KR20010079602A - 선택적인 ｃｏｘ-2 저해제인 치환된 이미다조[1,2ａ]아진 - Google Patents

선택적인 ｃｏｘ-2 저해제인 치환된 이미다조[1,2ａ]아진 Download PDF

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이그나시오-호세 미쿠엘보노
안나마리아 페르난데스세라트
카를로스 몬세라트비달
카르멘 라구나스아르날
페란 기메네스구아쉬
안드레스 페르난데스가르시아
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 신규의 화합물에 관한 것으로, 화학식(I)에서 A 및 B는, A가 N이고, B도 N인 경우에 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고; R1은 CH3및 NH2로 구성된 군으로부터 선택되며; R2및 R3는 H, CH3, Cl, Br, COCH3및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식(I)의 화합물은 극성 용매중에서 치환된 아미노아진을 2-브로모-2-(4-R1-술포닐페닐)-1-페닐에탄온과 반응시켜 제조된다. 이들 신규의 화합물은 COX-1에 보다 높은 선택성을 가지고 COX-2를 저해한다. 이들은 염증 및/또는 사이클로옥시제나제 매개 질환의 치료에 유용하며, 궤양유발 효과의 가능성이 감소되는 추가의 잇점을 가진다.

Description

선택적인 ＣＯＸ-2 저해제인 치환된 이미다조[1,2Ａ]아진 {SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2A]AZINES AS SELECTIVE INHIBOTORS OF COX-2}
발명의 배경
전형적으로, 비스테로이드성 항염증약의 주된 작용 메카니즘은 사이클로옥시제나제를 저해하는 것이었다. 이 효소는 아라키돈산을 프로스타글란딘 H2로 전화시키며, 프로스타글란딘 H2는 후속하여 기타 프로스타글란딘, 프로스타사이클린 또는 트롬복산으로 전환된다. 최근, 2개의 사이클로옥시제나제 이성체, 즉 COX-1 및 COX-2의 존재가 증명되었다. 이들은 그 구조의 60%가 동일하지만, 중요한 작용상의 차이점을 가진다.
COX-1은 대부분의 인간 조직에 위치된 구성 효소이고 최근 여러가지 생리적 기능의 유지를 책임지고 있는 것으로 생각된다. 이것은 생리적인 세포 과정을 조절하는 순환 호르몬에 의해 생성된 자극에 반응하여 프로스타노이드를 합성한다(혈소판중의 TxA2, 내피중의 PGI2, 신장 및 장점막중의 PGE2등). 이들 호르몬은 혈관항상성 및 위 및 신장 기능을 유지하는데 필요하다.
매우 최근에, 제 2의 유도성 사이클로옥시제나제 형태(COX-2)에 대한 유전자가 서열화, 특성화 및 클로닝되었다. COX-2는 유도성 효소로서, 일반적으로 대부분의 조직에서는 검출되지 않지만, 염증 과정 동안 그의 발현이 현저하게 증가한다. 엔도톡신, 사이토카인, 및 성장 인자와 같은 전염증 작용제(proinflammatory agent)에 대한 노출에 기인한 COX-2의 유도는 섬유아세포, 마크로파지, 장 및 기관지 내피 세포에서 발견되는 것으로 입증되었다. COX-2 발현은 급성 또는 만성 염증이 있는 상이한 동물 모델에서 검출되었다.
구성 효소인 COX-1과는 구별되는 유도성 동위효소 COX-2의 발견으로 염증 치료를 위한 새로운 비스테로이드성 항염증약의 개발에 관심이 재개되었는데, 이는 이들 약제의 유리한 작용은 COX-2에 대한 활성에 기인하는 반면, 관련된 부작용은 COX-1에 대한 활성에 기인하는 것으로 추정되기 때문이다. COX-1 보다는 COX-2를 선택적으로 저해하는 새로운 약제학적 항염증약이 바람직하다. 종래의 비스테로이드성 항염증약과 유사한 항염증성, 해열성, 및 진통성을 가진 이러한 약제는 항암 효과를 가질 수 있으나, 비바람직한 부작용이 현저하게 감소된다. 특히, 이러한 화합물은 위장관계 독성의 가능성이 감소하고, 신장에 대한 부작용의 가능성이 감소하며, 출혈 시간에 대한 효과가 고도로 감소된다.
특허출원 WO 96/31509호에는 선택적인 COX-2 저해제로서 하기 화학식에 따르는, 융합된(fused) 헤테로고리계의 2번 위치에 4-술포닐페닐 라디칼을 가진 이미다조[1,2a]피리딘에 관하여 기술되어 있다:
그러나, 본 발명의 요지인 융합된 헤테로고리계의 3번 위치(2번 위치 대신)에 4-술포닐페닐 라디칼을 가진 이미다조[1,2a]아진은 이전에는 화학적으로 기술된 바 없었다. 이들은 현저하고 예기치못한 선택적인 COX-2 저해작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 신규의 COX-2 저해제인 비스테로이드성 항염증약, 그의 제조 방법, 및 그의 예방 및 치료적 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식(I)의 신규의 치환된 이미다조[1,2a]아진, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 용매화화합물(solvate)을 제공하며, 화학식(I)에서 A 및 B는, A가 N이고, B도 N인 경우에 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고; R1은 CH3및 NH2로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 CH3이고; R2및 R3는 H, CH3, Cl, Br, COCH3및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 H이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R4, R5및 R6는 H, 메틸, 이소프로필, F, Cl, 메톡시, 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
A가 CH이고, B가 N인 화학식(I)의 화합물이 바람직하다.
A가 CH이고 B가 N인 경우, 화학식(I)의 이미다조[1,2a]아진은 이미다조[1,2a]피리미딘으로 명명되고, 그 특정예가 본원에서 한 문자(Ia, Ib, …)에 의해 기재되어 있다. A가 N이고 B가 N인 경우, 이미다조[1,2a]아진은 이미다조[1,2a]트리아진으로 명명되고, 그 특정예가 본원에서 두 문자(Iaa, Ibb, …)에 의해 기재되어 있다. A가 CH이고 B가 CH인 경우, 이미다조[1,2a]아진은 이미다조[1,2a]피리딘으로 명명되고, 그 특정예가 본원에서 세 문자(Iaaa, Ibbb, …)에 의해 기재되어 있다. 이러한 융합된 고리계를 명명하기 위하여, 하기에서 설명된 명수법을 사용하였고, 이는 유사한 구조를 가진 화합물에 대하여 WO 96/31509호에 사용된 것과 동일하다.
하기에 명명된 화학식(I)의 화합물이 특히 바람직하며, 이들의 핵자기공명 화학적 이동 스펙트럼이 기술된다.1H-NMR 화학적 이동(δ)는 테트라메틸실란 (TMS)에 관하여 ppm으로 제공되며, NMR은 적당한 중수소처리 용매를 사용하여 300MHz 분광계상에서 수행하였다. 하기의 약어가 사용된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; dd, 이중선의 이중선; td, 이중선의 삼중선; m, 다중선.
본 발명에서는, 하기 화합물중 일부의 합성법이 또한 기술되어 있다:
(Ia) 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐) 이미다조[1,2a]피리미딘
(Ib) 2-(4-메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ic) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Id) 2-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ie) 2-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(If) 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ig) 2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ih) 2-(3,4-디메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ii) 2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ij) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘
(Ik) 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘
(Il) 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Im) 7-메틸-2-(4-메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(In) 7-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘
(Io) 2-(4-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ip) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘
(Iq) 2-(2-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Ir) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Is) 2-(2-클로로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(It) 2-(3-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Iu) 2-(3-클로로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(Iaa) 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐) 이미다조[1,2a]트리아진
(Ibb) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
(Icc) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
트리아진
(Idd) 2-페닐-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
(Iee) 2-(2-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
(Iff) 2-(2-클로로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
(Igg) 2-(3-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
(Ihh) 2-(3-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
(Iaaa) 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐) 이미다조[1,2a]피리딘
(Ibbb) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Iccc) 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Iddd) 2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Ieee) 2-(4-이소프로폭시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Ifff) 2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Iggg) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘
(Ihhh) 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘
(Iiii) 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Ijjj) 7-메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Ikkk) 6-메틸-2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Illl) 6-클로로-2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘
(Immm) 6-브로모-2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘
(Innn) 2-(2-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Iooo) 2-(2-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Ippp) 2-(3-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Iqqq) 2-(3-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Irrr) 2-페닐-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Isss) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Ittt) 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Iuuu) 2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘
(Ivvv) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(Iwww) 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘
(Ixxx) 2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘
화합물 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘 (Ic), 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘 (If), 및 2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘 (Ig)는, 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 특히 선택적인 COX-2 저해 활성을 가지며, 보다 바람직하다.
화학식(I)의 치환된 이미다조[1,2a]아진의 적당한 제법이 본 발명의 목적이다. 이 방법은 극성 용매중에서, 화학식(Ⅲ)의 아미노아진을 화학식(Ⅱ)의 2-브로모-2-(4-R1-술포닐페닐)-1-페닐에탄온과 축합시키는 것을 포함한다.
중간체(Ⅱ) 및 (Ⅲ)은 공지된 화합물로부터 수득한다.
R1이 CH3인 경우, 화학식(I, R1= CH3)의 신규의 치환된 이미다조[1,2a]아진은다음 세 단락에서 적용된 반응식 1에 도시한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
R1이 CH3인 경우, R6= (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메톡시이고, R4및 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알콕시 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, R1이 CH3인 경우, R6= H, F, Cl, Br, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸,(C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메톡시이고, R4= R5= H이다.
또한, R1이 CH3인 경우, R4= R6= (C1-C3)알킬이고, R5= H 또는 R5= R6= (C1-C3)-알킬이며, R4= H이다.
제 1 단계는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 치환된 벤젠 화합물을 용매로 사용하여, 치환된 벤젠 화합물(2)를 아실 할라이드로 프리델-크래프트 아실화하여 케톤(3)을 수득하는 것이다. 케톤(3)의 티오에테르를 연속하여 산화제(예컨대, m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 과산화수소(H2O2))로 산화시켜 메틸술폰으로 하고, α-브롬화하여 치환된 2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-페닐에탄온(Ⅱ, R1= CH3)을 양호한 수율로 수득한다. 최종 단계에서, 브로모케톤(Ⅱ, R1= CH3)을 가열된(예컨대, 환류된) 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, 에탄올 또는 3차 부틸 알코올)중에서, 선택적으로 염기(예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에서, 동일몰 또는 과량의 아미노아진(Ⅲ)으로 처리하였다. 화합물(I, R1= CH3)을 유리 염기로 분리할 수 있으며, 또는 약제학적으로 허용되는 산으로 처리하여 생성되는 부가염을 수득할 수 있다.
R1이 NH2인 경우, 화학식(I, R1= NH2)의 신규의 치환된 이미다조[1,2a]아진을 반응식 2에 도시한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 치환된 케톤(6)을 먼저 클로로술폰산으로 처리하여 생성된 술포닐 클로라이드를 수득하고, 후에 암모니아로 처리하여 술폰아미드(7)을 수득한다. α-카르보닐 위치의 브롬화로 치환된 2-브로모-2-(4-아미노술포닐페닐)-1-페닐에탄온(Ⅱ, R1= NH2)을 수득한다.
이들 화합물을 가열된(예컨대, 환류된) 극성 용매(예컨대, 아세토니트릴, 에탄올 또는 3차 부틸 알코올)중에서, 선택적으로 염기(예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에서, 동일몰량 또는 과량의 아미노아진(Ⅲ)으로 처리한다. 화합물(I, R1= CH3)을 유리 염기로 분리할 수 있으며, 또는 약제학적으로 허용되는 산으로 처리하여 생성되는 부가염을 수득할 수 있다.
(6)이 R4= F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메톡시이고, R5및 R6가 H, F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R4= R6= H이고, R5= F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메톡시인 케톤인 경우, 케톤(6)을 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 용매로서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 벤질 클로라이드 또는 브로마이드를 마그네슘으로 처리하여 제조된 적당한 유기마그네슘 시약(8)을 첨가함으로써 알데히드(7)을 치환된 알코올(9)로 수득한다.
치환된 알코올(9)의 케톤(6)으로의 후속 산화를 산화제(예컨대, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 알루미늄 3차-부톡시드)로 처리하여 수행한다.
화학식(I)의 치환된 이미다조[1,2a]아진은 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 시험관내에서 사이클로옥시제나제-1 및 사이클로옥시제나제-2(COX-1 및 COX-2)를 저해한다. 화합물(I)은 COX-1 보다는 COX-2를 선택적으로 저해한다.
이들의 높은 선택성때문에, 본원에서 기술된 화합물은 종래의 비스테로이드성 항염증약의 대안 약물로서 유용하며, 이는 특히 종래의 약제가 그의 궤양유발 부작용 때문에 금기될 수 있는 경우에 그러하다.
화학식(I)의 화합물은 뉴론성 자유 라디칼의 생성을 저해함으로써 뉴론 손상을 방지할 수 있으며, 간질 발작의 치료에 유용할 수 있다.
상기 정의된 화학식(I)의 화합물은 류마티스열, 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 관련된 증상, 감기, 경부 통증, 월경불순, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 및 강직성 척추염을 포함하는 관절염, 건염, 건선, 습진, 피부염 및 화상과 같은 피부와 관련된 질환, 외과 및 치과적 절차를 유발하는 외상을 포함하는 다양한 질환에서 통증, 발열, 및 염증의 치료에 유용하다. 또한, 이들 화합물은 세포 및 신생물 변형 및 결장암과 같은 전이성 종양 증식을 저해할 수 있으므로, 결장암과 같은 암의 치료에 사용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 당뇨병성 망막증 및 종양 혈관형성과 같이 사이클로옥시제나제 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 방해함으로써 프로스타노이드 유도된 평활근 수축을 저해할 수 있으며, 월경불순 및 조산의 치료에 유용할 수 있다. 이들은 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병(Alzheimer disease), 피크병(Pick's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 크로이츠펠트 -야콥병(Creutzfelt-Jackob disease)과 같은 인식 장해의 치료, 및 골다공증의 치료에도 유용하다.
화학식(I)의 화합물은 염증 과정을 저해하므로 천식, 앨러지성 비염, 호흡 곤란 증후군, 크론병(Crohn's disease), 위염, 염증성 장 질환 및 궤양성 대장염과 같은 위장관계 질환; 및 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 호지킨병(Hodgkin's disease), 공피증, 중증근무력증, 다발성 경화증, 유육종증,신성 증후군, 베체트 증후군(Bechet's syndrome), 다발성근염, 치은염, 및 결막염과 같이 기타 질환의 염증의 치료에 유용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 망막염, 망막증, 포도막염과 같은 안과 질환의 치료, 및 눈 조직에 대한 급성 상해의 치료에 유용할 수 있다.
명백히 달리 언급된 바 없으면, 치료라 함은 만성 증후군의 치료 및 예방적 치료 양자 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식(I)의 화합물중 어느 하나의 치료적 유효량을 적당한 양의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 특히, 염증 치료용, 사이클로옥시제나제 매개 질환 치료용 또는 사이클로옥시제나제 2(COX-2)의 선택적인 저해를 위한 약제학적 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 주사, 직장 또는 국소 투여를 위해 당해 분야에서 공지된 임의의 형태로 제조될 수 있다.
표 1에 도시된 데이터에 의해 예시되는 바와 같이 높은 COX-2 선택성 때문에, 본원에서 기술된 화합물은 종래의 비스테로이드성 항염증약의 대안 약물로서 유용하며, 이는 특히 종래의 약제가 그의 궤양유발 부작용 때문에 금기될 수 있는 경우에 그러하다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는 상기 정의된 화학식(I)의 화합물중 어느 하나의 염증 치료, 사이클로옥시제나제 매개 질환의 치료, 사이클로옥시제나제 2(COX-2)의 선택적인 저해, 및 암, 특히 결장암 치료용 치료제를 제조하기 위한 용도이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
실시예 1: 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸티오페닐)에탄온
(중간체 3, R 4 = R 5 = H, R 6 = F)의 제조
플루오로벤젠(181ml)과 염화알루미늄(18.5g, 139mmol)의 혼합물을 37ml의 플루오로벤젠 중의 4-메틸티오페닐 아세트산 클로라이드(21.9g, 120mmol) 용액으로 처리하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 추출하고, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 15.6g(55%)의 목적하는 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 2: 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)에탄온
(중간체 4, R 4 = R 5 = H, R 6 = F)의 제조
2ℓ의 클로로포름 중의 15.5g(60mmol)의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸티오페닐)에탄온 용액을 제조하였다. 이후, 이 용액에 36.5g(148mmol)의 3-클로로퍼옥시벤조산을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 형성된 고형물을 헥산/에틸 아세테이트(6:1)로 스위싱(swish)하여 14.5g(84%)의 목적하는 고형물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 3: 2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-플루오로페닐)에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = CH 3 , R 4 = R 5 = H, R 6 = F)의 제조
210ml의 클로로포름 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 (14.6g, 50mmol)과 826ml의 CCl4의 혼합물을 제조하였다. CCl4중의 8.0g(50mmol)의 브롬 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 브롬이 완전히 탈색되었을 때, 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 14.0g(70%)의 목적하는 생성물을 고형물로서 수득하였다.
실시예 4: 2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = CH 3 , R 4 = R 5 = H, R 6 = MeO)의 제조
클로로포름 중의 4-메틸티오페닐아세트산 클로라이드 및 아니솔로부터 실시예 1, 2 및 3의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5: 2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-페닐에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = CH 3 , R 4 = R 5 = R 6 = H)의 제조
4-메틸티오페닐아세트산 클로라이드 및 벤젠으로부터 실시예 1, 2 및 3의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)
에탄온 (중간체 Ⅱ, R 1 = CH 3 , R 4 = H, R 5 = F, R 6 = MeO)의 제조
클로로포름 중의 4-메틸티오페닐아세트산 클로라이드 및 2-플루오로아니솔부터 실시예 1, 2 및 3의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7: 2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)
에탄온 (중간체 Ⅱ, R 1 = CH 3 , R 4 = H, R 5 = Cl, R 6 = MeO)의 제조
클로로포름 중의 4-메틸티오페닐아세트산 클로라이드 및 2-클로로아니솔부터 실시예 1, 2 및 3의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8: 3-(4-메틸술포닐페닐)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘 (생성물 Ic)의 제조
300ml의 3차-부틸 알코올 중의 3.0g의 2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-플루오로페닐)에탄온(중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= H, R6= F) 용액을 15.0g의 2-아미노피리미딘으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리시켜 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 형성된 잔류물을 아세톤으로 스위싱하여 1.1g(3.7%)의 목적하는 고형물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 9: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
[1,2,4]트리아진 (생성물 Ibb)의 제조
아세토니트릴 200㎖ 중의 2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-플루오로페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= H, R6= F) 3.0g의 용액을 10.0g의 3-아미노[1,2,4]트리아진으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시키고 용매를 제거한 후, 생성된 잔류물을 디클로로메탄과 5% 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 5% 중탄산나트륨 수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 스위싱하여, 1.4g(47%)의 목적하는 고형물을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 10: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘 (생성물 Ibbb)의 제조
아세토니트릴 200㎖ 중의 2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-플루오로페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= H, R6= F) 3.0g의 용액을 6.0g의 2-아미노피리딘으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄과 5% 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 분리시키고, 5% 중탄산나트륨 용액과 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이소프로판올로 스위싱하여, 0.94g(32%)의 목적하는 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다.
실시예 11: 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘 (생성물 If)의 제조
2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= H, R6= MeO)과 2-아미노피리미딘으로부터 실시예 8의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12: 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
[1,2,4]트리아진의 제조
2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= H, R6= MeO)과 3-아미노[1,2,4]트리아진으로부터 실시예 9의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13: 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(생성물 Iccc)의 제조
2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= H, R6= MeO)과 2-아미노피리딘으로부터 실시예 10의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14: 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
(생성물 Ia)의 제조
2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-페닐에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= R6= H)과 2-아미노피리미딘으로부터 실시예 8의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15: 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a][1,2,4]트리아진
(생성물 Iaa)의 제조
2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-페닐에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= R6= H)과 3-아미노[1,2,4]트리아진으로부터 실시예 9의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16: 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(생성물 Iaaa)의 제조
2-브로모-2-(4-메틸술포닐페닐)-1-페닐에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= R5= R6= H)과 2-아미노피리딘으로부터 실시예 10의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17: 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)-이미다조
[1,2a]피리미딘 (생성물 Ij)의 제조
2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)-에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= H, R5= F, R6= MeO)과 2-아미노피리미딘으로부터 실시예 8의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18 : 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조
[1,2a][1,2,4]트리아진 (생성물 Icc)의 제조
2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1=CH3, R4=H, R5=F, R6=MeO) 및 3-아미노[1,2,4]트리아진으로부터 실시예 9의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19 : 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조
[1,2a]피리딘 (생성물 Iggg)의 제조
2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= H, R5= F, R6= MeO) 및 2-아미노피리딘으로부터 실시예 10의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20 : 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조
[1,2a]피리딘 (생성물 Ik)의 제조
2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= H, R5= Cl, R6= MeO) 및 2-아미노피리딘으로부터 실시예 8의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21 : 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조
[1,2a][1,2,4]트리아진 (생성물 Iee)의 제조
2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= H, R5= Cl, R6= MeO) 및 3-아미노[1,2,4]트리아진으로부터 실시예 9의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22 : 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조
[1,2a]피리딘 (생성물 Ihhh)의 제조
2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술포닐페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R1= CH3, R4= H, R5= Cl, R6= MeO) 및 2-아미노피리딘으로부터 실시예 10의 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23 : 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-페닐에탄온
(중간체 7, R 4 = R 5 = R 6 = H)의 제조
빙염수 용액으로 0℃로 미리 냉각시킨 클로로술폰산 200㎖에 1,2-디페닐에탄온 45.0g을 나누어 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 격렬한 기계식 교반을 사용하여 실온에서 14시간 동안 교반시키고 얼음 900g에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과시키고, 미리 냉각시킨 아세톤(67㎖)과 암모니아 수용액(62㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 물로세척하였다. 생성된 고형물을 30분 동안 환류중인 아세톤으로 스위싱하였다. 이것을 여과시키고, 오산화인의 존재하에 진공 건조시켜, 22.5g(36.0%)의 목적하는 고형물을 백색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 24 : 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-페닐에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = NH 2 , R 4 = R 5 = R 6 = H)의 제조
질소하에 교반된 빙초산 240㎖ 중의 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-페닐에탄온 14.4g(52mmol)의 혼합물에 빙초산(33%)중의 브롬화수소산 24㎖의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 브롬 8.4g(52mmol)을 서서히 첨가하였다. 이를 완전히 탈색될 때까지 실온에서 교반시켰다. 이를 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(500㎖)중에 용해시켰다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액(2×350㎖) 및 염수(350㎖)로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 스위싱하여 14.9g(80%)의 목적하는 고형물을 백색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 25 : 2-페닐-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
(생성물 Irrr)의 제조
아세토니트릴 120㎖중의 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-페닐에탄온 2.0g의 혼합물을 2-아미노피리딘 6.0g으로 처리하였다. 이것을 반응이 완료될 때까지 환류시키고, 실온으로 냉각시켜, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 건조제를 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 640mg(수율 32%)의 목적하는 화합물을 연한 갈색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 26: 2-페닐-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘의 제조
아세토니트릴 120ml 중의 2-브로모-2-(4-아미노술포닐페닐)-1-페닐에탄온 2.0g의 혼합물을 2-아미노피리미딘 6.0g으로 처리시켰다. 혼합물을 반응이 완결될때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과시킨 다음 진공에서 농축하였다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 처리하고 여과하여 820mg(42%)의 목적하는 화합물을 황색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 27: 2-페닐-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a][1,2,4]트리아진
(생성물 Idd)의 제조
아세토니트릴 200mL 중의 2-브로모-2-(4-아미노술포닐페닐)-1-페닐에탄온 4.0g의 혼합물을 3-아미노[1,2,4]트리아진 10.0g으로 처리시켰다. 혼합물을 반응이 종결될 때까지 환류시키고 박층 크로마토그래피에 의해 제어하였다. 진공에서 농축시킨 후, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트 및 5% 중탄산나트륨 수용액으로 처리시켰다. 유기상을 분리하고 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척한 다음, 염수로 한번 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 건조제로 여과시킨 다음 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 및 뜨거운 에탄올로 스위싱한다음 여과시켜, 1.9g(48%)의 목적하는 화합물을 연한 갈색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 28: 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄온
(중간체 7, R 4 = R 5 = H, R 6 = OCH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-페닐-1-(4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 23의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 29: 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐) 에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = NH 2 , R 4 = R 5 = H, R 6 = OCH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 황색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 30: 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘 (생성물 Ittt)의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 25의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 31: 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 26의 방법을 사용하여 황색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 32: 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
[1,2,4]트리아진의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 27의 방법을 사용하여 황색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 33: 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(4-메틸페닐)에탄온
(중간체 7, R 4 = R 5 = H, R 6 = CH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-페닐-1-(4-메틸페닐)에탄온으로부터 실시예 23의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 34: 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-메틸페닐)에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = NH 2 , R 4 = R 5 = H, R 6 = CH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(4-메틸페닐)에탄온으로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 백색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 35: 2-(4-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘 (생성물 Io)의 제조 방법
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-메틸페닐)에탄온으로부터 실시예 26의 방법을 사용하여 연한 갈색 분말 형태의 고형물로 수득하였다.
실시예 36: 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(4-플루오로페닐)에탄온
(중간체 7, R 4 = R 5 = H, R 6 = F)의 제조
표제 화합물을 2-페닐-1-(3-플루오로페닐)에탄온으로부터 실시예 23의 방법을 사용하여 백색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 37: 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = NH 2 , R 4 = R 5 = H, R 6 = F)의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(4-플루오로페닐)에탄온으로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 연한 갈색의 흡습성 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 38: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘 (생성물 Isss)의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온으로부터 실시예 25의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 39: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온으로부터 실시예 26의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 40: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
[1,2,4]트리아진의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온으로부터 실시예 27의 방법을 사용하여 연한 녹갈색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 41: 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온
(중간체 7, R 4 = H, R 5 = Cl, R 6 = OCH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-페닐-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 23의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 42: 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)
에탄온 (중간체 Ⅱ, R 1 = NH 2 , R 4 = H, R 5 = Cl, R 6 = OCH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 연한 갈색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 43: 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조
[1,2a]피리딘 (생성물 Iwww)의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 25의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 44: 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온
(중간체 7, R 4 = H, R 5 = F, R 6 = OCH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-페닐-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 23의 방법을 사용하여 연한 갈색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 45: 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시
페닐)에탄온 (중간체 Ⅱ, R 1 = NH 2 , R 4 = H, R 5 = F, R 6 = OCH 3 )의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 24의 방법을 사용하여 연한 갈색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 46: 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조
[1,2a]피리미딘 (생성물 Ip)의 제조
표제 화합물을 2-(4-아미노술포닐페닐)-2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온으로부터 실시예 26의 방법을 사용하여 연한 황색 분말 형태의 고형물로서 수득하였다.
실시예 47: 2-페닐-1-(3-플루오로페닐)에탄올
(중간체 9, R 4 = R 6 = H, R 5 = F)의 제조
마그네슘 분말(12.8g, 527mmol)에 미리 제조한 디에틸 에테르 500mL중의 벤질 브로마이드 82.6g(483mmol)의 용액 30mL을 채웠다. 일단 반응이 시작된 후, 잔여 용액을 첨가하는 동안 환류가 중단되지 않을 정도의 속도로 가했다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 환류하에 30분간 교반시키고 0℃까지 냉각시켰다. 디에틸 에테르 250mL중 3-플루오로벤즈알데히드 50.0g(403mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 가했다. 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반했다. 다음, 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 300mL를 사용하여 처리했다. 유기층을 분리하고, 40% 이황화 나트륨 수용액 500mL(2회), 5% 중탄산 나트륨 수용액 500mL, 및 물 300mL를 사용하여 연속적으로 세척했다. 상기 유기층을 건조시키고, 건조제를 여과했으며, 여액을 진공 증발시켜 표제 화합물 80.4g(93%)를 추가의 정제 없이 사용에 적합한 황색 오일로서 수득했다.
실시예 48: 2-페닐-1-(3-플루오로페닐)에탄온
(중간체 6, R 4 = R 6 = H, R 5 = F)의 제조
피리디늄 클로로크로메이트 113.4g(526mmol)을 디클로로메탄 1.5L중의 2-페닐-1-(3-플루오로페닐)에탄올 75.7g(350mmol)의 냉각(0℃) 용액에 가했다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:10)을 사용하여 실리카 겔(실리카/반응 혼합물, 10:1)을 통해 여과 정제하여, 표제 화합물 26.1g(35%)을 백색 고형물로서 수득했다.
실시예 49: 2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로페닐)에탄온
(중간체 7, R 4 = R 6 = H, R 5 = F)의 제조
2-페닐-1-(3-플루오로페닐)에탄온 20.4g을 -5℃로 미리 냉각시킨 클로로술폰산 85.1mL에 나누어 가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고얼음 2.2kg에 부었다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2×850mL)를 사용하여 2회 추출했다. 유기층을 염수 950mL를 사용하여 3회 세척하고, 암모니아 215mL를 사용하여 처리했다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 2N 염산 수용액 300mL를 사용하여 4회 세척하고, 염수 300mL를 사용하여 2회 세척했다. 유기층을 건조시키고, 건조제를 여과했으며, 여액을 진공 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 스위싱하여 표제 화합물 8.3g(30%)를 수득했다.
실시예 50: 2-브로모-2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로페닐)에탄온
(중간체 Ⅱ, R 1 = NH 3 , R 4 = R 6 = H, R 5 = F)의 제조
빙초산중 33% 브롬화수소산 39mL의 혼합물을 질소 분위기하에서 빙초산 157mL중의 2-(4-아미노술포닐 페닐)-1-(3-플루오로페닐)에탄온 8.2g (22mmol) 용액에 가했다. 첨가를 끝낸 후, 브롬 3.5g(22mmol)을 혼합물에 적가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 600mL에 부었다. 혼합물을 45분동안 교반하고, 여과했으며, 물로 천천히 세척했다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액 100mL로 세척하고 함수 150mL를 사용하여 3회 세척했다. 상기 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과했으며, 여액을 진공 농축했다. 생성된 잔류물을 헥산 50mL로 스위싱시켜 표제 화합물 5.7g(54%)를 수득했다.
실시예 51: 2-(3-플루오로페닐)3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
[1,2,4]트리아진 (생성물 Ihh)
2.0g의 2-브로모-2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로페닐)에탄온, 8.0g의 3-아미노-1,2,4-트리아진 및 300ml의 에탄올 혼합물을 반응이 완결될 때까지 질소 분위기 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 통해 여과하여 정제시켰다. 농축시킨 후, 생성된 고형물을 200ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 150ml의 5% 중탄산나트륨 수용액 및 150ml의 물로 세척하였다. 생성된 잔류물을 먼저 헥산으로, 후에 이소프로판올로 스위싱하여, 표제 화합물 270mg (13%)을 수득하였다.
실시예 52 : 2-(3-플로오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리미딘 (생성물 It)의 제조
2.0g의 2-브로모-2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로페닐)에탄온, 8.0g의 2-아미노피리미딘 및 300ml의 에탄올 혼합물을 반응이 완결될 때까지 질소 분위기 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 통해 여과하여 정제시켰다. 농축시킨 후, 생성된 고형물을 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 150ml의 5% 중탄산나트륨 수용액 및 150ml의 물로 세척하였다. 생성된 잔류물을 먼저 헥산으로, 후에 이소프로판올로 스위싱하여, 표제 화합물 1.1g(55%)을 수득하였다.
실시예 53 : 2-(3-플로오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
피리딘 (생성물 Iggg)의 제조
1.4g의 2-브로모-2-(4-아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로페닐)에탄온, 7.5g의2-아미노피리딘 및 300ml의 에탄올 혼합물을 반응이 완결될 때까지 질소 분위기 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 통해 여과하여 정제시켰다. 농축시킨 후, 생성된 고형물을 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 150ml의 5% 중탄산나트륨 수용액 및 150ml의 물로 세척하였다. 생성된 잔류물을 먼저 헥산으로, 후에 이소프로판올로 스위싱하여, 표제 화합물 940mg(55%)을 수득하였다.
실시예 54 : 시험관 내에서 COX-2 저해작용의 분석
명백한 염증성 질환이 없고, 채혈전 15일 이상 동안 NSAIDs를 복용하지 않은 지원자로부터 얻은 인간의 전혈(whole blood)을 합성된 화합물의 COX-2 저해 효과를 평가하기 위해 사용하였다. 혈액 분취액 500㎕를 DMSO(비히클) 또는 시험 화합물과 함께 최종 농도 0.1 내지 25μM로 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 5㎕의 LPS(E. Coli로부터 수득한 리포폴리사카라이드, 혈청형: 0111:B4, SIGMA)를 최종 농도 100㎍/ml로 37℃에서 24시간 동안 가하여 COX-2를 유도하였다. 인큐베이션의 종료시, 혈액을 10,000rpm으로 원심분리하여 혈장을 수득하고, 샘플을 -80℃에 저장하였다. EIA(케이만 약품(Cayman Chemical))을 이용하여 혈장중 PGE2수준을 확인하였다. 결과를 표 1에 CI50으로 나타내었다.
실시예 55 : 시험관 내에서 COX-1 저해작용의 분석
신선한 혈액을 혈액응고제 없이 살균 용기에 채취하였다. 500㎕의 분취액을, 최종 농도 0.1 내지 100μM의 시험 화합물로 미리 채워진 에펜도르프튜브(eppendorf tube)에 즉시 옮겼다. 에펜도르프 튜브를 와동시키고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료시, 원심분리하여 혈장을 수득하여, -80℃에서 저장하였다. EIA(케이만 약품)을 사용하여 혈장중 TXB2수준을 확인하였다. 결과를 표 1에 CI50으로 나타내었다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식(I)의 치환된 이미다조[1,2a]아진, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 용매화화합물 및 산부가염:
    상기 식에서,
    A 및 B는, A가 N이고, B도 N인 경우에 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 CH3및 NH2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2및 R3는 H, CH3, Cl, Br, COCH3및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5및 R6는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 CH이고 B가 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R4, R5및 R6가 H, F, Cl, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (Ia) 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐) 이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ib) 2-(4-메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ic) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Id) 2-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ie) 2-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (If) 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ig) 2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ih) 2-(3,4-디메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ii) 2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ij) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리미딘
    (Ik) 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리미딘
    (Il) 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Im) 7-메틸-2-(4-메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (In) 7-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리미딘
    (Io) 2-(4-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ip) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리미딘
    (Iq) 2-(2-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Ir) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Is) 2-(2-클로로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (It) 2-(3-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
    (Iu) 2-(3-클로로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리미딘
  5. 제 4항에 있어서, 3-(4-메틸술포닐페닐)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2a]피리미딘 (Ic)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, 3-(4-메틸술포닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2a]피리미딘 (If)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4항에 있어서, 3-(4-메틸술포닐페닐)-2-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2a]피리미딘 (Ig)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, A가 N이고 B가 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R4, R5및 R6가 H, F, Cl, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (Iaa) 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐) 이미다조[1,2a]트리아진
    (Ibb) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
    (Icc) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    트리아진
    (Idd) 2-페닐-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
    (Iee) 2-(2-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
    (Iff) 2-(2-클로로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
    (Igg) 2-(3-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
    (Ihh) 2-(3-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]트리아진
  11. 제 1항에 있어서, A가 CH이고 B가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R4, R5및 R6가 H, F, Cl, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (Iaaa) 2-페닐-3-(4-메틸술포닐페닐) 이미다조[1,2a]피리딘
    (Ibbb) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Iccc) 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Iddd) 2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Ieee) 2-(4-이소프로폭시)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Ifff) 2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Iggg) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리딘
    (Ihhh) 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리딘
    (Iiii) 2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Ijjj) 7-메틸-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Ikkk) 6-메틸-2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Illl) 6-클로로-2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리딘
    (Immm) 6-브로모-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Innn) 2-(2-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Iooo) 2-(2-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Ippp) 2-(3-메틸페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Iqqq) 2-(3-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Irrr) 2-페닐-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Isss) 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Ittt) 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]피리딘
    (Iuuu) 2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리딘
    (Ivvv) 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리딘
    (Iwww) 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리딘
    (Ixxx) 2-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-아미노술포닐페닐)이미다조[1,2a]
    피리딘
  14. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량, 및 적당한 양의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량, 및 적당한 양의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량, 및 적당한 양의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사이클로옥시제나제 매개 질환 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량, 및 적당한 양의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사이클로옥시제나제 2(COX-2)를 선택적으로 저해하는 약제학적 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 염증 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  19. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 사이클로옥시제나제 매개 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  20. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 사이클로옥시제나제 2(COX-2)를 선택적으로 저해하는 약제를 제조하기 위한 용도.
  21. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 암 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 암이 결장암인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 극성 용매중에서, 하기 화학식(Ⅱ)의 치환된 2-브로모-2-(4-R1-술포닐페닐)-1-페닐에탄온과 하기 화학식(Ⅲ)의 치환된 아미노아진의 축합 반응을 포함하는, 제 1항에 정의된 화학식(I)의 치환된 이미다조[1,2a]아진의 제조 방법.
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