HUT62888A - Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT62888A
HUT62888A HU923942A HU394292A HUT62888A HU T62888 A HUT62888 A HU T62888A HU 923942 A HU923942 A HU 923942A HU 394292 A HU394292 A HU 394292A HU T62888 A HUT62888 A HU T62888A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxyphenyl
bis
salts
oxazol
mixture
Prior art date
Application number
HU923942A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203942D0 (en
Inventor
Michel Barreau
Michel Kryvenko
Marc Lavergne
Auguste Techer
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Publication of HU9203942D0 publication Critical patent/HU9203942D0/hu
Publication of HUT62888A publication Critical patent/HUT62888A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Ezek a vegyületek gyulladásgátló hatásúak.
Az 1 584 222 számú francia szabadalmi bejelentés (B) általános képletű oxazol-származékot ismertet, ahol
R! és R, jelentése azonos vagy eltérő, fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom és
Rg jelentése 2-6 szénatomos alifás savcsoport.
Ezek a vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
A 2 129 012 számú német szabadalmi bejelentés (C) általános képletű azol-származékot ismertet, ahol
R, jelentése karboxilcsoport,
R, és Rg jelentése adott esetben helyettesített arilcsoport,
A jelentése CnH2n általános képletű csoport, és
Z jelentése kénatom vagy oxigéntom.
Ezek a vegyületek hasznos gyulladásgátló termékek.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti oxazol-származékok, amelyek hosszú lánccal rendelkeznek, amely a heterociklusos gyűrűket elválasztja, antagonistái a B4 leukotriénnek, amely hatással a technika állása szerinti vegyületek nem, vagy gyakorlatilag nem rendelkeznek.
A B4-leukotrién hatékony mediátora a gyulladásoknak, amely az arachidonsav biotranszformációja során keletkezik, 5lipoxigénázon át. Különböző jelenségeket von maga után, mint a kemotakszisz, a sejtek aktiválását, az enzimek exocitózisát, és részt vesz az immunológiai és a szöveti folyamatok szabálytalanná tételében. A találmány szerinti vegyületek ezért különösen értékesek az olyan megbetegedések kezelésében, ahol ez mediátor szerepet játszik, tehát a gyulladásos megbetegedésekben, amelyeknél a technika állása szerinti vegyületek nem voltak hatásosak.
A (I) általános képletű vegyületben Rj és/vagy R, jelentése halogénatom, lehet fluoratom, klóratom vagy brómatom. Előnyösen klóratom, n értéke 3-6, n értéke előnyösen 4 vagy 5.
A találmány szerinti új oxazol-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy alkálifém-azidot, vagy tri(n-butil)-ón-azidot reagáltatunk egy (II) általános képletű nitril-származákkal, ahol R, R', Rp lejelentése és n értéke a fentiek szerinti.
Amennyiben alkálifém-aziddal reagáltatunk, előnyösen nátrium-azidot alkalmazunk. A reakciót ammónium-klorid vagy nitrogéntartalmú szerves bázis hidrokloridjának [trietil-amin, di(n-butil)-amin] jelenlétében végezzük, szerves oldószerben, mint egy amidban (dimetil-form-amidban, N,N-dimetil-acetamidban, amidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban) 80°C és 15CTC közötti hőmérsékleten, előnyösen 80°C és 110°C közötti hőmérsékleten. Ha a reagáltatást tri(n-butil)-ónaziddal végezzük, akkor a reakciót 1,2-dimetoxi-etánban végezzük, a fentiekben ismertetett hőmérsékleten.
A (II) általános képletű nitril-származékot, ahol R vagy R' jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű cianoészter-származékot hidrolizálunk, ahol R, Rp RJelentése és n értéke a fentiek szerinti, Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, ezt követően egy kapott savat dekarboxilezünk.
Az észter hidrolízisét savat vagy bázisos közegben végezzük, amennyiben savas közegben dolgozunk, a reaciót például p-toluol-szulfonsavval vagy hangyasavval végezzük 100 és 130°C közötti hőmérsékleten. Ha bázisos közegben dolgozunk, akkor előnyösen alkálifém-bázisban, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes-alkoholos oldatában (például metanol és viz, etanol és viz vagy metoxi-etanol és viz elegyében), 5 és 50°C közötti hőmérsékleten. A sav dekarboxilezését hevítéssel végezzük 100 és 200°C közötti hőmérsékletre történő melegítéssel.
Egy (III) általános képletű cianoészter-származékot úgy állíthatunk elő, hogy egy (IV) általános képletű ciano-acetát-származékot, ahol Alk és R jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (V) általános képletű brómozott származékkal, ahol Rp R, jelentése és n értéke a fentiek szerinti.
A reakciót tetrabutil-ammónium-jodiddal katalizáljuk, savakceptor jelenlétében, például alkálifém-kabonát (kálium-karbonát), protonmentes poláros oldószerben. Előnyösen dimetil-formamidban dolgozunk, 50 és 110°C közötti hőmérsékleten.
Nem feltétlenül szükséges a kapott termék tisztítása a következő művelet előtt.
A (V) általános képletű brómozott származékot úgy állíthatjuk elő, hogy egy(VI) általános képletű ketoamid-származékot, ahol Rp R, jelentése és n értéke a fentiek szerinti, ciklizálunk.
Dehidratálószer jelenlétében, mint foszfor-triklorid-oxid, tionil-klorid vagy klórszulfonsav, vagy aril-szulfo-klorid jelenlétében (benzolszulfonil-klorid, tozil-klorid) piridinben. A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül végezzük 5°C és 150°C közötti hőmérsékleten. Amennyiben oldószerben dolgozunk, előnyösen ciklohexán, aromás oldószerek, (toluol) vagy klórozott oldószerek (diklór-metán, 1,2-diklór-etán) közül választunk.
A (VI) általános képletű brómozott származékot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű sav-kloridot, ahol n értéke a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (VIII) általános képletü amino-keton-hidroklorid-származékkal, ahol Rj és Ro jelentése a fentiek szerinti.
A reakciót a (VII) általános képletű sav-klorid-származék feleslegével végezzük, hidrogén-tartalmú szerves bázis, mint piridin vagy tercier-amin (trietil-amin, N-metil-morfolin, vagy Ν,Ν-dimetil-anilin), vagy alkálifém-karbonát jelenlétében. Előnyösen klórozott oldószerben (kloroformban, diklór-metánban) vagy éterben (etil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2dimet-oxi-etánban) vagy alifás vagy aromás szénhidrogénben dolgo-zunk, 5 és 120°C közötti hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű amino-keton-hidroklorid-származékot az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő:
V
- Drefahl, G. és munkatársai [Ann.Chem., 589, 82 (1954) és J. Prakt. Chem., 32, 307 (1966)];
- Hatch, M.J. és munkatársai [J.Am.Chem. Soc., 75, 38 (1953)];
- House, H.O. és munkatársai [J.Org. Chem., 28, 307 (1963)]; vagy a példákban ismertetett módszer szerint.
A (II) általános képletű nitril-származékokat, ahol R és R' jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy alkálifém-cianidot reagáltatunk egy (IX) általános képletű brómozott származékkal, ahol Rr Ro jelentése és n értéke a fentiek szerinti.
A reakciót vizet alkoholos közegben végezzük a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Előnyösen kálium-cianidot reagáltatunk vizes, etanolos közegben.
A (IX) általános képletű brómozott származékot a (V) általános képletű brómozott származék előállításával analóg módon állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű nitril-származékot, ahol R és R' jelentése alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű nitril-származékot, ahol R és R' jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (V) általános képletű brómozott származékkal.
A reakciót előnyösen litium-diizopropil-amin jelenlétében végezzük szerves oldószerben vagy ezek elegyében, mint tetrahidrofurán és toluol elegyében, -70°C körüli hőmérsékleten.
Az olyan (II) általános képletű nitril-származékokat, ahol R jelentése hidrogénatom és R'jelentése alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű nitril-származékot, ahol Rp R2 és n értéke a ko-rábbiakban meghatározottak szerinti, és R' jelentése a fentiek szerinti, ciklizálunk.
A reakciót a (VI) általános képletű vegyületek ciklizálásá- 7 nál ismertetett feltételek között végezhetjük el.
A (XI) általános képletű nitril-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű sav-klorid-származékot, ahol n értéke és R' jelentése a korábban a (XI) általános képletű vegyületnél megadottak szerinti, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű amino-keton-hidroklorid-származékkal.
A reakciót a fentiekben a (VII) általános képletű savklorid-származékok, és a (VIII) általános képletű amino-ketonhidroklorid-származékok reagáltatása során már ismertettük.
A (XII) általános képletű sav-klorid-származékot a továbbiakban a példákban ismertetett módszer szerint vagy ezen módszerek analógiájára állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeket kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
Adott esetben a találmány szerinti vegyületek izomerjeit a szokásos módszerekkel különíthetjük el, amelyek nem támadják meg a molekula egyéb részeit. Az elválasztáshoz királis kolonnán végzett kromatográfiás eljárást alkalmazhatunk.
A találmány szerinti vegyületek fémsóikká alakíthatók ismert módszerekkel. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet erős fémbázissal reagáltatjuk megfelelő oldószerben. A keletkezett só kiválik és az oldat betöményitése után szűréssel, leöntéssel vagy liofilezéssel elkülönítjük.
A gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük az alkálifémekkel képzett sóikat, (nátrium, kálium, lítium).
A (I) általános képletű uj oxazol-származékok és sóik különösen értékes vegyületek a gyulladások területén, ahol a B4 leukotrién előfordul, nevezetesen a csont-izületi területen. A vegyületeknek nagy az affinitásuk a B4 leukotrién receptoraihoz és a ·« · · ·· ··· «··« · · · · · « ·«·«··· «· · «
- 8 vegyületek interferálva a B4 leukotriénnel blokkolják hatását a receptorok szintjén.
A B4 leukotrién receptorokhoz való affinitását úgy mutathatjuk ki, hogy a triciummal jelzett B4 leukotriénhez való kötődését tengerimalac membránokon határoztuk meg, amely módszert Cheng, J. B. ismertette [J. of Pharmacology and Expermenal Therapeutics, 236, 126 (1986)]; Eszerint az eljárás szerint a találmány szerinti vegyületek hatásosak 5 és 500 nMól közötti koncentrációban (IC^).
Kiválasztott vegyületek szintén antagonistái a B4 leukotriénnek in vivő, egerek peritoneumába befecskendezett B4leukotriénnel indukált sejtáramlással szemben védekeznek. A módszert Griswold, D.E. és munkatársai által ismertetett módszer inspirálta [In-flammation, 13 (6), 727 (1989)]. Eszerint az eljárás szerint a vegyületek 20 és 100 mg/kg közötti adagban hatásosak orálisan.
A találmány szerinti vegyületek azért is értékesek, mivel toxicitásuk csekély. Toxicitásuk (LD^) egereknek orálisan adva 200 mg/kg és 1 g/kg közötti.
Különösen értékesek az alábbi oxazol-származékok:
R és R' jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy metilcsoport,
R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport és n értéke 4 vagy 5 és ezek közül különösen értékesek a következő oxazol-származékok: -5-{6-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexiI}-tetrazoI; -5(lH)-{7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-heptil}-tetrazol;
* ·
··
- 9 -5(lH)-{7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-metiI-2-heptil}-tetrazol; -5{5-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-pentil}-tetrazol; -5-{6-[4-(4-klór-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazol.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak korlátozó jelleg nélkül.
1. példa g 7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitril 850 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, amelyben 21 g nátrium-azid és 17,3 g ammónium-klorid van, hevítünk keverés közben 105°C-on 50 órán keresztül.
Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd egy újabb adag (21 g) nátrium-azidot és 17,3 g ammónium-kloridot adunk hozzá és ismét hevítjük 105°C hőmérsékleten 60 órán keresztül keverés közben. Lehűtjük, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, az oldatot 2550 ml vízzel hígítjuk és a pH értékét 3-ra állítjuk be 2n hidrogénklorid-oldattal és háromszor 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és háromszor 100-100 ml vízzel, majd kétszer 100-100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 420 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként először 4,2 liter diizopropil-étert, majd 2 liter diizopropil-éter és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét, és végül 2,2 liter diizopropil-éter és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 200 ml-es frakciókat szedünk. Az utolsó elegy frak-
• « ·
- 10 cióit bepároljuk és a kapott szilárd maradékot 130 ml etil-acetátban átkristályositjuk. így 20,4 g (43,7 %) 5-{6-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 124°C-on olvad.
A 7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt a következőképpen állíthatjuk elő: 67,5 g 7-[4,5-bisz(4-metoxifenil)-oxazol-2-il]-2-ciano-önansavat 180°C-on hevítjük, amig a gázképződés meg nem szűnik (7 óra). Lehűtjük, a maradék olajat 400 ml etil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot háromszor 50-50 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk
5,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 360 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 3,5 liter diizopropil-éter és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 0,5 és 3,5 liter közötti frakciókat szárazra betöményitjük. így 52,3 g (75,9 %) 7-[4,5-bisz(4-metoxi-feniI)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt kapunk olajként, amelyet közvetlenül használhatunk fel tisztítás nélkül a további szintézisek során.
A 7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-ciano-önánsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 84,8 g l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(6-bróm-hexán-amido)-etanon 320 ml toluollal készített oldatához keverés közben 53 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk keverés közben. Az elegyet 4 órán keresztül hevítjük 80°C-on, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékhoz 250 ml jeges vizet adunk és háromszor 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 100-100 ml vizzel, majd kétszer 100-100 *1· ·
·<·
- 11 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-kabonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, majd csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük és igy 78,1 g (95,9 %) viszkózus olajat kapunk.
Ezt 75 ml dimetil-formamidban oldjuk és 103 g etil-ciánacetát, 6,7 g tetrabutil-ammónium-jodid és 25 g kálium-karbonát 550 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 60°C-on keverjük 12 órán keresztül. Lehűtjük és 2,5 liter vizet adunk hozzá, majd háromszor 500-500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és háromszor 75-75 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 5,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 300 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként 2 liter diizopropil-éter és hexán 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, 200 ml-es frakciókat szedünk. Ezeket a frakciókat elimináljuk, majd 3,5 liter diizopropil-éterrel eluáljuk és a kapott terméket csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 59,3 g viszkózus maradékot kapunk. Ezt 490 ml etanolban oldjuk és 25,4 ml 10η nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az oldatot 3 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. Az oldószert bepároljuk és a maradékhoz 22 ml hidrogén-klorid (d = 1,18) 110 ml vízzel készített oldatát adjuk. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, és foszforos vákuumban szárítjuk. így 49,1 g 7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxál-2-il]-2-ciano-önántsavat kapunk fehéres por alakjában, amely 150°C hőmérsékleten olvad pezsgés közben (dekarboxileződés).
Az 1,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(6-bróm-hexánamido)12
-etanont a következőképpen állíthatjuk elő: 64,6 g 2-amino-l,2bisz(4-metoxi-fenil)-etanon (amelyet Drefahl, G. és Hartman, M. által az Ann. Chem.-ban ismertetett módszer szerint állíthatunk elő (1954, 589, p.82-90) 250 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához, amelyet 5°C hőmérsékletre lehütünk keverés közben, 47 g 6-bróm-hexánsav-kloridot adunk, majd 50 perc múlva
41,5 g piridin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 60 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük, amelyet kétszer 50-50 ml In hidrogén-klorid-oldattal, majd kétszer 30-30 ml vizzel mosunk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 1300 ml diizopropil-éter és 80 ml izopropanol elegyében átkristályositjuk. így
84,9 g (90 %) l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(6-bróm-hexán-amido)-etanont kapunk, amely 93°C-on olvad.
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk. 3,4 g 6-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexánnitril, 1,45 g nátrium-azid és 1,76 g ammónium-klorid 70 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 60 órán keresztül hevítjük 105°C hőmérsékleten. Az előző mennyiséggel azonos mennyiségű nátrium-azidot és ammónium-kloridot adunk az elegyhez és ismét 105°C hőmérsékleten hevítjük 60 órán keresztül. Ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük és 210 ml vizzel hígítjuk, 2n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, majd háromszor 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kapott terméket az 1. példa szerinti eljárással tisztítjuk. A kapott szilárd terméket elkülönítjük és 60 ml etil-acetátban átkristályositjuk és igy 1,7 g (44,8 %) 5-{5-[4,5-bisz(4-metoxifenil)-oxazol-2-il]-pentil}-tetrazolt kapunk fehér szilárd anyag- 13 ként, amely 156°C-on olvad.
A 6-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexánnitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(5-bróm-pentil)-oxazol 23 ml etanollal készített oldatát és 1,1 g kálium-cianid 9 ml vízzel készített oldatát 15 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Az oldószer bepárlása után a kapott ásványi szerves maradékot 40 ml dietil-éter és 10 ml viz elegyében oldjuk, az éteres fázist elkülönítjük és 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményitjük. A viszkózus maradékot (4,4 g) kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 cm átmérőjű oszlopon, amely 80 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 1,2 liter diizopropil-étert használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,2-
1,2 literes frakciót szárazra betöményitjük. így 3,5 g (80 %) 6-[^4-,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il|-hexánnitrilt kapunk halványsárga olajként.
3. példa
A 2. példa szerinti feltételek között (hevítés és időtartam)
1,5 g 7-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-hexánnitril 30 ml dimetil-formamiddal készített elegyét kétszer 0,73 g nátrium-aziddal és kétszer 0,60 g ammónium-kloriddal kezelünk. A kapott nyers terméket (1,6 g) kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 cm átmérőjű oszlopon, amely 20 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként először 0,9 liter diizopropil-étert, majd 0,6 liter etil-acetátot használunk és 100 ml-es frakciókat szedünk. Az ecetészteres eluátumot 30 ml-ig betöményitjük, az oldatot lehűtjük és 0,8 g (48 %) 5-{6-14,5-bisz(4-klór-fenil)-oxa-zol-2-ilJ-hexil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 148°C-on olvad.
A 7-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt a következőképpen állithatuk elő:
8,8 g 4,5-bisz(4-klór-fenil)-2-(5-bróm-pentil)-oxazolt 60 ml dimetil-formamidban oldjuk, amely 14,1 g terc-butil-cianoacetátot tartalmaz. Az oldathoz 2,8 g kálium-karbonátot és 0,8 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk. Az elegyet 32 órán keresztül keverjük 45-50°C-on. Lehűtés után 200 ml vizet adunk hozzá, és háromszor 50-50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 3 cm átmérőjű oszlopon, amely 200 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz.
Eluensként 2 liter dietil-éter és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 0,5-2 liter közötti frakciót szárazra betöményitjük. így 10 g sárgás olajat kapunk.
Ezt az olajat 20 ml hangyasavban oldjuk, és az oldatot 20°C hőmérsékleten keverjük 21 órán keresztül. Szárazra betöményitjük, 170°C hőmérsékleten hevítjük, amíg a szén-dioxid gáz keletkezése megszűnik. Lehűtjük, majd a kapott maradékhoz 20 ml vizet adunk és háromszor 20-20 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 cm átmérőjű oszlopon, amely 64 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 0,9 liter diklór-metánt használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,4-0,9 liter közötti frakiókat szárazra betö15 ményitjük. így 1,6 g (20 %) 7-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt kapunk fehér por alakjában, amely 64°C-on olvad.
A 4,5-bisz(4-klór-fenil)-2-(5-bróm-pentil)-oxazolt a következőképpen állítjuk elő: 39,5 g l,2-bisz(4-klór-fenil)-2-(6-brómhexán-amido)-etanol 80 ml toluollal, amely 40 g foszfor-triklorid-oxidot tartalmaz, készített oldatát 3 órán keresztül keverjük 80°C hőmérsékleten. Vákuumban szárazra bepároljuk és ekkor 100 ml jeges vizet adunk hozzá. Háromszor 120-120 ml dietil-éterrel extraháljuk és az éteres oldatot először háromszor 50-50 ml vízzel, majd kétszer 100-100 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Szárazra betöményitjük. A kapott szilárd maradékot 400 ml hexánban oldjuk és szénnel kezeljük, majd kovasavgélen át szűrjük és a szürletet 10°C-ra lehűtjük és a keletkezett csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. így 33 g (87 %) 4,5-bisz(4-klór-fenil)-2-(5bróm-pentil)-oxazolt kapunk fehér kristályként, amely 98°C-on olvad.
Az l,2-bisz(4-klór-fenil)-2-(6-bróm-hexánamido)-etanolt az 1. példában a ketoamid előállításánál ismertetett módszerrel is előállíthatjuk. 37,1 g 2-amino-l,2-bisz(4-klór-fenil)-etanon (amelyet Hatch, M.J. és Cram, D.J. által az Amer. Chem. Soc.-ban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, (1953, 75, p.38-44), 26,2 g 6-brómhexánsav-klorid és 140 ml diklór-metánnal készített elegyéből indulunk ki, ehhez 23,4 g piridin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, és a kapott szilárd maradékot 300 ml diizopropil-éterrel kezeljük. így 40,5 g (75 %) l,2-bisz(4-klór-fenil)-2-(6-bróm-hexán-amido)-etanont kapunk fehér kristályként, amely 105°C-on olvad.
4. példa
A 2. példa szerinti eljárás szerint dolgozunk, azonban 2,4 g
- 16 6-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-hexanitril, 1,2 g nátrium-azid és 1 g ammónium-klorid 45 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 48 órán keresztül hevítjük. Az előző mennyiséggel azonos mennyiségű nátrium-azidot és ammónium-kloridot adunk hozzá, és ismét 105°C hőmérsékleten hevítjük 48 órán keresztül. A reakcióterméket az említett példa szerinti eljárásai extraháljuk, majd 80 ml diizopropil-éterben átkristályositjuk. így 1,2 g 5-{5-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-pentil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 100°C -on olvad.
A 6-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-hexanitrilt a 2. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő a 3. példa szerinti 4,5-bisz(4-klórfenil)-2-(5-bróm-pentil)-oxazol 4,4 g-jának 40 ml etanollal készített oldatához 0,9 g kálium-cianid 8 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott terméket 50 ml diizopropil-éterben átkristályositjuk és igy
2,5 g (64 %) 6-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-hexanitrilt kapunk fehér kristályként, amely 108°C-on olvad.
5. példa
Az előző példa szerinti eljárással dolgozunk, 1 g 7-[4,5-(difenil)-oxazol-2-il]-heptánnitril és kétszer 0,9 g nátrium-azid, valamint 0,7 g aluminium-klorid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hevítjük. A kapott maradékot 5 ml etil-acetát és 15 ml diizopropil-éterrel extraháljuk, és kikristályositjuk. így 0,4 g (35 %) 5-{6-[4,5-(difenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 132°C-on olvad.
A 7-[4,5-(difenil)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő: 15 g 2-(6-bróm~hexán-amido)-l,2-difenil-etanon, 17,8 g foszfor-triklorid-oxid 35 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki (4 órán keresztül 80°C-on tartjuk), igy 11,5 g sárgás olajat kapunk. Az olaj 7,4 g-ját 26 órán keresztül hevítjük 50°C-on keverés közben 60 ml dimetil-formamidban, amely 14,1 g • «
- 17 terc-butil-ciáno-acetátot és 0,8 g tetrabutil-ammónium-jodidot, valamint 2,8 g kálium-karbonátot tartalmaz. A reakció szerves extraktumainak maradékát kromatográfiás eljárással tisztítjuk, oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, és 200 g kovasavgélt tartalmaz. Eluensként 2,5 liter diizopropil-éter és hexán azonos térfogatarányu elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. Az 1,5-2,5 liter közötti frakciót szárazra betöményitjük. így 2,5 g sárgás olajat kapunk.
Az olajat 50 ml olyan xilolban oldjuk, amely 0,1 g para-toluolszulfonsavat tartalmaz és 7 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Szárazra bepároljuk, majd 60 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 120 ml dietil-étert adunk hozzá. Az éteres oldatot 30 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 cm átmérőjű oszlopon, amely 50 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 0,4 liter diizopropil-étert, majd 0,5 liter etil-acetátot használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. Az ecetészteres eluátumot szárazra betöményitjük és igy 1 g sürü, sárgás olajat kapunk, amelyet közvetlenül használhatunk fel a példa első művelete során.
A 2-(6-bróm-hexán-amid)-l,2-difenil-etanont az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő: 12,9 g 1,2-difenil-l-etanon (amelyet House, H.O. és Berkowitz, W.F. által a J. Org. Chem.-ben ismertetett módszer szerint állíthatunk elő [28, 307 (1963)] és 11,7 g 6-bróm-hexánoil-klorid 65 ml diklór-metánnal készített oldatából és 10,3 g piridin 15 ml diklór-metánnal készített oldatából indulunk ki. A kapott terméket 100 ml diizopropil-éterben átkristályositjuk és igy 15,1 g (74,6 %) 2-(6-bróm-hexánamido)-l,2-difenil-etanont kapunk, fehér kristályként, amely 92°C-on olvad.
6. példa
Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, 4 g 7-[4-(4-klór-fenil)- 18 -5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitril, kétszer 2 g nátrium-azid és kétszer 1,7 g ammónium-klorid 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyét hevítjük. A terméket háromszor 75-75 ml dietiléterrel extraháljuk és a kapott szilárd maradékot 5 ml toluolban átkristályositjuk, igy 2,5 g (56 %) 5-{6-[4-(4-klór-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 132°C-on olvad.
A 7-[4-(4-klór-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt három lépésben állíthatjuk elő a 2. példában ismertetett reakciók sorrendjében.
6,2 g 2-amino-2-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etanon-hidroklorid (Drefahl, G., Heublein, G., Fritzsche, K. és Siemann, R. J. Prakt. chem. 1966, 32, p.307-310) 50 ml diklór-metánnal készített és 4,9 g 7-bróm-heptanoil-kloridot tartalmazó szuszpenziójához, amelyet 5°C-ra lehütünk, keverés közben 4 g piridin 5 ml diklór-metánnal készített elegyét adjuk. A 2. példa szerinti eljárással elkülönítjük. így 8 g sürü olajat kapunk, amelynek színe barnássárga. Az olajat 50 ml toluolban oldjuk és 5 ml foszfor-triklorid-oxiddal kezeljük. A kapott terméket kormatográfiás eljárással tisztítjuk, 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 150 g szilikagélt (50200 mikron) tartalmaz. Eluensként 0,5 liter diizopropil-éter és hexán 1:1 térfogatarányu elegyét használjuk. A 0,2-0,5 literes frdakciókat szárazra betöményitjük és igy 7 g világossárga szinü olajat kapunk. Ezt 50 ml etanolban oldjuk és, és az oldathoz 1,5 g kálium-cianid 10 ml vizzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 6 órán keresztól forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 120 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként először 1,6 liter diizopropil-éter és hexán 1:1 térfogat-
- 19 arányú elegyét, majd 0,5 liter dietil-étert használunk. Ez utóbbi oldószerrel kapott frakciókat szárazra betöményitjük, és igy 4,3 g (55 %) 7-[4-(4-klór-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt kapunk szilárd anyagént, amely 35°C-on olvad.
7. példa
Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, 4 g 6-[4-(4-klórfenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexánnitril, kétszer 2 g nátrium-azid és kétszer 1,7 g ammónium-klorid 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyét hevítjük. A kapott reakcióterméket kromatográfiás ejárással tisztítjuk, 2 cm átmérőjű oszlopon, amely 40 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként először 0,2 liter diizopropil-étert, majd 0,3 liter etil-acetátot használunk. 50 ml-es frakciókat szedünk. Az etil-acetátos eluátumot betöményitjük és a kapott szilárd maradékot 40 ml etanolban kikristályositjuk. így 2 g (45 %) 5-{5-[4-(4-klór-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-pentil }-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 160°C-on olvad.
A 6-[4-(4-klór-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexánnitrilt a következőképpen állíthatjuk elő: 8 g 2-(6-bróm-hexánamido)-2-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etanon és 5 ml foszfor-triklorid-oxid 100 ml toluollal készített elegyét 6 órán keresztül hevítjük 80°C hőmérsékleten. Csökkentett nyomáson betöményitjük szárazra, 50 ml jeges vizet és 150 ml dietil-étert adunk hozzá. Az éteres extraktumot 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra betöményitjük, igy 7 g világossárga szinü olajat kapunk. Ez utóbbit 50 ml etanolban oldjuk, 1,5 g káliumcianid 5 m lvizzel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán keresztül vOisszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd szárazra betöményitjük és 50 ml vizet, valamint 100 ml dietil-étert
- 20 adunk hozzá. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 30 ml hexánban kikristályositjuk. így 5 g fehér kristályos anyagot kapunk, amely
50°C-on olvad.
A 2-(6-bróm-hexanamido)-2-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etanont a 6. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő.
6,2 g 2-amino-2-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etanon-hidroklorid [amelyet Drefahl, G. és munkatársai által ismertetett módszer szerint állítunk elő, J. Prakt. Chem. 32, 307 (1966)] 50 ml diklór-metánnal készített oldatából, amely 4,5 g 6-bróm-hexánoil-kloridot tartalmaz és 4 g piridin 5 ml diklór-metnnal készített elegyéből indulunk ki. így 8,5 g (93 %) 2-(6-bróm-hexánamido)-2-(4-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etanont kapunk fehér kristályként, amely 96°C-on olvad.
8. példa
A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, 15 g 6-[5-(4-klórfenil)-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexánnitril, kétszer 7,5 g nátrium-azid és kétszer 6,2 g ammónium-klorid 150 ml dimetilformamiddal készített elegyét hevítjük. A kapott reakcióterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 cm átmérőjű oszlopon, amely 150 g szilikagélt tartalmaz. 0,8 liter etil-acetátot használunk eluensként, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,2-0,8 liter közötti frakciókat szárazra betöményitjük, 70 ml izopropil-acetátban kikristályositjuk és igy 4,5 g (27%) 5-{6-[5-(4-klór-fenil)-4-(4-metoxifenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 122°C -on olvad.
A 7-|5-(4-klór-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptánnitrilt a 6. példa szerint állíthatjuk elő:
35,5 g 2-amino-l-(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanonhidroklorid 150 ml diklór-metánnal készített elegéből indulunk ki, • · · • · · · amely 27,2 g 7-bróm-heptanoil-kloridot tartalmaz, ehhez 22,5 g piridin 30 ml diklór-metánnal készített elegyét adjuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 300 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként 1,2 liter diizopropil-étert használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,2 és 1,2 liter közötti frakciókat szárazra betöményitjük és igy 28,5 g sárgás olajat kapunk. Ezt 115 ml toluolban oldjuk és 33 g foszfor-triklorid-oxiddal kezeljük. A kapott reakcióterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 150 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként 0,8 liter diizopropil-étert használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,3-0,8 liter közötti frakciókat szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson. így 18 g sárgás olajat kapunk.
Ehhez az olajhoz 100 ml etanolt és 8 g kálium-cianid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. 22 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A reakcióterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2 cm átmérőjű oszlopon, amely 150 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként 0,9 liter diizopropil-étert hasznlunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,25 és 0,9 liter közötti frakciókat csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük és igy 15 g világossárga olajat kapunk, amelyet közvetlenül tisztítás nélkül használhatunk fel az 5-{6-[5-(4-klór-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazol szintéziséhez.
A 2-amino-1 -(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanon-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-acetil-amino-l-(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanon 300 ml etanollal készített oldatát, amely 135 ml hidrogén-klorid-oldatot (d = 1,18) tartalmaz, visszafolyató alkalmazásával forraljuk 7 órán keresztül. Kovasavgélen át szűrjük, majd vákuumban szárazra betöményitjük. 200 ml acetont adunk a szilárd maradékhoz,!eszivat- 22 juk és még kétszer 75-75 ml acetonnal mossuk. így 36 g (80 %) 2-amino-l-(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-feniI)-etanon-hidrokloridot kapunk, fehér amorf porként, amely 230°C-on olvad.
A 2-acetil-amino-l-(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanont a következőképpen állíthatjuk elő: l-(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)etanonból (Smith, G.G., Bagley, F.D. és Taylor, R. J. Amer. Chem. Soc. 1961, 83 p. 3647) indulunk ki a következőképpen: valamely keton alkil-nitrittel végzett nitrozálási folyamata szerint alkoholát jelenlétében [Koelsch, C.F. és Le Claire, C.D. J. Org. Chem., 6, 531 (1941)], 40 g l-(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanon 160 ml etanollal készített és 20°C hőmérsékletű oldatához nátrium-etilát-oldatot adunk, amelyet 7,8 g nátriumból és 240 ml etanolból állítottunk elő. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 38,8 g buti 1-nitritét adunk hozzá úgy, hogy az exoterm reakció miatt a hőmérsékletét 30-40°C között tartjuk, majd a keverést 16 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet 1,2 liter vízre öntjük, amely 21 ml ecetsavat tartalmaz. Háromszor 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és 120 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-kabonát-oldattal, majd kétszer 60-60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. így 44 g paszta konzisztenciáju maradékot kapunk, amelynek sárgás színe van, és közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakció során: a benzil-mono-oxim acetamido-1,2-difenil-l-etanonná való átalakítási módszere szerint [amelyet House, H.O. és Berkowitz, W.F. ismertetett a J. Org. Chem.-ben 1963, 28, p. 307] , a fenti reakciótermék 44 g-ját 200 ml ecetsavban olduk, amely 216 g ecetsav-anhidridet tartalmaz. Az oldatot keverjük és 2 óra alatt 40 g finom cinkport (44 mikron) adunk hozzá úgy, hogy az exoterm reakció alatt az elegy hőmérséklete 40-50°C között legyen. 4 órán át keverjük 20°C. hőmérsékleten, majd frittüvegen át » · ·
- 23 szűrjük. A szürletet a feléig betöményitjük, 400 ml etanolt adunk hozzá és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. Ezt követően csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük és a maradékot 800 ml diklór-metánban oldjuk, a szerves oldatot háromszor 150-150 ml telitett, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A kapott szilárd maradékot 290 ml etanolban kikristályositjuk. így 46 g (94 %) 2-acetil-amino-l-(4-klór-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etanont kapunk fehér kristályként, amely 140°C-on olvad.
9. példa
Az 1. példa szerinti feltételek között (időtartam és hőmérséklet) 10 g (R,S)-7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-metil-heptanitril 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyét kétszer 4,8 g nátrium-aziddal és kétszer 10,2 g trietil-amin-hidrokloriddal kezeljük. A kezelés után a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 90 g szilikagélt, (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 1,8 liter diizopropil-étert, majd 2,2 liter diizopropil-éter és etil-acetát 30:70 térfogatarányu elegyét használjuk, 200 ml-es frakciókat szedünk. A diizopropil-éter és etil-acetátos frakciókat csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot (8,4 g) 178 ml 0,ln nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott terméket 50 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk keverés közben, leszivatjuk és kétszer 20-20 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 8,1 g (69 %) (R,S)-5(lH)-{7-|4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-heptil}-tetrazol nátriumsóját kapjuk fehér kristályként, amely 104°C-on olvad.
(R,S)-7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-metil-heptán- ♦ · »4·· • 4 4 4·«** * ♦ « 4«*44 ···· 4 4 * 4·
4*4*4«« ··4«
- 24 nitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:
13,8 g (R,S)-l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(7-ciano-oktánamido)-etanon 65 ml toluollal készített oldatához keverés közben 15 g foszfor-triklorid-oxidot adunk és az elegyet 4 órán keresztül hevítjük 80°C hőmérsékleten. Az oldatot ekkor 50 g jégre öntjük, a toluolos fázist leöntjük, és a vizes fázist kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesitjük és háromszor 2020 ml vízzel, majd 30 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 100 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 1,8 liter diizopropil-étert használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. 0,3 liter és 1,8 liter közötti frakciókat csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük, és igy 12,4 g (93 %) (R,S)-7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilj-2-metil-heptánnitrilt kapunk sárgás olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Mágneses protonrezonanciaspektrum (300 MHz, CDC13, delta ppm-ben, J Hz-ben):
1,3 (d,J=6,5,3H, -CH3)
1,35-1,75 (mt, 6H, =CH2 csúcsok közepe)
1,87 (mt, 2H, =CH9 az oxazol béta-helyzetében)
2,6 (mt, 1H, -CH<)
2.83 (t, J=7, 2H, —CHO az oxazol alfa-helyzetében)
3.84 (s, 6H, -OCH3)
6,91 (d, J=8,5, 4H,az aromás gyűrűk -OCH3-csoportok ortohelyzetében )
7,51 és 7,56 (2d, J=8,5, 4H, aromás).
4 « ·« 4 9 4 ·*·· • 4 » » · 9 · *· • 44» ·*»· *·44
- 25 (R,S)-l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(7-ciano-oktán-amido)-etanont a következőképpen állíthatjuk elő:
A 7-ciano-oktánsav diciklohexil-amin sójának 14,4 g-ját 45 ml 1 molos nátrium-hidrogén-szulfát-oldat és 100 ml dietil-éter elegyébe visszük. 15 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd a szerves fázist elkülönítjük. Ezt magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 24,6 g tionil-kloridot adunk és 3 órán keresztül hevítjük 50°C hőmérsékleten. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 10 ml diklór-metánban oldjuk, a kapott oldatot 12,1 g 2-amino-l ,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etanon-hidroklorid 50 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójába visszük, amely 7,8 g piridint tartalmaz és a hőmérsékletét 5°C-ra lehűtjük és a szuszpenziót keverjük. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 40 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük, ezt 20 ml In hidrogén-klorid-oldattal, és háromszor 20-20 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 2,8 cm, 100 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 4 liter diizopropil-éter és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk, 200 ml-es frakciókat szedünk. A 0,6 liter és a 4 liter közötti frakciókat csökkentett nyomáson (0,2 kPa) betöményitjük. így 13,9 g (83 %) (R,S)-1,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(7-ciano-oktán-amido)-etanont kapunk, sárgás olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további reakciók során.
Mágneses protonrezonanciaspektrum (200 MHz, CDCL,, delta ppmben, J Hz-ben):
1,28 (d, J=7, 3 H, -CH3),
1,25-1,75 (mt, 8H, =CH2),
2,24 (t, J=7,5, 2H, =NCO-CH<),
2,55 (mt, 1H, -CH<),
3,74 és 3,81 (2s, mindegyike 3H, -OCH3),
6,46 (d, J=7, 1H, -CO-CH-N-CO-)
6,82 és 6,87 (2d, J=9, 4H, az aromás gyűrűk a -OCH3-csoportok orto-helyzetében)
6,99 (d széles, J=7, -CONH-),
7,3 (d, J=9, 2H, aromás)
7,95 (d, J=9, 2H, az aromás gyűrűk -C=O-csoport orto-helyzetében)
A 7-ciano-oktánsav diciklohexil-aminsóját a következőképpen állíthatjuk elő:
100 g etil-6-bróm-hexanoátot, 253,4 g etil-cián-acetátot 900 ml dimetil-formamidban oldunk, és a elegyhez 61,9 g kálium-kabonátot és 16,5 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk. A kapott szuszpenziót 60°C hőmérsékleten keverjük 5 órán keresztül. Lehűtés után 2,7 liter vizet adunk hozzá, és háromszor 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesitjük és háromszor 100-100 ml vízzel, majd 100 ml vizes, telített nárium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlás után kapott maradékot csökkentett nyomáson (0,01 kPa) 144°C-on ledesztilláljuk. így 95,1 g (83 %) színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat 740 ml dimetil-formamidban oldjuk és az elegyhez 51,1 g kálium-karbonátot, 13,7 g tetrabutilammónium-jodidot és 105 g metil-jodidot adunk. A kapott szuszpenziót 20°C hőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül, majd 2,2 liter vizet adunk hozzá és háromszor 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat hatszor 100-100 ml vízzel, majd
100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium • · ·
- 27 -szulfát felett szántjuk, majd az oldószert bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson (0,01 kPa), 130°C-on ledesztilláljuk. így 93,3 g (93 %) színtelen olajat kapunk. Ezt 430 ml etanolban oldjuk és 56,5 g 86 %-os kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 48 órán keresztól keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 74 ml 12n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A maradékhoz 40 ml vizet adunk, háromszor 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és háromszor 30-30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményitjük. A bepárlási maradékot 3 órán keresztül hevítjük 160°C hőmérsékleten, amíg a szén-dioxid-gáz képződése megszűnik, majd a terméket csökkentett nyomáson (0,01 kPa), 205210°C-on ledesztilláljuk. így 46,8 g savat kapunk, amelyet 250 ml dietil-éterben oldunk 37,6 g diciklohexil-aminnal együtt. 1 órán keresztül keverjük, majd a keletkezett csapadékot leszivatjuk. A szürlethez ismét 50 g diciklohexil-amint adunk, egy éjszakán át hagyjuk állni. A diciklohexil-aminsó kiválik, ezt leszivatjuk és kétszer 50-50 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 51,4 g (42 %) 7-cianooktánsav diciklohexil-amin sóját kapjuk fehér porként, amely 85°Con olvad.
10. példa
Az 1. példa szerinti feltételek között (időtartam és hőmérséklet) 4,45 g (R,S)-7-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-2-metil-heptánnitril 40 ml dimetil-formamiddal késziett elegyét kezelünk kétszer 2,1 g nátrium-aziddal és kétszer 4,4 g trietil-amin-hidrokloriddal. A kezelés után a terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 2,8 cm, amely 115 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként először 1,2 liter diizopropil-étert, majd 2,8 liter diizopropil-éter és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyet használjuk, 200 ml-es frakciókat szedünk. A diizopropil-éter és etilacetátos eluátumot csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,7 g (55 %) (R,S)-5(lH)-{7-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-2-heptil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 144°C-on olvad.
A (R,S)-7-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-2-metil-hetánnitrilt a 9. példában ismertetett feltételek között állíthatjuk elő:
7,5 (R,S)-1,2-bisz(4-klór-fenil)-2-(7-ciano-oktán-amido)-etanon 35 ml toluollal készített oldatához keverés közben 8 g foszfor-triklorid-oxidot adunk és az elegyet 6 órán keresztül hevítjük, keverés közben 90°C hőmérsékleten. Kezelés után a kromatográfiás eljárással tisztítjuk a kapott terméket, az oszlop átmérője 2,8 cm, 110 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 0,6 liter diizopropil-étert használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,15-0,6 literes frakciókat csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 6,6 g (91 %) (R,S)-7-[4,5-bisz(4-klór-fenil)-oxazol-2-il]-2-metil-hetánnitrilt kapunk sárgás olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Mágneses protonrezonanciaspektrum: (300 MHz, CDC13, delta ppmben, J Hz-ben):
1,32 (d, J=7,3H, -CH,),
1,4-1,8 (mt, 6H, =CH2 csúcsok közepe)
1,87 (mt, 2H, =CH0 az oxazol béta-helyzetében)
2,61 (mt, 1H, -CH<)
2,85 (t, J=7, 2H, =CH^ az oxazol alfa-helyzetében)
7,34 (d, .1=8,5, 4H, az aromás gyűrű a Cl orto-helyzetében )
7,49 és 7,54 (2d, J=8,5, 4H, aromás).
(R,S)-1,2-bisz(4-klór-fenil)-2-(7-ciano-oktán-amido)-etanont a 9.
példában ismertetett feltételek között állíthatjuk elő:
A 7-ciano-oktánsav diciklohexil-amin sójának 8,2 g-ját 26 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-szulfát-oldat és 60 ml dietil-éter elegyébe visszük. 15 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd a szerves fázist elkülönítjük. Ezt magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 13,2 g tionil-kloridot adunk és 3 órán keresztül hevítjük 50°C-on. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményitjük. A kapott olajat 5 ml diklór-metánban oldjuk, a kapott oldatot 7 g 2amino-l,2-bisz(4-klór-fenil)-etanon-hidroklorid 25 ml diklór-metánnal készített és 5°C-ra lehűtött szuszpenziójába visszük keverés közben, amely 4,4 g piridint is tartalmaz. A kezelés után a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 2,8 cm, amely 140 g szilikagélt, (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 1 liter diizopropil-étert, majd 2,5 liter diizopropil-éter és etil-acetát 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A diizopropil-éter és etil-acetátos eluátumot csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 7,6 g (80 %) (R,S)-1,2-bisz(4-klór-fenil)-2-(7-ciano-oktán-amido)-etanont kapunk sárgás olajént, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további reakciók során.
Mágneses protonrezonanciaspektrum (300 MHz, CDC13, delta ppmben és J Hz-ben):
1,26 (d, J=7, 3 H, -CH3),
1,2-1,7 (mt, 8H, =CH, csúcsok közepe)
2,22 (t, J=7,5, 2H, =NCO-CH2-),
2,51 (mt, 1H, -CH<)
6,44 (d, J=7, 1H, -CO-CH-N-CO-)
6,90 (d széles, J=7, 1H, -CONH-)
- 30 7,25 (d, J=8,5, 4H, az aromás gyűrűk a Cl-atomok orto-helyzetében)
7,35 (d, J=8,5, 2H, aromás)
7.85 (d, J=8,5, 2H, aromás gyűrűk -C=O-csoport orto-helyzetében ).
11. példa
Az 1. példa szerinti feltételek között (időtartam és hőmérséklet) 3 g (R,S)-7-[4,5-difenil-oxazol-2-il]-2-metil-heptánnitril 30 ml dimetil-formamiddal készített elegyét kétszer 1,7 g nátrium-aziddal és kétszer 3,6 g trietil-amin-hidrokloriddal kezelünk. A kezelés után a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 2 cm, 78 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként először diizopropil-étert, majd 1,6 liter diizopropil-éter és etilacetát 95:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 200 ml-es frakciókat szedünk. A diizopropil-éter és etil-acetátos eluátumot csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,3 g (68 %) (R,S)-5(lH)-[7-(4,5-difenil-oxazol-2-il)-2-heptil]-tetrazolt kapunk sárgás olajként.
Mágneses protonrezonanciaspektrum (200 MHz, CDC13, delta ppmben, J Hz-ben):
1,37 (d, J=7, 3 H, -CH3)
1,1-1,95 (mt, 8H, =CH2 csúcsok közepe)
2.85 (t, J=7,5, 2H, =CH, az oxazol alfa-helyzetében)
3,17 (mt, 1H, -CH<)
7,35 (mt, 6H, aromás)
7,57 (mt, 4H, aromás gyűrűk a szubsztituensek orto-helyzetében)
A (R,S)-7-I4,5-difenil-oxazol-2-ilj-2-metil-heptánnitrilt a 9. példa feltételei szerint állíthatjuk elő:
5,75 g (R,S)-l,2-difenil-2-(7-ciano-oktán-amido)-etanon 30 ml toluollal készített oldatához keverés közben 7,3 g foszfor-triklorid
- 31 -oxidot adunk, és az elegyet 6 órán keresztül hevítjük 80°C hőmérsékleten. A kezelés után a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 2 cm, 60 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 0,6 liter diizopropil-étert használunk 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,1 liter és 0,6 liter közötti frakciót csökkentett nyomáson (0,2 kPa) betöményitjük. 4,2 g (76 %) (R,S)-7(4,5-difenil-oxazol-2-il)-2-metil-heptánnitrilt kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. Mágneses protonrezonanciaspektrum (200 MHz, CDC13, delta ppmbenésJ Hz-ben):
1,34 (d, J=6,5, 3H, -CH3)
1,4-2 (mt, 8H, =CH2 csúcsok közepe)
2,64 (mt, 1H,-CH<)
2,9 (t, .1=7.5, 2H, =CH> az oxazol alfa-helyzetében)
7,4 (mt, 6H, aromás)
7,6 és 7,65 (2d, J=8,5, 4H, aromás).
A (R,S)-l,2-difenil-2-(7-ciano-oktánamido)-etanont a 9. példa feltételei szerint állíthatjuk elő:
7-ciano-oktánsav diciklohexil-amin sójának 9 g-ját 28 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-szulfát-oldat és 60 ml dietil-éter elegyébe visszük. 15 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd a szerves fázist elkülönítjük. Ezt magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 14,8 g tionil-kloridot adunk és 3 órán keresztül hevítjük 50°C hőmérsékleten. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményitjük. A kapott olajat 6 ml diklór-metánban oldjuk, a kapott oldatot 6 g 2-amino-l ,2-difenil-etanon-hidroklorid 30 ml diklórmetánnal készített és 5°C hőmérsékletre beállított szuszpenziójához adjuk keverés közben, amely 4,8 g piridint is tartalmaz. A kezelés
- 32 után a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 2 cm, 48 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 1,2 liter diizopropil-éter és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 0,3 és 1,2 liter közötti frakciót csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 5,9 g (67 %) (R,S)-l,2-difenil-2-(7-ciano-oktánamido)-etanont kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használatunk fel a további szintézisek során.
Mágneses protonrezonanciaspektrum (200 MHz, CDC13, delta ppmben és J Hz-ben):
1,2 (d, J=7, 3 H, -CH3)
1,1-1,7 (mt, 8H, =CH, csúcsok közepe)
2,18 (t, J=7,5, 2H, =NCO-CH2-)
2,48 (mt, 1H, -CH<)
6,5 (d, J=7, 1H, -CO-CH-H-CO-)
6,95 (d széles, J=7, 1H, -CONH-) 7,05-7,55 (mt, 8H, aromás)
7,9 (d, .1=8,5, aromás gyűrű a -CO-csoport orto-helyzetében).
12. példa
Az 1. példa feltételei szerint (időtartam és hőmérséklet), 5 g 7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2,2-dimetil-heptánnitrilt 12 ml dimetil-formamidban kezelünk kétszer 2,27 g nárium-aziddal és kétszer 4,95 g trietil-amin-hidrokloriddal. A kezelés után a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 3,5 cm, 120 g szilikagélt (50-200 mikron) tartalmaz. Eluensként 0,5 liter diizopropil-étert, majd 1,3 liter diizopropil-éter és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,85 liter és 1,3 liter közötti frakciót csökkentett nyomáson (0,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 30
- 33 ml dietil-éterrel felvesszük, majd leszivatjuk, 10 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 2,8 g (50 %) 5(lH)-{7-[4,5-bisz(4metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-metil-2-heptil}-tetrazolt kapunk fehér kristályként, amely 82°C-on olvad.
A 7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2,2-dimetil-heptánnitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:
2,9 g izobutironitril 35 ml tetrahidrofuránnal és 21 ml 2 mólos, hexános litium-diizopropil-amid-oldat elegyét -40°C hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztól. Az oldatot -70°C-ra lehűtjük, majd 20 perc alatt 15 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(5-bróm-pentil)-oxazol (az 1. példa szerint előállítva) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 2 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten, és először 150 ml vizet, majd 200 ml dietil-étert adunk hozzá. A szerves fázist leöntjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az oszlop átmérője 2,8 cm, 100 g szilikagélt tartalmaz (50-200 mikron). Eluensként 0,7 liter diizopropil-étert használunk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,35 liter és 0,7 liter közötti frakciót csökkentett nyomáson (0,2 kPa) betöményitjük. így 6 g (42 %) 7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2,2-dimetil-heptánnitrilt kapunk sárgás olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további reakciók során. Mágneses protonrczonanciaspektrum (300 MHz, CDC13, delta ppmben és J Hz-ben).
1,35 (s, 6H, =C(CH3),)
1,4-1,65 (mt, 6H, =CHO csúcsok közepe)
1,87 (mt, 2H, =CH2 csoport az oxazol béta-helyzetében)
2.85 (t, J=7,5, 2H, =CHo-csoport az oxazol alfa-helyzetében)
3.85 (s, 6H, -OCH3) • · • · · · · • · · ·*·· ·· ·4
- 34 6,90 (d, J=9, 4H, aromás gyűrűk a -OCH3-csoportok orto-helyzetében)
7,5 és 7,55 (2d, J=9, 4H, aromás).
A találmány az olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák, adott esetben egyedül, vagy más kompatibilis inért vagy fiziológiásán aktív gyógyszerészeti anyaggal együtt. A találmány szerinti készítményeket lehet parenterálisan, orálisan, rektálisan vagy lokálisan alkalmazni.
Szilárd orális készítményekként megemlíthetjük a tablettákat, pilulákat, porokat vagy granulátumokat. Ezek a készítmények a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inért higitószerrel vagy vivőanyaggal, mint szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel összekeverve tartalmazzák. Ezek a készítmények a higitószereken kívül tartalmazhatnak lubrifikánst, mint magnézium-sztearátot.
Orális folyékony készítményekként megemlíthetjük a gyógyszerészeiben alkalmazható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat, elixireket, amelyek az inért higitószerként vizet, vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények a higitószeren kívül tartalmazhatnak még nedvesitőszert, édesítőszert vagy izanyagot.
Parenterális készítményekként megemlíthetjük a steril vizes vagy nemvizes oldatokat, a szuszpenziókat és az emulziókat. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat és ennek befecskendezhető szerves észtereit, például az etil-oleátot. A készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat is, például nedvesitőszert, emulgeálószert vagy diszpergálószert. A sterilezést többféleképpen lehet elvégezni, például bakteriológiai szűrővel, a sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Steril szilárd készítmények alakjában is előállithatók, amelyet az • « · · ·· • · · · * · ♦ • «····· » · ··
- 35 alkalmazás előtt oldunk közvetlenül ionmentesitett vízben vagy bármely befecskendezhető steril közegben.
Rektális készítményekként megemlíthetjük a kúpokat vagy a rektális kapszulákat, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagot is tartalmaznak, mint kakaóvajat vagy a kúpviaszt.
Lokális készítményekként megemlíthetjük a krémeket, kenőcsöket vagy a lokális folyékony készítményeket.
A találmány szerinti készítmények a humán terápiában, elsősorban a gyulladásos eredetű megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Rendkívül hasznosak a csontizületi megbetegedések kezelésére, mint az artritis, poliartritis, a reuma, a spondilarthritis, a köszvény, az artrosis, a chondrocalcinosis, valamint más szervek gyulladásos megbetegedéseiben: a tüdő, az emésztőrendszer, (colitis ulcérosa, májgyulladás, cirrhosis, vastagbélmegbetegedések, Crohnbetegség), a bőr (psoriasis, herpesz, acné, erithéma, eczéma, bőrgyulladás), a szem, az orr, a szájüreg és a fogak. Az orr és a bronchusok allergiás megbetegedéseinek kezelésére is alkalmazhatók (asztma). A találmány szerinti készítmény hasznos az implantátumok behelyezéséhez kapcsolódó gyulladás kezelésére, javítva kompatibilitását a környező szövetekkel. A készítmények szerepet játszhatnak a immunrendszer szabályozásában (autoimmun megbetegedések), isémiában, és a reperfuzióban (nevezetesen a szív).
Ezek a készítmények jótékony hatásúak a hipertermia és a fájdalom kezelésében. Az egyes adagok a vizsgált területtől és a kezelés időtartamától függenek. Felnó'ttek esetében általában naponta orálisan 500 mg és 1 g közötti az adag. Általában az orvos határozza meg a legmegfelelőbb adagot, amely függ a beteg korától, testsúlyától és egyéb tényezőitől.
- 36 A következő példa a találmány szerinti készítményeket mutatja be.
PÉLDA
A szokásos eljárással hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő összetétellel állítjuk elő:
- 5-{6-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazol 100 mg
- keményítő 332 mg
- kovasav 120 mg
- magnézium-sztearát 12 mg.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Új (I) általános kepletü oxazol-származékok, sóik és amennyiben előfordulnak, izomerjeik és ezek keveréke, a képletben
    R és R'jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    Rj és R, jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom, vagy alkil-oxi-csoport, amelynek az alkilrésze egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos csoport, és n értéke 3-6.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan új oxazol-származékok, sóik, és amennyiben előfordulnak, izomerjeik és ezek keveréke, ahol a képletben
    R és R' jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R, és R, jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom vagy metoxi csoport, és n értéke 4 vagy 5.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti új oxazol-származékok és sóik, azzal jellemezve, hogy a vegyület 5-{6-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilJ-hexil}-tetrazol és sóik.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti új oxazol-származék, valamint sóik, izomerjeik és ezek keveréke azzal jellemezve, hogy a vegyület 5-(lH)-{7-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-heptil}-tetrazol, sói, izomerjei és ezek keveréke.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti új oxazol-származék, és sói, azzal jellemezve, hogy a vegyület 5(lH)-{7-|4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-2-metil-2-heptil}-tetrazol, valamint sói.
    • « · 4 ·· ··« * · · « «
    4 «·· ··«« ·· ··
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti új oxazol-származék, és sói, azzal jellemezve, hogy a vegyület 5-{5-[4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-pentil}-tetrazol, valamint sói.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti új oxazol-származék, valamint sói, azzal jellemezve, hogy a vegyület 5-{6-[4-(4-klór-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-hexil}-tetrazol, valamint sói.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti új oxazol-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy alkálifém-azidot, vagy egy tri(n-butil)-ón-azidot reagáltatunk egy (II) általános képletű nitrillel, ahol R, R', Rp Ro jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadottak szerinti, és ezt követően kívánt esetben egy kapott terméket sójává alakítunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ammónium-klorid vagy nitrogéntartalmú szerves bázis hidrokloridja jelenlétében dolgozunk, mielőtt az alkálifém-azidot alkalmazzuk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-azidként nátrium-azidot alkalmazunk.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az
    1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza önállóan, vagy más, a gyógyszerészeiben alkalmazható kompatibilis egy vagy több higitószerrel vagy segédanyaggal együtt.
HU923942A 1990-06-14 1991-06-13 Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT62888A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9007388A FR2663331B1 (fr) 1990-06-14 1990-06-14 Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203942D0 HU9203942D0 (en) 1993-03-29
HUT62888A true HUT62888A (en) 1993-06-28

Family

ID=9397581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU923942A HUT62888A (en) 1990-06-14 1991-06-13 Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5403852A (hu)
EP (1) EP0533827B1 (hu)
JP (1) JPH05507710A (hu)
KR (1) KR930700493A (hu)
AT (1) ATE110381T1 (hu)
AU (1) AU644454B2 (hu)
CA (1) CA2080340A1 (hu)
CS (1) CS180191A3 (hu)
DE (1) DE69103630T2 (hu)
DK (1) DK0533827T3 (hu)
ES (1) ES2063513T3 (hu)
FI (1) FI925191A0 (hu)
FR (1) FR2663331B1 (hu)
HU (1) HUT62888A (hu)
IE (1) IE912019A1 (hu)
IL (1) IL98488A0 (hu)
NO (1) NO924634D0 (hu)
NZ (1) NZ238524A (hu)
PT (1) PT97974A (hu)
WO (1) WO1991019714A1 (hu)
ZA (1) ZA914516B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
WO1996036617A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
US7358254B2 (en) * 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
PL346660A1 (en) 1998-09-17 2002-02-25 Bristol Myers Squibb Co Method for treating atherosclerosis employing an ap2 inhibitor and combination
US7390824B1 (en) 1999-09-07 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
FR2800373B1 (fr) * 1999-10-27 2001-12-07 Oreal Procede de preparation d'oxazoles trisubstitues
TW200505446A (en) * 2003-01-17 2005-02-16 Fuj Isawa Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor of cox
JP5912946B2 (ja) * 2012-01-11 2016-04-27 株式会社Adeka 感光性樹脂組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1206403A (en) * 1966-12-15 1970-09-23 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
US3546342A (en) * 1966-11-18 1970-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Method of relieving inflammation by administration of 2,4 - diarylthiazole- 5 - alkanoic acids and derivatives thereof
FI53314C (fi) * 1967-06-14 1978-04-10 Wyeth John & Brother Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid)
US3586679A (en) * 1968-11-21 1971-06-22 Ciba Geigy Corp Process for the production of 2,4-dichloro-6-amino-s-triazines
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
GB1373352A (en) * 1972-04-27 1974-11-13 Wyeth John & Brother Ltd Oxazole derivatives
US5262540A (en) * 1989-12-20 1993-11-16 Bristol-Myers Squibb Company [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters

Also Published As

Publication number Publication date
EP0533827B1 (fr) 1994-08-24
DK0533827T3 (da) 1994-09-26
IL98488A0 (en) 1992-07-15
DE69103630D1 (de) 1994-09-29
ATE110381T1 (de) 1994-09-15
AU644454B2 (en) 1993-12-09
ES2063513T3 (es) 1995-01-01
US5403852A (en) 1995-04-04
NZ238524A (en) 1992-07-28
DE69103630T2 (de) 1995-01-12
NO924634L (no) 1992-12-01
CA2080340A1 (fr) 1991-12-15
ZA914516B (en) 1992-03-25
PT97974A (pt) 1992-03-31
JPH05507710A (ja) 1993-11-04
WO1991019714A1 (fr) 1991-12-26
NO924634D0 (no) 1992-12-01
CS180191A3 (en) 1992-02-19
FR2663331A1 (fr) 1991-12-20
KR930700493A (ko) 1993-03-15
FR2663331B1 (fr) 1994-05-06
HU9203942D0 (en) 1993-03-29
EP0533827A1 (fr) 1993-03-31
FI925191A (fi) 1992-11-16
IE912019A1 (en) 1991-12-18
FI925191A0 (fi) 1992-11-16
AU8058391A (en) 1992-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5290800A (en) 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
AU2001282009B2 (en) Non-steroidal inflammation inhibitors
KR100201581B1 (ko) 헤테로사이클릭 방향족옥사졸 화합물 및 그의 용도
FI113966B (fi) Pyrrolo [2,1-b] imidatsoli-, ja -tiatsoli- ja pyrrolo [2,1-b] -1,3-tiatsiinijohdannaiset ja niiden käyttö farmasiassa ja välituotteina
FR2676446A1 (fr) Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2665159A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT62888A (en) Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH04221373A (ja) 炭素、酸素および硫黄基により結合した３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル、１，３，４−チアジアゾールおよびオキサジアゾール
KR100275428B1 (ko) 소염제로서 유용한 2-헤테로시클릭-5-히드록시-1,3-피리미딘
KR20010079602A (ko) 선택적인 ｃｏｘ-2 저해제인 치환된 이미다조[1,2ａ]아진
JPH0374375A (ja) 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類
US5100910A (en) Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics
KR20130079628A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
JPH0692360B2 (ja) 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物
JP3169413B2 (ja) イミダゾール誘導体
IE921816A1 (en) Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical¹compositions containing them
FR2677477A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP4434747B2 (ja) １，２，３−トリアゾール化合物の製造法
US4291032A (en) Thiazolo(3,2-C)benzoxazine derivatives
JPH07101954A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその用途
KR800001248B1 (ko) 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법
SU952104A3 (ru) Способ получени производных интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азапростановой кислоты
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH05155882A (ja) 新規なイミダゾール誘導体
JP2000191663A (ja) 縮合ピリダジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee