH3にし、酢酸エチル300cm3で3回抽出した。−緒にした有機
溶液を、最初に水300cm3で3回及び飽和塩化ナトリウム水溶液10100
Cで2回振とうし且つ静置させることによって洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧(5,2k P a)下に蒸発させた。この蒸発残渣を、シリ
カゲル(50〜200μ)420gを含む内径5.8cmのカラムでのクロマト
グラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル4.21!、次いでジイ
ソプロピルエーテル/酢酸エチル(容量比70:30)の混合物211最後にジ
イソプロピルエーテル/酢酸エチル(50:50)2.21を用いて流出させて
200cm3ずつ画分を集めた。最後の流出混合物からの両分を蒸発させること
によって得た固体残渣を一緒にし、酢酸エチル130cm’中で再結晶させた。
5− +6− [4,5−ビス(4−メトキンフェニル)−2−オキサジノルコ
ヘキシル)テトラゾール204g(43,7%)を融点124℃の白色の結晶形
で得た。
7−[4,5−ビス(4−メトキンフェニル)−2−オキサシリル]へブタンニ
トリルは次の如(製造した
7−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]−2−ンア
ノヘブタン酸67.5 gを、二酸化炭素の発生が止むまで180℃に加熱した
(7時間)。冷却後、残油をエチルエーテル400cm3に溶解した。このエー
テル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50cm3で3回及び水1000m3
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。この蒸
発残渣を、シリカゲル(50〜200μ)360gを含む直径5.8cmのカラ
ムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル/酢酸エ
チル(容量比70:30)の混合物3.51により流出させて250cm’ずつ
画分を集めた。0.5〜3.51の間に流出する画分を濃縮乾固した。この結果
7−[4,5−ビス(4−メトキンフェニル)−2−オキサシリル]へブタンニ
トリル52.3g (75,9%)を油の形で得た。これを上述の反応に直接使
用した。
7−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサジノル]−2−シア
ノヘプタン酸は次の方法で製造した:トルエン320中4.5−ビスービス(4
−メトキシフェニル)−2−(6−ブロムヘキサンアミド)エタノン84゜8g
の溶液に、オキシ塩化燐53cm3を撹拌しながら添加した。この混合物を80
℃まで4時間加熱し、次いで減圧(5,2kPa)下に濃縮乾固した。この残渣
に氷冷水250cm3を添加し、混合物をジクロルメタン(150cm’で3回
)により抽出した。−緒にした有機抽出物を水(100cm’で2回)及び飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(100cm3で2回)により洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧(0,2kPa)下に濃縮乾固し、粘稠
な油78.1g (95,9%)を得た。
これをジメチルホルムアミド75cm’に溶解し、次いでこの溶液を、ジメチル
ホルムアミド550cm3中ノアノ酢酸エチル103 g、テトラブチルアンモ
ニウムヨーダイドロ 7g及び炭酸カリウム25gの混合物に添加した。この懸
濁液を60℃で12時間撹拌した。冷却後に水2.51を添加し、混合物をジエ
チルエーテル(500cm3で3回)で抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を
水75cm3で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧(5,2
kPa)下に濃縮乾固した。この残渣を、シリカゲル200gを含む直径5 8
crnのカラムでのクロマトグラフィーに供した。このカラムを、ジイソプロピ
ルエーテルとヘキサンを等部で含む混合物21で流出させて200cm’ずつ画
分を集め、これらの両分を捨てた。次いで純粋のジイソプロピルエーテル3.5
1で流出させ、これを減圧(0,2k P a)下に濃縮乾固した。
粘稠な残渣59.3gを得た。これをエタノール490cm3に溶解した。
1ON水酸化ナトリウム25.4cm3を添加し、この溶液を20℃で3時間撹
拌した。溶媒を除去し、残渣に水110cm3中塩酸(d=1.18)22cm
3の溶液を添加した。沈殿を濾過し、水洗し、真空下に五酸化燐で乾燥した。7
−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサゾジルコ−2−ノアノ
へブタン酸491gを白色がかった粉末形で得た。融点 150℃(分解、脱カ
ルボキシル化)。
1.2−ビス(4−メトキンフェニル)−2−(6−ブロムヘキサンアミド)エ
タノンを次の方法で製造した・6−ブロムヘキサノイルクロリド47gを含むジ
クロルメタン250cma中2−アミノ−1,2−ビス(4−メトキシフェニル
)エタノン[G、ドレファール(Drefahl)及びM、ハート7ン(Har
tman) 、アン・ヘム(Ann、 Chell、) 、1954.589.
82〜90頁に従って製造]の、5℃に冷却し且つ撹拌している懸濁液に、ジク
ロルメタン500m3中ピリジン41.5gの溶液を50分間かけて添加した。
この混合物を室温で20時間撹拌した。水60cm3を添加し、静置した後に有
機相を分離し、これをIN塩酸50cm’で2回、次いで水30cm3で2回洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。
固体残渣を、ジイソプロピルエーテル(1300cm”)及びイソプロパツール
(80cm3)の混合物中で再結晶させた。1.2−ビス(4−メトキシフェニ
ル)−2−(6−ブロムヘキサンアミド)エタノン84゜9g(90%)を得た
。融点、93℃。
実施例2
実施例1における如き方法に従った。ジメチルホルムアミド700m3中6−[
4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサジノル]ヘキサンニトリル
3.4 g1ナトリウムアジド1.45g及び塩化アンモニウム1.76gの混
合物を105℃に60時間加熱した。ナトリウムアジド及び塩化アンモニウム(
前述と同一量)の添加後、混合物を再び60時間105℃にした。室温において
混合物を水210cm’で希釈し、2N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(50cm
”で3回)で抽出し、そして反応生成物を実施例1に記述したように精製した。
分離した固体を酢酸エチル600m3中で再結晶し、5− [5−[4,5−ビ
ス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]ペンチル)テトラゾ−・ルの
白色の固体1.7g (44,8%)を得た。融点、150℃。
6−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]ヘキサンニ
トリルは次の方法で製造した;エタノール23cm”中4.5−ビス(4−メト
キシフェニル)−2−(5−ブロムペンチル)オキサゾール5g及び水9cm3
に溶解した青酸カリウム1.1gの溶液を15時間還流させた。溶媒の蒸発後、
有機/無機残渣をジエチルエーテル4Qcm’及び水IQcm”に溶解し、エー
テル相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液10cm’で洗浄し、濾過し、硫酸マ
グネシアで濃縮乾固した。この粘稠な残渣(4,4g)を、シリカゲル(50〜
210μm)80gを含む有効直径2cmのカラムでのクロマトグラフィーに供
した。このカラムをジイソプロピルエーテル1.2t’で流出させ、50cm3
ずつ画分を集めた。0.2〜1.2tの間に出る両分を濃縮乾固した。6−[4
,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]ヘキサンニトリル3
.5g(80%)を淡黄色の油の形で得た。
実施例3
ジメチルホルムアミド30cm3中7−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)
−2−オキサシリル]ヘキサンニトリル1,5gを、実施例2に定義した。(加
熱及び時間)条件に従い、ナトリウムアジド073gで2回及び塩化アンモニウ
ム0.60 gで2回処理した。単離した粗生成物(1,6g)を、シリカゲル
(50〜200μ)20gを含む直径2cmのカラムでのクロマトグラフィーに
供した。このカラムを、最初にジイソプロピルエーテル0.91’、次いで酢酸
エチル0.61で流出させて100cm3ずつ画分を集めた。酢酸エチル流出物
を3Qcm’まで濃縮し、この溶液を冷却し、5− [6−[4,5−ビス(4
−クロルフェニル)−2−オキサシリル]ヘキシル)テトラゾール0.8g(4
8%)を白色の結晶形で得た。融点148℃。
7−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−オキサシリル]へブタンニト
リルは次の方法で製造した・4.5−ビス(4−クロルフェニル)−2−(5−
ブロムペンチル)−オキサゾール8.8gを、tert−ブチルシアノアセテー
ト14.1gを含有するジメチルホルムアミド60cm3に溶解した。この溶液
に炭酸カルシウム2.8g及びテトラブチルアンモニウムヨーダイト08gを添
加した。この混合物を45〜50℃で32時間撹拌した。冷却後に水200cm
3を添加し、この混合物をジエチルエーテル(50cm3で3回)で抽出した。
この有機抽出物を水(20cm”で3回)洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮乾固した。この残渣を、シリカゲル(50〜200μ)200gを
含有する直径3cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。
カラムをジエチルエーテル/ヘキサン(容量比20:80)の混合物21で流出
させて、100cm3ずつ画分を集めた。0.5〜21の間に流出する画分を濃
縮乾固した。黄色がかった油10gを得た。
これを純粋なぎ酸20cm3に溶解し、溶液を20℃で21時間撹拌した。これ
を二酸化炭素の発生が止むまで170℃に加熱することにより濃縮乾固した。こ
の残渣を冷却し、水20cm3を添加し、混合物をジエチルエーテル(20cm
3で3回)により抽出した。−緒にした有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液50cm3及び次いで水2Qcm3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、濃縮乾固した。
この残渣を、シリカゲル(50〜200μ)64gを含むカラム([径2cm)
でのクロマトグラフィーに供した。カラムを塩化メチレン0゜91で流出させ、
5Qcm3ずつ画分を集めた。0.4〜0.91!の間で流出する両分を濃縮乾
固した。この結果7−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−オキサシリ
ル]ペンタンニトリル1.6g(20%)を融点64℃の白色粉末形で得た。
4.5−ビス(4−クロルフェニル)−2−(5−ブロムペンチル)−オキサゾ
ールは次の方法で製造したニオキシ塩化燐40gを含むトルエン8Qcm”中1
.2−ビス(4−クロルフェニル)−2−(6−ブロムヘキサンアミド)エタノ
ン39.5gを80℃で3時間撹拌した。真空下に蒸発乾固した後、氷冷水10
0cm3を添加した。この混合物をジエチルエーテル(120cm3で3回)に
より抽出し、このエーテル溶液を、水(50cm3で3回)及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液(100cm3で2回)で連続的に洗浄した。
有機相を乾燥し、濃縮乾固した。この固体残渣をヘキサン400cm3に溶解し
、溶液を動物炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。濾液を10℃まで冷却し、
沈殿を除水し、乾燥した。この結果4.5−ビス(4−クロルフェニル)−2−
(5−ブロムペンチル)オキサゾール33g(87%)を融点98℃の白色結晶
の形で得た。
1.2−ビス(4−クロルフェニル)−2−(6−ブロムヘキサンアミド)エタ
ノンは実施例1のケトアミドに対して記述した方法で製造した。
2−アミノ−1,2−ビス(4−クロルフェニル)エタノン塩酸塩[M。
J、ハツチ(Hatch)及びDJ、クラム(Cram) 、J、アメル・ケム
・ツク(^l!er、 Che(Sac、 ) 、1953.75.38〜44
頁]37.1g。
6−プロムヘキサノイルクロリド26.2g及び塩化メチレン140cm’を出
発物質とし、塩化メチレン30cm3中ピリジン23.4gを添加した。次いで
実施例Iにおける如き方法に従い、処理からの固体残渣をジイソプロピルエーテ
ル300cm3中で結晶化させた。1,2−ビス(4−クロルフェニル)−2−
(6−ブロムヘキサンアミド)エタノン40.5g(75%)を融点105℃の
白色結晶として得た。
実施例4
実施例2の方法に従い、6− [4,5−ビス(4−クロルフェニル)=2−オ
キサシリル]ヘキサンニトリル2,4g、ナトリウムアジドエ。
2g及び塩化アンモニウム1gをジメチルホルムアミド45cm”中で48時間
加熱した。ナトリウムアジド及び塩化アンモニウムを(前述と同一の量で)添加
し、混合物を再び105℃まで48時間加熱した。反応生成物を上述の実施例に
おける如(抽出し、ジイソプロピルエーテル80cm3中で結晶化させた。融点
100℃の白色の結晶である5−(5−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)
−2−オキサシリル]フェニル)−テトラゾール1.2gを得た。
6−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−オキサジノル]−ヘキサンニ
トリルは、実施PI2に従って水8cm3に溶解した青酸カリウム0.9gの添
加下に、実施例3の4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−(5−ブロムペ
ンチル)オキサゾール4.4gをエタノール40cm’中で12時間加熱還流す
ることにより製造した。ジイソプロピルエーテル50cm3中での再結晶後、融
点108℃の白色結晶の6−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−オキ
サシリル]−ヘキサンニトリル2.5g(64%)を得た。
実施例5
前述実施例に従い、7−(4,5−ジフェニル−2−オキサシリル)−へブタン
ニトリル1g、ナトリウムアジド0.9g2回及び塩化アンモニウム0.7g2
回をジメチルホルムアミド20cm3中で加熱した。
抽出に由来する固体残渣を酢酸エチル(5cm’)及びジイソプロピルエーテル
(15cm3)の混合物中で結晶化させた。融点132℃の5− [6−(4,
5−ジフェニル−2−オキサシリル)ヘキシル]テトラゾール0.4g(35%
)を白色結晶の形で得た。
7−(4,5−ジフェニル−2−オキサシリル)へブタンニトリルは実施例3に
従って製造した:
トルエン35cm3中2−(6−ブロムヘキサンアミド)−1,2−ジフェニル
エタノン15g及びオキシ塩化燐17.8g(80℃で4時間)から、黄色がか
った油11.5gを得た。この油7.4gを、tert−ブチルシアノアセテー
ト14.1 g、テトラブチルアンモニウムヨーダイト0.8g及び炭酸カリウ
ム2.8gを含むジメチルホルムアミド60cm”中において撹拌しながら26
時間50℃まで加熱した。この反応の有機抽出物からの残渣を、シリカゲル20
0gを含む直径3cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイ
ソプロピルエーテル及びヘキサン(容量比1:1)の混合物2.51で流出させ
て、10Qcm3ずつ画分を集めた。1.5〜2.51の間で流出する両分を濃
縮乾固し、黄色がかった油2.5gを得た。
この油を、p−トルエンスルホン酸0.1gを含有するキシレン50cm”に溶
解し、混合物を7時間加熱還流させた。蒸発乾固後、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液60cm3及びジエチルエーテル120cm3を添加した。このエーテル溶液
を水30cm’で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。この残渣
を、シリカゲル(50〜200μ)50gを含む直径2cmのカラムでのクロマ
トグラフィーに供した。このカラムを、ジイソプロピルエーテル0.41及び次
いで酢酸エチル0゜51で流出させて50cm3ずつ画分を集めた。酢酸エチル
流出物を濃縮乾固し、黄色がかった粘稠な油1gを得た。この油を本実施例の最
初の工程で直接使用した。
2−(6−ブロムヘキサンアミド)−1,2−ジフェニルエタノンは実施例1に
従って製造した:
塩化メチレン65cm3中アミドデオキシベンゾイン塩酸塩[H,O,ハウス(
House)及びW、F、バーコウイツ(Berkowitz) 、J、オルグ
・ケム(Org、 Chet) 、2旦、307 (L963)] 112.9
gび6−プロムヘキサノイルクロリド12.9 gから、そしてジイソプロピル
エーテル100cm3中での再結晶後、2−(6−ブロムヘキサンアミド)−1
,2−ジフェニルエタノン15.1g(74,6%)を融点92℃の白色結晶の
形で得た。
実施例6
実施例5に従い、7− [4−(4−クロルフェニル)−5−(4−メトキシフ
ェニル)−2−オキサシリル]へブタンニトリル4g1ナトリウムアジド2g2
回及び塩化アンモニウム1.7g2回をジメチルホルムアミド5Qcm’中で加
熱した。ジエチルエーテル75cm”で3回の有機抽出物に由来する固体残渣を
トルエン50cm’中で結晶化させ、融点132℃の白色結晶である5−+6−
[4−(4−クロルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−2−オキサ
シリル]ヘキシル)−テトラゾール2.5g(56%)を得た。
7− [4−(4−クロルフェニルリ−5−[4−メトキシフェニル)−2−オ
キサシリル]へブタンニトリルは実施例2の一連の反応に従い、3段階で製造し
た。
7−ブロムヘブタノイルクロリド4.9gを含有するジクロルメタン50cm3
中2−アミノ−2−(4−クロルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エ
タノン塩酸塩[G ドレファール(Drefahl) 、G。
ヒューブリーン(Heublein) 、K、フリッシエ(Fritsche)
及びR,ジーマン(SieIIlann) 、J ブラツト・ケム(Prakt
、 Chem、 ) 、1966.32.307〜310頁]6.2gの、撹拌
し且つ5℃まで冷却した懸濁液に、ジクロルメタン5−cm3中ピリジン4gを
添加した。生成物を上述の実施例に従って単離し、粘稠な黄褐色の油8gを得た
。このトルエン50cm5中溶液をオキシ塩化燐5cm3で処理した。この反応
に由来する生成物をシリカゲル(50〜200μ)150gを含む直径2.8c
mでのクロマトグラフィーにより精製した。カラムをジイソプロピルエーテル及
びヘキサンの等容量部屋合物0,51で流出させて、500m3ずつ画分を集め
た。0.2〜0.51で流出する両分を濃縮乾固し、淡黄色の油7gを得た。こ
れをエタノール50cm3に溶解し、水10cm3中シアン化カリウム1.5g
の溶液を添加し、混合物を6時間還流させた。この反応の生成物を、シリカゲル
(50〜150μ)120gを含む直径2.8cmのカラムでのクロマトグラフ
ィーに供した。カラムを、最初にジイソプロピルエーテル及びヘキサンの等部混
合物1.61及び次いでジエチルエーテル0.51!で流出させ、100cm’
ずつ画分を集めた。後者の溶媒に由来する画分を濃縮乾固し、7− [4−(4
−クロルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]へブ
タンニトリル4.3g(55%)を融点35℃の固体形で得た。
実施例7
実施例5に従い、6− [4−(4−クロルフェニル)−5−(4−メトキシフ
ェニル)−2−オキサジノルコヘキサンニトリル4g1ナトリウムアジド2g2
回及び塩化アンモニウム1.7g2回をジメチルホルムアミド50cm3中で加
熱した。この反応生成物を、シリカゲル(50〜200μ)40gを含む直径2
cmのカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、最初にジイ
ソプロピルエーテル0.211次いで酢酸エチル0.31で流出させ、25cm
’ずつ画分を集めた。
酢酸エチル流出物を濃縮乾固し、固体残渣をエタノール40cm5中で結晶化さ
せた。融点160℃の白色結晶の5− (5−[4−(4−クロルフェニル’)
−5−(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]ペンチル)テトラゾール
2g(45%)を得た。
6− [4−(4−クロルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−2−オ
キサシリル]ヘキサンニトリルは次の方法で製造した:トルエン100cm3中
2−(6−ブロムヘキサンアミド) −2−(4−クロルフェニル)−1−(4
−メトキシフェニル)エタノン8g及びオキシ塩化燐5cm3を80℃に6時間
加熱した。この混合物を減圧下に濃縮乾固し、氷冷水50cm”及びジエチルエ
ーテル150cm”を添加した。エーテル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液100cm3で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し且つ真空下に濃縮乾固し
た後、淡黄色の油7gを得た。これをエタノール50cm”に溶解し、水50m
3中シアン化カリウム1.5gを添加した。この混合物を6時間加熱還流し、次
いで濃縮乾固し、水50cm3及びジエチルエーテル100cm’を添加した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。
残渣をヘキサン30cm’中で結晶化させた。融点50℃の白色の結晶5gを得
た。
2−(6−ブロムヘキサンアミド)−2−(4−クロルフェニル)−1−(4−
メトキシフェニル)エタノンは実施例6に従って製造した=6−プロムヘキサノ
イルクロリド4.5gを含有する塩化メチレン50cm’中2−アミノ−2−で
4−クロルフェニル)−1−(4−メトキジフェニル)エタノン塩酸塩[G、ド
レファールら、J、ブラツト・ヘム(Prakt、 Chet) 32−130
7 (1966)コロ、2g及び塩化メチレン5cm3中ピリジン4gから、融
点96℃の白色結晶の2−(6−ブロムヘキサンアミド)−2−(4−クロルフ
ェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エタノンを得た。
実施例8
実施例7に従い、6− [5−(4−クロルフェニル)−4−(4−メトキシフ
ェニル)−2−オキサシリル]ヘキサンニトリル15g、ナトリウムアンド7.
5g2回及び塩化アンモニウム6.2g2回をジメチルホルムアミド150cm
3中で加熱した。この反応生成物を、シリカゲル150gを含む直径2cmのカ
ラムでのクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、酢酸エチル0,8E
で流出させて50cm3ずつ画分を集めた。0.2〜0.81で流出する画分を
濃縮乾固し、残渣を酢酸イソプロピル70cm’中で結晶化させ、融点122℃
の白色結晶の5− +6− [5−(4−クロルフェニル)−4−(メトキシフ
ェニル)−2−オキサジノル]ヘキシル)テトラゾール4.5g(27%)を得
た。
7− [5−(4−クロルフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−2−オ
キサジノル]へブタンニトリルは実施例6に従って製造した7−ブロムヘブタノ
イルクロリド27.2gを含むジクロルメタン15Qcm3中2−アミノ−1−
(4−クロルフェニル)−2−(4−メトキンフェニル)エタノン塩酸塩35g
を出発物質とし、ジクロルメタン30cm3中ピリジン22.5 gを添加した
。この反応生成物を、シリカゲル300gを含む直径2.8cmのカラムでのク
ロマトグラフィーによって精製した。カラムをジイソプロピルエーテル1.21
で流出させて50cm’ずつ画分を集めた。0.2〜1.21!で流出する両分
を濃縮乾固し、黄色がかった油285gを得た。これをトルエン115cm”に
溶解し、オキシ塩化燐33gで処理した。この反応生成物を、シリカゲル150
gを含む直径2.8cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジ
イソプロピルエーテル0.81で流出させ、50Cm3ずつ画分を集めた。0.
3〜0.81で流出する両分を減圧下に濃縮乾固した。この結果黄色がかった油
を得た。
この油にエタノール100cm3及び水20cm5中シアン化カリウム8gの溶
液を添加した。混合物を還流するまで22時間加熱した。この反応の生成物をシ
リカゲル150gを含む直径2cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。
カラムをジイソプロピルエーテル0.91で流出させて50cm3ずつ画分を集
めた。0.25〜0.91で流出する画分を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色の油1
5gを集め、この油を上の5− [6−[5−(4−クロルフェニル)−4−(
4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]ヘキシル)テトラゾールの合成に
直接使用した。
2−アミノ−1−(4−クロルフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エタ
ノン塩酸塩は次の方法で製造した:塩酸(d=1.18)135cm3を含むエ
タノール300cm3に溶解した2−アセチルアミノ−1−(4−クロルフェニ
ル)−2−(4−メトキシフェニル)エタノン45gを還流するまで7時間還流
した。珪藻土を通して濾過し且つ真空下に濃縮乾固した後、固体残渣にアセトン
を添加し、濾過し、同一の溶媒75cm’で2回洗浄した。2−アミノ−1−(
4−クロルフェニル)−2−(4−メトキンフェニル)エタノン塩酸塩36g(
80%)を融点230℃の非晶性の白色粉末として得た。
2−アセチルアミノ−1−(4−クロルフェニル)−2−(4−メトキンフェニ
ル)エタノンは次の方法により1−(4−クロルフェニル)−2−(4−メトキ
ンフェニル)エタノン[G、 C,スミス(Swith)、F、 D、バグレー
(Bagley)及びRティラー(TayLor) 、J、アメル・ケム・ツク
(Affler、 Chet Soc、) 、1961.83.3647頁]か
ら製造した・ケトンのアルコレートの存在におけるアルキルナイトライドでノニ
トロソ化法[C,F、 :l−ルシュ(Koelsch)及びC,D、し・クレ
ール(Le C1aire) 、J 、オルグ・ケム(Org、 Chell、
) 、6.531 (1941)コに従い、エタノール160cm’中1−(4
−クロルフェニル)−2−(4−メトキンフェニル)−エタノン40gの溶液を
、ナトリウムエチレート40gの溶液(ナトリウム78g及びエタノール240
cm”から調製)に20℃で添加した。混合物を1時間撹拌した後、発熱反応を
30〜40℃に抑えるように亜硝酸ブチル38.8gを添加し、室温で攪拌を1
6時間続けた。この混合物を、酢酸21cm’を含む水1.21中へ注いだ。得
られた混合物を塩化メチレン(150cm”で3回)で抽出し、−緒にした有機
抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液120cm”、次いで水5Qcm’で2
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。黄色がかっ
たペースト状の残渣44gを得た。この残渣を、ペンジルモノオキシムをアセト
アミドデオキシベンゾインへ転化するために記述された方法[H,O,/\ラウ
スびW、F。
ハーコウイツ、J、オルグ・ケム(Org、 Chet ) 、1963.28
.307頁]に従い、次の反応に直接使用した。この反応の生成物(44g)を
、無水酢酸216gを含む酢酸200gに溶解した。この撹拌溶液に、発熱反応
が40〜50℃に保てるように微粉末の亜鉛(44μ)40gを2時間かけて添
加した。20℃で4時間撹拌した後、混合物をガラスフィルターを通して濾過し
たっ濾液を半分まで濃縮し、エタノール40Qcm3を添加し、混合物を還流す
るまで1時間加熱した。これを減圧下に濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン800
cm’に溶解し、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150cm3で3回
)及び水100cm3で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固
した。
この固体残渣をエタノール290cm5中で結晶化させた。これを減圧下に濃縮
乾固し、残渣を塩化メチレン800cm3に溶解し、有機溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液(150cm”で3回)及び水100cm3で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。
固体残渣をエタノール290cm”中で結晶化させた。2−アセチルアミノ−1
−(4−クロルフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エタノン46g(9
4%)を融点140℃の白色の結晶形で得た。
実施例9
実施?41に記述した条件(時間及び条件)に従い、ジメチルホルムアミド50
cm”中(R5)=7− [4,5−ビス−(4−メトキシフェニル)−2−オ
キサシリル]−2−メチルへブタンニトリル10gをナトリウムアジド4.8g
で2回及びトリエチルアミン塩酸塩10.2 gで2回処理した。処理後、反応
生成物を、シリカゲル(50〜200μ)90gを含む直径2.8cmのカラム
でのクロマトグラフィーに供した。
カラムをジイソプロピルエーテル1.81及び次いでジイソプロピルエーテル/
酢酸エチル(容量比30・70)2.21で流出させ、200Cm3ずつ画分を
集めた。最後の流出混合物からの画分を減圧(0,2kPa)下に濃縮乾固した
。得られた残渣(8,4g)を0.IN水酸化ナトリウム178cm3に溶解し
、この溶液を減圧(0,2k P a)下に濃縮した。得られた生成物を撹拌し
ながらジイソプロピルエーテル50cm3に墾濁させ、濾過し、ジイソプロピル
エーテル20cm3で2回洗浄し、乾燥した。この結果(R5)−5−(7−[
4,5−ビス(4−メトキンフェニル)−2−オキサシリル]−2−ヘプチル)
−IH−テトラゾールのナトリウム塩8.1g(69%)を融点104℃の白色
の結晶形で得た。
(R3)−7−[4,5−ビス(4−メトキンフェニル)−2−オキサシリル]
−2−メチルへブタンニトリルは次の如く製造した:トルエン650m3中(R
3)−1,2−ビス(4−メトキシフェニル)−2−(7−シアノオクタンアミ
ド)エタノン13.8gの溶液にオキシ塩化燐15gを撹拌しながら添加し、混
合物を80℃まで4時間加熱した。この溶液を水50g上に注ぎ、静置した後ト
ルエン相を分離した。
水性相を酢酸エチル5Qcm3で2回抽出した。−緒にした有機抽出物を水(2
0cm’で3回)及び飽和塩化ナトリウム水溶液30cm3で洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル(50〜2
00μ)100gを含む直径2.8cmのカラムでのクロマトグラフィーに供し
た。カラムをジイソプロピルエーテル1.8fで流出させて50cm3ずつ画分
を集めた。0.3〜1.81で流出する両分を減圧(0,2kPa)下に濃縮し
た。(R8)−7−[4゜5−ビス(4−メトキンフェニル)−2−オキサシリ
ル]−2−メチルへブタンニトリル12.4g(93%)を黄色がかった油の形
で得、これを続く反応に直接使用した。
プロトンNMRスペクトル(300MHz、CDC15、δ:ppm5J:Hz
):
1.3 (d、 J=6.5.3H,−CH5)1.35〜1.75 (mt、
6H1中央の=C旦2基)2.83 (t、J=7.2H1=C旦2オキサゾー
ルに対してα位)3.84 (s、6H1−OC旦、)
6.91 (d、J=8.5.4H1OCR3基に対して芳香族オルト位)75
1及び7.56 (2d、J=8.5.4H1芳香族)(R5)−1,2−ビス
(4−メトキシフェニル)−2−(7−シアノオクタンアミド)エタノンは次の
如く製造した:硫酸水素ナトリウムのIM溶液45cm3及びジエチルエーテル
100cm3の混合物に7−ジアツオクタン酸シンクロヘキシルアミン塩14゜
4gを添加した。この混合物を20℃で15分間撹拌し、有機相を分離した。こ
れを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。この残渣
を塩化チオニル24.6 gで処理し、50℃まで3時間加熱した。混合物を減
圧下に蒸発させた。この残渣油をジクロルメタンlQcm’に溶解し、得られた
溶液を、ピリジン7.8gを含むジクロルメタン50cm”中2−アミノ−1,
2−ビス(4−メトキシフェニル)エタノン塩酸塩の、撹拌し且つ5℃まで冷却
した懸濁液に添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、水40cm3を添加し
、静置した後有機相を分離し、これをIN塩酸200m3及び水(20cm3で
3回)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。この残渣を、シリカゲル(50〜200μ)100gを含む直径
2.8cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピル
エーテル/酢酸エチル(容量比80:20)混合物41で流出させ、200cm
”ずつ画分を集めた。0.6〜41で流出する両分を減圧(0,2kPa)下に
濃縮した。(R8)−1,2−ビス(4−メトキシフェニル)−2−(7−シア
ノオクタンアミド)エタノン13゜9g(83%)を黄色がかった油の形で得、
これを続く反応に直接使用した。
プロf−:zNMRスペクトル(200MHz、CDCl3、δ:ppm。
6.82及び6.87 (2d、J=9.4 H、OCR3基に対して芳香族オ
ルト位)
6.99(ブロードd、J=7、−CON旦−)7.3 (d、J=9.2H,
芳香族)7.95 (d、J=9.2H,C=Oに対して芳香族オルト位)7−
ジアツオクタン酸ジシクロヘキシルアミン塩は次の如く製造した:
6−ブロムヘキサン酸100g及びシアノ酢酸エチル253.4gをジメチルホ
ルムアミド900cm”中に溶解し、この混合物に炭酸カリウム61.9g及び
テトラブチルアンモニウムブロマイド16.5gを添加した。この懸濁液を60
℃で5時間撹拌した。冷却後、水2.71を添加し、混合物をジエチルエーテル
(200cm3で3回)で抽出した。
−緒にしたエーテル抽出物を水100cm3で3回及び次いで飽和塩化ナトリウ
ム溶液100cm”で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸
発させた。この蒸発残渣を減圧(0,01k P a)下に144℃で蒸留し、
無色の油95.1g(83%)を得た。これをジメチルホルムアミド740cm
3に溶解し、そしてこの混合物に炭酸カリウム51.1 g、テトラブチルアン
モニウムヨーダイト13.7g及びヨウ化メチル105gを添加した。この懸濁
液を20℃で18時間撹拌し、水2.21を添加し、混合物をジエチルエーテル
(200cm’で3回)で抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を水100cm
’で6回及び飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を蒸発乾固した。この蒸発残渣を減圧(0,01kP −a
)下に130℃で蒸留した。無色の油93.3g(93%)を得た。
これをエタノール430cm3に溶解し、水40cm5中純度86%水酸化カリ
ウム56.6gの溶液を添加した。この混合物を20℃で48時間撹拌し、12
N塩酸で酸性にし、減圧下に濃縮乾固した。残渣に水40cm’を添加し、混合
物をジエチルエーテル(100cm’で3回)で抽出し、−緒にしたエーテル抽
出物を水30cm3で3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾
固した。この蒸発残渣を、二酸化炭素の発生が終るまで3時間160℃まで加熱
し、次いで生成物を205〜210℃で減圧(0,01kPa)下に蒸留した。
この結果酸46.8gを得、これをジシクロヘキシルアミン376gと共にジエ
チルエーテル250cm3に溶解した。混合物を撹拌しながら1時間放置し、沈
殿物を濾過した。濾液を再びシンクロヘキシルアミン50gで処理し、夜通し放
置した。沈殿したジシクロヘキシルアミン塩を濾過し、ジエチルエーテル500
m3で2回洗浄し、乾燥した。7−シアツオクタン酸ジンクロヘキシルアミン塩
51.4g (42%)を融点85℃の白色の粉末形で得た。
実施例10
実施例1に記述した(時間及び温度)条件下に、ツメチルホルムアミド4Qcm
’中(R5)−7−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−オキサシリル
]−2−メチルへブタンニトリル4.45gをナトリウムアジド2.1gで2回
及びトリエチルアミン塩酸塩4.4gで2回処理した。処理後反応生成物を、シ
リカゲル(50〜200μ)115gを含む直径28cmのカラムでのクロマト
グラフィーに供した。カラムを、ジイソプロピルエーテル1.2t’及び次いで
ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(容量比80 : 20)混合物2.81
で流出させ、200cm3ずつ画分を集めた。最後の流出液混合物からの画分を
減圧(0,2kPa)下に濃縮乾固した。(R8) −5−+7− [4,5−
ビス(4−クロルフェニル)−2−オキサシリル]−2−ヘプチル)−IH−テ
トラゾール2.7g(55%)を融点144℃の白色結晶形で得た。
(R3)−7−[4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−オキサゾジルコ−
2−メチルへブタンニトリルは実施例9に記述した条件に従って製造した。
トルエン35cma中(R5)−1,2−ビス(4−クロルフェニル)−2−(
7−シアツオクタンアミド)エタノン7.5gの溶液にオキシ塩化燐8gを撹拌
しながら添加し、混合物を90℃まで6時間加熱した。
この処理後に得られた生成物を、シリカゲル(50〜200μ)110gを含む
直径2.8cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロ
ピルエーテル0.61で流出させて、50cm3ずつ画分を集めた。0.15〜
061で流出する両分を減圧(0,2kPa)下に濃縮した。(R3)−7−[
4,5−ビス(4−クロルフェニル)−2−オキサシリル]−2−メチルへブタ
ンニトリル6.6g(91%)を黄色がかった油の形で得、これを続く反応に直
接使用した。
プロトンNMRスペクトル(300MHz、CDC1,、δ:ppm。
7.34 (d、J=8.5.4H,CI原子に対して芳香族オルト位)749
及び7.54 (2d、J=8.5.4H1芳香族)(R3)−1,2−ビス(
4−クロルフェニル)−2−(7−シアツオクタンアミド)エタノンは実施例9
に記述した条件下に製造した:硫酸水素ナトリウムIM溶液26cm’及びジエ
チルエーテル60cm3の混合物に7−シアツオクタン酸ジシクロヘキシルアミ
ン塩8.2gを添加した。この混合物を20℃で15分間撹拌し、次いで有機相
を分離した。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。この残渣を塩化チオニル13.2 gで処理し、50℃まで3時間加熱し
た。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣油をジクロルメタン5cm’に溶解し
、得られた溶液を、ピリジン4.4gを含むジクロルメタン25Cms中2−ア
ミノ−1,2−ビス(4−クロルフェニル)エタノン塩酸塩7gの、撹拌し且つ
5℃に冷却した懸濁液に添加した。処理後に得られた生成物を、シリカゲル(5
0〜200μ)140gを含む直径2.3 cmのカラムでのクロマトグラフィ
ーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル11及び次いでジイソプロピルエ
ーテル/酢酸エチル(容量比90:10)混合物で流出させて250cm3ずつ
画分を集めた。最後の流出側混合物からの両分を減圧(0,2kPa)下に濃縮
乾固した。(R3)−1,2−ビス(4−クロルフェニル)−2−(7−シアツ
オクタンアミド)−エタノン7.6g(80%)を黄色がかった油の形で得、こ
れを続く反応に直接使用した。
プロト:/NMRスペクトル(300MHz、CDCl3、δ:ppm。
J:Hz):
1.26 (d、J=7.3H,−C旦、)1.2〜1.7 (mt、8H1中
央の=C旦、基)2.22 (t、 J=7.5.2)(、=NCO−C旦、−
)2.51 (mt、 IHl−C旦〈)6.44 (d、 J=7、IH,−
Co−C旦−N−Co−)6.90(ブロードdS J=7、IH,−〇〇N旦
−)7.25 (d、J=8.5.4H,Cf原子に対して芳香族オルト位)7
.35 (d、J=8.5.2H1芳香族)7.85 (d、J=8.5.2H
,C=Oに対して芳香族オルト位)。
実施例11
実施例1に記述した(時間及び温度)条件下に、ジメチルホルムアミド30cm
3中(R3)−7−(4,5−ジフェニル−2−オキサシリル)−2−メチルへ
ブタンニトリル3gを、ナトリウムアジド1.7gで2回及びトリエチルアミン
塩酸塩3.6gで2回処理した。処理後、反応生成物をシリカゲル(50〜20
0μ)78gを含む直径2cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラ
ムをジイソプロピルエーテル11及び次いでジイソプロピルエーテル/酢酸エチ
ル(容量比95:5)混合物1.61で流出させて200cm3ずつ画分を集め
た。最後の流出側混合物からの画分を減圧(0,2kPa)下に濃縮乾固した。
(R8)−5−[7−(4,5−ジフェニル−2−オキサシリル)−2−へブチ
ル]−1H−テトラゾール2.3g(68%)を黄色がかった油の形で得た。
プロトンNMRスペクトル(200MHz、CDCl3、δ:ppm。
7.36 (mt、6H,芳香族)
7.57(mt、4H1置換基に対して芳香族オルト位)(R3)−7−(4,
5−ジフェニル−2−オキサシリツリー2−メチルへブタンニトリルは実施例9
に記述した条件下に製造した:トルエン30cm3中(R5)−1,2−ジフェ
ニル−2−(7−ンアノオクタンアミド)エタノン5.75 gの溶液にオキシ
塩化燐7.3gを添加し、混合物を80℃まで6時間加熱した。処理後、得られ
た生成物をシリカゲル(50〜200μ)60gを含む直径2cmのカラムでの
クロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル0.61で流出
させて5Qcm’ずつ画分を集めた。0.1〜0.61!で流出する画分を油の
形で得、これを続く反応に直接使用した。
プロトンNMRスペクトル(200MHz、CDCj!s、δ:ppm、J:H
z):
1.34 (d、J=6.5.3H1−CH,)1.4〜2(mt、8H1中央
の=CH2基)2.64 (mt、IH,−CH<)
2.9 (t、 J=7.5.2H1=C旦2オキサゾールに対してα位)7.
4 (mt、6H,芳香族)
76及び7.65 (2d、J=8.5.4H,芳香族)(R3)−1,2−ジ
フェニル−2−(7−シアツオクタンアミド)−エタノンは実施例9に記述した
条件下に製造した:硫酸水素ナトリウムIM溶液213cm”及びジエチルエー
テル60Cm3の混合物に7−シアツオクタン酸ジシクロヘキシルアミン塩9g
を添加した。この混合物を20℃で15分間撹拌し、有機相を分離した。これを
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。この残渣を塩
化チオニル148gで処理し、50℃まで3時間加熱した。
混合物を減圧下に濃縮した。残存油をジクロルメタン6cm”に溶解し、得られ
た溶液を、ピリジン4.8gを含有するジクロルメタン30cm3中2−アミノ
−1,2−ジフェニルエタノン塩酸塩6gの、撹拌し且つ5℃まで冷却した懸濁
液に添加した。処理後、得られた生成物をシリカゲル(50〜200μ)48g
を含む直径2cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプ
ロピルエーテル/酢酸エチル・(容量比80:20)混合物1.21で流出させ
、100cm”ずつ画分を集めた。0.3〜1.21で流出する画分を集め、減
圧(0,2kPa)下に濃縮した。(R3)−1,2−ジフェニル−2−(7−
ンアノオクタンアミド)エタノン5.9g(67%)を得、これを続く反応に直
接使用した。
プロトンNMRスペクトル(200M Hz 、 CD Cl !、δ:ppm
。
7.05〜7.55 (mt、8H,芳香族)7.9 (d、 J=8.5、C
=0に対して芳香族オルト位)実施例12
実施例1に記述した(時間及び温度)条件下に、ジメチルホルムアミド12cm
’中7−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]−2,
2−ジメチルへブタンニトリル5gをナトリウムアジド2.7gで2回及びトリ
エチルアミン塩酸塩4.95 gで2回処理した。
処理後、反応生成物を、シリカゲル(50〜200μ)120gを含む直径3.
5cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエー
テル0.51及び次いでジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(容量比70:3
0)混合物1.31で流出させて500m3ずつ画分を集めた。0.86〜1.
31で流出する画分を減圧(0,2kPa)下に濃縮した。固体をジエチルエー
テル3Qcm’中に入れ、濾過し、ジエチルエーテルlQcm3で洗浄し、乾燥
した。5− [7−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリ
ル]−2−メチル−2−へブチル)−IH−テトラゾールを融点82℃の白色の
結晶の形で得た。
7−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)−2−オキサジノル]−2,2−
ジメチルへブタンニトリルは次の如く製造した:テトラヒドログラ235cm3
中イソブチロニトリル2.9g及びリチウムジイソプロピルアミドの2Mヘキサ
ン溶液21cm3の混合物を一40℃に1時間保持した。この溶液を一70℃ま
で冷却し、次いで20分間にわたりテトラヒドロフラン3Qcm3中4.5−ビ
ス(4−メトキシフェニル)−2−(5−ブロモペンチル)オキサゾール(実施
例1における如く製造)15gの溶液で処理した。この溶液を2時間かけて室温
に戻し、水150cm”、次いでジエチルエーテル2000m3を入れた。
静置後に有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾
固した。この残渣を、シリカゲル(50〜200μG 100gを含む直径2.
13cmのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエ
ーテル0.74!で流出させ、50cm”ずつ画分を集めた。0.35〜0.7
1!で流出する両分を減圧(0,2kPa)下に濃縮した。7− +4.5−ビ
ス(4−メトキシフェニル)−2−オキサシリル]−2,2−ジメチルへブタン
ニトリルを黄色がかった油の形で得、これを続く反応に直接使用した。
プロトンNMRスペクトル(300MHz、CDCj!3、δ:ppm。
1.4〜1.65 (mt、6H,中央の=C旦、基)6.90 (d、J=9
.4H1−0CH3基に対して芳香族オルト位)7.5及び7.55 (2d、
J=9.4H,芳香族)本発明は、一般式(1)の生成物又は塩から、随時不活
性又は生理学的に活性である他の適合しつる生成物と組合せてなる製薬学的組成
物にも関する。本発明による組成物は非経口的、経口的、直腸的又は局所的に使
用することができる。
経口投与に対する固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉末又は顆粒剤が使用しつ
る。これらの組成物において、本発明による活性生成物は1種又はそれ以上の不
活性な希釈剤又は助剤例えばスクロース、ラクトース又は殿粉と混合せしめられ
る。これらの組成物は希釈剤以外の物質例えば硫酸マグネシウムのような物質も
含有しつる。
経口投与のための液体組成物としては、製薬学的に許容しつる性質の乳化液、溶
液、懸濁液、シロップ及びエリキサ−剤の、不活性な希釈剤例えば水又は液体パ
ラフィンを含有するものが使用される。これらの組酸物は希釈剤以外の物質例え
ば湿潤剤、甘味剤又は風味剤も含有しうる。
非経口投与のための組成物は、無菌溶液、水性又は非水性の懸濁液又は乳化液で
あってよい。溶媒又は賦形剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、植物油特にオリーブ油、及び注射しつる有機エステル例えばオレイン
酸エチルが使用しつる。これらの組成物は、助剤特に湿潤剤、乳化剤又は分散剤
も含有しつる。殺菌はい(つかの方法で、例えば微生物学的フィルターを用いて
、殺菌剤を組成物中に導入して、照射により、又は加熱により行いうる。それは
使用時に無菌水又は池の無菌の注射しうる媒体に溶解する無菌の固体組成物の形
で調製してもよい。
直腸投与に対する組成物は、活性生成物以外にココアバター又はサポサイア(S
uppocire)のような賦形剤を含有する坐薬又は直腸用カブ七局所的投与
のための組成物は例えばクリーム剤、軟こう、又はローションであってよい。
人間の治療において、本発明による生成物は、炎症起源の病気の処置に特に有用
である。それは特に関節炎、リューマチ性関節炎、スポンデイルアースリチス(
Spondylarthritis) 、痛風、骨関節炎及び軟骨石灰症の処置
において骨の関節の病気に、また肺、消化管(潰瘍性大腸炎、肝炎、肝硬変、結
腸の病気、クローン(Crohn)病)、皮膚(乾罫、庖疹、ニキビ、紅斑、湿
疹、皮膚炎)、眼、鼻孔、頬腔、及び歯に関係する炎症の病気に非常に有用であ
ることがわかった。それは鼻及び気管のアレルギー(喘息)の処置にも使用しつ
る。本発明による生成物は移植物の導入と関連した炎症の処置においても、その
周囲の組織との適合性を改善することにより有用である。更にそれは免疫調節(
自己免疫の病気)、貧血、及びリバーヒューノヨン(reperfusion)
(特に心臓)にもある効能を示す。
本生成物は高熱及び苦痛の処置にも有用な効果を示す。
投薬量は意図する効果及び処置期間に依存する。成人に対しては、それは経口投
与の場合一般に500mg〜1g/日である。一般的に言って医者は年令及び体
重並びに処置すべき対象に特異的な他のすべての要因に従って最も適当と考える
当薬量を決定しよう。
次の実施例は本発明の組成物を例示する。
実施例
次の組成を有する活性化合物の錠剤を常法により製造した。
5− [6−[4,5−ビス(4−メトキシフェニル)=2−オキサシリル]−
ヘキシル)テトラゾール 100mg殿粉 332mg
シリカ 120mg
ステアリン酸マグネシウム 12mg
要 約 書
R及びR′が各々水素であるか又は1個もしくは2個の炭素原子を含むアルキル
であり、
R3及びR2が同じであるか又は相異なり、そして水素、ハロゲン又は直鎖又は
分岐鎖(CI−4)アルキルオキシ基を表わし、そしてnが3−6である、式(
I)の新規なオキサゾール誘導体、それらの塩、存在する場合はそれらの異性体
及び混合物、並びにそれらの製造方法が述べられる。これらの誘導体は抗炎症活
性を示す。
補正音の写しく翻訳文)提出書 (特許法第184条の8)平成4年12月9日
Claims (11)
- 1.一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R及びR′は同一でも異なつてもよく且つ水素原子又は炭素数1もしく は2のアルキル基を表わし、R1及びR2は同一でも異なつてもよく且つ水素又 はハロゲン原子或いはアルキル部分が直鎖又は分岐鎖中に炭素数1〜4を含むア ルキロキシ基を表わし、そして nは3〜6に等しい] の新規なオキサゾール誘導体並びにその塩、及び存在するならばその異性体、及 びこれらの混合物。
- 2.R及びR′が同一でも異なつてもよく且つ水素原子又はメチル基を表わし、 R1及びR2が同一でも異なつてもよく且つ水素もしくはハロゲン原子又はメト キシ基を表わし、そして nが4又は5に等しい、 請求の範囲1の新規なオキサゾール誘導体並びにその塩、存在するならばその異 性体及びこれらの混合物。
- 3.5−{6−[4,5−ビス(4−メトキシフエニル)−2−オキサゾリル] ヘキシル}テトラゾール並びにその塩。
- 4.5−{7−[4,5−ビス(4−メトキシフエニル)−2−オキサゾリル] −2−へブチル}−1H−テトラゾール並びにその塩、その異性及びこれらの混 合物。
- 5.5−{7−[4,5−ビス(4−メトキシフエニル)−2−オキサゾリル] −2−メチル−2−へブチル}−1H−テトラゾール並びにその塩。
- 6.5−{5−[4,5−ビス(4−メトキシフエニル)−2−オキサゾリル] ペンチル}テトラゾール並びにその塩。
- 7.5−{6−[4−(4−クロルフエニル)−5−(4−メトキシフエニル) −2−オキサゾリル]ヘキシル}テトラゾール並びにその塩。
- 8.アルカリ金属アジド又はトリ−n−ブチル錫アジドを一般式▲数式、化学式 、表等があります▼ [式中、R、R′、R1、R2及びnは請求の範囲1に定義した通りである] のニトリルと反応させ、そして得られた生成物を続いて随時その塩にする請求の 範囲1のオキサゾール誘導体の製造法。
- 9.アルカリ金属アジドを用いる場合、反応を塩化アンモニウム又は窒素有機塩 基の塩酸塩の存在下に行う請求の範囲2の方法。
- 10.アルカリ金属アジドがナトリウムアジドである請求の範囲2の方法。
- 11.請求の範囲1による少くとも1種の生成物を、純粋な状態で或いは1種又 はそれ以上の適合しうる且つ製薬学的に許容しうる希釈剤又は助剤と組合せた形 で含有する製薬学的組成物。
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FR90/07388 | 1990-06-14 | ||
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