KR100840909B1 - 신규한 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 - Google Patents
신규한 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적인 저해활성을 갖는 신규한 하기 화학식 1의 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서, R1, R2 및 n은 각각 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 사이클로옥시게나제-2 저해제로서 선택성이 뛰어난 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제의 대부분은 사이클로옥시게나제 또는 프로스타글란딘 G/H 신타제라 불리는 효소의 저해를 통해 그들의 항염증, 진통, 해열 작용을 나타내며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축을 저해하고 몇몇 종류의 암의 성장을 저해한다. 처음에는 소에서 발견된 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1만이 알려져 있었는데, 최근에 유발성 형태의 사이클로옥시게나제-2가 밝혀졌다. 사이클로옥시게나제-2는 사이클로옥시게나제-1과는 확실히 다르며, 마이토젠, 내독소, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 쉽게 유발된다.
프로스타글란딘은 병리학적 및 생리학적 역할을 하는데, 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1은 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액 순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 한다. 반면 에, 사이클로옥시게나제-2는 염증인자, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 유발되며, 따라서 프로스타글란딘의 병리학적인 효과에 주된 역할을 한다. 그러므로 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제는 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 작용기전에 의한 부작용이 없을 것으로 예상되고, 항염증, 진통, 해열 작용을 나타낼 것이 예상되며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축의 저해와 몇몇 종류의 암 성장을 저해할 것으로 예상된다. 특히 위장 독성, 신장 독성 등의 부작용이 적을 것으로 예상된다. 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 방지하여 프로스타노이드에 의해 유발되는 평활근의 수축을 저해할 수 있을 것이며, 따라서 조산, 월경 불순, 천식 및 호산구에 연관된 질병에 유용할 것이 예상된다. 그 외에도 골다공증, 녹내장, 대장암 및 치매의 치료에도 유용할 것이 예상되는데, 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제의 유용성에 대해서는 문헌(참조: John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Vol.367, pp215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp501-512, 1994; David B. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, pp179-188, 1995)에 잘 기술되어 있다.
사이클로옥시게나제-2에 선택적으로 작용하는 저해제로서 공지된 기존의 약물들은 그 구조에 있어서 매우 다양한 형태를 취하고 있다. 그 중 가장 일반적으로 연구되고 따라서 가장 많은 후보물질이 설계된 구조는 디아릴 헤테로사이클의 구 조, 즉 트리사이클릭 시스템으로서 이 구조는 특징적으로 하나의 페닐에 설폰아미드 혹은 메탄설폰기가 필수적으로 존재한다. 이러한 구조의 초기 물질은 Dup697 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 5, No. 18, p2123, 1995)이며, 이 후 그의 유도체로서 피라졸 구조를 가지는 SC-58635(Journal of Medicinal Chemistry, Vol 40, p1347, 1997), 퓨란온 구조를 가지는 MK-966(WO 95/00501) 등이 발표되었다.
이러한 기술적 배경하에, 본 발명자들은 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난 신규 화합물들을 개발하고자 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 종래 화합물의 특징적인 구조, 즉, 설폰아미드 그룹을 포함하는 하기 화학식 1의 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체가 이러한 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 또다른 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R2는 할로겐, C1-C3-알킬, 할로게노메틸, C1-C3-알콕시, 하이드록시, 하이드록시카보닐 또는 니트로를 나타내며,
n은 0 내지 5의 수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 치환체 정의에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 등을 나타내고, 알킬은 메틸, 에틸 등을 나타내며, 알콕시는 메톡시, 에톡시 등을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기서 약제학적으로 허용되는 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성염을 의미한다. 무기염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함하며 이중에서 암모 늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨염이 선호도가 높다. 유기염은 1급, 2급 또는 3급 아민, 자연에 존재하는 치환된 아민, 사이클릭아민, 염기성 이온 교환 수지 등으로부터 준비된 염을 포함하며, 이들의 예로서 알지닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드랍아민, N-(2-하이드록시에틸)피페리딘, N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 염기성이라면, 유기산과 무기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성산과의 염형태로 준비될 수도 있다. 그러한 산들의 예로는 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 1,2-에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄설폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디설폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 운데카노산, 10-운데케노산 등이 있으며, 이중 숙신산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 인산, 황산, 타타르산 등이 선호도가 높다.
사이클로옥시게나제-2 저해활성을 나타내는 화학식 1의 화합물중에서도 바람 직한 것은 R1은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 메틸 또는 메톡시를 나타내며, n은 0 내지 3의 수를 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물이다.
화학식 1의 화합물중 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것을 들 수 있다.
6-(5-페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드;
6-(5-p-톨릴-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드;
6-[5-(4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;
6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;
6-[5-(4-클로로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;
6-[5-(2,4-디클로로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;
6-[5-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드; 및
6-(3-메틸-5-페닐-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다음에 설명하는 바와 같은 방법 에 따라 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법, 예를들어 반응용매, 산과 같은 반응조건들이 하기에 설명된 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 당업계의 공지문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 하이드라진 유도체를 용매중에서 산촉매의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
상기식에서
R1, R2 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 하이드라진 유도체는 공지된 방법(USP 4,204,870 및 J. Org. Chem., Vol. 56, No. 16, 1991, 4974)에 의해 제조할 수 있다. 또한 화학식 3의 화합물 역시 공지된 방법(J. Med. Chem., Vol. 40, 1997, 1347)에 의해 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법을 좀더 구체적으로 설명한다.
화학식 2의 하이드라진 유도체와 화학식 3의 1,3-디케톤 화합물의 반응은 치환기 R1 및 R2의 종류에 무관하게 동일한 조건에서 수행한다.
반응용매로는 통상적으로 유기합성에서 사용되는 비활성 유기용매, 즉 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 중에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하며 이중 에탄올을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 반응은 필수적으로 산촉매의 존재하에 이루어진다. 따라서 화학식 2의 하이드라진 유도체를 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산과의 염 형태로 화학식 3의 화합물과 반응시키거나, 반응시 별도로 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산 등의 산을 투입하여 동일한 결과를 얻는다.
반응시 상온 내지 사용되는 용매의 끓는점까지 가열함으로서 반응을 완결시킬 수 있으며, 가장 바람직하기로는 에탄올을 용매로 사용하여 끓는점에서 가열, 환류시킴으로써 반응을 완결시킨다.
반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적인 저해활성을 지니고 있으므로 이 효소의 저해제로서 유용하게 사용될 수 있다. 사 이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해활성을 갖는 화학식 1의 화합물은 전형적인 비스테로이드성 항염증제의 대체약으로 쓰일 수 있으며, 특히 기존의 비스테로이드성 항염증제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬 빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하며, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 염증 질환에 대한 치료제로서도 유용할 것으로 기대된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
6-(5-페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-페닐-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 804mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)로 정제하여 표제화합물 710mg(수율 52%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.05(s, 2H), 6.75(s, 1H), 7.25-7.45(m, 5H), 7.85(d, J=8Hz, 1H), 8.30(d, J=8Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
융점: 125-128℃
실시예 2
6-(5-p-톨릴-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-p-톨릴-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 856mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)로 정제하여 표제화합물 782mg(수율 55%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.41(s, 3H), 5.00(s, 2H), 6.73(s, 1H), 7.15- 7.18(m, 4H), 7.85(d, J=8.6Hz, 1H), 8.25-8.29(m, 1H), 8.80(s, 1H)
융점: 104-105℃
실시예 3
6-[5-(4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-(4-메톡시-페닐) -4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 916mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)로 정제하여 표제화합물 711mg(수율 48%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.85(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 2H), 7.20(d, J=8Hz, 2H), 7.80(d, J=9Hz, 1H), 8.25(d, J=9Hz, 1H), 8.80(s, 1H)
융점: 136-138℃
실시예 4
6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3- 설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 871mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)로 정제하여 표제화합물 647mg(수율 45%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.00(s, 2H), 6.75(s, 1H), 7.10(t, J=9Hz, 2H), 7.30(t, J=9Hz, 2H), 7.95(d, J=8Hz, 1H), 8.35(d, J=8Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
융점: 141-144℃
실시예 5
6-[5-(4-클로로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-(4-클로로-페닐) -4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 932mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류 시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)로 정제하여 표제화합물 914mg(수율 61%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.80-5.40(br s, 2H), 6.75(s, 1H), 7.20(d, J=9Hz, 2H), 7.40(d, J=9Hz, 2H), 7.95(d, J=9Hz, 1H), 8.35(d, J=9Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)
융점: 168-170℃
실시예 6
6-[5-(2,4-디클로로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-(2,4-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 1,057mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼 럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하여 표제화합물 651mg(수율 40%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.95(s, 2H), 6.75(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.45(s, 1H), 8.15(d, J=8Hz, 1H), 8.35(d, J=8Hz, 1H), 8.65(s, 1H)
융점: 166-168℃
실시예 7
6-[5-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 1,127mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하여 표제화합물 945mg(수율 56%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.90(br s, 2H), 6.75(s, 1H), 7.25(d, J=8Hz, 1H), 7.50(d, J=7Hz, 1H), 8.15(d, J=8Hz, 1H), 8.35(d, J=8Hz, 1H), 8.65(s, 1H)
Mass(FAB) 455.0(M+1)
융점: 123-126℃
실시예 8
6-(3-메틸-5-페닐-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드의 제조
6-하이드라지노-피리딘-3-설폰아미드 700mg(3.72mmol) 및 1-벤조일아세톤 602mg(3.72mmol)을 에탄올 70㎖에 현탁시키고, 염산 가스를 포화시킨 에탄올 용액 1.7㎖를 가한 다음 약 12시간 동안 가열, 환류시켰다. 상온으로 냉각하고 감압하에 용매를 증류, 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨 후, 물 100㎖ 및 포화 소금물 100㎖로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/2, v/v)로 정제하여 표제화합물 653mg(수율 56%)을 백색 결정으로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.40(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.30- 7.40(m, 5H), 7.70(d, J=8Hz, 1H), 8.15(d, J=8Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
Mass(FAB) 315.0(M+1), 629.0(2M+1)
융점: 165-167℃
실험예
사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적 저해활성
1. 실험 방법
본 발명에 따른 화합물의 사이클로옥시게나제-2 효소에 대한 선택적 저해활성을 약리학적으로 검증하기 위하여, 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제 -2에 대한 효소저해작용을 다음과 같이 3가지 방법으로 측정하였다.
1) LPS-유도된 마우스 복강내 마크로파지 방법에 의한 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2의 억제효과 검색
우선, 사이클로옥시게나제-1의 경우 다음과 같이 실시하였다.
마우스 복강내에서 마크로파지(Macrophage)가 현탁된 복강액을 추출한 후 4℃, 1000rpm에서 2분간 원심분리하였다. 상층액을 제거하고 불완전(incomplete) RPMI[PC/SM(페니실린스트렙토마이신) 포함] 20㎖로 현탁시킨 후 다시 위와 같은 조건으로 원심분리하였다. 추가로 2회 더 세척한 다음 세포 펠렛을 불완전(혈청없음) RPMI 1640 10㎖에 현탁하여 세포 현탁액을 얻고 나서, 혈구계수기(Hemocytometer)로 세포수를 측정한 후 1 X 106 세포/㎖가 되도록 최종 현탁액을 만들었다. 이 현탁액을 96-웰 플레이트의 각 웰에 100㎕씩 가하고 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 약 2시간 방치하여 대식세포를 부착시켰다. 부착된 대식세포를 PBS로 2회 세척한 후 적정농도의 검색시료를 처리하고, 총 부피가 200㎕가 되도록 3% FBS-RPMI 1640 배지를 가하였다. 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 약 12~16시간 배양하였다. 최종 농도가 10μM이 되도록 아라키돈산을 가해주고 37℃에서 10분간 더 배양한 후, 반응 상층액(∼180㎕)을 회수하여 반응을 종결시켰다. 상기 시료에 대하여 PGE2를 정량하기 위하여 Cayman Chemicals사에서 제공하는 ELISA 방법을 이용하였으며, 이 결과로부터 각 화합물의 사이클로옥시게나제-1에 대한 억제율(% inhibition)을 계산하였다.
사이클로옥시게나제-2의 경우는 다음과 같다.
마우스 복강내에서 마크로파지(Macrophage)가 현탁된 복강액을 추출한 후 4℃, 1000rpm에서 2분간 원심분리하였다. 상층액을 제거하고 불완전(incomplete) RPMI(PC/SM 포함) 20㎖로 현탁시킨 후 다시 위와 같은 조건으로 원심분리하였다. 추가로 2회 더 세척한 다음 세포 펠렛을 불완전(혈청없음) RPMI 1640 10㎖에 현탁하여 세포 현탁액을 얻고 나서, 혈구계수기(Hemocytometer)로 세포수를 측정한 후 1 X 106 세포/㎖가 되도록 최종 현탁액을 만들었다. 이 현탁액을 최종 농도가 500 μM이 되도록 아스피린을 처리한 후 96-웰 플레이트의 각 웰에 100㎕씩 가하고 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 약 2시간 방치하여 대식세포를 부착시켰다. 부착된 대식세포를 PBS로 2회 세척한 후 적정농도의 검색시료를 처리하고, 각 웰에 10㎍/㎖의 LPS를 함유한 3% FBS-RPMI 1640 배지를 가하였다. 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 약 12~16시간 배양하였다. 최종 농도가 10μM이 되도록 아라키돈산을 가해주고 37℃에서 10분간 더 배양한 후, 반응 상층액(∼180㎕)을 회수하여 반응을 종결시켰다. 상기 시료에 대하여 PGE2를 정량하기 위하여 Cayman Chemicals사에서 제공하는 ELISA 방법을 이용하였으며, 이 결과로부터 각 화합물의 사이클로옥시게나제-2에 대한 억 제율(% inhibition)을 계산하였다.
2) U-937을 이용한 사이클로옥시게나제-1의 억제 효과 검색
RPMI1640 배지 90% 및 열에 의해 불활성화된 소 태자 혈청(FBS) 10%에서 배양된 U-937 세포(Human lymphoma cell; 한국세포주은행; 기탁번호 21593)를 원심분리하여 모은 후 1xHBSS(Hank's balanced salt solutin)를 이용하여 1x106 세포/㎖의 농도로 희석하여 12-웰 플레이트에 웰당 1㎖씩 분주하였다. 여기에 DMSO에 녹여 적절한 농도로 희석한 검색시료 용액과 DMSO 비히클을 5㎕씩 넣고 혼합하였다. 37℃의 CO2 인큐베이터에서 15분간 배양하였다. 기질로 사용되는 아라키돈산을 10mM 농도로 에탄올에 녹여서 만든 스톡 용액(stock solution)을 1xHBSS로 10배 희석하여 1mM 용액을 준비하였다. 검색시료로 처리한 각 웰에 1mM 아라키돈산 용액을 10㎕씩 가하여 섞은 후 37℃의 CO2 인큐베이터에서 30분간 배양하였다. 각 웰의 세포용액을 원심분리 튜브에 모은 후 4℃, 10,000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 원심분리로 모아진 세포와 분리된 상층액 중에 존재하는 PGE2의 농도를 모노클로날 키트(Cayman Chemicals)를 이용하여 정량하고, 실험물질 처리군의 농도를 비히클 군의 농도와 비교하여 각 물질의 PGE2 생성 억제율을 구함으로서 사이클로옥시게나제-1 효소에 대한 물질의 억제효과를 구하였다.
3) Raw 264.7 세포주를 이용한 사이클로옥시게나제-2의 억제 효과 검색
Raw 264.7 세포(한국세포주은행; 기탁번호 40071)를 12웰 플레이트의 각 웰당 2x106개씩 씨딩(seeding)한 후 아스피린을 250μM 농도로 처리하여, 37℃에서 2시간 배양하였다[배지: Dulbecco's modified Eagle's medium 90% 및 열에 의해 불활성화된 소 태자 혈청(FBS) 10%]. 새로운 배지로 갈아준 후, 각각의 검색시료를 처리하고 30분 배양하였다. 여기에 웰당 인터페론 γ(100 유닛/㎖)와 리포폴리사카라이드(LPS, 100ng/㎖)를 처리한 후 18시간 배양하였다. 그 후, 배지를 다른 튜브에 옮겨 담은 후, EIA 키트(Cayman Chemicals)를 이용하여 PGE2를 정량하였다.
2. 실험 결과
LPS-유도된 마우스 복강내 마크로파지 방법에 의한 사이클로옥시게나제의 저해 효과는 하기 표 1에 나타내었고, U-937 및 Raw 264.7 세포주를 이용한 사이클로옥시게나제의 저해 효과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | COX-1(%) | COX-2(%) | ||||
| 10μM | 3μM | 1μM | 300nM | 100nM | 30nM | |
| SC-58635 (대조물질) | 87.37 | 84.23 | 84.72 | 70.12 | 57.70 | 37.40 |
| 1 | 80.35 | 72.00 | 71.98 | 74.63 | 66.08 | 45.56 |
| 2 | 74.84 | 73.65 | 63.20 | 67.51 | 52.07 | 49.08 |
| 3 | 83.64 | 84.84 | 83.61 | 81.94 | 77.64 | 77.29 |
| 4 | 81.67 | 79.98 | 79.15 | 58.84 | 60.85 | 54.05 |
| 5 | 85.13 | 78.23 | 80.36 | 49.09 | 61.91 | 53.76 |
| 실시예 | COX-1(%) | COX-2(%) | ||||
| 10μM | 3μM | 1μM | 300nM | 100nM | 30nM | |
| SC-58635 (대조물질) | 85.3 | 76.0 | 46.0 | 97.8 | 75.1 | 7.0 |
| 6 | 67.6 | 50.9 | 30.8 | 87.4 | 36.8 | 0 |
| 7 | 0 | 7.8 | 2.7 | 7.7 | 7.7 | 0 |
| 8 | 47.1 | 32.0 | 14.7 | 4.7 | 0 | 0 |
상기 사이클로옥시게나제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 저해에 관한 시험관내(in vitro) 실험결과를 고찰해보면 다음과 같다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 5의 화합물은 전반적으로 대조물질과 비교하여 동등하거나 우수한 사이클로옥시게나제 저해 효과를 나타내었다. 특히, 실시예 1의 6-(5-페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-술폰아미드 및 실시예 3의 6-[5-(4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-술폰아미드의 경우 사이클로옥시게나제-2의 억제효과가 대조물질보다 우수한 동시에 사이클로옥시게나제-1의 억제효과는 감소되어 선택성이 뛰어난 것으로 입증되었다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 기존의 비스테로이드성 항염증제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬 빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하며, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 염증 질환에 대한 치료제로서도 유용할 것으로 기대된다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 1]
상기식에서,R1은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,R2는 할로겐, C1-C3-알킬, 할로게노메틸, C1-C3-알콕시, 하이드록시, 하이드록시카보닐 또는 니트로를 나타내며,n은 0 내지 5의 수를 나타낸다. - 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 메틸 또는 메톡시이며, n은 0 내지 3의 수인 화합물.
- 제1항에 있어서,6-(5-페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드;6-(5-p-톨릴-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드;6-[5-(4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;6-[5-(4-플루오로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;6-[5-(4-클로로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;6-[5-(2,4-디클로로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;6-[5-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일]-피리딘-3-설폰아미드;6-(3-메틸-5-페닐-피라졸-1-일)-피리딘-3-설폰아미드 중에서 선택된 화합물.
- 하기 화학식 2의 하이드라진 유도체를 용매중에서 산촉매의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:[화학식 2]
[화학식 3]
상기식에서R1, R2 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020010085855A KR100840909B1 (ko) | 2001-12-27 | 2001-12-27 | 신규한 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020010085855A KR100840909B1 (ko) | 2001-12-27 | 2001-12-27 | 신규한 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030055777A KR20030055777A (ko) | 2003-07-04 |
| KR100840909B1 true KR100840909B1 (ko) | 2008-06-24 |
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ID=32214028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020010085855A KR100840909B1 (ko) | 2001-12-27 | 2001-12-27 | 신규한 1-피리디노-5-페닐-피라졸 유도체 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100840909B1 (ko) |
-
2001
- 2001-12-27 KR KR1020010085855A patent/KR100840909B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, pp. 2777-2782, 1998 * |
| Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, pp. 3443-3448, 1998 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030055777A (ko) | 2003-07-04 |
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