JPH05507710A

JPH05507710A - 新規なオキサゾール誘導体、その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物

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Publication number: JPH05507710A
Application number: JP91511371A
Authority: JP
Inventors: バロ，ミシエル; クリバンコ，ミシエル; ラベルヌ，マルク・ピエール; テシエール，オギユスト
Original assignee: ラボラトワール・ロジエ・ベロン
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-13
Publication date: 1993-11-04
Also published as: DK0533827T3; ATE110381T1; PT97974A; AU8058391A; DE69103630T2; FI925191A0; FR2663331A1; CS180191A3; CA2080340A1; EP0533827B1; NZ238524A; FI925191A; HU9203942D0; IE912019A1; NO924634D0; ZA914516B; ES2063513T3; US5403852A; WO1991019714A1; KR930700493A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称新規なオキサゾール誘導体、その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物技術分野本発明は一般式［式中、Ｒ及びＲ′は同一でも異なってもよく且つ水素原子又は炭素数１もしくは２のアルキル基を表わし、隅及びＲ２は同一でも異なってもよく且つ水素又はハロゲン原子或いはアルキル部分が直鎖又は分岐鎖中に炭素数１〜４を含むアルキロキシ基を表わし、そしてｎは３〜６に等しい］の新規なオキサゾール誘導体並びにその塩、及び存在するならばその異性体、及びこれらの混合物に、そしてそれを含有する製薬学的組成物に関する。

背景の技術英国特許第１．３８１，８６０号には、構造式のテトラゾールが記述されている。上式において［ｔｌｅｔ］は一般式の５員複素環であり、Ｘは０又はＳであってよ（、Ｒ１及びＲ２は置換又は未置換アリール基であり、そしてｎはＯｌｌ又は２に等しい。

これらの誘導体は抗炎症活性を示す。

仏国特許願には、一般式のオキサゾール誘導体が記述されている。式中、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく且つハロゲン、アルキル、アルキロキシ、ニトロ又はアミノで随時置換されたフェニル基を表わし、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、モしてＲ８は炭素数２〜６の脂肪酸基である。

これらの生成物は抗炎症活性を示す。

独国特許願第２．１２９．０１２号には、一般式のアゾール誘導体が記述されている。式中、Ｒ，はカルボキシル基、Ｒ２及びＲ３は随時置換されたアリール基であり、ＡはＣｎＨ，ｎであり、そしてＺは硫黄又は酸素原子である。

これらの生成物は抗炎症剤として有用である。

発明の説明今回、複素環を隔離する長鎖を有する本発明のオキサゾール誘導体が、従来の技術がもたらさなかった又はほとんどもたらさなかったロイコトリエンＢ４の作用に対する拮抗作用を有することが発見された。

ロイコトリエンＢ４は、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の主転化反応に従って生成する炎症の潜在的な中介物である。これは特に化学走性、細胞活性化、及び酵素のエクソサイトシス（ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ）のような現象に寄与し、また免疫学的及び組織上の変調にも関与する。本発明による生成物はここにこの中介物が役割りを果す病気の処置に、特に従来法の生成物の効果がなかった炎症の病気の処置に特に有用である。

一般式（１）において、基Ｒ１及び／又はＲ２がハロゲン原子を表わす場合、それは弗素、塩素又は臭素原子から選択することができる。好ましくはそれは塩素原子である。記号ｎは３〜６であるが、ｎの選択値は好ましくは４又は５であろう。

本発明によれば新規なオキサゾール誘導体は、アルカリ金属アジド又はトリーｎ −ブチル錫アジドを一般式［式中、ＲＳＲ’、Ｒ９、Ｒ２及びｎは上述した通りである］のニトリルと反応させることによって製造できる。

アルカリ金属アジドを反応させる場合、ナトリウムアジドの作用が有利に用いられる。反応は有機溶媒例えばアミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）中、塩化アンモニウム又は窒素有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン）の塩酸塩の存在下に、８０〜１５０℃、好ましくは８０〜１１０℃の温度で行われる。トリーｎ−ブチル錫アジドの作用を用いる場合、反応は１．２−ジメトキシエタン中、上述の温度で行われる。

Ｒ又はＲ′が水素原子である一般式（ＩＩ）のニトリルは一般式［式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２及びｎは上述の通りであり、そしてＡｌｋは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表わすコのノアジエステルの加水分解、続く得られた酸の脱カルボキシル化によって製造することができる。

エステルの加水分解は酸性又は塩基性媒体中で行うことができる。加水分解を酸性媒体中で行う場合、反応は例えばｐ−トルエンスルホン酸又はぎ酸の、１００〜１３０℃の温度における作用によって行われる。

加水分解を塩基性媒体中で行う場合、有利には水性−アルコール性溶液（例えばメタノール−水、エタノール−水、又はメトキシエタノール−水系）中、５〜５０℃の温度におけるアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの作用が用いられる。

酸の脱カルボキシル化は、１００〜２００℃の温度まで加熱することによって行われる。

一般式Ｃｍ）のシアノエステルは、一般式［式中、Ａｌｋ及びｎは上述した通りである］のシアノアセテートを、一般式［式中、隅、Ｒ２及びｎは上述した通りである］の臭素誘導体に作用させることによって製造することができる。

この反応はテトラブチルアンモニウムヨーダイトによって接触される。

それは極性の中性溶媒中酸受容体例えばアルカリ金属炭酸塩（炭酸アルカリ金属）の存在下に行われる。この反応は有利にはジメチルホルムアミド中５０〜１１０℃の温度で行われる。

得られる生成物を続く反応に用いるためにこれを精製することは必須ではない。

一般式（Ｖ）のブロム誘導体は、一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述の通りである］のケトアミドの環化によって得ることができる。

反応は脱水剤例えばオキシ塩化燐、塩化チオニル、又はクロルスルポン酸の存在下に或いはアリールスルホニルクロリド（ベンゼンスルホニルクロリド、トシルクロリド）の存在下にピリジン中で行われる。また反応は溶媒の有無下に５〜１５０℃の温度で行われる。反応を溶媒中で行うならば、それは有利にはシクロヘキサン、芳香族溶媒（トルエン）又は塩素化溶媒（塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン）かう選択される。

一般式（Ｖｌ）のブロム誘導体は、一般式Ｃ１−Ｃ０−（ＣＨ２）ｎ−Ｂｒ　（Ｖｌ）［式中、ｎは上述した通りである］の酸クロリドを一般式［式中、Ｒ１及びＲ２は上述した通りである］のアミノケトンの塩酸塩に作用させることによって得ることができる。

この反応は一般に過剰量の一般式（■）の酸クロリド及び窒素塩基例えばピリジン又は３級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はＮ、Ｎ−ジメチルアニリン）又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に行われる。この反応は有利には塩素化溶媒（クロロホルム、塩化メチレン）中、エーテル（エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン）中、又は脂肪族もしくは芳香族炭化水素中、５〜１２０℃の温度で行われる。

一般式（■）のアミノケトンの塩酸塩は、文献Ｇ、ドレハール（Ｄｒｅｆａｈｌ）ら、ア’７−　ヘム（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｔ）　、５旦旦、８２　（１９５４）及びＪ。

ブラクトーヘム（Ｐｒａｋｔ、　ｃｈｅｗ、）　、３２．３０７　（１９６６）；Ｍ、Ｊ、ハツチ（Ｈａｔｃｈ）ら、Ｊ、アム・ケム・ツク（４ｗ、　Ｃｈｅｔｓ、　Ｓａｃ、）、７５．３８　（１９５３）；Ｂ、Ｏ，ハウス（Ｈｏｕｓｅ）ら、Ｊ、オルグ・ケム（θｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）　、２８．３０７（１９６３）、に記述されている方法に従って或いは下記の実施例に示す如く製造することができる。

Ｒ及びＲ′が水素原子を表わす一般式（ｎ）のニトリルは、アルカリ金属シアニドを一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述した通りである］のブロム誘導体に作用させることによっても得ることができる。

この反応は一般に水性−アルコール性媒体中、反応混合物の還流温度で行われる。水性−アルコール性媒体中でのシアン化カリウムの作用は有利に用いられる。

一般式（ＩＸ）のブロム誘導体は、一般式（Ｖ）のブロム誘導体の製造に用いたものと同様の方法で製造できる。

Ｒ及びＲ′が同時にアルキル基を表わす一般式（ｎ）のニトリルは、［式中、Ｒ及びＲ′は上述した通りである］のニトリルを一般式（ｖ）のブロム誘導体に作用させることによって製造することができる。

この反応は有利には有機溶媒又は例えばテトラヒドロフラン及びトルエンのような溶媒混合物中リチウムジイソプロピルアミドの存在下において、−７０℃の範囲の温度で行われる。

Ｒが水素であり、またＲ′がアルキルである一般式（ＩＦ）のニトリルは、一般式［式中、ＲＩＳＲ２、ｎｌ及びＲ′は上述した通りである］のニトリルの環化によっても製造しつる。

この反応は一般式（Ｖｌ）の誘導体の環化に対して上述した条件下に行われる。

一般式（Ｘ［）のニトリルは一般式Ｒ′ ［式中、ｎ及びＲ′は一般式（ＸＩ）に対して上述した通りである］の酸クロリドを一般式（■）のアミノケトンの塩酸塩に作用させることによって製造できる。

この反応は、一般式（■）の酸クロリドの、一般式（■）のアミノケトンの塩酸塩との反応に対して記述した条件と同様の条件下に行われる。

一般式（ＸＩ）の酸クロリドは実施例で後述する如く又はこの方法で用いるものと同様の手順で製造しつる。

本発明による生成物は結晶化又はクロマトグラフィーによって製造することができる。

適当ならば本発明による生成物の異性体は、分子の残りに悪影響を及ぼさない常法に従って分離できる。例えばそれらはキラルなカラムでのクロマトグラフィーによって分離しつる。

本発明による生成物は、公知の方法に従って金属塩に転化できる。これらの塩は適当な溶媒中において強い金属塩基を本発明の生成物に作用させることによって製造することができる。生成した塩は、適当ならば溶液の濃縮後に沈殿せしめうる。次いでこれを濾過、傾斜、又は凍結乾燥で分離する。

製薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）との塩が言及しつる。

一般式（１）の新規なオキサゾール誘導体及びその塩は、ロイコトリエンＢ４が含まれる炎症の分野で、特に骨関節炎の分野において特に有用である。それらはロイコトリエンＢ４受容体に対して親和性を有する結果として、その受容体レベルとしての作用を遮断することによりこの作用物質に干渉する。

ロイコトリエンＢ４受容体に対する親和性は、Ｊ、Ｂ、チェノ（Ｃｈｅｎｇ）、Ｊ、７７−ム・エクスプ・セラプ（Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）　、λ３６．１２６　（１９８６）の方法に基づく方法に従い、トリチル化したロイコトリエンＢ４の、モルモットの肺臓膜への結合に関してその効果を測定することにより示すことができる。なおこの技術において、本発明による生成物は５〜５５０ｎＭの濃度（ｒｃ、。）で活性であることがわかった。

選択した生成物は、Ｄ、　Ｅ、グリスウオルド（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ）ら、インフラメーショ／　（Ｉｎｆｌａｍ＋ａａｔｉｏｎ）　、１３　（６）　、７２７　（１９８９）に記述された方法に基づく技術に従い、ＬＴＢ、のマウス腹腔内への注射によって誘導された細胞の充血（ａｆｆｌｕｘ）を生体内で相殺することによるロイコトリエンＢ４拮抗剤であることも示された。この技術において、生成物は経口的に２０〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量において活性のあることがわかった。

更に本発明による生成物は非常に低毒性であるという利点をもつ。経口投与の場合、そのマウスにおける毒性（ＬＤ、。）は２００ｍｇ／ｋｇ〜Ｉｇ／ｋｇ以上である。

特に有利なものは、Ｒ及びＲ′が同一でも異なってもよく且つ水素原子又はメチル基であり、Ｒ，及びＲ２が同一でも異なってもよく且つ水素もしくはハロゲン原子又はメトキシ基を表わし、そしてｎが４又は５に等しい、オキサゾール誘導体であり、中でも特に次のオキサゾール誘導体を含む５−　＋６−　［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサジノルコヘキシル）テトラゾール；５−　＋７−　［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ −２−へブチル）−ＩＨ−テトラゾール；５−　＋７−　［４，５−ビス（４− メトキシフェニル）−２−オキサシリル］−２−メチルー２−ヘプチル）−ＩＨ −テトラゾール；５−＋５−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサジノル］ペンチル）テトラゾール：５−　［６−［４−（４−クロルフェニル）　−５−（４−メトキシフェニル） −２−オキサシリル］ヘキシル）テトラゾール。

次の実施例は本発明を例示するが、それを限定するものではない。

実施例１ジメチルホルムアミド８５０ｃｍ３に溶解した７−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］へブタンニトリル４２ｇをナトリウムアジド２１ｇ及び塩化アンモニウム１７．３　ｇと共に撹拌しながら１０５℃に５０時間加熱した。

次いで混合物を室温へ戻し、更なる量のナトリウムアジド（２１ｇ）及び塩化アンモニウム（１７，３ｇ）で処理し、次いで再び１０５℃で６０時間撹拌した。

冷却後、不溶性の生成物を濾別し、溶液を水２５５Ｑｃｍ３で希釈し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ３にし、酢酸エチル３００ｃｍ３で３回抽出した。−緒にした有機溶液を、最初に水３００ｃｍ３で３回及び飽和塩化ナトリウム水溶液１０１００Ｃで２回振とうし且つ静置させることによって洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧（５，２ｋ　Ｐ　ａ）下に蒸発させた。この蒸発残渣を、シリカゲル（５０〜２００μ）４２０ｇを含む内径５．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル４．２１！、次いでジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比７０：３０）の混合物２１１最後にジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（５０：５０）２．２１を用いて流出させて２００ｃｍ３ずつ画分を集めた。最後の流出混合物からの両分を蒸発させることによって得た固体残渣を一緒にし、酢酸エチル１３０ｃｍ’中で再結晶させた。

５−　＋６−　［４，５−ビス（４−メトキンフェニル）−２−オキサジノルコヘキシル）テトラゾール２０４ｇ（４３，７％）を融点１２４℃の白色の結晶形で得た。

７−［４，５−ビス（４−メトキンフェニル）−２−オキサシリル］へブタンニトリルは次の如（製造した７−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］−２−ンアノヘブタン酸６７．５　ｇを、二酸化炭素の発生が止むまで１８０℃に加熱した（７時間）。冷却後、残油をエチルエーテル４００ｃｍ３に溶解した。このエーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｃｍ３で３回及び水１０００ｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した。この蒸発残渣を、シリカゲル（５０〜２００μ）３６０ｇを含む直径５．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比７０：３０）の混合物３．５１により流出させて２５０ｃｍ’ずつ画分を集めた。０．５〜３．５１の間に流出する画分を濃縮乾固した。この結果７−［４，５−ビス（４−メトキンフェニル）−２−オキサシリル］へブタンニトリル５２．３ｇ　（７５，９％）を油の形で得た。これを上述の反応に直接使用した。

７−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサジノル］−２−シアノヘプタン酸は次の方法で製造した：トルエン３２０中４．５−ビスービス（４ −メトキシフェニル）−２−（６−ブロムヘキサンアミド）エタノン８４゜８ｇの溶液に、オキシ塩化燐５３ｃｍ３を撹拌しながら添加した。この混合物を８０ ℃まで４時間加熱し、次いで減圧（５，２ｋＰａ）下に濃縮乾固した。この残渣に氷冷水２５０ｃｍ３を添加し、混合物をジクロルメタン（１５０ｃｍ’で３回）により抽出した。−緒にした有機抽出物を水（１００ｃｍ’で２回）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｃｍ３で２回）により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、有機相を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮乾固し、粘稠な油７８．１ｇ　（９５，９％）を得た。

これをジメチルホルムアミド７５ｃｍ’に溶解し、次いでこの溶液を、ジメチルホルムアミド５５０ｃｍ３中ノアノ酢酸エチル１０３　ｇ、テトラブチルアンモニウムヨーダイドロ　７ｇ及び炭酸カリウム２５ｇの混合物に添加した。この懸濁液を６０℃で１２時間撹拌した。冷却後に水２．５１を添加し、混合物をジエチルエーテル（５００ｃｍ３で３回）で抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を水７５ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧（５，２ｋＰａ）下に濃縮乾固した。この残渣を、シリカゲル２００ｇを含む直径５　８ｃｒｎのカラムでのクロマトグラフィーに供した。このカラムを、ジイソプロピルエーテルとヘキサンを等部で含む混合物２１で流出させて２００ｃｍ’ずつ画分を集め、これらの両分を捨てた。次いで純粋のジイソプロピルエーテル３．５１で流出させ、これを減圧（０，２ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮乾固した。

粘稠な残渣５９．３ｇを得た。これをエタノール４９０ｃｍ３に溶解した。

１ＯＮ水酸化ナトリウム２５．４ｃｍ３を添加し、この溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣に水１１０ｃｍ３中塩酸（ｄ＝１．１８）２２ｃｍ３の溶液を添加した。沈殿を濾過し、水洗し、真空下に五酸化燐で乾燥した。７ −［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾジルコ−２−ノアノへブタン酸４９１ｇを白色がかった粉末形で得た。融点　１５０℃（分解、脱カルボキシル化）。

１．２−ビス（４−メトキンフェニル）−２−（６−ブロムヘキサンアミド）エタノンを次の方法で製造した・６−ブロムヘキサノイルクロリド４７ｇを含むジクロルメタン２５０ｃｍａ中２−アミノ−１，２−ビス（４−メトキシフェニル）エタノン［Ｇ、ドレファール（Ｄｒｅｆａｈｌ）及びＭ、ハート７ン（Ｈａｒｔｍａｎ）　、アン・ヘム（Ａｎｎ、　Ｃｈｅｌｌ、）　、１９５４．５８９．８２〜９０頁に従って製造］の、５℃に冷却し且つ撹拌している懸濁液に、ジクロルメタン５００ｍ３中ピリジン４１．５ｇの溶液を５０分間かけて添加した。

この混合物を室温で２０時間撹拌した。水６０ｃｍ３を添加し、静置した後に有機相を分離し、これをＩＮ塩酸５０ｃｍ’で２回、次いで水３０ｃｍ３で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。

固体残渣を、ジイソプロピルエーテル（１３００ｃｍ”）及びイソプロパツール（８０ｃｍ３）の混合物中で再結晶させた。１．２−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（６−ブロムヘキサンアミド）エタノン８４゜９ｇ（９０％）を得た。融点、９３℃。

実施例２実施例１における如き方法に従った。ジメチルホルムアミド７００ｍ３中６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサジノル］ヘキサンニトリル３．４　ｇ１ナトリウムアジド１．４５ｇ及び塩化アンモニウム１．７６ｇの混合物を１０５℃に６０時間加熱した。ナトリウムアジド及び塩化アンモニウム（前述と同一量）の添加後、混合物を再び６０時間１０５℃にした。室温において混合物を水２１０ｃｍ’で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（５０ｃｍ ”で３回）で抽出し、そして反応生成物を実施例１に記述したように精製した。

分離した固体を酢酸エチル６００ｍ３中で再結晶し、５−　［５−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ペンチル）テトラゾ−・ルの白色の固体１．７ｇ　（４４，８％）を得た。融点、１５０℃。

６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ヘキサンニトリルは次の方法で製造した；エタノール２３ｃｍ”中４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（５−ブロムペンチル）オキサゾール５ｇ及び水９ｃｍ３に溶解した青酸カリウム１．１ｇの溶液を１５時間還流させた。溶媒の蒸発後、有機／無機残渣をジエチルエーテル４Ｑｃｍ’及び水ＩＱｃｍ”に溶解し、エーテル相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｃｍ’で洗浄し、濾過し、硫酸マグネシアで濃縮乾固した。この粘稠な残渣（４，４ｇ）を、シリカゲル（５０〜２１０μｍ）８０ｇを含む有効直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。このカラムをジイソプロピルエーテル１．２ｔ’で流出させ、５０ｃｍ３ずつ画分を集めた。０．２〜１．２ｔの間に出る両分を濃縮乾固した。６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ヘキサンニトリル３．５ｇ（８０％）を淡黄色の油の形で得た。

実施例３ジメチルホルムアミド３０ｃｍ３中７−［４，５−ビス（４−クロルフェニル） −２−オキサシリル］ヘキサンニトリル１，５ｇを、実施例２に定義した。（加熱及び時間）条件に従い、ナトリウムアジド０７３ｇで２回及び塩化アンモニウム０．６０　ｇで２回処理した。単離した粗生成物（１，６ｇ）を、シリカゲル（５０〜２００μ）２０ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。このカラムを、最初にジイソプロピルエーテル０．９１’、次いで酢酸エチル０．６１で流出させて１００ｃｍ３ずつ画分を集めた。酢酸エチル流出物を３Ｑｃｍ’まで濃縮し、この溶液を冷却し、５−　［６−［４，５−ビス（４ −クロルフェニル）−２−オキサシリル］ヘキシル）テトラゾール０．８ｇ（４８％）を白色の結晶形で得た。融点１４８℃。

７−［４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサシリル］へブタンニトリルは次の方法で製造した・４．５−ビス（４−クロルフェニル）−２−（５− ブロムペンチル）−オキサゾール８．８ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート１４．１ｇを含有するジメチルホルムアミド６０ｃｍ３に溶解した。この溶液に炭酸カルシウム２．８ｇ及びテトラブチルアンモニウムヨーダイト０８ｇを添加した。この混合物を４５〜５０℃で３２時間撹拌した。冷却後に水２００ｃｍ３を添加し、この混合物をジエチルエーテル（５０ｃｍ３で３回）で抽出した。

この有機抽出物を水（２０ｃｍ”で３回）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この残渣を、シリカゲル（５０〜２００μ）２００ｇを含有する直径３ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。

カラムをジエチルエーテル／ヘキサン（容量比２０：８０）の混合物２１で流出させて、１００ｃｍ３ずつ画分を集めた。０．５〜２１の間に流出する画分を濃縮乾固した。黄色がかった油１０ｇを得た。

これを純粋なぎ酸２０ｃｍ３に溶解し、溶液を２０℃で２１時間撹拌した。これを二酸化炭素の発生が止むまで１７０℃に加熱することにより濃縮乾固した。この残渣を冷却し、水２０ｃｍ３を添加し、混合物をジエチルエーテル（２０ｃｍ３で３回）により抽出した。−緒にした有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｃｍ３及び次いで水２Ｑｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。

この残渣を、シリカゲル（５０〜２００μ）６４ｇを含むカラム（［径２ｃｍ）でのクロマトグラフィーに供した。カラムを塩化メチレン０゜９１で流出させ、５Ｑｃｍ３ずつ画分を集めた。０．４〜０．９１！の間で流出する両分を濃縮乾固した。この結果７−［４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサシリル］ペンタンニトリル１．６ｇ（２０％）を融点６４℃の白色粉末形で得た。

４．５−ビス（４−クロルフェニル）−２−（５−ブロムペンチル）−オキサゾールは次の方法で製造したニオキシ塩化燐４０ｇを含むトルエン８Ｑｃｍ”中１．２−ビス（４−クロルフェニル）−２−（６−ブロムヘキサンアミド）エタノン３９．５ｇを８０℃で３時間撹拌した。真空下に蒸発乾固した後、氷冷水１００ｃｍ３を添加した。この混合物をジエチルエーテル（１２０ｃｍ３で３回）により抽出し、このエーテル溶液を、水（５０ｃｍ３で３回）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｃｍ３で２回）で連続的に洗浄した。

有機相を乾燥し、濃縮乾固した。この固体残渣をヘキサン４００ｃｍ３に溶解し、溶液を動物炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。濾液を１０℃まで冷却し、沈殿を除水し、乾燥した。この結果４．５−ビス（４−クロルフェニル）−２− （５−ブロムペンチル）オキサゾール３３ｇ（８７％）を融点９８℃の白色結晶の形で得た。

１．２−ビス（４−クロルフェニル）−２−（６−ブロムヘキサンアミド）エタノンは実施例１のケトアミドに対して記述した方法で製造した。

２−アミノ−１，２−ビス（４−クロルフェニル）エタノン塩酸塩［Ｍ。

Ｊ、ハツチ（Ｈａｔｃｈ）及びＤＪ、クラム（Ｃｒａｍ）　、Ｊ、アメル・ケム・ツク（＾ｌ！ｅｒ、　Ｃｈｅ（Ｓａｃ、　）　、１９５３．７５．３８〜４４頁］３７．１ｇ。

６−プロムヘキサノイルクロリド２６．２ｇ及び塩化メチレン１４０ｃｍ’を出発物質とし、塩化メチレン３０ｃｍ３中ピリジン２３．４ｇを添加した。次いで実施例Ｉにおける如き方法に従い、処理からの固体残渣をジイソプロピルエーテル３００ｃｍ３中で結晶化させた。１，２−ビス（４−クロルフェニル）−２− （６−ブロムヘキサンアミド）エタノン４０．５ｇ（７５％）を融点１０５℃の白色結晶として得た。

実施例４実施例２の方法に従い、６−　［４，５−ビス（４−クロルフェニル）＝２−オキサシリル］ヘキサンニトリル２，４ｇ、ナトリウムアジドエ。

２ｇ及び塩化アンモニウム１ｇをジメチルホルムアミド４５ｃｍ”中で４８時間加熱した。ナトリウムアジド及び塩化アンモニウムを（前述と同一の量で）添加し、混合物を再び１０５℃まで４８時間加熱した。反応生成物を上述の実施例における如（抽出し、ジイソプロピルエーテル８０ｃｍ３中で結晶化させた。融点１００℃の白色の結晶である５−（５−［４，５−ビス（４−クロルフェニル） −２−オキサシリル］フェニル）−テトラゾール１．２ｇを得た。

６−［４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサジノル］−ヘキサンニトリルは、実施ＰＩ２に従って水８ｃｍ３に溶解した青酸カリウム０．９ｇの添加下に、実施例３の４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−（５−ブロムペンチル）オキサゾール４．４ｇをエタノール４０ｃｍ’中で１２時間加熱還流することにより製造した。ジイソプロピルエーテル５０ｃｍ３中での再結晶後、融点１０８℃の白色結晶の６−［４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサシリル］−ヘキサンニトリル２．５ｇ（６４％）を得た。

実施例５前述実施例に従い、７−（４，５−ジフェニル−２−オキサシリル）−へブタンニトリル１ｇ、ナトリウムアジド０．９ｇ２回及び塩化アンモニウム０．７ｇ２回をジメチルホルムアミド２０ｃｍ３中で加熱した。

抽出に由来する固体残渣を酢酸エチル（５ｃｍ’）及びジイソプロピルエーテル（１５ｃｍ３）の混合物中で結晶化させた。融点１３２℃の５−　［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサシリル）ヘキシル］テトラゾール０．４ｇ（３５％）を白色結晶の形で得た。

７−（４，５−ジフェニル−２−オキサシリル）へブタンニトリルは実施例３に従って製造した：トルエン３５ｃｍ３中２−（６−ブロムヘキサンアミド）−１，２−ジフェニルエタノン１５ｇ及びオキシ塩化燐１７．８ｇ（８０℃で４時間）から、黄色がかった油１１．５ｇを得た。この油７．４ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート１４．１　ｇ、テトラブチルアンモニウムヨーダイト０．８ｇ及び炭酸カリウム２．８ｇを含むジメチルホルムアミド６０ｃｍ”中において撹拌しながら２６時間５０℃まで加熱した。この反応の有機抽出物からの残渣を、シリカゲル２００ｇを含む直径３ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル及びヘキサン（容量比１：１）の混合物２．５１で流出させて、１０Ｑｃｍ３ずつ画分を集めた。１．５〜２．５１の間で流出する両分を濃縮乾固し、黄色がかった油２．５ｇを得た。

この油を、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを含有するキシレン５０ｃｍ”に溶解し、混合物を７時間加熱還流させた。蒸発乾固後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液６０ｃｍ３及びジエチルエーテル１２０ｃｍ３を添加した。このエーテル溶液を水３０ｃｍ’で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。この残渣を、シリカゲル（５０〜２００μ）５０ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。このカラムを、ジイソプロピルエーテル０．４１及び次いで酢酸エチル０゜５１で流出させて５０ｃｍ３ずつ画分を集めた。酢酸エチル流出物を濃縮乾固し、黄色がかった粘稠な油１ｇを得た。この油を本実施例の最初の工程で直接使用した。

２−（６−ブロムヘキサンアミド）−１，２−ジフェニルエタノンは実施例１に従って製造した：塩化メチレン６５ｃｍ３中アミドデオキシベンゾイン塩酸塩［Ｈ，Ｏ，ハウス（Ｈｏｕｓｅ）及びＷ、Ｆ、バーコウイツ（Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ）　、Ｊ、オルグ・ケム（Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ）　、２旦、３０７　（Ｌ９６３）］　１１２．９ｇび６−プロムヘキサノイルクロリド１２．９　ｇから、そしてジイソプロピルエーテル１００ｃｍ３中での再結晶後、２−（６−ブロムヘキサンアミド）−１，２−ジフェニルエタノン１５．１ｇ（７４，６％）を融点９２℃の白色結晶の形で得た。

実施例６実施例５に従い、７−　［４−（４−クロルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］へブタンニトリル４ｇ１ナトリウムアジド２ｇ２回及び塩化アンモニウム１．７ｇ２回をジメチルホルムアミド５Ｑｃｍ’中で加熱した。ジエチルエーテル７５ｃｍ”で３回の有機抽出物に由来する固体残渣をトルエン５０ｃｍ’中で結晶化させ、融点１３２℃の白色結晶である５−＋６− 　［４−（４−クロルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ヘキシル）−テトラゾール２．５ｇ（５６％）を得た。

７−　［４−（４−クロルフェニルリ−５−［４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］へブタンニトリルは実施例２の一連の反応に従い、３段階で製造した。

７−ブロムヘブタノイルクロリド４．９ｇを含有するジクロルメタン５０ｃｍ３中２−アミノ−２−（４−クロルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン塩酸塩［Ｇ　ドレファール（Ｄｒｅｆａｈｌ）　、Ｇ。

ヒューブリーン（Ｈｅｕｂｌｅｉｎ）　、Ｋ、フリッシエ（Ｆｒｉｔｓｃｈｅ）及びＲ，ジーマン（ＳｉｅＩＩｌａｎｎ）　、Ｊ　ブラツト・ケム（Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、　）　、１９６６．３２．３０７〜３１０頁］６．２ｇの、撹拌し且つ５℃まで冷却した懸濁液に、ジクロルメタン５−ｃｍ３中ピリジン４ｇを添加した。生成物を上述の実施例に従って単離し、粘稠な黄褐色の油８ｇを得た。このトルエン５０ｃｍ５中溶液をオキシ塩化燐５ｃｍ３で処理した。この反応に由来する生成物をシリカゲル（５０〜２００μ）１５０ｇを含む直径２．８ｃｍでのクロマトグラフィーにより精製した。カラムをジイソプロピルエーテル及びヘキサンの等容量部屋合物０，５１で流出させて、５００ｍ３ずつ画分を集めた。０．２〜０．５１で流出する両分を濃縮乾固し、淡黄色の油７ｇを得た。これをエタノール５０ｃｍ３に溶解し、水１０ｃｍ３中シアン化カリウム１．５ｇの溶液を添加し、混合物を６時間還流させた。この反応の生成物を、シリカゲル（５０〜１５０μ）１２０ｇを含む直径２．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムを、最初にジイソプロピルエーテル及びヘキサンの等部混合物１．６１及び次いでジエチルエーテル０．５１！で流出させ、１００ｃｍ’ ずつ画分を集めた。後者の溶媒に由来する画分を濃縮乾固し、７−　［４−（４ −クロルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］へブタンニトリル４．３ｇ（５５％）を融点３５℃の固体形で得た。

実施例７実施例５に従い、６−　［４−（４−クロルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサジノルコヘキサンニトリル４ｇ１ナトリウムアジド２ｇ２回及び塩化アンモニウム１．７ｇ２回をジメチルホルムアミド５０ｃｍ３中で加熱した。この反応生成物を、シリカゲル（５０〜２００μ）４０ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、最初にジイソプロピルエーテル０．２１１次いで酢酸エチル０．３１で流出させ、２５ｃｍ ’ずつ画分を集めた。

酢酸エチル流出物を濃縮乾固し、固体残渣をエタノール４０ｃｍ５中で結晶化させた。融点１６０℃の白色結晶の５−　（５−［４−（４−クロルフェニル’） −５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ペンチル）テトラゾール２ｇ（４５％）を得た。

６−　［４−（４−クロルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ヘキサンニトリルは次の方法で製造した：トルエン１００ｃｍ３中２−（６−ブロムヘキサンアミド）　−２−（４−クロルフェニル）−１−（４ −メトキシフェニル）エタノン８ｇ及びオキシ塩化燐５ｃｍ３を８０℃に６時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮乾固し、氷冷水５０ｃｍ”及びジエチルエーテル１５０ｃｍ”を添加した。エーテル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し且つ真空下に濃縮乾固した後、淡黄色の油７ｇを得た。これをエタノール５０ｃｍ”に溶解し、水５０ｍ３中シアン化カリウム１．５ｇを添加した。この混合物を６時間加熱還流し、次いで濃縮乾固し、水５０ｃｍ３及びジエチルエーテル１００ｃｍ’を添加した。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。

残渣をヘキサン３０ｃｍ’中で結晶化させた。融点５０℃の白色の結晶５ｇを得た。

２−（６−ブロムヘキサンアミド）−２−（４−クロルフェニル）−１−（４− メトキシフェニル）エタノンは実施例６に従って製造した＝６−プロムヘキサノイルクロリド４．５ｇを含有する塩化メチレン５０ｃｍ’中２−アミノ−２−で４−クロルフェニル）−１−（４−メトキジフェニル）エタノン塩酸塩［Ｇ、ドレファールら、Ｊ、ブラツト・ヘム（Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｔ）　３２−１３０７　（１９６６）コロ、２ｇ及び塩化メチレン５ｃｍ３中ピリジン４ｇから、融点９６℃の白色結晶の２−（６−ブロムヘキサンアミド）−２−（４−クロルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノンを得た。

実施例８実施例７に従い、６−　［５−（４−クロルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ヘキサンニトリル１５ｇ、ナトリウムアンド７．５ｇ２回及び塩化アンモニウム６．２ｇ２回をジメチルホルムアミド１５０ｃｍ３中で加熱した。この反応生成物を、シリカゲル１５０ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、酢酸エチル０，８Ｅで流出させて５０ｃｍ３ずつ画分を集めた。０．２〜０．８１で流出する画分を濃縮乾固し、残渣を酢酸イソプロピル７０ｃｍ’中で結晶化させ、融点１２２℃ の白色結晶の５−　＋６−　［５−（４−クロルフェニル）−４−（メトキシフェニル）−２−オキサジノル］ヘキシル）テトラゾール４．５ｇ（２７％）を得た。

７−　［５−（４−クロルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキサジノル］へブタンニトリルは実施例６に従って製造した７−ブロムヘブタノイルクロリド２７．２ｇを含むジクロルメタン１５Ｑｃｍ３中２−アミノ−１− （４−クロルフェニル）−２−（４−メトキンフェニル）エタノン塩酸塩３５ｇを出発物質とし、ジクロルメタン３０ｃｍ３中ピリジン２２．５　ｇを添加した。この反応生成物を、シリカゲル３００ｇを含む直径２．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。カラムをジイソプロピルエーテル１．２１で流出させて５０ｃｍ’ずつ画分を集めた。０．２〜１．２１！で流出する両分を濃縮乾固し、黄色がかった油２８５ｇを得た。これをトルエン１１５ｃｍ”に溶解し、オキシ塩化燐３３ｇで処理した。この反応生成物を、シリカゲル１５０ｇを含む直径２．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル０．８１で流出させ、５０Ｃｍ３ずつ画分を集めた。０．３〜０．８１で流出する両分を減圧下に濃縮乾固した。この結果黄色がかった油を得た。

この油にエタノール１００ｃｍ３及び水２０ｃｍ５中シアン化カリウム８ｇの溶液を添加した。混合物を還流するまで２２時間加熱した。この反応の生成物をシリカゲル１５０ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。

カラムをジイソプロピルエーテル０．９１で流出させて５０ｃｍ３ずつ画分を集めた。０．２５〜０．９１で流出する画分を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色の油１５ｇを集め、この油を上の５−　［６−［５−（４−クロルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］ヘキシル）テトラゾールの合成に直接使用した。

２−アミノ−１−（４−クロルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン塩酸塩は次の方法で製造した：塩酸（ｄ＝１．１８）１３５ｃｍ３を含むエタノール３００ｃｍ３に溶解した２−アセチルアミノ−１−（４−クロルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン４５ｇを還流するまで７時間還流した。珪藻土を通して濾過し且つ真空下に濃縮乾固した後、固体残渣にアセトンを添加し、濾過し、同一の溶媒７５ｃｍ’で２回洗浄した。２−アミノ−１−（４−クロルフェニル）−２−（４−メトキンフェニル）エタノン塩酸塩３６ｇ（８０％）を融点２３０℃の非晶性の白色粉末として得た。

２−アセチルアミノ−１−（４−クロルフェニル）−２−（４−メトキンフェニル）エタノンは次の方法により１−（４−クロルフェニル）−２−（４−メトキンフェニル）エタノン［Ｇ、　Ｃ，スミス（Ｓｗｉｔｈ）、Ｆ、　Ｄ、バグレー（Ｂａｇｌｅｙ）及びＲティラー（ＴａｙＬｏｒ）　、Ｊ、アメル・ケム・ツク（Ａｆｆｌｅｒ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、）　、１９６１．８３．３６４７頁］から製造した・ケトンのアルコレートの存在におけるアルキルナイトライドでノニトロソ化法［Ｃ，Ｆ、　：ｌ−ルシュ（Ｋｏｅｌｓｃｈ）及びＣ，Ｄ、し・クレール（Ｌｅ　Ｃ１ａｉｒｅ）　、Ｊ　、オルグ・ケム（Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、）　、６．５３１　（１９４１）コに従い、エタノール１６０ｃｍ’中１−（４ −クロルフェニル）−２−（４−メトキンフェニル）−エタノン４０ｇの溶液を、ナトリウムエチレート４０ｇの溶液（ナトリウム７８ｇ及びエタノール２４０ｃｍ”から調製）に２０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した後、発熱反応を３０〜４０℃に抑えるように亜硝酸ブチル３８．８ｇを添加し、室温で攪拌を１６時間続けた。この混合物を、酢酸２１ｃｍ’を含む水１．２１中へ注いだ。得られた混合物を塩化メチレン（１５０ｃｍ”で３回）で抽出し、−緒にした有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１２０ｃｍ”、次いで水５Ｑｃｍ’で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。黄色がかったペースト状の残渣４４ｇを得た。この残渣を、ペンジルモノオキシムをアセトアミドデオキシベンゾインへ転化するために記述された方法［Ｈ，Ｏ，／＼ラウスびＷ、Ｆ。

ハーコウイツ、Ｊ、オルグ・ケム（Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　）　、１９６３．２８．３０７頁］に従い、次の反応に直接使用した。この反応の生成物（４４ｇ）を、無水酢酸２１６ｇを含む酢酸２００ｇに溶解した。この撹拌溶液に、発熱反応が４０〜５０℃に保てるように微粉末の亜鉛（４４μ）４０ｇを２時間かけて添加した。２０℃で４時間撹拌した後、混合物をガラスフィルターを通して濾過したっ濾液を半分まで濃縮し、エタノール４０Ｑｃｍ３を添加し、混合物を還流するまで１時間加熱した。これを減圧下に濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン８００ｃｍ’に溶解し、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｃｍ３で３回）及び水１００ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。

この固体残渣をエタノール２９０ｃｍ５中で結晶化させた。これを減圧下に濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン８００ｃｍ３に溶解し、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｃｍ”で３回）及び水１００ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。

固体残渣をエタノール２９０ｃｍ”中で結晶化させた。２−アセチルアミノ−１ −（４−クロルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン４６ｇ（９４％）を融点１４０℃の白色の結晶形で得た。

実施例９実施？４１に記述した条件（時間及び条件）に従い、ジメチルホルムアミド５０ｃｍ”中（Ｒ５）＝７−　［４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］−２−メチルへブタンニトリル１０ｇをナトリウムアジド４．８ｇで２回及びトリエチルアミン塩酸塩１０．２　ｇで２回処理した。処理後、反応生成物を、シリカゲル（５０〜２００μ）９０ｇを含む直径２．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。

カラムをジイソプロピルエーテル１．８１及び次いでジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比３０・７０）２．２１で流出させ、２００Ｃｍ３ずつ画分を集めた。最後の流出混合物からの画分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮乾固した。得られた残渣（８，４ｇ）を０．ＩＮ水酸化ナトリウム１７８ｃｍ３に溶解し、この溶液を減圧（０，２ｋ　Ｐ　ａ）下に濃縮した。得られた生成物を撹拌しながらジイソプロピルエーテル５０ｃｍ３に墾濁させ、濾過し、ジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３で２回洗浄し、乾燥した。この結果（Ｒ５）−５−（７−［４，５−ビス（４−メトキンフェニル）−２−オキサシリル］−２−ヘプチル） −ＩＨ−テトラゾールのナトリウム塩８．１ｇ（６９％）を融点１０４℃の白色の結晶形で得た。

（Ｒ３）−７−［４，５−ビス（４−メトキンフェニル）−２−オキサシリル］ −２−メチルへブタンニトリルは次の如く製造した：トルエン６５０ｍ３中（Ｒ３）−１，２−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（７−シアノオクタンアミド）エタノン１３．８ｇの溶液にオキシ塩化燐１５ｇを撹拌しながら添加し、混合物を８０℃まで４時間加熱した。この溶液を水５０ｇ上に注ぎ、静置した後トルエン相を分離した。

水性相を酢酸エチル５Ｑｃｍ３で２回抽出した。−緒にした有機抽出物を水（２０ｃｍ’で３回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｃｍ３で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、シリカゲル（５０〜２００μ）１００ｇを含む直径２．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル１．８ｆで流出させて５０ｃｍ３ずつ画分を集めた。０．３〜１．８１で流出する両分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮した。（Ｒ８）−７−［４゜５−ビス（４−メトキンフェニル）−２−オキサシリル］−２−メチルへブタンニトリル１２．４ｇ（９３％）を黄色がかった油の形で得、これを続く反応に直接使用した。

プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５、δ：ｐｐｍ５Ｊ：Ｈｚ）：１．３　（ｄ、　Ｊ＝６．５．３Ｈ，−ＣＨ５）１．３５〜１．７５　（ｍｔ、６Ｈ１中央の＝Ｃ旦２基）２．８３　（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ１＝Ｃ旦２オキサゾールに対してα位）３．８４　（ｓ、６Ｈ１−ＯＣ旦、）６．９１　（ｄ、Ｊ＝８．５．４Ｈ１ＯＣＲ３基に対して芳香族オルト位）７５１及び７．５６　（２ｄ、Ｊ＝８．５．４Ｈ１芳香族）（Ｒ５）−１，２−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（７−シアノオクタンアミド）エタノンは次の如く製造した：硫酸水素ナトリウムのＩＭ溶液４５ｃｍ３及びジエチルエーテル１００ｃｍ３の混合物に７−ジアツオクタン酸シンクロヘキシルアミン塩１４゜４ｇを添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌し、有機相を分離した。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。この残渣を塩化チオニル２４．６　ｇで処理し、５０℃まで３時間加熱した。混合物を減圧下に蒸発させた。この残渣油をジクロルメタンｌＱｃｍ’に溶解し、得られた溶液を、ピリジン７．８ｇを含むジクロルメタン５０ｃｍ”中２−アミノ−１，２−ビス（４−メトキシフェニル）エタノン塩酸塩の、撹拌し且つ５℃まで冷却した懸濁液に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、水４０ｃｍ３を添加し、静置した後有機相を分離し、これをＩＮ塩酸２００ｍ３及び水（２０ｃｍ３で３回）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。この残渣を、シリカゲル（５０〜２００μ）１００ｇを含む直径２．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比８０：２０）混合物４１で流出させ、２００ｃｍ ”ずつ画分を集めた。０．６〜４１で流出する両分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮した。（Ｒ８）−１，２−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（７−シアノオクタンアミド）エタノン１３゜９ｇ（８３％）を黄色がかった油の形で得、これを続く反応に直接使用した。

プロｆ−：ｚＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ：ｐｐｍ。

６．８２及び６．８７　（２ｄ、Ｊ＝９．４　Ｈ、ＯＣＲ３基に対して芳香族オルト位）６．９９（ブロードｄ、Ｊ＝７、−ＣＯＮ旦−）７．３　（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ，芳香族）７．９５　（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ，Ｃ＝Ｏに対して芳香族オルト位）７− ジアツオクタン酸ジシクロヘキシルアミン塩は次の如く製造した：６−ブロムヘキサン酸１００ｇ及びシアノ酢酸エチル２５３．４ｇをジメチルホルムアミド９００ｃｍ”中に溶解し、この混合物に炭酸カリウム６１．９ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロマイド１６．５ｇを添加した。この懸濁液を６０ ℃で５時間撹拌した。冷却後、水２．７１を添加し、混合物をジエチルエーテル（２００ｃｍ３で３回）で抽出した。

−緒にしたエーテル抽出物を水１００ｃｍ３で３回及び次いで飽和塩化ナトリウム溶液１００ｃｍ”で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に蒸発させた。この蒸発残渣を減圧（０，０１ｋ　Ｐ　ａ）下に１４４℃で蒸留し、無色の油９５．１ｇ（８３％）を得た。これをジメチルホルムアミド７４０ｃｍ３に溶解し、そしてこの混合物に炭酸カリウム５１．１　ｇ、テトラブチルアンモニウムヨーダイト１３．７ｇ及びヨウ化メチル１０５ｇを添加した。この懸濁液を２０℃で１８時間撹拌し、水２．２１を添加し、混合物をジエチルエーテル（２００ｃｍ’で３回）で抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を水１００ｃｍ ’で６回及び飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発乾固した。この蒸発残渣を減圧（０，０１ｋＰ　−ａ）下に１３０℃で蒸留した。無色の油９３．３ｇ（９３％）を得た。

これをエタノール４３０ｃｍ３に溶解し、水４０ｃｍ５中純度８６％水酸化カリウム５６．６ｇの溶液を添加した。この混合物を２０℃で４８時間撹拌し、１２Ｎ塩酸で酸性にし、減圧下に濃縮乾固した。残渣に水４０ｃｍ’を添加し、混合物をジエチルエーテル（１００ｃｍ’で３回）で抽出し、−緒にしたエーテル抽出物を水３０ｃｍ３で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この蒸発残渣を、二酸化炭素の発生が終るまで３時間１６０℃まで加熱し、次いで生成物を２０５〜２１０℃で減圧（０，０１ｋＰａ）下に蒸留した。

この結果酸４６．８ｇを得、これをジシクロヘキシルアミン３７６ｇと共にジエチルエーテル２５０ｃｍ３に溶解した。混合物を撹拌しながら１時間放置し、沈殿物を濾過した。濾液を再びシンクロヘキシルアミン５０ｇで処理し、夜通し放置した。沈殿したジシクロヘキシルアミン塩を濾過し、ジエチルエーテル５００ｍ３で２回洗浄し、乾燥した。７−シアツオクタン酸ジンクロヘキシルアミン塩５１．４ｇ　（４２％）を融点８５℃の白色の粉末形で得た。

実施例１０実施例１に記述した（時間及び温度）条件下に、ツメチルホルムアミド４Ｑｃｍ ’中（Ｒ５）−７−［４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサシリル］−２−メチルへブタンニトリル４．４５ｇをナトリウムアジド２．１ｇで２回及びトリエチルアミン塩酸塩４．４ｇで２回処理した。処理後反応生成物を、シリカゲル（５０〜２００μ）１１５ｇを含む直径２８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムを、ジイソプロピルエーテル１．２ｔ’及び次いでジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比８０　：　２０）混合物２．８１で流出させ、２００ｃｍ３ずつ画分を集めた。最後の流出液混合物からの画分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮乾固した。（Ｒ８）　−５−＋７−　［４，５− ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサシリル］−２−ヘプチル）−ＩＨ−テトラゾール２．７ｇ（５５％）を融点１４４℃の白色結晶形で得た。

（Ｒ３）−７−［４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサゾジルコ− ２−メチルへブタンニトリルは実施例９に記述した条件に従って製造した。

トルエン３５ｃｍａ中（Ｒ５）−１，２−ビス（４−クロルフェニル）−２−（７−シアツオクタンアミド）エタノン７．５ｇの溶液にオキシ塩化燐８ｇを撹拌しながら添加し、混合物を９０℃まで６時間加熱した。

この処理後に得られた生成物を、シリカゲル（５０〜２００μ）１１０ｇを含む直径２．８ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル０．６１で流出させて、５０ｃｍ３ずつ画分を集めた。０．１５〜０６１で流出する両分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮した。（Ｒ３）−７−［４，５−ビス（４−クロルフェニル）−２−オキサシリル］−２−メチルへブタンニトリル６．６ｇ（９１％）を黄色がかった油の形で得、これを続く反応に直接使用した。

プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，、δ：ｐｐｍ。

７．３４　（ｄ、Ｊ＝８．５．４Ｈ，ＣＩ原子に対して芳香族オルト位）７４９及び７．５４　（２ｄ、Ｊ＝８．５．４Ｈ１芳香族）（Ｒ３）−１，２−ビス（４−クロルフェニル）−２−（７−シアツオクタンアミド）エタノンは実施例９に記述した条件下に製造した：硫酸水素ナトリウムＩＭ溶液２６ｃｍ’及びジエチルエーテル６０ｃｍ３の混合物に７−シアツオクタン酸ジシクロヘキシルアミン塩８．２ｇを添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いで有機相を分離した。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。この残渣を塩化チオニル１３．２　ｇで処理し、５０℃まで３時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣油をジクロルメタン５ｃｍ’に溶解し、得られた溶液を、ピリジン４．４ｇを含むジクロルメタン２５Ｃｍｓ中２−アミノ−１，２−ビス（４−クロルフェニル）エタノン塩酸塩７ｇの、撹拌し且つ５℃に冷却した懸濁液に添加した。処理後に得られた生成物を、シリカゲル（５０〜２００μ）１４０ｇを含む直径２．３　ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル１１及び次いでジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比９０：１０）混合物で流出させて２５０ｃｍ３ずつ画分を集めた。最後の流出側混合物からの両分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮乾固した。（Ｒ３）−１，２−ビス（４−クロルフェニル）−２−（７−シアツオクタンアミド）−エタノン７．６ｇ（８０％）を黄色がかった油の形で得、これを続く反応に直接使用した。

プロト：／ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ：ｐｐｍ。

Ｊ：Ｈｚ）：１．２６　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ，−Ｃ旦、）１．２〜１．７　（ｍｔ、８Ｈ１中央の＝Ｃ旦、基）２．２２　（ｔ、　Ｊ＝７．５．２）（、＝ＮＣＯ−Ｃ旦、− ）２．５１　（ｍｔ、　ＩＨｌ−Ｃ旦〈）６．４４　（ｄ、　Ｊ＝７、ＩＨ，− Ｃｏ−Ｃ旦−Ｎ−Ｃｏ−）６．９０（ブロードｄＳ　Ｊ＝７、ＩＨ，−〇〇Ｎ旦 −）７．２５　（ｄ、Ｊ＝８．５．４Ｈ，Ｃｆ原子に対して芳香族オルト位）７．３５　（ｄ、Ｊ＝８．５．２Ｈ１芳香族）７．８５　（ｄ、Ｊ＝８．５．２Ｈ，Ｃ＝Ｏに対して芳香族オルト位）。

実施例１１実施例１に記述した（時間及び温度）条件下に、ジメチルホルムアミド３０ｃｍ３中（Ｒ３）−７−（４，５−ジフェニル−２−オキサシリル）−２−メチルへブタンニトリル３ｇを、ナトリウムアジド１．７ｇで２回及びトリエチルアミン塩酸塩３．６ｇで２回処理した。処理後、反応生成物をシリカゲル（５０〜２００μ）７８ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル１１及び次いでジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比９５：５）混合物１．６１で流出させて２００ｃｍ３ずつ画分を集めた。最後の流出側混合物からの画分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮乾固した。

（Ｒ８）−５−［７−（４，５−ジフェニル−２−オキサシリル）−２−へブチル］−１Ｈ−テトラゾール２．３ｇ（６８％）を黄色がかった油の形で得た。

プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ：ｐｐｍ。

７．３６　（ｍｔ、６Ｈ，芳香族）７．５７（ｍｔ、４Ｈ１置換基に対して芳香族オルト位）（Ｒ３）−７−（４，５−ジフェニル−２−オキサシリツリー２−メチルへブタンニトリルは実施例９に記述した条件下に製造した：トルエン３０ｃｍ３中（Ｒ５）−１，２−ジフェニル−２−（７−ンアノオクタンアミド）エタノン５．７５　ｇの溶液にオキシ塩化燐７．３ｇを添加し、混合物を８０℃まで６時間加熱した。処理後、得られた生成物をシリカゲル（５０〜２００μ）６０ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル０．６１で流出させて５Ｑｃｍ’ずつ画分を集めた。０．１〜０．６１！で流出する画分を油の形で得、これを続く反応に直接使用した。

プロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！ｓ、δ：ｐｐｍ、Ｊ：Ｈｚ）：１．３４　（ｄ、Ｊ＝６．５．３Ｈ１−ＣＨ，）１．４〜２（ｍｔ、８Ｈ１中央の＝ＣＨ２基）２．６４　（ｍｔ、ＩＨ，−ＣＨ＜）２．９　（ｔ、　Ｊ＝７．５．２Ｈ１＝Ｃ旦２オキサゾールに対してα位）７．４　（ｍｔ、６Ｈ，芳香族）７６及び７．６５　（２ｄ、Ｊ＝８．５．４Ｈ，芳香族）（Ｒ３）−１，２−ジフェニル−２−（７−シアツオクタンアミド）−エタノンは実施例９に記述した条件下に製造した：硫酸水素ナトリウムＩＭ溶液２１３ｃｍ”及びジエチルエーテル６０Ｃｍ３の混合物に７−シアツオクタン酸ジシクロヘキシルアミン塩９ｇを添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌し、有機相を分離した。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。この残渣を塩化チオニル１４８ｇで処理し、５０℃まで３時間加熱した。

混合物を減圧下に濃縮した。残存油をジクロルメタン６ｃｍ”に溶解し、得られた溶液を、ピリジン４．８ｇを含有するジクロルメタン３０ｃｍ３中２−アミノ −１，２−ジフェニルエタノン塩酸塩６ｇの、撹拌し且つ５℃まで冷却した懸濁液に添加した。処理後、得られた生成物をシリカゲル（５０〜２００μ）４８ｇを含む直径２ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル／酢酸エチル・（容量比８０：２０）混合物１．２１で流出させ、１００ｃｍ”ずつ画分を集めた。０．３〜１．２１で流出する画分を集め、減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮した。（Ｒ３）−１，２−ジフェニル−２−（７− ンアノオクタンアミド）エタノン５．９ｇ（６７％）を得、これを続く反応に直接使用した。

プロトンＮＭＲスペクトル（２００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　！、δ：ｐｐｍ。

７．０５〜７．５５　（ｍｔ、８Ｈ，芳香族）７．９　（ｄ、　Ｊ＝８．５、Ｃ＝０に対して芳香族オルト位）実施例１２実施例１に記述した（時間及び温度）条件下に、ジメチルホルムアミド１２ｃｍ ’中７−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］−２，２−ジメチルへブタンニトリル５ｇをナトリウムアジド２．７ｇで２回及びトリエチルアミン塩酸塩４．９５　ｇで２回処理した。

処理後、反応生成物を、シリカゲル（５０〜２００μ）１２０ｇを含む直径３．５ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル０．５１及び次いでジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（容量比７０：３０）混合物１．３１で流出させて５００ｍ３ずつ画分を集めた。０．８６〜１．３１で流出する画分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮した。固体をジエチルエーテル３Ｑｃｍ’中に入れ、濾過し、ジエチルエーテルｌＱｃｍ３で洗浄し、乾燥した。５−　［７−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］−２−メチル−２−へブチル）−ＩＨ−テトラゾールを融点８２℃の白色の結晶の形で得た。

７−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサジノル］−２，２− ジメチルへブタンニトリルは次の如く製造した：テトラヒドログラ２３５ｃｍ３中イソブチロニトリル２．９ｇ及びリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍヘキサン溶液２１ｃｍ３の混合物を一４０℃に１時間保持した。この溶液を一７０℃まで冷却し、次いで２０分間にわたりテトラヒドロフラン３Ｑｃｍ３中４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（５−ブロモペンチル）オキサゾール（実施例１における如く製造）１５ｇの溶液で処理した。この溶液を２時間かけて室温に戻し、水１５０ｃｍ”、次いでジエチルエーテル２０００ｍ３を入れた。

静置後に有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固した。この残渣を、シリカゲル（５０〜２００μＧ　１００ｇを含む直径２．１３ｃｍのカラムでのクロマトグラフィーに供した。カラムをジイソプロピルエーテル０．７４！で流出させ、５０ｃｍ”ずつ画分を集めた。０．３５〜０．７１！で流出する両分を減圧（０，２ｋＰａ）下に濃縮した。７−　＋４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサシリル］−２，２−ジメチルへブタンニトリルを黄色がかった油の形で得、これを続く反応に直接使用した。

プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！３、δ：ｐｐｍ。

１．４〜１．６５　（ｍｔ、６Ｈ，中央の＝Ｃ旦、基）６．９０　（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈ１−０ＣＨ３基に対して芳香族オルト位）７．５及び７．５５　（２ｄ、Ｊ＝９．４Ｈ，芳香族）本発明は、一般式（１）の生成物又は塩から、随時不活性又は生理学的に活性である他の適合しつる生成物と組合せてなる製薬学的組成物にも関する。本発明による組成物は非経口的、経口的、直腸的又は局所的に使用することができる。

経口投与に対する固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉末又は顆粒剤が使用しつる。これらの組成物において、本発明による活性生成物は１種又はそれ以上の不活性な希釈剤又は助剤例えばスクロース、ラクトース又は殿粉と混合せしめられる。これらの組成物は希釈剤以外の物質例えば硫酸マグネシウムのような物質も含有しつる。

経口投与のための液体組成物としては、製薬学的に許容しつる性質の乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキサ−剤の、不活性な希釈剤例えば水又は液体パラフィンを含有するものが使用される。これらの組酸物は希釈剤以外の物質例えば湿潤剤、甘味剤又は風味剤も含有しうる。

非経口投与のための組成物は、無菌溶液、水性又は非水性の懸濁液又は乳化液であってよい。溶媒又は賦形剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、及び注射しつる有機エステル例えばオレイン酸エチルが使用しつる。これらの組成物は、助剤特に湿潤剤、乳化剤又は分散剤も含有しつる。殺菌はい（つかの方法で、例えば微生物学的フィルターを用いて、殺菌剤を組成物中に導入して、照射により、又は加熱により行いうる。それは使用時に無菌水又は池の無菌の注射しうる媒体に溶解する無菌の固体組成物の形で調製してもよい。

直腸投与に対する組成物は、活性生成物以外にココアバター又はサポサイア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）のような賦形剤を含有する坐薬又は直腸用カブ七局所的投与のための組成物は例えばクリーム剤、軟こう、又はローションであってよい。

人間の治療において、本発明による生成物は、炎症起源の病気の処置に特に有用である。それは特に関節炎、リューマチ性関節炎、スポンデイルアースリチス（Ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｉｔｉｓ）　、痛風、骨関節炎及び軟骨石灰症の処置において骨の関節の病気に、また肺、消化管（潰瘍性大腸炎、肝炎、肝硬変、結腸の病気、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病）、皮膚（乾罫、庖疹、ニキビ、紅斑、湿疹、皮膚炎）、眼、鼻孔、頬腔、及び歯に関係する炎症の病気に非常に有用であることがわかった。それは鼻及び気管のアレルギー（喘息）の処置にも使用しつる。本発明による生成物は移植物の導入と関連した炎症の処置においても、その周囲の組織との適合性を改善することにより有用である。更にそれは免疫調節（自己免疫の病気）、貧血、及びリバーヒューノヨン（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）　（特に心臓）にもある効能を示す。

本生成物は高熱及び苦痛の処置にも有用な効果を示す。

投薬量は意図する効果及び処置期間に依存する。成人に対しては、それは経口投与の場合一般に５００ｍｇ〜１ｇ／日である。一般的に言って医者は年令及び体重並びに処置すべき対象に特異的な他のすべての要因に従って最も適当と考える当薬量を決定しよう。

次の実施例は本発明の組成物を例示する。

実施例次の組成を有する活性化合物の錠剤を常法により製造した。

５−　［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）＝２−オキサシリル］− ヘキシル）テトラゾール　１００ｍｇ殿粉　３３２ｍｇシリカ　１２０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１２ｍｇ要　約　書Ｒ及びＲ′が各々水素であるか又は１個もしくは２個の炭素原子を含むアルキルであり、Ｒ３及びＲ２が同じであるか又は相異なり、そして水素、ハロゲン又は直鎖又は分岐鎖（ＣＩ−４）アルキルオキシ基を表わし、そしてｎが３−６である、式（Ｉ）の新規なオキサゾール誘導体、それらの塩、存在する場合はそれらの異性体及び混合物、並びにそれらの製造方法が述べられる。これらの誘導体は抗炎症活性を示す。

補正音の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成４年１２月９日

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ′は同一でも異なつてもよく且つ水素原子又は炭素数１もしくは２のアルキル基を表わし、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なつてもよく且つ水素又はハロゲン原子或いはアルキル部分が直鎖又は分岐鎖中に炭素数１〜４を含むアルキロキシ基を表わし、そしてｎは３〜６に等しい］の新規なオキサゾール誘導体並びにその塩、及び存在するならばその異性体、及びこれらの混合物。
２．Ｒ及びＲ′が同一でも異なつてもよく且つ水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ１及びＲ２が同一でも異なつてもよく且つ水素もしくはハロゲン原子又はメトキシ基を表わし、そしてｎが４又は５に等しい、請求の範囲１の新規なオキサゾール誘導体並びにその塩、存在するならばその異性体及びこれらの混合物。
３．５−｛６−［４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−オキサゾリル］ヘキシル｝テトラゾール並びにその塩。
４．５−｛７−［４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−オキサゾリル］ −２−へブチル｝−１Ｈ−テトラゾール並びにその塩、その異性及びこれらの混合物。
５．５−｛７−［４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−オキサゾリル］ −２−メチル−２−へブチル｝−１Ｈ−テトラゾール並びにその塩。
６．５−｛５−［４，５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−オキサゾリル］ペンチル｝テトラゾール並びにその塩。
７．５−｛６−［４−（４−クロルフエニル）−５−（４−メトキシフエニル） −２−オキサゾリル］ヘキシル｝テトラゾール並びにその塩。
８．アルカリ金属アジド又はトリ−ｎ−ブチル錫アジドを一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２及びｎは請求の範囲１に定義した通りである］のニトリルと反応させ、そして得られた生成物を続いて随時その塩にする請求の範囲１のオキサゾール誘導体の製造法。
９．アルカリ金属アジドを用いる場合、反応を塩化アンモニウム又は窒素有機塩基の塩酸塩の存在下に行う請求の範囲２の方法。
１０．アルカリ金属アジドがナトリウムアジドである請求の範囲２の方法。
１１．請求の範囲１による少くとも１種の生成物を、純粋な状態で或いは１種又はそれ以上の適合しうる且つ製薬学的に許容しうる希釈剤又は助剤と組合せた形で含有する製薬学的組成物。