JP4060798B2 - シクロオキシゲナーゼ−2の阻害剤として選択性の優れたビピリジニル誘導体 - Google Patents
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Description
Rは、水素;非置換の、又はハロゲン原子又はヒドロキシにより置換されたC1-C6-アルキル;C3-C7-シクロアルキル;非置換の、又はC1-C3-アルキルにより置換されたC1-C5-アルケニル;C1-C3-アルコキシ-C1-C5-アルキル;アリール-C1-C5-アルキル;非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたフェニル;窒素、硫黄及び酸素から選択されたヘテロ原子を含有し、非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたヘテロアリール;を示す。
3-イソプロピルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル;
3-シクロペンチルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル;
3-シクロヘキシルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル;
6'-メチルスルホニル-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-2,3'-ビピリジニル;
(R)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール;及び
(S)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール。
5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリジンの製造
2,5-ジブロモピリジン(5g)にナトリウムチオメトキシド(1.4g)を入れ、ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解した後、5時間の間還流させた。反応が完結すると水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧蒸留した後、シリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:15)で分離してオイル相の前記物質(3.47g、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.56(d,1H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=8Hz),2.52(s,3H)
5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジンの製造
5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリジン(3.47g)をメタノール:ジクロロメタン=1:5(v/v)の溶媒に溶解した後、マグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレートを徐々に滴加した。滴加後、常温で3時間程度置いた後、反応が完結するとマグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサハイドレートを濾過し、重曹及び塩水を入れて薄めた後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧蒸留して白色の固体として前記物質(3.7g、92%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.09(d,1H,J=8Hz),7.96(d,1H,J=8Hz),3.24(s,3H)
2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンの製造
5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジン(1.6g)と、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(390mg)を入れ、エチレングリコールジメチルエーテル(30ml)に溶解した後、ヘキサメチルジスズ(3.2ml)を入れて15時間の間還流させた。反応が完結すると濾過し、溶媒を減圧蒸留した後、酢酸エチルで抽出した。このとき得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:6)で分離して前記物質(1.6g、74%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.01(d,1H,J=8Hz),7.96(d,1H,J=8Hz),3.17(s,3H),0.36(s,9H)
2-ブロモ-3-イソプロピルオキシピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温で2-ブロモプロパン(0.53ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(300mg、48%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,1H,J=2Hz),7.29-7.26(m,2H),4.53(h,1H),1.39(s,3H),1.38(s,3H)
2-ブロモ-3-シクロペンチルオキシピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温でブロモシクロペンタン(0.63ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(480mg、60%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,1H,J=2Hz),7.29-7.26(m,2H),4.33(q,1H),1.90(m,6H),1.87(m,2H)
2-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温でブロモシクロヘキサン(0.7ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(220mg、30%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,1H,J=2Hz),7.29-7.26(m,2H),4.33(q,1H),1.95-1.93(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.60-1.41(m,6H)
2-ブロモ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-ピリジンの製造
水素化ナトリウム(160mg)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドに溶解された2-ブロモ-3-ピリジノール(500mg)を徐々に滴加した後、再び常温で1-クロロ-3-メチル-2-ブテン(0.63ml)を入れて5時間の間反応させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してオイル相の前記物質(600mg、86%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,1H,J=2Hz),7.29-7.26(m,2H),5.45(t,1H),4.59(d,2H,J=4Hz),1.82(s,3H),1.73(s,3H)
(R)-3-(2-ブロモピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
2-ブロモ-3-ピリジノール(230mg)に炭酸カリウム(216mg)を入れ、メチルエチルケトン(10ml)に溶解して30分程度反応させた後、(R)-3-ブロモ-2-メチル-1-プロパノール(0.21ml)を入れて100℃で3時間の間還流させた。炭酸カリウムのみを濾過した後、シリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して前記物質(260mg、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,1H,J=2Hz),7.29-7.26(m,2H),4.1-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.7-3.65(m,1H),3.63-3.60(m,1H),2.27(m,1H),1.09(d,3H,J=4Hz)
(S)-3-(2-ブロモピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
2-ブロモ-3-ピリジノール(230mg)に炭酸カリウム(216mg)を入れ、メチルエチルケトン(10ml)に溶解して30分程度反応させた後、(S)-3-ブロモ-2-メチル-1-プロパノール(0.21ml)を入れて100℃で3時間の間還流させた。炭酸カリウムのみを濾過した後、シリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して前記物質(260mg、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,1H,J=2Hz),7.29-7.26(m,2H),4.1-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.7-3.65(m,1H),3.63-3.60(m,1H),2.27(m,1H),1.09(d,3H,J=4Hz)
3-イソプロピルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-イソプロピルオキシピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して、前記物質(80mg、60%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ9.3(s,1H),8.57(d,1H,J=8Hz),8.32(d,1H,J=4Hz),8.14(d,1H,J=4Hz),7.34-7.30(m,2H),4.66(h,1H,J=12Hz),3.25(s,3H),1.37(s,3H),1.35(s,3H)
3-シクロペンチルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-シクロペンチルオキシピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して、前記物質(89mg、68%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ9.28(s,1H),8.5(d,1H,J=8Hz),8.26(d,1H,J=4Hz),8.07(d,1H,J=4Hz),7.28-7.20(m,2H),4.81(q,1H,J=12Hz),3.19(s,3H),1.9-1.83(m,4H),1.72-1.60(m,4H)
3-シクロヘキシルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-シクロヘキシルオキシピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して、前記物質(90mg、70%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ9.38(s,1H),8.58(d,1H,J=8Hz),8.33(d,1H,J=4Hz),8.14(d,1H,J=4Hz),7.35-7.25(m,2H),4.38(q,1H,J=12Hz),3.24(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.60-1.41(m,6H)
6'-メチルスルホニル-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-2,3'-ビピリジニルの製造
2-ブロモ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)ピリジン(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して、前記物質(100mg、80%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ9.36(s,1H),8.59(d,1H,J=8Hz),8.34(d,1H,J=4Hz),8.11(d,1H,J=4Hz),7.34-7.31(m,2H),5.43(t,1H),4.63(d,2H,J=4Hz),3.24(s,3H),1.78(s,3H),1.67(s,3H)
(R)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(R)-3-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して、前記物質(84mg、65%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ9.31(s,1H),8.55(d,1H,J=8Hz),8.35(d,1H,J=4Hz),8.14(d,1H,J=4Hz),7.23(d,1H,J=8Hz),7.32(t,1H),4.11-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.7-3.65(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.26(s,3H),2.27(m,1H),1.09(d,3H,J=4Hz)
(S)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールの製造
(S)-3-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール(100mg)に、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg)を入れ、ここに2-メチルスルホニル-5-トリメチルスズピリジンを添加した後、1-メチルピロリドン(5ml)を溶媒として入れて15時間の間還流させた。この懸濁液に水を入れて薄めた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた後、減圧蒸留してシリカゲル上で属性クロマトグラフィー(酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)で分離して、前記物質(90mg、70%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ9.31(s,1H),8.55(d,1H,J=8Hz),8.35(d,1H,J=4Hz),8.14(d,1H,J=4Hz),7.238(d,1H,J=8Hz),7.32(t,1H),4.11-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.7-3.65(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.26(s,3H),2.27(m,1H),1.09(d,3H,J=4Hz)
シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性
1.実験方法
本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害活性を薬理学的に検証するために、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2に対する酵素阻害作用を、次のように二つの方法で測定した。
1)U-937を利用したシクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果の検討
培養されたU-937(人間リンパ腫細胞、韓国細胞株バンクから入手)を遠心分離して集めた後、1xHBSS(Hank's balanced salt solutin)を利用して1x106細胞/mlの濃度に希釈して、12-ウェルプレートのウェル当たり1mlずつ分株する。ここに、 DMSOに溶解して適正濃度に希釈した検討試料溶液及びDMSOビークルを5μLずつ入れて混ぜた後、37℃、CO2のインキュベーターで15分間培養する。基質として用いられるアラキドン酸をエタノールに10mM濃度に溶解して生成した保存液を1xHBSSで10倍希釈して溶液1mMを用意する。物質を処理した各ウェルにアラキドン酸溶液1mMを10μLずつ加えて混ぜた後、37℃、CO2のインキュベーターで30分間培養する。各ウェルの細胞溶液を遠心分離管に集めた後、4℃、10,000rpmで5分間遠心分離する。遠心分離により集められた細胞と分離された上澄み液中に存在するPGE2の濃度をモノクローナルキット(Cayman Chemicals)を利用して定量し、実験物質処理群の濃度をビークル群の濃度と比較して各物質のPGE2の生成抑制率を求めることで、シクロオキシゲナーゼ-1酵素に対する物質の抑制効果を求める。
2)Raw264.7 細胞株を利用したシクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果の検討
Raw264.7 細胞(韓国細胞株バンクから入手)を12ウェルプレートの各ウェル当たり2x106個ずつシーディング(seeding)した後、アスピリン250μMを処置して、37℃でCO2のインキュベーターで2時間培養する。新しい培地に取り替えた後、それぞれの検討試料を処理して30分間培養する。ここに、ウェル当たりインターフェロンγ(100ユニット/ml)とリポ多糖類(LPS、100ng/ml)を処置した後18時間培養する。その後、培地を他の管に移した後、EIAキット(Cayman Chemicals)を利用してPGE2の定量を行う。
Claims (3)
- 下記化学式1のビピリジニル誘導体、これの薬学的に許容される塩及び光学異性体:
Rは、水素;非置換の、又はハロゲン原子又はヒドロキシにより置換されたC1-C6-アルキル;C3-C7-シクロアルキル;非置換の、又はC1-C3-アルキルにより置換されたC1-C5-アルケニル;C1-C3-アルコキシ-C1-C5-アルキル、アリール-C1-C5-アルキル;非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたフェニル;あるいは、窒素、硫黄及び酸素から選択されたヘテロ原子を含有し、非置換の、又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルにより置換されたヘテロアリール;を示す。 - 3-イソプロピルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル;
3-シクロペンチルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル;
3-シクロヘキシルオキシ-6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジニル;
6'-メチルスルホニル-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)-2,3'-ビピリジニル;
(R)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノール;及び
(S)-3-(6'-メチルスルホニル-2,3'-ビピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-1-プロパノールから選択された請求項1記載の化合物。
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