CZ2001433A3 - Substituované imidazo[1,2a]aziny jako selektivní inhibitory COX-2 - Google Patents

Substituované imidazo[1,2a]aziny jako selektivní inhibitory COX-2 Download PDF

Info

Publication number
CZ2001433A3
CZ2001433A3 CZ2001433A CZ2001433A CZ2001433A3 CZ 2001433 A3 CZ2001433 A3 CZ 2001433A3 CZ 2001433 A CZ2001433 A CZ 2001433A CZ 2001433 A CZ2001433 A CZ 2001433A CZ 2001433 A3 CZ2001433 A3 CZ 2001433A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazo
methylsulfonylphenyl
aminosulfonylphenyl
pyrimidine
pyridine
Prior art date
Application number
CZ2001433A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291783B6 (cs
Inventor
Gallemi Carles Farrerons
Bono Ingacio-José Miquel
Serrat Ana Maria Fernandez
Vidal Carlos Monserrat
Arnal Carmen Lagunas
Guasch Ferran Gimenez
Garcia Andrés Fernandez
Original Assignee
Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A. filed Critical Laboratorios S. A. L. V. A. T., S. A.
Publication of CZ2001433A3 publication Critical patent/CZ2001433A3/cs
Publication of CZ291783B6 publication Critical patent/CZ291783B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Ίοα> V Substituované imidazo[1,2-a]aziny jako selektivní inhibitory COX-2
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových inhibitorů COX-2, nesteroidních protizánětlivých léčiv, způsobů jejich přípravy a jejich profylaktického a terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Hlavní mechanizmus působení nesteroidních protizánětlivých léčiv spočívá v inhibici cyklooxygenázy. Tento enzym převádí arachidonovou kyselinu v prostaglandin H2, který se následně převádí na další prostaglandiny, prostacykliny nebo tromboxany. Nedávno bylo zjištěno, že enzym cyklooxygenáza existuje ve dvou izoformách, jmenovitě COX-1 a COX-2. Ačkoliv jsou z hlediska své struktury ekvivalentní z 60 %, mají důležité funkční odlišnosti.
COX-1 je konstitutivní enzym, který se nachází ve většině lidských tkáních a nyní se předpokládá, že je odpovědný na udržování několika důležitých fyziologických funkcí. Syntetizuje prostanoidy, v odezvě na stimuly produkované cirkulačními hormony, které regulují fyziologické buněčné procesy (TXA2 v destičkách, PGh v endothelu, PGE2 v ledvinách a intestinální mukóze, atd.). Tyto hormony jsou nezbytné pro udržování vaskulární homeostázy a gastrických a renálních funkcí.
Zcela nedávno byl uspořádán, charakterizován a klonován gen pro druhou indukovatelnou cyklooxygenázovou formu (COX-2). COX-2 je indukovatelný enzym, který je nezjistitelný ve většině tkání, ale jeho exprese je podstatně zvýšena během zánětlivého procesu. Bylo zjištěno, že indukce COX-2 se nachází ve fibroblastech, makrofágách, intestinálních a bronchiálních buňkách epitelu, v důsledku vystavení prozánětlivým činidlům, jako jsou endotoxiny, cytokiny a růstové faktory. Exprese COX-2 byla detekována v různých zvířecích modelech s akutním a chronickým zánětem.
Objev indukovatelného enzymu COX-2, rozdílného od konstituvního enzymu COX-1 obnovil zájem ve vývoji nových nesteroidních zánětlivých léčiv pro terapii zánětů a • · · · • ·
Λ ··♦·*·· l J **··«······ / · · · · * · předpokládá se, že příznivé působení těchto léčiv bude v důsledku jejich aktivity na COX-2, zatímco doprovodné vedlejší účinky budou důsledkem jejich aktivity na COX-
1. Je žádoucí mít nová farmaceutická protizánětlivá léčiva se selektivní inhibicí COX-2, spíše než k COX-1. Tato léčiva, s podobnými protizánětlivými, antipyretickými a analgetickými vlastnostmi ve srovnání s konvenčními nesteroidními protizánětlivými léčivy, mohou mít protirakovinové účinky, ale s podstatně sníženými nežádoucími vedlejšími účinky. Zejména takové sloučeniny by mohly mít snížený potenciál gastrointestinální toxicity, snížený potenciál renálních vedlejších účinků a vysoce snížený účinek na dobu krvácení.
Patentová přihláška WO 96/31509 popisuje imidazo[1,2-a]pyridiny se 4sulfonylfenylovými zbytky v poloze 2 kondenzovaného heterocyklického systému jako selektivní inhibitory COX-2, obecného vzorce:
Patentové přihlášky WO 92/10190 a WO 96/03387 popisují strukturně příbuzné sloučeniny pro léčbu zánětu.
Nicméně, imidazo[1,2-a]aziny s 4-sulfonylfenylovými zbytky v poloze 3 (místo polohy 2) kondenzovaného heterocyklického sytému, které jsou předmětem předkládané přihlášky nebyly dosud popsány. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny vykazují značnou a neočekávanou selektivní inhibicí COX-2.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové substituované [1,2a]aziny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde A a B se nezávisle zvolí z N a ♦ · · · • « • « • ·· · • · · *· • · · ······ • · ·· • · · · ·« ·
CH, s podmínkou, že když A je N, potom B je rovněž N; R1 se zvolí ze souboru obsahujícího CH3 a NH2, výhodně CH3; R2 a R3 se zvolí ze souboru obsahujícího H, CH3, Cl, Br, COCH3 a OCH3, výhodně H; R4, R5 a R6 se nezávisle zvolí ze souboru obsahujícího H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alkyl, trifluormethyl, (C1-C3)-alkoxy a trifluormethoxy. Výhodně se R4, R5 a R6 zvolí ze souboru obsahujícího H, methyl, izopropyl, F, Cl, methoxyl a ethoxyl.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A je CH a B je N jsou výhodné.
(I)
Když A je CH a B je N, imidazo[1,2a]aziny obecného vzorce I jsou nazývány imidazo[1,2a]pyrimidiny a konkrétní příklady jsou zde označeny písmeny (la, Ib, ...). Když A je N a B je N, imidazo[1,2a]aziny obecného vzorce I jsou nazývány imidazo[1,2a]triaziny a konkrétní příklady jsou zde označeny dvěma písmeny (laa,
Ibb,...). Když A je CH a B je CH, imidazo[1,2a]aziny obecného vzorce I jsou zde nazývány imidazo[1,2a]pyridiny a konkrétní příklady jsou zde označeny třemi písmeny (laaa, Ibbb, ...). Nomenklatura těchto kondenzovaných kruhových systémů je shodná s nomenklaturou používanou pro sloučeniny podobné struktury uvedené ve WO 96/31509.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce I uvedené dále jsou zvlášť výhodné a jsou popsány jejich posuny spekter nukleární magnetické rezonance. 1H-NMR chemické posuny (δ) jsou uváděny v částech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsiianu (TMS) a NMR se prováděla na 300 MHz spektrometru, za použití deuterovaného rozpouštědla. Používají se následující zkratky: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvadruplet; dd, dublet dubletu; td, triplet dubletů; m, multiplet.
V předkládaném vynálezu je popsána syntéza některých následujících sloučenin:
(la) 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,17 (s, 3H), 6,92 (dd, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 4H), 8,10 (d, 2H), 8,36 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
(lb) 2-(4-methylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 2,35 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 6,91 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
(lc) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,18 (s, 3H), 6,93 (dd, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 4H), 8,10 (d, 2H), 8,34 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H).
(ld) 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 3,31 (s, 3H), 7,09 (dd, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,61-8,66 (m, 2H).
(le) 2-(4-bromfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,18 (s, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).
(lf) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,17 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,88 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
ζ • · (lg) 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 1,42 (t, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,95-4,14 (m, 2H), 6,83-7,00 (m, 3H),
7,60 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,33 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H).
(lh) 2-(3,4-dimethylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCh 300 MHz): δ 2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 6,91 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,61 (s, 1H).
(li) 2-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 2,18 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,35 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H).
(lj) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,19 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,88-6,93 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,32 (dd, 2H), 8,61 (dd, 1H).
(lk) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 3,31 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,57-8,62 (m, 2H).
(ll) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,17 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,34 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
(lm) 7-methyl-2-(4-methylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 2,56 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 3H),
7,50 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,46 (d, 1H).
(ln) 7-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (CDCh 300 MHz): δ 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,15 (s, 3H),
6,76 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (d, 1H).
• · · · / ·*····· / · · ·· »······ ψ .:. : *..· : ·..
(Ιο) 2-(4-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1Η RMN (DMSO 300 MHz): δ 2,30 (s, 3Η), 7,05 (dd, 1 Η), 7,16 (d, 2Η), 7,47-7,49 (m, 4H), 7,72 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,57-8,58 (m, 2H).
(lp) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H
RMN (DMSO 300 MHz): δ 3,84 (s, 3H), 7,04 (dd, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,54 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H).
(lq) 2-(2-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 7,11-7,27 (m, 5H), 7,39 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).
(lr) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO
300 MHz): δ 6,02 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,02-7,09 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (d, 2H),
8,56-8,60 (m, 2H).
(ls) 2-(2-chlorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO
300 MHz): δ 7,09 (dd, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,57-7,84 (m, 8H), 8,30 (dd, 1H), 8,67 (dd,
1H).
(lt) 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO
300 MHz): δ 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 8,64 (s, 1H) (lu) 2-(3-chlorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin. 1H RMN (DMSO
300 MHz): δ 7,07 (dd, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (d, 2H),
8,01 (d, 2H), 8,57 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H).
(laa) 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (CDCI3 300
MHz): δ 3,15 (s, 3H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,05 (d, 2H),
8,39 (d, 1H), 8,54 (d, 1H).
(Ibb) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (CDCh 300 MHz): δ 3,15 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
(Icc) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,16 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,42 (m, 1H),
7,55 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
(Idd) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 7,39-7,41 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,96 (d, 2H),
8.65 (m, 2H) (lee) 2-(2-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 7,18-7,25 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,63-
7,64 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,70-8,73 (m, 2H).
(Iff) 2-(2-chlorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 7,35 (s, 2H), 7,44-7,60 (m, 4H), 7,65 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,72 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
(Igg) 2-(3-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 2,31 (s, 3H), 7,21 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,64 (s, 2H).
(Ihh) 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 7,18-7,25 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 5H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H),
8.66 (d, 2H).
(laaa) 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,17 (s, 3H), 6,88 (td, 1H), 7,27-7,36 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,05-8,11 (m, 3H).
• ♦ · · · · · • · · · · · · * · · * · « · ·· ···«··« · • · « « « • · · · · · (Ibbb) 2-(4-fluorfenyí)-3-(4-methylsulfonyifenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,21 (s, 3H), 6,88 (m, 1H), 7,03 (t, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,05-8,12 (m, 3H).
(Iccc) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,17 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,78-6,90 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 7,65-7,74 (m, 3H), 8,02-8,12 (m, 3H).
(Iddd) 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 1,41 (t, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,04 (q, 2H), 6,78-6,88 (m, 3H), 7,26 (ddd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,54-7,64 (m, 3H), 8,02-8,10 (m, 3H).
(leee) 2-(4-izopropoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 1,34 (d, 6H), 3,17 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 3H), 7,277,33 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,04-8,11 (m, 3H).
(Ifff) 2-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 2,20 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (td, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,68-7,76 (m, 3H), 8,04-8,10 (m, 3H).
(Iggg) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,18 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,83 (td, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,24-
7,32 (m, 3H), 7,68-7,74 (m, 3H), 8,03 (d, 1H), 8,10 (d, 2H).
(Ihhh) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,17 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,68-7,74 (m, 4H), 8,04 (d, 1H), 8,10 (d, 2H).
(liii) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 3,16 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,83 (td, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,10 (d, 2H).
• · · · /7 ·.; . :::. :
ι ··;· · · «··· ·· · ·, (Ijjj) 7-methyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H
RMN (CDCI3 300 MHz): δ 2,43 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,05 (d, 2H).
(Ikkk) 6-methyl-2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H
RMN (CDCI3 300 MHz): δ 1,41 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,66-7,69 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 8,08 (d, 2H).
(lili) 6-chlor-2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): δ 1,41 (t,3H), 3,18 (s, 3H), 4,04 (q, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,03 (dd,
1H), 7,49 (d, 2H), 7,68 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 8,11 (d, 2H).
(Immm) 6-brom-2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H
RMN (CDCI3 300 MHz): δ 1,41 (t, 3H), 3,18 (s, 3H), 4,04 (q, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,63-7,69 (m, 3H), 8,11 (m, 3H).
(Innn) 2-(2-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 2,08 (s, 3H), 6,98 (t, 1H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,42 (d, 1H).
(looo) 2-(2-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO
300 MHz): δ 7,01 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 4H), 7,54-7,74 (m,
4H), 7,89 (m, 2H), 8,28 (d, 1H).
(Ippp) 2-(3-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 2,27 (s, 3H), 6,92 (t, 1H), 7,07-7,25 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,66-7,71 (m, 3H), 7,99 (d, 2H), 8,12 (dd, 1H).
(Iqqq) 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO
300 MHz): δ 6,93 (td, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 4H), 7,57 (s, 2H), 7,687,74 (m, 3H), 8,01 (d, 2H), 8,11 (d, 1H).
• · · · (Irrr) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 6,92 (td, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (dd, 2H), 7,66-7,71 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,11 (d, 1H) (Isss) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 6,92 (t, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,55-7,59 (m, 4H), 7,67-7,72 (m, 3H), 7,99 (d, 2H), 8,12 (d, 1H).
(Ittt) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 3,75 (s, 3H), 6,90 (d, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,48-7,51 (m, 4H), 7,647,71 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,10 (d, 1H).
(luuu) 2-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 2,11 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,83-6,89 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,62-7,70 (m, 3H), 7,89 (d, 2H), 8,09 (d, 1H).
(Ivvv) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 'H RMN (DMSO 300 MHz): δ 3,83 (s, 3H), 6,91 (td, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,27-7,39 (m, 3H),
7,49 (s, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,08 (d, 1H).
(Iwww) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 3,84 (s, 3H), 6,92 (td, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,64-7,74 (m, 4H), 8,01 (d, 2H), 8,09 (d, 1H).
(Ixxx) 2-(3,4-difluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin. 1H RMN (DMSO 300 MHz): δ 6,94 (t, 1H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H),
7,67-7,74 (m, 3H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d, 1H).
Sloučeniny 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (Ic),
2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (If) a
2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (Ig), které mají specifickou selektivní inhibiční účinnost vůči COX-2, jak je uvedeno v tabulce 1, jsou zejména výhodné.
• · · • ·
Předmětem vynálezu je vhodný způsob přípravy substituovaných imidazo[1,2a]azinů obecného vzorce I. Tento způsob zahrnuje kondenzaci aminoazinu obecného vzorce llls 2-brom-2-(4-R1-sulfonylfenyl)-1-fenylethanonem obecného vzorce II v polárním rozpouštědle.
H2N
B%^R3 (III)
Meziprodukty II a III se připraví ze známých sloučenin.
Když R1 je CH3, nové substituované imidazo[1,2a]aziny obecného vzorce I (R1 = CH3) se mohou připravit syntetickým způsobem uvedeným ve schématu 1, které se týká příštích tří odstavců.
Schéma 1 rť^ť^COCl h3c>
V (III) (I, R1 = CH3)
Produkt COX-2 (ICso; μΜ) COX-1 (IC5o;pM)
(la) 5,5 >50
(Ib) 10 >50
(Ic) 2,9 >50
(Id) >10 >50
(lf) 1,4 25
ig 1,0 50
(lh) 2,8 >50
(ii) 2,2 30
(lk) 3,9 61
(In) 4,2 2
(lo) 4,5 >50
(Is) 10 100
(lt) 10 50
(laa) 3,1 76
(Ibb) 2,2 50
(Idd) 3,8 >50
(igg) 2,8 10
(Ihh) 10 100
(Iccc) 3,3 40
(Iddd) 3,5 80
(Ifff) 1,0 45
(Ihhh) 6,8 82
(Innn) >5 >100
(ippp) 3,1 50
(iqqq) >10 >100
(luuu) 1,7 25
Indomethacin 0,4 0,21
Když R1 je CH3, R6 = (C1-C3)-alkoxy a trifluormethoxy, a R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která zahrnuje H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alkyl, trifluormethyl, (C1-C3)alkoxy a trifluormethoxy.
• ♦ · ♦
Rovněž, když R1 je CH3, R6 = H, F, Cl, Br, (C1 -C3)-alkyl, trifluormethyl, (C1-C3)alkoxy a trifluormethoxy, R4 = R5 = H.
Rovněž když R1 je CH3, R4 = R6 = (C1-C3)-alkyl a R5 = H nebo R5 = R6 = (C1-C3)alkyl a R4 = H.
První stupeň zahrnuje Friedel-Craftsovu acylaci substituované benzenové sloučeniny (2) s acylhalogenidem (1) za použití dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo substituované benzenové sloučeniny jako rozpouštědla, za získání ketonu (3). Thioether ketonu (3) se v nepřetržitém sledu oxiduje na methylsulfon s oxidačním činidlem (například m-chlorperoxibenzoová kyselina (MCPBA), peroxid vodíku (H2O2) nebo perboritan sodný (NaBO3)) a brómuje se v poloze a za získání substituovaných
2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-fenylethanonů (II, R1 = CH3) s dobrými výtěžky. V posledním stupni se na bromketony (II, R1 = CH3) působí ekvimolárním nebo přebytečným množstvím aminoazinu (III) v zahřívaném (například při zpětném toku) polárním rozpouštědle (například acetonitril, ethanol nebo terc.butylalkohol), případně v přítomnosti báze (například uhličitanu draselného). Sloučeniny (I, R1 = CH3) se mohou izolovat jako volná báze nebo se mohou zpracovat farmaceuticky přijatelnými kyselinami za získání adičních solí.
Jestliže R1 je NH2, nové substituované imidazo[1,2a]aziny obecného vzorce (I, R1 = NH2) se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 2. Na substituované ketony (6) se nejprve působí kyselinou chlorsulfonovou za získání sulfonylchloridu a poté amoniakem za získání sulfonamidů (7). Bromace α-karbonylové polohy vede k substituovaným 2-brom-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenylethanonům (II, R1 = NH2).
Na tyto sloučeniny se působí ekvimolárním nebo přebytečným množstvím aminoazinu (III) v zahřívaném (například při zpětném toku) polárním rozpouštědle (například acetonitrilu, ethanolu nebo terc.butylalkoholu), případně v přítomnosti báze (například uhličitanu draselného). Sloučeniny (I, R1 = CH3) se mohou izolovat jako volná báze nebo se mohou zpracovat farmaceuticky přijatelnými kyselinami za získání adičních solí.
Jestliže (6) je keton, kde R4 = F, Cl, Br, (C1 -C3)-alkyl, trifluormethyl, (C1 -C3)-alkoxy a trifluormethoxy a R5 a R6 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alkyl; nebo R4 = R6 = H, a R5 = F, Cl, Br, (C1-C3)-alkyl, trifluormethyl, (C1-C3)-alkoxy a trifluormethoxy, ketony (6) se mohou připravit podle způsobu popsaném ve schématu 3. Aldehydy (7) poskytují substituované alkoholy (9) přidáním příslušného organohořečnatého činidla (8), připraveném působením benzylchloridu nebo benzylbromidu na hořčík v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru jako rozpouštědle.
Následná oxidace substituovaného alkoholu (9) na keton (6) se provede působením oxidačního činidla (jako je pyridiniumchlorchroman nebo terc.butoxid hlinitý).
• ·· ·
Schéma 2
R5
1. C1SO3H
2. NH3
(I, R1 = NH2)
Schéma 3
(6)
Substituované imidazo[1,2a]aziny obecného vzorce I inhibují cyklooxygenázu-1 a cyklooxygenázu-2 (COX-1 a COX-2) in vitro, jak vyplývá z tabulky 1. Sloučeniny obecného vzorec I selektivně inhibují COX-2 spíše než COX-1.
Vzhledem ke své selektivitě jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako alternativa ke konvenčním nesteroidním protizánětlivým léčivům, zejména jestliže mohou být léčiva kontraindikována vzhledem ke svým ulcerogenním vedlejším účinkům.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou zabránit neuronálnímu poranění inhibicí generace neuronálních volných radikálů a mohou být užitečné při léčbě epileptických záchvatů.
Sloučeniny obecného vzorce I popsané shora jsou užitečné pro léčbu bolesti, horečky a zánětu při různých stavech zahrnující revmatickou horečku, symptomy spojené s chřipkou nebo ostatními virovými infekcemi, běžným nachlazením, bolestí v krku, dysmenoreou, bolestí hlavy, bolestí zubů, podvrknutím, vypětím, myositis, neuralgií, sinovitidou, artritidou, včetně revmatické artritidy, osteoartritidou, dnou a ankylosní spondylitidou, tentinitidou, stavy vztažené k pokožce, jako je psoriáza, ekzém, dermatitida a spáleniny, poranění vznikající z chirurgických a dentálních procedur. Tyto sloučeniny mohou také inhibovat buněčné a neoplastické transformace a růst metastázových nádorů a proto mohou být použity při léčbě rakoviny, jako je rakovina tlustého střeva. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při léčbě a/nebo prevenci nemocí zprostředkované cyklooxygenázou, jako je diabetická retinopatie a nádorová angiogenéze.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také inhibovat prostanoidy indukovanou kontrakci hladkých svalů prevencí syntézy kontraktilních prostanoidů a mohou být užitečné při léčbě dysmenorey a předčasných porodních stahů. Jsou také užitečné pro léčbu kognitivních chorob, jako je demence a senilní demence, Alzheimerova choroba, Pickova choroba, Parkinsonova choroba, Creutzfeldt-Jackob-ova choroba a pro léčbu osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují zánětlivé procesy a proto jsou užitečné při léčbě astmatu, alergické rinitidy, respiračního stresového symptomu, gastrointestinálních • · · ·
stavů, jako je Crohnova nemoc, gastritida, zánět střev a ulcerativní kolitida; a zánětu v ostatních chorobách, jako je migréna, periarteritida, nodóza, tyreoiditida, Hodgkinova choroba, sklerodém, myastenie gravis, násobná skleróza, sarkodióza, nefrotický syndrom, Bechetův syndrom, polymyozitida, gingivitida a konjuktivitida.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být užitečné pro léčbu oftalmických chorob, jako je retinitida, retinopatie, uveitida, a akutní poranění oční tkáně.
Pokud není uvedeno jinak, je třeba vzít v úvahu, že odkazy na léčbu zahrnují jak léčbu stanovených symptomů, tak profylaktickou léčbu.
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství kterékoliv ze sloučenin obecného vzorce I, definované shora ve spojení s vhodným množstvím farmaceuticky přijatelného nosiče. Z nich jsou zvlášť výhodné farmaceutické prostředky pro léčbu zánětu, pro léčbu chorob zprostředkovaných cyklooxygenázou nebo pro selektivní inhibici cyklooxygenázy 2 (COX-2).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou připravit jakýmkoliv způsobem známým ve stavu techniky pro orální, injektovatelné, rektální nebo topické podání.
Vzhledem k vysoké selektivitě vůči COX-2, ilustrované údaji uvedenými v tabulce I, sloučeniny zde popsané jsou užitečné jako alternativa ke konvenčním nesteroidním protizánětlivým léčivům, zejména jestliže tyto sloučeniny mohou být kontraindikovány vzhledem ke svým ulcerogenním vedlejším účinkům. Proto další provedení předkládaného vynálezu spočívá ve využití kterékoliv ze sloučenin obecného vzorce I definovaných shora pro přípravu terapeutického činidla pro léčbu zánětu, pro léčbu cyklooxygenázou zprostředkovaných nemocí, pro selektivní inhibici cyklooxygenázy 2 (COX-2) a pro léčbu rakoviny, zejména rakoviny tlustého střeva.
Příklady provedení vynálezu
Jn : ·;
0(1/ .............
·· ·····* ···· · · · · · · · ·
Předkládaný vynález je ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1: Příprava 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)ethanonu (meziprodukt 3, R4 = R5 = H, R6 = F)
Na směs fluorbenzenu (181 ml) a chloridu hlinitého (18,5 g, 139 mmol) se působí roztokem chloridu 4-methylthiofenyloctové kyseliny (21,9 g, 120 mmol) v 37 ml fluorbenzenu. Po skončení přidávání se směs míchá při 50 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom vlije do ledové vody a míchá se 1 hodinu. Potom se extrahuje chloroformem a promyje se 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem sodným. Sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 15,6 g (55 %) žádané sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
Příklad 2: Příprava 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt 4, R4 = R5 = H, R6 = F)
Připraví se roztok 15,5 g (60 mmol) 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)ethanonu ve 2 ml chloroformu. Potom se přidá po částech k roztoku 3-chlorperoxybenzoová kyselina (36,5 g, 148 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny a působí se na ní 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Sušící činidlo se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklá pevná látka se promyje směsí hexanu a ethylacetátu (6:1) a získá se
14,5 g (84 %) žádané pevné látky jako bílá pevná látka.
Příklad 3: Příprava 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = F)
Připraví se směs 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)ethanonu (14,6 g, 50 mmol) v 210 ml chloroformu a 826 ml CCI4. Ke směsi přidá po kapkách roztok 8,0 g (50 mmol) bromu v CCU. Po úplné ztrátě barvy bromu se organická vrstva promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Potom se suší nad Λ ····· · · · · · · π J ·· ··«· ····
Ύ/7 · · · · ♦ ♦ ··· * \ · · * ··;· · ζ ; * ···· »· · ·· · · · bezvodým síranem sodným. Sušící činidlo se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se 14,0 g (70 %) žádaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 4: Příprava 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = MeO)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z anisolu a chloridu 4-methylthiofenyloctové kyseliny v chloroformu, za použití metody příkladu 1, 2 a 3.
Příklad 5: Příprava 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-fenylethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5 = R6 = H)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z benzenu a chloridu 4-methylthiofenyloctové kyseliny, za použití metody příkladu 1, 2 a 3.
Příklad 6: Příprava 2-brom-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-fluoranisolu a chloridu 4methylthiofenyloctové kyseliny v chloroformu, za použití metody příkladu 1, 2 a 3.
Příklad 7: Příprava 2-brom-1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-chloranisolu a chloridu 4methylthiofenyloctové kyseliny v chloroformu, za použití metody příkladu 1, 2 a 3.
Příklad 8: Příprava 3-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt Ic)
Na roztok 3,0 g 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) v 300 ml terc.butylalkoholu se působí 15,0 g 2-aminopyridinu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin a potom se ochladí. Po koncentraci se na zbytek působí dichlormethanem a 5% vodným ·: .·:::. :: ·:
: : : : ··:· · : : :
···· ·* · ·· · · · roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným. Sušící činidlo se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se promyje acetonem a získá se 1,1 g (37 %) žádaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 9: Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu (produkt Ibb)
Na roztok 3,0 g 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) v 200 ml acetonitrilu se působí 10,0 g
3-amino[1,2,4]triazinu. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Po ochlazení a odstranění rozpouštědla se na vzniklý zbytek působí dichlormethanem a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Sušící činidlo se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se promyje acetonem a získá se 1,4 g (47 %) žádaného produktu ve formě žluté pevné látky.
Příklad 10: Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt Ibbb)
Na roztok 3,0 g 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5 = H, R6 = F) v 200 ml acetonitrilu se působí 6,0 g
2-aminopyridinu. Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin a potom se ochladí. Po koncentraci se na zbytek působí dichlormethanem a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se oddělí a promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným. Sušící činidlo se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se promyje izopropanolem a získá se 0,94 g (32 %) žádaného produktu ve formě šedé pevné látky.
Příklad 11: Příprava 2-(4-methoxyfenyl )-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt If)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5= H, R6 = MeO) a 2aminopyrimidinu, za použití metody příkladu 8.
Příklad 12: Příprava 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5= H, R6 = MeO) a 3amino[1,2,4]triazinu, za použití metody příkladu 9.
Příklad 13: Příprava 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrídinu (produkt Iccc)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1-(4methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5= H, R6 = MeO) a 2aminopyridínu, za použití metody příkladu 10.
Příklad 14: Příprava 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt Ia)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1fenylethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5= R6 = H) a 2-aminopyrimidinu, za použití metody příkladu 8.
Příklad 15: Příprava 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu (produkt laa)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1fenylethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5= R6 = H) a 3-amino[1,2,4]triazinu, za použití metody příkladu 9.
Příklad 16: Příprava 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt laaa)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1fenylethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = R5= R6 = H) a 2-aminopyridinu, za použití metody příkladu 10.
Příklad 17: Příprava 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt Ij)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO) a
2- aminopyrimidinu za použití metody příkladu 8.
Příklad 18: Příprava 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu (produkt Icc)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, Rs = F, R6 = MeO) a
3- amino[1,2,4]triazinu za použití metody příkladu 9.
Příklad 19: Příprava 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt Iggg)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = F, R6 = MeO) a
2-aminopyridinu za použití metody příkladu 10.
• · · · • « ··· · · * a··· ·· · · · · · ·
Příklad 20: Příprava 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt Ik)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) a 2-aminopyrimidinu za použití metody příkladu 8.
Příklad 21: Příprava 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu (produkt lee)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) a 3-amino[1,2,4]triazinu za použití metody příkladu 9.
Příklad 22: Příprava 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt lhhh)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-brom-1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(4methylsulfonylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = CH3, R4 = H, R5 = Cl, R6 = MeO) a 2-aminopyridinu za použití metody příkladu 10.
Příklad 23
Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenylethanonu (meziprodukt 7, R4 = R5 = R6 = H)
K 200 ml kyseliny chlorsulfonové, předběžně ochlazené na 0 °C roztokem ledové solanky se přidá po částech 45,0 g 1,2-difenylethanonu. Reakční směs se míchá 14 hodin ph teplotě místnosti a vlije se do 900 g ledu za intenzivního míchání. Bílá sraženina se filtruje a přidá se k předem ochlazené směsi acetonu (67 ml) a roztoku amoniaku ve vodě (62 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, filtruje se a promyje se vodou. Vzniklá pevná látka se promývá refluxujícím acetonem 30 minut. Směs se potom filtruje a suší se ve vakuu za přítomnosti oxidu fosforečného a získá se 22,5 g (36,0 %) žádaného produktu ve formě bílé práškové pevné látky.
Příklad 24: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-fenylethanonu (meziprodukt II, R1 = NH2, R4 = R5 = R6 = H)
Ke směsi 14,4 g (52 mmol) 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenylethanonu v 240 ml ledové kyseliny octové se za míchání a pod dusíkem přidá roztok 24 ml kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové (33%). K reakční směsi se přidá pomalu 8,4 g (52 mmol) bromu. Směs se míchá při teplotě místnosti, dokud úplně nezmizí barva. Po koncentraci se vzniklý zbytek rozpustí v ethylacetátu (500 ml). Organická vrstva se promyje dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 350 ml) a solankou (350 ml). Organická vrstva se suší, filtruje a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se promyje hexanem a získá se 14,9 g (80 %) žádaného produktu ve formě bílé práškové pevné látky.
Příklad 25: Příprava 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt Irrr)
Na směs 2,0 g 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-fenylethanonu ve 120 ml acetonitrilu se působí 6,0 g 2-aminopyridinu. Směs se zahřívá při zpětném toku dokud reakce neskončí a potom se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Vzniklý pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší, sušící činidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Vzniklá pevná látka se promyje diethyletherem a získá se 640 mg (32 %) žádané sloučeniny ve formě světle hnědé práškové pevné látky.
Příklad 26: Příprava 2-fenyl-3-(4-aminosu!fonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu
Na směs 2,0 g 2-brom-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenylethanonu ve 120 ml acetonitrilu se působí 6,0 g 2-aminopyrimidinu. Směs se zahřívá při zpětném toku, dokud neproběhne úplně reakce. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší, filtruje se a • ·
koncentruje se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se zpracuje s diethyletherem a filtruje se a získá se 820 mg (42 %) žádané sloučeniny ve formě práškové žluté pevné látky.
Příklad 27: Příprava 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu (produkt Idd)
Na směs 4,0 g 2-brom-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenylethanonu v 200 ml acetonitrilu se působí 10,0 g 3-amino[1,2,4]triazinu. Směs se zahřívá při zpětném toku do konce reakce, což se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po koncentraci ve vakuu se na vzniklou pevnou látku působí ethylacetátem a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou. Organická vrstva se suší, sušící činidlo se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se promyje s diethyletherem a horkým ethanolem a získá se 1,9 g (48 %) žádané sloučeniny ve formě světle hnědé práškové pevné látky.
Příklad 28: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt 7, R4 = R5 = H, R6 = OCH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-fenyl-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 23.
Příklad 29: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4-methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = NH2, R4 = R5 = H, R6 = OCH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 24.
Příklad 30: Příprava 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt Ittt)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 25.
Příklad 31: Příprava 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 26.
Příklad 32: Příprava 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 27.
Příklad 33: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4-methylfenyl)ethanonu (meziprodukt 7, R4 = R5 = H, R6 = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-fenyl-1-(4-methylfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 23.
Příklad 34: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4-methylfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = NH2, R4 = R5 = H, R6 = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4methylfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 24.
Příklad 35: Příprava 2-(4-methylfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt lo)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4methylfenyl)ethanonu ve formě světle hnědé pevné práškové látky, za použití metody příkladu 26.
Příklad 36: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt 7, R4 = R5 = H, R6 = F)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-fenyl-1-(4-fluorfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 23.
Příklad 37: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = NH2, R4 = R5 = H, R6 = F)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4fluorfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 24.
Příklad 38: Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt Isss)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4fluorfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky za použití metody příkladu 25.
Příklad 39: Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4fluorfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky za použití metody příkladu 26.
Příklad 40: Příprava 2-(4-fluorfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][ 1,2,4]triazinu • · · · « « • · « · · · « • · · «··«··· ·
3ϋ
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(4fluorfenyl)ethanonu ve formě světle hnědozelené práškové pevné látky za použití metody příkladu 27.
Příklad 41: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt 7, R4 = H, R5 = Cl, R6 = OCH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-fenyl-1-(3-chlor-4methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 23.
Příklad 42: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(3-chlor-4methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = NH2, R4 = H, R5 = Cl, R6 = OCH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-chlor-4methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle hnědé práškové pevné látky, za použití metody příkladu 24.
Příklad 43: Příprava 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt Iwww)
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1 -(3-chlor-4methoxyfenyl)ethanonu ve formě žluté práškové pevné látky, za použití metody příkladu 25.
Příklad 44: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt 7, R4 = H, R5 = F, R6 = OCH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-fenyl-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle hnědé práškové pevné látky, za použití metody příkladu 23.
Příklad 45: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(3-fluor-4methoxyfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = NH2, R4 = H, R5 = F, R6 = OCH3) / *. : ·::··:**:: :
• « · · · · * ·· »**
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluor-4methoxyfenyl)ethanonu ve formě světle hnědé práškové pevné látky, za použití metody příkladu 24.
Příklad 46: Příprava 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt Ip)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-brom-1-(3-fluor-
4-methoxyfenyl)ethanonu ve formě žluté práškové pevné látky, za použití metody popsané v příkladu 26.
Příklad 47: Příprava 2-fenyl-1-(3-fluorfenyl)ethanolu (meziprodukt 9, R4 = Rs = H, R5 = F)
Hořčíkový prášek (12,8 g, 527 mmol) se překryje 30 ml předem připraveného roztoku
82.6 g (483 mmol) benzylbromidu v 500 ml diethyletheru. Jakmile začne reakce, přidá se zbytek roztoku takovou rychlostí, aby nedošlo během přidávání k přerušení zpětného toku. Po skončení přidávání se reakční směs míchá při zpětném toku 30 minut a ochladí se na 0 °C. K reakční směsi se přidá 50,0 g (403 mmol) 3fluorbenzaldehydu v 250 ml diethyletheru. Směs se míchá při teplotě místnosti dokud reakce neskončí. Na směs se potom působí 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a promyje se postupně 500 ml 40% vodného roztoku disulfidu sodného (dvakrát), 500 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml vody. Organická vrstva se suší, sušící činidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu a získá se 80,4 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje vhodného pro další použití bez dalšího čištění.
Příklad 48: Příprava 2-fenyl-1-(3-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt 6, R4 = R6 = H, R5 = F)
Pyridiniumchlorchroman (113,4 g, 526 mmol) se přidá k chladnému (0 °C) roztoku
75.7 g (350 mmol) 2-fenyl-1-(3-fluorfenyl)ethanolu v 1,5 I dichlormethanu. Směs se
míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se reakční směs čistí filtrací přes silikagel (silikagel/reakční směs 10:1) za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:10) jako eluentu a získá se 26,1 g (35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 49: Příprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt 7, r4 = r6 = h, R5 = F)
K 85,1 ml kyseliny chlorsulfonové, předem ochlazené na -5 °C se přidá po částech 20,4 g 2-fenyl-1-(3-fluorfenyl)ethanonu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a vlije se do 2,2 kg ledu. Tato směs se míchá 2 hodiny a extrahuje se dvakrát ethylacetátem (2 x 850 ml). Organická vrstva se promyje třikrát s 950 ml solanky a působí se na ní 215 ml amoniaku. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Organická vrstva se oddělí a promyje se čtyřikrát 300 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 300 ml solanky. Organická vrstva se suší, sušící činidlo se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se promyje diethyletherem a získá se 8,3 g (30 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 50: Příprava 2-brom-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluorfenyl)ethanonu (meziprodukt II, R1 = NH2, R4 = R6 = H, R5 = F)
Směs 39 ml 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové se přidá k roztoku
8,2 g (22 mmol) 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluorfenyl)ethanonu ve 157 ml ledové kyseliny octové pod atmosférou dusíku. Ke konci přidávání se přidá k reakční směsi po kapkách 3,5 g (22 mmol) bromu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a vlije se do 600 ml vody. Směs se míchá 45 minut, filtruje se a mírně se promyje vodou. Vzniklá pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a promyje se pětkrát 100 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát 150 ml solanky. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek se promyje 50 ml hexanu a získá se 5,7 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 51: Příprava 2-(3-fluorfenyl)-3-(4aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazinu (produkt Ihh)
Směs 2,0 g 2-brom-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluorfenyl)ethanonu, 8,0 g 3-amino-
1,2,4-triazinu a 300 ml ethanolu se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku dokud neproběhne reakce. Reakční směs se ochladí a čistí se filtrací přes silikagel. Potom se koncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se rozpustí v 200 ml dichlormethanu. Organická vrstva se promyje 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml vody. Vzniklý zbytek se promyje nejprve hexanem a potom izopropanolem a získá se 270 mg (13 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 52: Příprava 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidinu (produkt It)
Směs 2,0 g 2-brom-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluorfenyl)ethanonu, 8,0 g 2aminopyrimidinu a 300 ml ethanolu se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku dokud neproběhne reakce. Reakční směs se ochladí a čistí se filtrací přes silikagel. Potom se koncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se rozpustí v 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml vody. Vzniklý zbytek se promyje nejprve hexanem a potom izopropanolem a získá se 1,1 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 53: Příprava 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridinu (produkt Iqqq)
Směs 1,4 g 2-brom-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluorfenyl)ethanonu, 7,5 g 2aminopyridinu a 300 ml ethanolu se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku dokud neproběhne reakce. Reakční směs se ochladí a čistí se filtrací přes silikagel. Potom se koncentruje za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se rozpustí v 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml vody. Vzniklý zbytek se promyje nejprve hexanem a potom izopropanolem a získá se 940 mg (55 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 54
Zkouška in vitro na inhibici COX-2
K hodnocení inhibičního účinku syntetizovaných sloučenin se použila celková krev od dobrovolníků, kteří neprokazovali žádné zřejmé zánětlivé stavy a kteří nebrali žádné NSAID po dobu alespoň 15 dnů před odběrem. Krevní alikvoty 500 μΙ se inkubovaly bud DMSO (vehikulum) nebo testovanými sloučeninami v koncentracích v rozsahu od 0,1 do 25 μΜ po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Následně se přidalo 5 μΙ LPS (lipopolysacharid z E. coli, serotip: 0111 :B4, SIGMA) při finálních koncentracích 100 pig/ml po dobu 24 hodin při 37 °C k indukci COX-2. Ke konci inkubace se krev odstředila při 10 000 otáčkách za minutu k získání plazmy a vzorky se uchovaly při 80 °C. Úrovně PGE2 v plazmě se stanovily použitím EIA (Cayman Chemical). Výsledky jsou uvedeny jako CI50 v tabulce 1.
Příklad 55
Zkouška na in vitro inhibici COX-1
Čerstvá krev se sebrala do sterilních zásobníků s žádnými antikoagulanty,. Potom se alikvoty 500 μΙ bezprostředně převedly do eppendorfových zkumavek, předem naplněných testovanými sloučeninami, při finální koncentraci 0,1 až 100 μΜ. Obsah eppendorfových zkumavek se vířil a inkuboval při 37 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci inkubace se získala plazma odstředěním a uchovala se při -80 °C. Úrovně TXB2 v plazmě se stanovily použitím EIA (Cayman Chemical). Výsledky jsou uvedeny jako CI50 v tabulce 1.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný [1,2a]azin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát a kyselá adiční sůl, kde A a B se nezávisle zvolí z N a CH, s podmínkou, že když A je N, potom B je rovněž N; R1 se zvolí ze souboru obsahujícího CH3 a NH2; R2 a R3 se zvolí ze souboru obsahujícího H, CH3, Cl, Br, COCH3 a OCH3; R4, R5 a R6 se nezávisle zvolí ze souboru obsahujícího H, F, Cl, Br, (C1 -C3)-alkyl, trifluormethyl, (C1-C3)-alkoxy a trifluormethoxy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je CH a B je N.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R4, R5 a R6 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, methyl, izopropyl, methoxy a ethoxy.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kterou je:
    (la) 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lb) 2-(4-methylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lc) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (ld) 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (le) 2-(4-bromfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lf) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lg) 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lh) 2-(3,4-dimethylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (li) 2-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lj) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lk) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (ll) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lm) 7-methyl-2-(4-methylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (ln) 7-methyl-2-(3,4-dimethylfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lo) 2-(4-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lp) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lq) 2-(2-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lr) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimídin;
    (ls) 2-(2-chlorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lt) 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin;
    (lu) 2-(3-chlorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde uvedená sloučenina je 3-(4-methylsulfonylfenyl)-2(4-fluorfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (Ic).
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, kde uvedená sloučenina je 3-(4-methylsulfonylfenyl)-2(4-methoxyfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (If).
  7. 7. Sloučenina podle nároku 4, kde uvedená sloučenina je 3-(4-methylsulfonylfenyl)-2(4-ethoxyfenyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (Ig).
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde A je N a B je N.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 8, kde R4, R5 a R6 jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje H, Cl, methyl, izopropyl, methoxy a ethoxy.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kterou je (laa) 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazi n;
    (Ibb) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin;
    (Icc) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a] [ 1,2,4]triazin;
    (Idd) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin;
    (lee) 2-(2-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin;
    (Iff) 2-(2-chlorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin;
    (Igg) 2-(3-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin;
    (Ihh) 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a][1,2,4]triazin.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde A je CH a B je CH.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R4, R5 a R6 jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, methyl, izopropyl, methoxy a ethoxy.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je:
    (laaa) 2-fenyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Ibbb) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Iccc) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Iddd) 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (leee) 2-(4-izopropoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Ifff) 2-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Iggg) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Ihhh) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonyifenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (liii) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Ijjj) 7-methyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Ikkk) 6-methyl-2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (lili) 6-chlor-2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Immm) 6-brom-2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Innn) 2-(2-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (looo) 2-(2-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Ippp) 2-(3-methylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Iqqq) 2-(3-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Irrr) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Isss) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Ittt) 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (luuu) 2-(3-methyl-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin; (Ivvv) 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin;
    (Iwww) 2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin; (Ixxx) 2-(3,4-difluorfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2a]pyridin.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 a vhodná množství farmaceuticky přijatelných nosičů.
  15. 15. Farmaceutický prostředek pro léčbu zánětlivé nemoci, vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 a vhodná množství farmaceuticky přijatelných nosičů.
  16. 16. Farmaceutický prostředek pro léčbu nemoci zprostředkované cyklooxygenázou, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 a vhodná množství farmaceuticky přijatelných nosičů.
  17. 17. Farmaceutický prostředek pro selektivní inhibicí cyklooxygenázy 2 (COX-2), vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 a vhodná množství farmaceuticky přijatelných nosičů.
  18. 18. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiva pro léčbu zánětu.
  19. 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiva pro léčbu nemoci zprostředkovanou cyklooxygenázou.
    lů ·: :: ·:
    c) / : :
    z *··· »· * ·····
  20. 20. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiva pro selektivní inhibici cyklooxygenázy 2 (COX-2).
  21. 21. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 13 pro přípravu léčiva pro léčbu rakoviny.
  22. 22. Použití podle nároku 21, kde rakovina je rakovinou tlustého střeva.
  23. 23. Způsob přípravy substituovaného imidazo[1,2a]azinu obecného vzorce I, podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzační reakci substituovaného 2-brom-2-(4-R1-sulfonylfenyl)-1-fenylethanonu obecného vzorce II se substituovaným aminoazinem obecného vzorce III v polárním rozpouštědle.
CZ2001433A 1998-08-03 1999-07-23 Substituované imidazo[1,2-a]aziny jako selektivní inhibitory COX-2 CZ291783B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009801652A ES2140354B1 (es) 1998-08-03 1998-08-03 Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001433A3 true CZ2001433A3 (cs) 2001-08-15
CZ291783B6 CZ291783B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=8304755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001433A CZ291783B6 (cs) 1998-08-03 1999-07-23 Substituované imidazo[1,2-a]aziny jako selektivní inhibitory COX-2

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6670365B1 (cs)
EP (1) EP1104762B1 (cs)
JP (1) JP2002522438A (cs)
KR (1) KR20010079602A (cs)
CN (1) CN1131865C (cs)
AP (1) AP2001002082A0 (cs)
AT (1) ATE224391T1 (cs)
AU (1) AU749770B2 (cs)
BG (1) BG105299A (cs)
BR (1) BR9912968A (cs)
CA (1) CA2339187A1 (cs)
CZ (1) CZ291783B6 (cs)
DE (1) DE69903046T2 (cs)
DK (1) DK1104762T3 (cs)
EA (1) EA003399B1 (cs)
ES (2) ES2140354B1 (cs)
HK (1) HK1037629A1 (cs)
HU (1) HUP0103004A3 (cs)
ID (1) ID28539A (cs)
IL (1) IL141242A0 (cs)
MX (1) MXPA01001332A (cs)
NO (1) NO20010568L (cs)
NZ (1) NZ510196A (cs)
OA (1) OA11592A (cs)
PL (1) PL345804A1 (cs)
PT (1) PT1104762E (cs)
SK (1) SK1662001A3 (cs)
TR (1) TR200100359T2 (cs)
WO (1) WO2000008024A1 (cs)
YU (1) YU7401A (cs)
ZA (1) ZA200101632B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8241622B2 (en) * 2001-07-13 2012-08-14 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors with intravector heterologous terminal palindromic sequences
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
DE10256881A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Beiersdorf Ag Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
ATE380816T1 (de) * 2003-07-30 2007-12-15 S A L V A T Lab Sa Substituierte imidazopyrimidine zur prävention und behandlung von krebs
WO2007034278A2 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Fused imidazole derivatives as c3a receptor antagonists
WO2007079141A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 University Of Iowa Research Foundation Method of identifying compounds useful to treat neuronal degenerative diseases
WO2007096764A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP2220083B1 (en) * 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US20100130522A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
GB201321732D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2017139381A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
CA3198936A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 University Of Iowa Research Foundation Aav-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785133A (en) * 1954-03-26 1957-03-12 Gen Aniline & Film Corp Compositions for a method of whitening fine fabrics
US3455924A (en) * 1967-02-08 1969-07-15 Upjohn Co Dianisylimidazoles
CA2098177A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-13 Jerry L. Adams Csaids
MX9301458A (es) * 1992-03-17 1994-01-31 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivados de imidazopiridina y composicion farmaceutica que los comprende.
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
HUP9801602A3 (en) * 1995-04-04 1999-01-28 Glaxo Group Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and use thereof
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Also Published As

Publication number Publication date
ID28539A (id) 2001-05-31
MXPA01001332A (es) 2002-11-29
HK1037629A1 (en) 2002-02-15
AU4782499A (en) 2000-02-28
CN1131865C (zh) 2003-12-24
CA2339187A1 (en) 2000-02-17
AP2001002082A0 (en) 2001-03-31
ES2140354B1 (es) 2000-11-01
EP1104762A1 (en) 2001-06-06
SK1662001A3 (en) 2001-08-06
DE69903046T2 (de) 2003-05-22
YU7401A (sh) 2003-10-31
DK1104762T3 (da) 2002-10-21
ATE224391T1 (de) 2002-10-15
KR20010079602A (ko) 2001-08-22
ES2182546T3 (es) 2003-03-01
JP2002522438A (ja) 2002-07-23
NO20010568D0 (no) 2001-02-02
NZ510196A (en) 2002-09-27
HUP0103004A3 (en) 2003-03-28
OA11592A (en) 2004-07-30
HUP0103004A2 (hu) 2002-01-28
EA003399B1 (ru) 2003-04-24
CN1321157A (zh) 2001-11-07
AU749770B2 (en) 2002-07-04
ES2140354A1 (es) 2000-02-16
EP1104762B1 (en) 2002-09-18
PT1104762E (pt) 2002-11-29
DE69903046D1 (de) 2002-10-24
CZ291783B6 (cs) 2003-05-14
ZA200101632B (en) 2001-08-30
WO2000008024A1 (es) 2000-02-17
TR200100359T2 (tr) 2001-06-21
EA200100212A1 (ru) 2001-08-27
PL345804A1 (en) 2002-01-02
BR9912968A (pt) 2001-05-08
NO20010568L (no) 2001-04-02
IL141242A0 (en) 2002-03-10
US6670365B1 (en) 2003-12-30
BG105299A (en) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001433A3 (cs) Substituované imidazo[1,2a]aziny jako selektivní inhibitory COX-2
KR100796851B1 (ko) 사이클록시게나아제-2의 억제제로서 1-(4-설파밀아릴)-3-치환형-5-아릴-2-피라졸린
CZ285476B6 (cs) Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
MX2007004526A (es) Arilsulfonamidas biciclicas peri-sustituidas para la enfermedad arterial oclusiva.
JPS6236382A (ja) チエノピリドン治療薬及びその製法
JP2000515162A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤としての１，２―ジアリールインドール
JPH09503792A (ja) 新規なチアゾリジン−４−オン誘導体
JP4480894B2 (ja) 抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類
WO2014020101A1 (fr) Derives de griseofulvine
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
US20020045644A1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
HUT62888A (en) Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0338540A (ja) 化学的方法
PL184060B1 (pl) Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny
JPS59116288A (ja) ピラゾロ〔４．３−ｂ〕〔１．４〕オキサジン類
JP5419894B2 (ja) Ｔｒｐｖ３モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体
JPWO2003086396A1 (ja) ピリジルアクリル酸アミド誘導体を含有するホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
RU2631317C1 (ru) Селективные ингибиторы циклооксигеназы и способ их получения
WO2011082623A1 (zh) 一种非布索坦的制备方法
FR2692578A1 (fr) Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique.
JP2003176264A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として選択性の優れた３，４−ジヒドロ−１ｈ−ナフタレン誘導体
KR100840909B1 (ko) 신규한 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체
JP2013500310A (ja) 抗腫瘍１，２−ジフェニルピロール化合物及びその調製方法
JP2000191641A (ja) アミノグアニジンヒドラゾン誘導体、その製法及び剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040723