MXPA01001332A - Imidazo(1,2a)azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la coclooxigenasa-2. - Google Patents

Imidazo(1,2a)azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la coclooxigenasa-2.

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MXPA01001332A
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos productos de la formula (1) (ver formula) en donde A y B se seleccionan entre N y CH, con la condicion de que cuando A es N, B es N; Rl se selecciona entre CH3 y NH2, R2 y R3 se seleccionan entre H, CH3, Br, Cl, COCH3, y OCH3, R4, R5 y R6, que son iguales o diferentes , se seleccionan entre el grupo compuesto por H, F, C1, Br, (C1-C3)-alquilo, trifluorometilo, (C1-C3)-alcoxilo y trifluorometoxilo; los productos de formula (1) se preparan mediante condensacion entre una aminoazima sustituida y una 2-bromo-2-(4-Rl-sulfonilfenil)-l-feniletanona sustituida en un solvente polar; estos nuevos compuestos tienen una actividad inhibidora de la COX-2, con elevada selectividad frente a la COX-1; son utiles para el tratamiento de la inflamacion y/o enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, con la ventaja adicional de que tienen un potencial ulcerogenico reducido.

Description

.MIPAZOri .2a1AZ.NAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA-2 La presente invención se refiere a nuevos productos antiinflamatorios no esteroideos inhibidores de la COX-2, a procedimientos de preparación de los mismos, y a su utilización en profilaxis y terapéutica.
CAMPO TÉCNICO Tradicionalmente el principal punto de acción de los fármacos no esteroideos con actividad antiinflamatoria ha sido la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa, enzima que convierte el ácido araquidónico en prostaglandina H2, que es posteriormente transformada en otras prostaglandinas, prostaciclina o tromboxano. Recientemente se ha demostrado la existencia de dos ciclooxigenasas, denominadas COX-1 y COX-2, que presentan importantes diferencias funcionales, aunque son homologas en un 60% de su estructura. La COX-1 es una enzima constitutiva encontrada en la mayoría de los tejidos y actualmente considerada responsable del mantenimiento de muchas funciones fisiológicas. Sintetiza prostanoides en respuesta a la estimulación producida por hormonas circulantes que regulan los procesos celulares fisiológicos (lxA2 en plaquetas, PGI2 en el endotelio, PGE2 en riñon y en la mucosa intestinal, etc). Estas hormonas son críticas para el mantenimiento de la homeostasis vascular y las funciones gástrica y renal. Muy recientemente, se ha secuenciado, caracterizado y clonado el gen de un asegunda forma de ciclooxigenasa ¡nducible (COX-2). Así pues, la COX-2 es una enzima inducible, indetectable en la mayoría de los tejidos en condiciones normales, pero cuya expresión se incrementa significativamente durante procesos de inflamación. Se ha demostrado que tiene lugar la inducción de COX-2 en fibroblastos, macrófagos, células del epitelio intestinal y bronquial, por la exposición a agentes proinflamatorios como endotoxinas, citoquinas y factores de crecimiento. La expresión de COX-2 se ha observado asimismo en diversos modelos animales de inflamación aguda o crónica. El descubrimiento de la isoenzima inducible COX-2, diferente de la enzima constitutiva COX-1 , ha renovado el interés en el desarrollo de nuevos productos antiinflamatorios no esteroideos para la terapia de la inflamación, sobre la base de que la acción beneficiosa de tales productos se deberá a su actividad sobre la COX-2, mientras que los efectos secundarios asociados se deberán a su actividad sobre la COX-1. Es deseable, pues, disponer de nuevos productos farmacéuticos antiinflamatorios con inhibición selectiva de la COX-2 frente a la COX-1. Estos supuestos fármacos, con actividad antiinflamatoria, antipirética y analgésica similar a la de los antiinflamatorios no esteroideos convencionales, podrían tener efectos anticancerígenos, pero con notable disminución de los efectos secundarios no deseados. En este sentido sería de esperar una baja toxicidad gastrointestinal, una baja probabilidad de efectos secundarios de tipo renal y una marcada disminución de la probabilidad de producir hemorragias internas. La solicitud de patente WO 96/31509 describe inhibidores selectivos de la COX-2 que son imidazol [1 ,2a]piridinas sustituidas por grupos 4-sulfonilfenilo en la posición 2 del sistema heterocíclico, de acuerdo con la siguiente fórmula general: Las solicitudes de patente WO 92/10190 y WO 96/03387 describen compuestos estructuralmente próximos para el tratamiento de la inflamación. Sin embargo, antes de la presente invención nunca se habían descrito químicamente las imidazo[1 ,2a]azinas objeto de la presente invención, que están todas ellas sustituidas por grupos 4-sulfonilfenilo en la posición 3 del sistema heterocíclico, y no en la posición 2, y cuya notable inhibición selectiva de la COX-2 resultaba impredecible.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona las nuevas imidazo[1 ,2a] azinas sustituidas de fórmula (I), o una sal de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: A y B se seleccionan independientemente de N y CH, con la condición de que cuando A es N, B es también N; R1 se selecciona del grupo que consta de CH3 y NH2, preferiblemente CH3; R2 y R3 se seleccionan del grupo que consta de H, CH3, Cl, Br, COCH3 y OCH3, preferiblemente H; y R4 R5, y R6 se seleccionan cada un independientemente del grupo formado por H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alquilo, trifluorometilo, (C1-C3)-alcoxilo y trifluorometoxilo. Preferiblemente, R4, R5, y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, metilo, isopropilo, F, Cl, metoxilo y etoxilo. Resultan preferidos los compuestos (I) donde A es CH y B es N.
(I) Cuando A es CH y B es N, las imidazo[1 ,2a]azinas de fórmula (I) se llaman imidazo[1 ,2a]pirimidinas, y los ejemplos concretos se denotan aquí mediante una letra (la, Ib, ...). Cuando A es N y B es N, las imidazo[1 ,2a]azinas de fórmula (I) se llaman imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazinas, y los ejemplos concretos se denotan aquí mediante dos letras (laa, Ibb,...). Cuando A es CH y B es CH, las ¡midazo[1 ,2a]azinas de fórmula (I) se llaman imidazo[1 ,2a]piridinas, y los ejemplos concretos se denotan aquí mediante tres letras (laaa, Ibbb,...). Para la sustitución en todos estos sistemas de anillo, se usa aquí la numeración adjunta, que es análoga a la utilizada en WO 96/31509 para compuestos estructuralmente próximos.
Resultan especialmente preferidos los siguientes productos concretos, englobados en la fórmula general (I), de los que se adjunta su nombre, y los desplazamientos químicos observados en sus correspondientes espectros de resonancia magnético nuclear de protón. Los desplazamientos químicos (d) en RMN se expresan en partes por millón (ppm) respecto de TMS, y se han determinado a 300 MHz en el disolvente indicado. Se han utilizando las siguientes abreviaciones: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; dd, doblete de dobletes; td, triplete de dobletes; sc, señal compleja. En el presente documento se describe también la preparación química de algunos de estos compuestos: (la) 2-fenil-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHzj: d 3.17 (s, 3H), 6.92 (dd, 1 H), 7.32-7.34 (sc, 3H), 7.65-7.71 (sc, 4H), 8.10 (d, 2H), 8.36 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H). (Ib) 2-(4-metilfenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 2.35 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 6.91 (sc, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.35 (d, 1 H), 8.60 (d, 1H). (le) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsufonilfenil)¡midazo[1 ,2a]pir¡midina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.18 (s, 3H), 6.93 (dd, 1 H), 7.00-7.06 (sc, 2H), 7.63-7.70 (sc, 4H), 8.10 (d, 2H), 8.34 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H). (Id) 2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 3.31 (s, 3H), 7.09 (dd, 1 H), 7.43 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.61-8.66 (sc, 2H). (le) 2-(4-bromofenil)-3-(4-metilsulfonilfen¡l)¡midazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.18 (s, 3H), 6.97 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.33 (d, 1 H), 8.63 (d, 1H). (If) 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metiIsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]p¡rimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.17 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.88 (sc, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.35 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H). (lg) 2-(4-etox¡fen¡l)-3-(4-metilsulfonil)im¡dazo[1 ,2a]p¡r¡m¡dina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 1.42 (t, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.95-4.14 (sc, 2H), 6.83-7.00 (sc, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.33 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1 H). (Ih) 2-(3,4-dimetilfen¡l)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimid¡na. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 6.91 (sc, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.70 (d, 2H), 8.10 » «. (d, 2H), 8.35 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H). (I i) 2-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 2.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.72 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.70 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.35 (dd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H). (Ij) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.19 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.88-6.93 (sc, 2H), 7.37-7.46 (sc, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.32 (dd, 2H), 8.61 (dd, 1H). (Ik) 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.13 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.83 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.57-8.62 (sc, 2H).
(II) 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metÍlsulfon¡lfen¡l)im¡dazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.17 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.75 (d, 1 H), 6.94-7.02 (sc, 2H), 7.51 (d, 1 H), f.76 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.34 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H). (Im) m 7-metil-2-(4-metilfenil)-3-(4-metilsulfon¡lfen¡l)imidazo[1 ,2a]p¡r¡midina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 2.56 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.91-6.95 (sc, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.46 (d, 1 H). (In) 7-metil-2-(3,4-dimet¡lfenil)-3-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]p¡rimid¡na. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 6.76 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.67 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.20 (d, 1 H). (lo) 2-(4-metilfenil)-3-(4-aminosulfonilfen¡l))imidazo[1 ,2a]pirimidina. H RMN (DMSO 300 MHz): d 2.30 (s, 3H), 7.05 (dd, 1 H), 7.16 (d, 2H), 7.47-7.49 (sc, 4H), 7.72 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.57-8.58 (sc, 2H). (Ip) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)¡midazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 3.84 (s, 3H), 7.04 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.50 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.54 (dd, 1 H), 8.60 (dd, 1 H).
(Ig) 2-(2-metilfenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 2.12 (s, 3H), 7.11-7.27 (sc, 5H), 7.39 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.20 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H). (Ir) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-am¡nosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirim¡d¡na. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 6.02 (s, 2H), 6.89 (d, 1 H), 7.02-7.09 (sc, 4H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.56-8.60 (sc, 2H). (Is) 2-(2-clorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirim¡dina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 7.09 (dd, 1 H), 7.28 (s, 2H), 7.57-7.84 (sc, 8H), 8.30 (dd, 1 H), 8.67 (dd, 1 H). (It) 2-(3-fluorofenil)-3-(4-am?nosulfonilfénil)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.39 (sc, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.57 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H). (lu) 2-(3-clorofenil)-3-(4-aminosulfon¡lfen¡l)imidazo[1 ,2a]pirimidina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 7.07 (dd, 1 H), 7.35-7.44 (sc, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.57 (dd, 1 H), 8.64 (dd, 1H). (laa) 2-fenil-3-(4-metilsulfonllfenil)imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.15 (s, 3H), 7.37-7.42 (sc, 3H), 7.70-7.76 (sc, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.39 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H). (Ibb) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.15 (s, 3H), 7.09 (sc, 2H), 7.72 (sc, 2H), 7.85 (sc, 2H), 8.07 (sc, 2H), 8.39 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H). (Ice) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.16 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.95 (t, 1 H), 7.42 (sc, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.86 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.38 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H). (Idd) 2-fenil-3-(4-aminsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 7.39-7.41 (sc, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.64-7.67 (sc, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.65 (d, 2H). (lee) 2-(2-fluorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)im¡dazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. H RMN (DMSO 300 MHz): d 7.18-7.25 (sc, 1 H), 7.32-7.39 (sc, 3H), 7.49-7.51 (sc, 1 H), 7.63-7.64 (sc, 2H), 7.70-7.75 (sc, 1 H), 7.86-7.88 (sc, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.70-8.73 (sc, 2H). (Iff) 2-(2-clorofenil)-3-(4-amínosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 7.35 (s, 2H), 7.44-7.60 (sc, 4H), 7.65 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.72 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H).
(Igg) 2-(3-metilfenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 2.31 (s, 3H), 7.21 (t, 1 H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1 H), 7.44 (s, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.64 (s, 2H). (Ihh) 2-(3-fluorofenil)-3-(4-amínosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a][1 ,2,4]triazina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 7.18-7.25 (sc, 1 H), 7.43-7.46. (sc, 5H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.66 (d, 2H). (laaa) 2-fenil-3-(4-metilsulfonilfenil)¡m¡dazo[1 ,2a]p¡ridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.17 (s, 3H), 6.88 (td, 1 H), 7.27-7.36 (sc, 4H), 7.58-7.62 (sc, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.81 (d, 1 H), 8.05-8.11 (sc, 3H). (lbbb) 2-(4-fluorofen¡l)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pir¡d¡na. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.21 (s, 3H), 6.88 (sc, 1 H), 7.03 (t, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.58 (sc, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, 1 H), 8.05-8.12 (sc, 3H). (Iccc) 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfon¡lfenil)imidazo[1 ,2a]pirid¡na. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.17 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.78-6.90 (sc, 3H), 7.27 (sc, 3H), 7.52 (d, 2H), 7.65-7.74 (sc, 3H), 8.02-8.12 (sc, 3H),. (iddd) 2-(4-etoxifenil)-3-(4-met¡lsulfonilfenil)im¡dazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 1.41 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 6.78-6.88 (sc, 3H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.54-7.64 (sc, 3H), 8.02-8.10 (sc, 3H). (leee) 2-(4-isopropoxifenil)-3-(4-metilsulfon¡lfenil)imidazo[1 ,2a]p¡ridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 1.34 (d, 6H), 3.17 (s, 3H), 4.56 (sc, 1 H), 6.82-6.88 (sc, 3H), 7.27-7.33 (sc, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 1 H), 8.04-8.11 (se, 3H). (Ifff) 2-(3-metil-4-metoxifen¡l)-3-(4-metiIsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 2.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.72 (d, 1 H), 6.83 (td, 1 H), 7.21-7.30 (sc, 2H), 7.54 (sc, 1 H), 7.68-7.76 (sc, 3H), 8.04-8.10 (sc, 3H). (Iggg) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-met¡Isulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pir¡d¡na. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.18 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.83 (td, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 7.24-7.32 (sc, 3H), 7.68-7.74 (sc, 3H), 8.03 (d, 1 H), 8.10 (d, 2H). (Ihhh) 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4-met¡lsulfon¡lfenil)¡midazo[1 ,2a]pirid¡na. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.17 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82-6.87 (sc, 2H), 726-7.37 (sc, 2H), 7.68-7.74 (sc, 4H), 8.04 (d, 1 H), 8.10 (d, 2H). (liii) 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3.16 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.77 (d, 1 R), 6.83 (td, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.29-7.34 (sc, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.78 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.10 (d, 2H). (Ijjj) 7-?metil-2-(4-metoxifen¡l)-3-(4-metilsulfoniIfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 2.43 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.65 (dd, 1 H), 6 85 (d, 2H), 7.50 (set 3H), 7.66 (d, 2H), 7.94 (d, 1 H), 8.05 (d, 2H). (Ikkk) 6-metil-2-(4-etoxifenil)-3-(4-met¡lsuIfonilfenil)¡m¡dazo[1 ,2a]pirid¡na. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 1.41 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.03 (q, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.15 (dd, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.66-7.69 (sc, 3H), 7.81 (s, 1 H), 8.08 (d, 2H). (llll) 6-cloro-2-(4-etoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 1.41 (t, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.03 (dd, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.68 (sc, 3H), 8.04 (d, 1 H), 8.11 (d, 2H). (1 m mm) 6-bromo-2-(4-etoxif en il )-3-(4-metilsuIfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 1.41 (t, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.34 (dd, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.63-7.69 (sc, 3H), 8.11 (sc, 3H).
(Innn) 2-(2-metilfenil)-3-(4-aminosulfon¡lfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 2.08 (s, 3H), 6.98 (t, 1 H), 7.15-7.23 (sc, 4H), 7.37 (sc, 3H), 7.52 (d, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.84 (d, 2H), 8.42 (d, 1H). (looo) 2-(2-fluorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (DMSO 300 MHz)fd 7.01 (t, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.27 (sc, 1 H), 7.38-7.42 (sc, 4H), 7.54-7.74 (sc, 4H), 7.89 (sc, 2H), 8.28 (d, 1 H). (Ippp) 2-(3-metilfenil)-3-(4-aminosulfon¡lfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. H RMN (DMSO 300 MHz): d 2.27 (s, 3H), 6.92 (t, 1 H), 7.07-7.25 (sc, 3H), 7.34 (sc, 1 H), 7.48 (s, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.66-7.71 (sc, 3H), 7.99 (d, 2H), 8.12 (dd, 1 H). (Iqqq) 2-(3-fluorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 6.93 (td, 1 H), 7.09-7.15 (sc, 1 H), 7.32-7.39 (sc, 4H), 7.57 (s, 2H), 7.68-7.74 (sc, 3H), 8.01 (d, 2H), 8.11 (d, 1 H). (Irrr) 2-fenil-3-(4-aminosulfonilfen¡l)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 6.92 (td, 1 H), 7.28-7.37 (sc, 4H), 7.48 (s, 2H), 7.57 (dd, 2H), 7.66-7.71 (sc, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.11 (d, 1 H). (Iss) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-am¡nosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pir¡dina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 6.92 (t, 1 H), 7.18 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.55-7.59 (sc, 4H), 7.67-7.72 (sc, 3H), 7.99 (d, 2H), 8.12 (d, 1 H).
(Ittt) 2-(4-metoxifenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 3.75 (s, 3H), 6.90 (d, 3H), 7.33 (t, 1 H), 7.48-7.51 (sc, 4H), 7.64-7.71 (sc, 3H), 8.00 (d, 2H), 8.10 (d, 1 H). (luuu) 2-(3-metíl-4-metoxifenil)-3-(4-am¡nosulfonilfenil)im¡dazo[1 ,2a]p¡ridina. 1H RMN (DMSO MHz): d 2.11 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.83-6.89 (sc, 2H), 7.22-7.31 (sc, 2H), 7.48 (sc, 3H), 7.62-7.70 (sc, 3H), 7.89 (d, 2H), 8.09 (d, 1 H). (Ivvv) 2-(3-fluoro-4-metox¡fenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 3.83 (s, 3H), 6.91 (td, 1 H), 7.11 (t, 1H), 7.27-7.39 (sc, 3H), 7.49 (s, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.71 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.08 (d, 1 H). (Iwww) 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4-aminosulfon¡lfenil)¡midazo[1 ,2a]piridina. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 3.84 (s, 3H), 6.92 (td, 1 H), 7.09 (sc, 1H), 7.31-7.41 (sc, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.64-7.74 (sc, 4H), 8.01 (d, 2H), 8.09 (d, 1H). (Ixxx) 2-(3,4-difluorofenil)-3-(4-amínosulfonilfen¡l)imidazo[1 ,2a]pirid¡na. 1H RMN (DMSO 300 MHz): d 6.94 (t, 1H), 7.33-7.41 (sc, 3H), 7.50 (sc, 2H), 7.53-7.58 (sc, 1 H), 7.67-7.74 (sc, 3H), 8.02 (d, 2H), 8.10 (d, 1 H).
Aún más preferidos resultan los productos 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsuIfonilfenil)-¡midazo[1 ,2a] pirimidina (le), 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metÍlsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirimidina (If), y 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metiísulfonilfenil)-im¡dazo[1 ,2a] pirimidina (Ig) que, como se muestra en el cuadro 1 , presentan una selectividad especialmente buena respecto la COX-2. También es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de las imidazo[1 ,2a]azinas sustituidas de fórmula (I) que comprende la condensación entre la 2-bromo-2-(4-R1-sulfonilfenil)-1-feniletanona de fórmula (II) y la aminoazina de fórmula (lll), en un disolvente polar. (") (lll) Los intermedios (II) y (lll) son obtenibles a partir de productos conocidos. Cuando R es CH3, las nuevas imidazo[1 ,2a]azinas sustituidas de fórmula (I, R1 = CH3) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido en el esquema 1 , que se aplica a los tres párrafos siguientes. Cuando R1 es CH3) R6 = (C1-C3)-alcoxilo y ESQUEMA 1 MCPBA Br (I, R1 = CH3) CUADRO 1 Actividades inhibidoras producto COX-2 (Clso; µM) COX-1 (CI50; µM) (la) 5.5 >50 (Ib) 10 >50 (le) 2.9 >50 (Id) >10 >50 (if) 1.4 25 (ig) 1.0 50 Oh) 2.8 >50 (l¡) 2.2 30 (Ik) 3.9 61 (In) 4.2 2 (lo) 4.5 >50 (ls) 10 100 (it) 10 50 (!aa) 3.1 76 (Ibb) 2.2 50 (Idd) 3.8 >50 (igg) 2.8 Í0 (Ihh) 10 100 (lece) 3.3 40 (Iddd) 3.5 80 (Ifff) 1.0 45 (Ihhh) 6.8 82 (Innn) >5 >100 (ippp) 3.1 50 (iqqq) >10 >100 (luuu) 1.7 25 Indometacina 0.4 0.21 trifluorometoxilo, y R4 y R5 , iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo formado por H, F, Cl, Br, alquilo (C?-C3), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C3) y trifluorometoxilo. También cuando R1 es CH3, R6= H, F, Cl, Br, alquilo (C1-C3), trifluorometilo, alcoxilo (C?-C3) y trifluorometoxilo, R4 = R5 = H.
También cuando R1 es CH3¡ R4= R6, alquilo (C C3) y R5 = H o R5 = R6 = alquilo (C1-C3) y R4 = H. El primer paso consiste en una acilación de Friedel Cratfs de los compuestos bencénicos sustituidos (2) mediante el cloruro de ácido (1 ), con diclorometano, 1 , 2-d ¡cloroetano o el mismo compuesto fenílico como disolventes, dando las cetonas (3). A continuación, se llevan a cabo secuencialmente una oxidación del grupo metilsulfonilo a metilsulfona (por ejemplo, con ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA), con peróxido de hidrógeno (H2O2), o con perborato sódico (NaBO3)) y una bromación en alfa al grupo carbonilo, en cualquier orden, lo que proporciona los compuestos Intermedios 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-feniletanonas sustituidas (II, R1 = CH3) con buenos rendimientos. En el último paso las bromocetonas sustituidas (II, R1 = CH3) se tratan con una cantidad equimolar o un exceso de la aminoazina (lll), en un disolvente polar (por ejemplo, acetonitrilo, etanol o alcohol terbutílico) calentando (por ejemplo, a reflujo), y opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico). Los compuestos (I, R1 = CH3) pueden aislarse en forma de base libre, o bien pueden tratarse con ácidos farmacéuticamente aceptables para preparar las correspondientes sales de adición. Cuando R1 es NH2 las nuevas ¡m¡dazo[1 ,2a]azinas sustituidas de fórmula (I, R1 = NH2) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido en el esquema 2. Se empieza por la transformación de las cetonas sustituidas (6) en las sulfonamidas (7), por tratamiento con ácido clorosulfónico, seguido de amonolisis del cloruro de sulfonilo resultante. A continuación, se lleva a cabo la bromación de la posición alfa carbonílica, lo que proporciona las 2-bromo-2-(4-aminosulfonilfenil)-1-feniletanonas sustituidas (II, R1 = NH2). En el último paso, estos compuestos se tratan con una cantidad equimolar o un exceso de la aminoazina (lll), en un disolvente polar (por ejemplo, acetonitrilo, etanol o alcohol terbutílico), calentando (por ejemplo, a reflujo), y opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico). Los compuestos (I, R1 = NH2) pueden aislarse en forma de base libre, o bien pueden tratarse con ácidos farmacéuticamente aceptables para preparar las correspondientes sales de adición. Cuando (6) es una cetona en la que R4 -F, Cl, Br, alquilo (C1-C3), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C3) y trifluorometoxilo, y R5 y R6, iguales o distintos entre sí, se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, alquilo (d- C3), o bien R4 = R6 = H y R9 = F, Cl, Br, alquilo (Ci-C^, trifluorometilo, alcoxilo (C-1-C3) y trifluorometoxilo, las cetonas (6) pueden preparase de acuerdo con el procedimiento resumido en el esquema 3. Se empieza por la transformación de los aldehidos (7) en los alcoholes sustituidos (9) por adición del magnesio (8), preparado a partir de cloruro o bromuro de bencilo y magnesio utilizando tetrahidrofurano o éter etílico como disolventes, sobre el compuesto carbonílico. A continuación se lleva a cabo una oxidación del esquema 2.
ESQUEMA 2 (I, R >11- = NH2) ESQUEMA 3 (9) (6) alcoholes sustituidos (9) a las correspondientes cetonas (6) por tratamiento con un agente oxidante (como cloro cromato de piridino o tert-butóxido de aluminio).
Las imidazo[1 ,2aj azinas sustituidas de fórmula (I) presentan actividad inhibidora de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX:2) in vitro, como se ¡lustra en el cuadro 1. Se observa que los productos (I) presentan una actividad inhibidora de la COX-2, con elevada selectividad frente a la COX-1. Debido a su relativamente alta selectividad los productos de la presente invención son útiles como alternativa terapéutica a los agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales particularmente cuando éstos están contraindicados por su ulcerogenia. Los productos de fórmula (I) pueden prevenir enfermedades neuronales por la inhibición de la generación de radicales libres neuronales y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de crisis epilépticas. Los productos de fórmula (I) antes definidos, son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de diferente índole incluso la fiebre reumática, los síntomas asociados con procesos gripales u otras infecciones vírales, resfriado común, dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y tensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis, incluyendo la artritis reumatoide, osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis, lesiones de la piel, como por ejemplo, psoriasis, eczema, dermatitis y quemaduras, lesiones producidas en procedimientos quirúrgicos y dentales. Además, estos compuestos pueden inhibir las transformaciones celulares y neoplásticas y el crecimiento de tumor metástico y pueden usarse en el tratamiento del cáncer, como el cáncer de colon. Los productos de fórmula (I) pueden ser utilizados en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas como puede ocurrir en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral. Los productos de fórmula (I) pueden inhibir la contracción lisa molecular inducida por prostanoides por la prevención de la síntesis de prostanoides contráctiles y además pueden ser útiles en el tratamiento de la dismenorrea y parto prematuro. También son útiles para el tratamiento de alteraciones del conocimiento como demencia, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y para el tratamiento de la osteoporosis. Los productos de fórmula (I) inhiben ios procesos inflamatorios y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de asma, rinitis alérgica y dolor respiratorio, enfermedades relacionadas con la inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, y colitis ulcerativa, y la inflamación en enfermedades como migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, miastenia, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de ßechet, polimiositis, gingivitis, y conjuntivitis. Los productos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, como retinitis, retinopatías, uveitis, y de lesión aguda del tejido ocular. A menos que se diga lo contrario, en este contexto, la referencia a tratamiento incluye tanto el tratamiento de los síntomas como el tratamiento profiláctico. También son objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los productos de fórmula (I) antes definidos, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables. Dentro de ellas son especialmente preferidas las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la inflamación, para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, o para inhibir selectivamente la cilcooxigenasa 2 (COX-2). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden preparase en cualquiera de las formas conocidas en la técnica para administración oral, inyectable, rectal o tópica. Por su relativamente alta selectividad respecto a la COX-2, ilustrada por los datos del cuadro 1 , los productos de la presente invención son útiles como alternativa terapéutica a los agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales particularmente cuando estos están contraindicados por su ulcerogenia. Así pues, otra modalidad de esta invención es el uso de cualquiera de los productos de fórmula (I) antes definidos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la inflamación, para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, para la inhibición selectiva de la COX-2 y para el tratamiento del cáncer, particularmente del cáncer de colon.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ¡lustran la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)etanona (intermedio 3. 4 =R5 = H. R6 =F) Una mezcla de fluorobenceno (181 ml) y cloruro de aluminio (18.5 g, 139 mmoles) se trata con una disolución del cloruro del ácido 4-metiltiofenil acético (21.9 g, 120 mmoles) en 37 ml de fluorobenceno. Completada la adición, se calienta la mezcla a 50°C durante 3 h. Se vierte sobre hielo y se agita 1 h. Se añade cloroformo y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 15.6 g (55%) del compuesto de interés como un sólido amarillento.
EJEMPLO 2 Preparación de 1 -(4-fluorofeni0-2-(4-metilsurfonilfenil)etanona (intermedio 4, R4 = R5 = H. R6 = F) Se prepara una disolución de 15.5 g (60 mmoles) de 1-(4-difluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)etanona en 2 I de cloroformo. A continuación se añade en porciones 36.5 g (148 mmoles) de MCPBA. Se agita la mezcla durante 3 h y se trata con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica, se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se disgrega con hexano/acetato de etilo (6:1 ) y se obtienen 14.5 g (84%) del producto de interés como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 3: Preparación de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1 -(4-fluorofenil)etanona (intermedio II. R'-CH*. R4 = R5 = H. Rß = F) Se prepara una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)etanona (14.6 g, 50 mmoles) en 210 ml de cloroformo y 826 ml de CCI4. A continuación se añaden, gota a gota, 8.0 g (50 mmoles) de bromo disuelto en CCI4. Cuando la decoloración es completa se lava la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad a presión reducida. Se obtienen 14.0 g (70%) de producto de interés como un sólido.
EJEMPLO 4 Preparación de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1 -(4-metoxifenil)etanona (intermedio II, R1-CH3, R4 = R5 = H, R6 = MeO) El producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los ejemplos 1-3, a partir de anisol y cloruro de ácido 4-metiltiofenilacético, utilizando cloroformo como disolvente.
EJEMPLO 5 Preparación de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-feni!etanona (intermedio II, R1-CH3, R4 = R5 = R6 = H) El producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los ejemplos 1-3, a partir de benceno y cloruro de ácido 4-metiltiofenilacético.
» EJEMPLO 6 Preparación de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfonilfeniDetanona (intermedio II, R1-CH3, R4 = H, R5 = F. R6 = MeO) El producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los ejemplos 1-3, a partir de 2-fluoroanisol y cloruro de ácido 4-metiltiofenilacético, utilizando cloroformo como disolvente.
EJEMPLO 7 Preparación de 2-bromo-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(4- metilsulfonilfeniDetanona (intermedio II, R1=CH^. R4 = H. R5 = Cl. R6 = MeO) El producto de interés se obtiene en tres etapas análogas a las de los ejemplos 1-3, a partir de 2-cloroanisol y cloruro de ácido 4-metiltiofenilacético, utilizando cloroformo como disolvente.
EJEMPLO 8 Preparación de 3-(4-metilsulfonilfenil)-2-(4-fluorofenil)imidazo-F1. 2a1- pirimidina (producto le) Se tratan 3.0 g de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-(4-fluorofen¡l)etanona (intermedio II, RI=CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) en 300 ml de terbutanol con 15.0 g de 2-aminopirimidina. La mezcla se lleva a reflujo durante 16 h y se deja enfriar. Se elimina el disolvente y el residuo se trata con cloruro de metileno y disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con agua. Se seca y se elimina el disolvente. El residuo obtenido se disjgrega con acetato y se filtra. Se obtiene 1.1 g (37%) del producto de interés como un sólido blanco.
EJEMPLO 9 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo-ri ,2a1 ri.2.41triazina (producto Ibb) Se tratan 3.0 g de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-(4-fiuorofenil)etanona (intermedio II, R'=CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) en 200 ml de acetonitrilo con 10.0 g de 3-amino [1 ,2,4]triazina. La mezcla se lleva a reflujo con agitación durante 16 h y se deja enfriar. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se trata con cloruro de metileno y con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica y se lava exhaustivamente con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con agua. Se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se disgrega con acetato y se obtiene 1.4 g (47%) del producto de interés como un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 10 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfon¡lfenil)imidazo-ri ,2a1- piridina (producto Ibbb) Se tratan 3.0 g de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-(4-fluorofenil)etanona (intermedio II, R -CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) en 200 ml de acetonitrilo con 6.0 g de 2-aminopiridina. La mezcla se lleva 12 h a reflujo, y se deja enfriar. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se trata con cloruro de metileno y disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se separa la fase orgánica y se lava exhaustivamente con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con agua. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se disgrega con ¡sopropanol, obteniéndose 0.94 g (32%) del producto de interés como un sólido de color gris.
EJEMPLO 11 Preparación de 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazori ,2al- pirimidina (producto If) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-(4-metoxifenil)etanona (intermedio II, R'-CH3, R4 = R5 = H, R6 = MeO) y 2-aminopirimidina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8.
EJEMPLO 12: Preparación de 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)8midazof1 ,2a1 ri.2.41triazina El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-(4-metoxifenil)etanona (intermedio II, R'-CH3, R4 = R5 = H, R6 = MeO) y 3-amino[1 ,2,4]triaz¡na, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 9.
EJEMPLO 13 Preparación de 2-(4-metoxifenil)-3-(4- metiJsulfonilfenil)imidazoF1,2a1pir¡dina (producto Iccc) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-(4-metoxifenil)etanona (intermedio II, R1 ,= CH3, R4 = R5 = H, R6 = MeO) y 2- aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 10.
EJEMPLO 14 Preparación de 2-fenil-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazori ,2a1pirimidina (producto la) El producto de interés sé obtiene a partir de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-feniletanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = H) y 2-aminopirimidina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8.
EJEMPLO 15 Preparación de 2-fenil-3-(4-metilsulfon¡lfenil)¡midazoM,2a1 M.2,41triazina (producto laa) ' El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-2-(4-metiIsulfonÍlfenil)-1-feniletanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = R6 = H) y 3- amino [1 ,2,4]triazina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 9.
EJEMPLO 16 Preparación de 2-fenil-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazop ,2alpir¡dina (producto laaa) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-feniletanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = R5 = R6 = H) y 2- aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 10.
EJEMPLO 17 Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)- í imidazori,2a]pirim¡dina (producto li) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO) y 2- aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8.
EJEMPLO 18 Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4- metilsu.fonilfenil)imidazoF1,2a1 ri,2,4]triazina (producto Ice) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO) y 3-amino[1 ,2,4]triazina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 9.
EJEMPLO 19 Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4- metilsulfonilfenil)imidazori.2a1piridina (producto Iggg) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1-etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO) y 2-aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 10.
EJEMPLO 20 Preparación de 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4- metilsulfonilfenil)imidazori.2alpirimidina (producto Ik) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-1-(3-cloro-4-metoxifenil-2-(4-metilsulfonilfenil)-etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) y 2- aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8.
EJEMPLO 21 Preparación de 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4- metilsulfonilfenil)imidazori.2a1 l .2,41tr¡azina (producto lee) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-1-(3-cloro-4-metoxifenil-2-(4-metilsulfonilfenil)-etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) y 3-amino[1 ,2,4]triazina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 9.
EJEMPLO 22 Preparación de 2-(3-cloro-4-metoxifenH)-3-(4- metilsulfonilfenil)imidazori.2a1 piridina (producto Ihhh) El producto de interés se obtiene a partir de 2-bromo-1-(3-cloro-4-metoxifenil-2-(4-metilsulfonilfen¡l)-etanona (intermedio II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) y 2-aminopiridina, según un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 10.
EJEMPLO 23 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-feniletanona (intermedio 7, R4 = R5 = R6 = H) Un volumen de 200 ml de ácido clorosulfónico se enfría con un baño de agua, hielo y cloruro sódico a 0°C. Se añade lentamente y a porciones 45.0 g de 1 ,2-difeniletanona. Se agita 14 h a temperatura ambiente. Se vierte lentamente el crudo de reacción sobre 900 g de hielo, utilizando agitación mecánica vigorosa. Aparece un precipitado blanquecino en suspensión. Se filtra el precipitado y se adiciona sobre una mezcla previamente enfriada de 67 ml de acetona y 62 ml de amoníaco. Se agita 5 h a temperatura ambiente. Se filtra y se lava exhaustivamente con agua. El sólido obtenido se disgrega en acetona a reflujo durante 30 min. Se filtra y se seca a vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtienen 22.5 g (36.0%) del producto de interés, como un sólido pulverulento de color blanquecino.
EJEMPLO 24 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-feniletanona (intermedio II. R1 = NH2. R4 = R5 = R6 = H) Bajo atmósfera de nitrógeno se tratan 14.4 g (52 mmoles) de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-feniletanona disueltos en 240 ml de ácido acético glacial con 24 ml de ácido bromhídrico disuelto al 33% en ácido acético 4 glacial. Al crudo de reacción se adiciona lentamente 8.4 g (52 mmoles) de bromo. Se agita a temperatura ambiente hasta decoloración total. Se evapora e! crudo de reacción a sequedad y se disuelve el residuo resultante en 500 ml de acetato de etilo. Se lava la disolución dos veces con 350 ml de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y con 350 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se disgrega con hexano. Se obtienen 14.9 g (80%) del producto de interés, como un sólido fino de color blanco.
EJEMPLO 25 Preparación de 2-fenil-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazof1 ,2a1piridina (producto Irrr) Se tratan 2.0 g de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-feniletanona en 120 ml de acetonitrilo con 6.0 g de 2-aminopiridina. Se lleva la -i mezcla a reflujo hasta la desaparición del producto de partida. Se deja llegar a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se disuelve con acetato de etilo y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se trata el residuo con éter etílico y se filtra. Se obtienen 640 mg (32%) del producto de interés, como un sólido pulverulento de color ocre.
EJEMPLO 26 Preparación de 2-fenil-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazori ,2a1pirimidina Se tratan 2.0 g de 2-bromo-2-(4-aminosulfonilfenil)-1-feniletanona en 120 ml de acetonitrilo con 6.0 g de 2-aminopirimidina. Se lleva la mezcla a reflujo hasta la desaparición del producto de partida. Se deja llegar a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve con acetato de etilo y se lava con disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se trata el residuo con éter etílico y se filtra. Se trata el residuo con éter etílico y se filtra. Se obtienen 620 mg (42%) del producto de interés como un sólido fino de color amarillo.
EJEMPLO 27 Preparación de 2-fenil-3-(4-am8nosulfonilfenil)imidazori.2a1 F1,2,4ltriaz¡na (producto Idd) Se tratan 4.0 g de 2-bromo-2-(4-aminosulfonilfenil)-1-feniletanona en 200 ml de acetonitrilo con 10.0 g de 3-amino [1 ,2,4]triazina. Se lleva la mezcla a reflujo hasta la desaparición del producto de partida, que se controla por cromatografía de capa fina. Se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se disuelve con acetato de etilo y se lava exhaustivamente con disolución acuosa de bicargonato sódico al 5%, y una vez con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se disgrega el residuo con éter etílico y etanol a reflujo, y se filtra. Se obtienen 1.9 g (48%) del producto de interés, como un sólido pulverulento de color ocre.
EJEMPLO 28 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1 -(4-metoxifenil)etanona (inteermedio 7. R4 = R5 = H. R6 = OCH3) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 23, partiendo de 2-feni-1-(4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 29 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1 -(4-metox¡fenil)etanona (intermedio II. R1 = NH?. R4 = R5 = H. Rß = OCH,) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 24, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillo.
EJEMPLO 30 Preparación de 2-(4-metoxifenil)-3-(4- aminosulfonilfenil)imidazori,2a1piridina (producto Ittt) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 25, partiendo de 2-(4-aminosulfoniIfenil)-2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 31 Preparación de 2-(4-metoxifenil)-3-(4- aminosulfonilfenil)im¡dazof1,2alpirim¡dina Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfen¡l)-2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillo.
EJEMPLO 32 Preparción de 2-(4-metoxifenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazori ,2a1 p.2,41triaz¡na Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillo. ' i EJEMPLO 33 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1 -(4-metilfeniDetanona (intermedio 7. R4 = R5 = H. R6 = CH,) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1-(4-metilfenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 34 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1 -(4-metilfenil)etanona (intermedio II. R1 = NH2. R4 = R5 = H. R6 = CH3) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 24, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(4-metilfenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color blanco.
EJEMPLO 35 Preparación de 2-(4-metilfenil)-3-(4- aminosulfonilfenil)imidazori.2a1pirimidina (producto lo) Por un procedimietno análogo al descrito en el ejemplo 26, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona, se obtiene el producto de interés, como un sólido pulverulento de color ocre.
.EJEMPLO 36 Preparación de 2-(4-am¡nosulfonilfenil)-1-(4-fluorofenil)etanona (intermedio 7. R4 = R5 = H. R6 = F) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 23, pertiendo de 2-fenil-1-(3-fluorofenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color blanquecino.
EJEMPLO 37 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(4-fiuorofenil)etanona (intermedio II. R1 = NH2. R4 = R5 = H. R6 = F) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 24, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(4-fluorofenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento higroscópico de color marrón.
EJEMPLO 38 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(4- aminosulfoni!fenil)imidazoí1,2alpirid¡na (producto Isss) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 25, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 39 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(4- aminosulfonilfenil)imidazon.2a1p¡rim¡dina Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillento.
EJEMPLO 40 Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(4- aminosu.fonílfenil)imidazoí1 ,2a1F1 ,2,41triazina Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 27, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color ocre-verdoso.
EJEMPLO 41 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1 -(3-cloro-4-metoxifenil)etanona (intermedio 7. R4=H. R5=CI. R6=OCH3) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1-(3-cloro-4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color amarillento.
EJEMPLO 42 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(3-cloro-4- metoxifeniDetanona (intermedio II: R1=NH?. R4=H. R5=CI. R6=OCH3) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 24, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(3-cloro-4-metoxifen¡l)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marrón claro.
EJEMPLO 43 Preparación de 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4- aminosulfonilfenil)imidazori.2alpir¡dina (producto Iwww) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 25, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 44 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1 -(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona (intermedio 7. R4=H. R5=F. Rß=OCH3) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 23, partiendo de 2-fenil-1-(3-fluroro-4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color ocre.
EJEMPLO 45 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-2-bromo-1-(3-fluoro-4- metoxifeniDetanona (intermedio II; R1=NH2. R4=H. R5= F. R6=OCH3) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 24, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marrón claro.
EJEMPLO 46 Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4- aminosuifonilfenil)¡rnidazori,2a1pirimidina (producto Ip) Por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26, partiendo de 2-(4-aminosulfonilfenll)-2-bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona, se obtiene el producto de interés como un sólido pulverulento de color marfil.
EJEMPLO 47 Preparación de 2-fenil-1-(3-fluorofenil)-1 -etanol (intermedio 9. R4=Rß=H. R5=F) Se cubren 12.8 g (527 mmoles) de magnesio con 30 ml de una disolución formada por 82.6 g (483 mmoles) de bromuro de bencilo en 500 ml de éter dietílico. Una vez iniciada la reacción, se añade el resto de disolución a una velocidad tal que mantenga el reflujo durante toda la adición. Finalizada ésta, se mantiene el reflujo 30 minutos. A continuación se enfría a 0°C y se adiciona al crudo de reacción una disolución 50.0 g (403 mmoles) de 3-fluoro benzaldehído en 250 ml de éter etílico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta desaparición del producto de partida. Se trata el crudo con 300 ml de disolución acuosa saturada de cloruro amónico. Se separa la fase orgánica y se lava dos veces con 500 ml de disolución acuosa de bisulfito sódico al 40%, con 500 ml de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 300 ml de agua. Se seca, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se obtienen 80.4 g de un aceite amarillo (93%) que corresponde con el producto de interés y que se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 48 Preparación de 2-fenil-1-(3-fluorofenil)-1 -etanona (intermedio 6. R4=R6=H. R5=F) Se disuelven 75.7 g (350 mmoles) de 2-fenil-1-(3-fluorofenil)-1-etanol en 1.5 I de diclorometano, y se enfría la disolución a 0°C. Se adicionan en porciones a ésta 113.4 g (526 mmoles) de clorocromato de piridinio y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. El crudo de reacción se purifica por filtración cromatográfica (relación gel de sílice/crudo de 10:1) utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano (en relación 1 :10). Se obtienen 26.1 g (35%) de sólido blanco que corresponde con el producto de interés.
EJEMPLO 49 Preparación de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(3-fluorofenil)etanona (intermedio 7. R4=R6=H. R5=F) Se enfrían 85.1 ml de ácido clorosulfónico a -5°C. Se adicionan lentamente 20.4 g de 2-fenil-1-(3-fluorofenil)-1 -etanona, y se agita la solución durante 20 horas a temperatura ambiente. Se vierte el crudo de reacción sobre 2.2 Kg de hielo y se agita durante 2 horas. Se extrae dos veces con 850 ml de acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos tres veces con 950 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se trata la fase orgánica con 215 ml de amoniaco y se agita durante 1 hora. Se separa la fase orgánica y se lava cuatro veces con 300 ml de solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, y dos veces con 300 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca, filtra y evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se disgrega con éter dietílico. Se obtienen 8.3 g (30%) del producto de interés.
EJEMPLO 50 Preparación de 2-bromo-2-(4-aminosulfon¡lfenil)-1 -(3-fluorofenil)etanona (intermedio II. R1 = NH?. R4 = R6 = H. R5 = F) Se disuelven 8.2 g (22 mmoles) de 2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(3-fluorofenil)etanona en 157 ml de ácido acético glacial bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionan 39 ml de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético glacial, y posteriormente 3.5 g (22 mmoles) de bromo, gota a gota. Se agita 3 horas a temperatura ambiente y se vierte sobre 600 ml de agua. Se agita durante 45 minutos, se filtra y se lava abundantemente con agua. Se disuelve el precipitado en acetato de etilo y se lava cinco veces con 100 ml de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y tres veces con 150 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Se disgrega el residuo resultante en 50 ml de hexano. Se obtienen 5.7 g (54%) del producto de interés.
EJEMPLO 51 Preparación de 2-(3-fluorofenil)-3-(4- amin?sulfonilfenil)imidazori.2alf1,2,4ltr¡azina (producto Ihh) Se mezcla en atmósfera de nitrógeno 2.0 g de 2-bromo-2-(4-aminosulfoniIfenil)-1-(3-fluorofenil)etanona 8.0 g de 3-amino-1 ,2,4-triazina y 300 ml de etanol, y se agitan a reflujo hasta desaparición del producto de partida. Se enfría el crudo y se filtra sobre gel de sílice. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en 200 ml de diclorometano. Se lava la fase orgánica con 150 ml de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 150 ml de agua. Se disgrega el producto en hexano primero y en alcohol ¡sopropílico después. Se obtienen 270 mg (13%) del producto de interés.
EJEMPLO 52 Preparación de 2-(3-fluorofenil)-3-(4- aminosulfonilfenil)imidazori.2alpirimidina (producto It) Se mezcla en atmósfera de nitrógeno 2.0 g de 2-bromo-2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(3-fluorofenil) etanona 8.0 g de 2-aminopirimidina y 300 ml de etanol, y se agitan a reflujo hasta desaparición del producto de partida. Se enfría el crudo y se filtra sobre gel de sílice. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en 200 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 150 ml de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 150 mi de agua. Se disgrega el producto en hexano primero y en alcohol ¡sopropílico después. Se obtienen 1.1 g (55%) del producto de interés.
EJEMPLO 53 Preparación de 2-(3-fluorofenil)-3-(4- aminusulfonilfenil)imidazoF1,2alpiridina (producto Iggg) Se mezcla en una atmósfera de nitrógeno 1.4 g de 2-bromo-2-(4-aminosulfonilfenil)-1-(3-fluorofenil)etanona 7.5 g de 2-aminopiridina y 300 ml de etanol, y se agitan a reflujo hasta desaparición del producto de partida. Se enfría el crudo y se filtra sobre gel de sílice. Se evapora el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se disuelve en 200 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 150 ml de disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y con 150 ml de agua. Se disgrega el producto en hexano primero y en alcohol isopropílico después. Se obtienen 940 mg (70%) del producto de interés.
EJEMPLO 54 Ensayo de inhibición COX-2 in vitro Para determinar la actividad inhibitoria, de la COX-2 de los diferentes productos sintetizados se ufilizó sangre de voluntarios sanos, sin signos aparentes de sufrir procesos inflamatorios y que no hubieran tomado fármacos antiinflamatorios durante los últimos 15 días. Alícuotas de 500 µl de sangre fueron incubadas con los productos en estudio a concentraciones finales comprendidas entre 0.1 y 25 µM o con DMSO (vehículo), durante 15 min a 37°C. Posteriormente, se añadieron 5 µl de LPS (Lipopolisacárido de E. coli, serotipo 0111 :B4, SIGMA) a concentración final de 100 µg/ml durante 24 horas a 37°C para provocar la inducción de COX-2. Tras la incubación, se separó el plasma por centrifugación a 10.000 rpm y se conservaron las muestras a -80°C. Se determinaron los niveles de PGE2 en plasma mediante EIA (Cayman Chemical). Los resultados, expresados como CI50 se muestran en el cuadro 1.
EJEMPLO 55 Ensayo de inhibición COX-1 in vitro Se tomaron muestras de sangre en frascos estériles (sin anticoagulantes). Se transfirieron inmediatamente alícuotas de 500 µl a tubos tipo eppendorf conteniendo los diferentes compuestos a concentraciones comprendidas entre 0.1 y 100 µM. Los eppendorfs se agitaron y se incubaron a 37°C durante 1 hora. Tras la incubación, se separó el plasma mediante centrifugación se conservó a -80°C. Los niveles de TXB2 en plasma se determinaron mediante EIA (Cayman Chemical). Los resultados, expresados como Cl 0 se muestran en eí cuadro 1.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Imidazo [1 ,2a] azinas sustituidas de fórmula (I), sus solvatos y sus sales de adición de ácido farmacéuficamente aceptables, donde A y B se seleccionan indistintamente entre N y CH, con la condición de que cuando A es N, entonces B también es N; R1 se selecciona entre CH3 y NH2; R2 y R3 se seleccionan entre H, CH3, Cl, Br, COCH3 y OCH3; R4, R5 y R6 iguales o distintos entre sí, se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alquilo, trifluorometilo, (C1-C3)-alcoxilo y trifluorometoxilo.
(") 2.- Producto según la reivindicación 1 , donde A es CH y B es N.
3.- Producto según la reivindicación 2, donde R4, R5, y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, metilo, isopropilo, metoxilo y etoxilo.
4.- Producto según la reivindicación 3, que se selecciona entre el grupo formado por: (la) 2-fenil-3-(4-metilsulfonilfenil)im¡dazo[1 ,2a] pirimidina; (Ib) 2-(4-metilfenil)-3- (4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (le) 2-(4-fíuorofenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Id) 2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (le) 2-(4-bromofenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (If) 2-(4-metoxifenil)-3-(4-métilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Ig) 2-(4-etoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a]pirimidina; (Ih) 2-(3,4-dimetilfenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Ii) 2-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Ij) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Ik) 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (II) 2-(3-4-dimetoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Im) 7-metil-2-(4-metilifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (In) 7-met¡l-2- (3,4-dimetilfenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (lo) 2-(4-metilfenil)-3-(4-aminosulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Ip) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-amínosulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Iq) 2-(2-metiIfenil)-3-(4-aminosulfonilfenil) ¡midazo [1 ,2a] pirimidina; (Ir) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Is) 2-(2-clorofenil)-3-(4-amínosulfonilfenil) ¡midazo [1 ,2a] pirimidina; (It) 2-(3-fluorofen¡l)-3-(4- aminosulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina; (Iu) 2-(3-clorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina;
5.- Producto según la reivindicación 4, que es el 3-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-im¡dazo [1 ,2a] pirimidina (le).
6.- Producto según la reivindicación 4, que es el 3-(4-metilsulfonilfenil)-2-(4-metoxifenil) -imidazo [1 ,2a] pirimidina (If).
7.- Producto según la reivindicación 4, que es el 3-(4-metilsulfonilfenil)-2-(4-etoxifenil) imidazo [1 ,2a] pirimidina (Ig).
8.-Producto según la reivindicación 1 , donde A es N y B es N.
9.- Producto según la reivindicación 8 donde R4, R5 y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, metilo, isopropilo, metoxilo y etoxilo.
10.- Producto según la reivindicación 9, que se selecciona entre el grupo formado por: (Iaa) 2-fenil-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a] [1 ,2,4] triazina; (Ibb) 2-(4-fluorofen¡l)-3-(4-metiIsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] [1 ,2,4]triazina; (Ice) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-metiIsulfonilfenil) imidazo[1 ,2a] [1 ,2,4] triazina; (Idd) 2-fenil-3-(4-aminosulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] [1 ,2,4] triazina; (lee) 2- (2-fluorofenil)-3-(4-am¡nosulfon¡lfenil) ¡midazo [1 ,2a] [1 ,2,4] triazina; (Iff) 2-(2-clorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil) ¡midazo [1 ,2a] [1 ,2,4] triazina; (Igg) 2-(3-metilfenil)-3-(4-am¡nosulfonilfen¡l) ¡midazo [1 ,2a] [1 ,2,4] triazina; (Ihh) 2-(3-fluorofen¡I)-3-(4-aminosulfon¡lfenil) imidazo [1 ,2a] [1 ,2,4] triazina;
11.- Producto según la reivindicación 1 , donde A es CH y B es CH.
12.-Produeto según la reivindicación 11 , donde R4, R5 y R6 se seleccionan entre el grupo formado por H, F, Cl, mefilo, ¡sopropilo, metoxilo y etoxilo.
13.- Producto según la reivindicación 12, que se selecciona entre el grupo formado por: (Iaaa) 2-fenil-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (Ibbb) 2-(4-fluorofenil) -3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] piridina; (Iccc) 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil) ¡midazo [1 ,2a] piridina; (Iddd) 2-(4-etoxifenil) -3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] piridina; (leee) 2-(4-isopropoxifenil) -3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] piridina; (Ifff) 2-(3-metil-4-metoxifenil) -3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] piridina; (Iggg) 2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -3-(4-metilsulfonilfenil) imidazo [1 ,2a] piridina; (Ihhh) 2-(3-cloro-4-metóxifenil) -3-(4-metilsulfonilfeniI) imidazo [1 ,2a] piridina; (liii) 2-(3,4-dimetoxifeniI)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (Ijjj) 7-metil-2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (Ikkk) 6-metil-2-(4-etoxifenil)-3-(4-met¡lsulfon¡lfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (llll) 6-cloro-2-(4-etoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (Immm) 6-bromo-2-(4-etoxifenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)¡midazol[1 ,2a]piridina; (Innn) 2-(2-metilfenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (looo) 2-(2-fluorofenil)-3-(4-aminbsulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (Ippp) 2-(3-metilfenil)-3-(4-aminosulfon¡lfeniJ)imidazo[1 ,2a]pir¡dina; (lqqq)-2-(3-fluorofenil)-3-(4-aminosulfonilfen¡I)imidazo[1 ,2a]piridina; (Irrr) 2-fenil-3-(4- aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (lsss)2-(4-fluorofen¡l)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (lttt)2-(4-metoxifenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]pirid¡na; (luuu) 2-(3-metil-4-metoxifenil)-3-(4-amlnosulfoni]fenil)imidazo[1 ,2a]pir¡dina; (lvw)2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-aminosulfon?lfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (Iwww) 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)imidazo[1 ,2a]piridina; (Ixxx) 2-(3,4-difluorofenil)-3-(4-aminosulfonilfenil)¡midazo[1 ,2a]pir¡d¡na.
14.- Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
15.- Composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
16.- Composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
17.- Composición farmacéutica para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa 2 (COX-2), que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
18.- Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un médicamente para el tratamiento de la inflamación.
19.- Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un médicamente para el tratamiento de enfermedades mediadas por las ciclooxigenasas.
20.- Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).
21.- Uso del producto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
22..- Uso según la reivindicación 21 , donde el cáncer es cáncer de colon.
23.- Procedimiento de preparación de una imidazo[1 ,2a] azina de fórmula (I), definida de la reivindicación 1 , que comprende la condensación entre una 2-bromo-2-(4-R1-sulfonilfenil)-1 -feniletanona sustituida de fórmula (II), y una aminoazina sustituida de fórmula (lll), en un disolvente polar. (H) (lll)
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