EA003399B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДАЗО[1, 2a]АЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ COX-2 ИНГИБИТОРЫ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДАЗО[1, 2a]АЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ COX-2 ИНГИБИТОРЫ Download PDF

Info

Publication number
EA003399B1
EA003399B1 EA200100212A EA200100212A EA003399B1 EA 003399 B1 EA003399 B1 EA 003399B1 EA 200100212 A EA200100212 A EA 200100212A EA 200100212 A EA200100212 A EA 200100212A EA 003399 B1 EA003399 B1 EA 003399B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazo
methylsulfonylphenyl
pyridine
aminosulfonylphenyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
EA200100212A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100212A1 (ru
Inventor
Карлес Фарреронс Гальеми
Игнасио-Хосе Микель Боно
Ана Мария Фернандес Серрат
Карлос Монсеррат Видаль
Кармен Лагунас Арналь
Ферран Хименес Гвасч
Андрес Фернандес Гарсия
Original Assignee
Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А. filed Critical Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А.
Publication of EA200100212A1 publication Critical patent/EA200100212A1/ru
Publication of EA003399B1 publication Critical patent/EA003399B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где А и В выбирают из группы, состоящей из N и СН, при условии, что если А представляет N, тогда и В представляет N; Rвыбирают из группы, состоящей из СНи NH; Rи Rвыбирают из группы, состоящей из Н, СН, Br, Cl, СОСНи ОСН; и R, Rи Rвыбирают из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, (C-С)алкила, трифторметила, (C-С)алкокси и трифторметокси. Соединения формулы (I) получают в результате реакции замещенного аминоазина с замещенным 2-бром-2-(4-R-сульфонилфенил)-1-фенилэтаноном в полярном растворителе. Эти новые соединения ингибируют СОХ-2 с высокой селективностью по отношению к СОХ-1. Их можно использовать для лечения воспалений и/или опосредствованных циклооксигеназой заболеваний, причем они обладают дополнительным преимуществом пониженного потенциала стимулирования возникновения язвенных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым СОХ-2 ингибиторам, нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам, к способам их получения и к их использованию для лечения и профилактики.
Область изобретения
Классически, основным механизмом действия нестероидных противовоспалительных лекарств было ингибирование циклооксигеназы. Этот фермент трансформирует арахидоновую кислоту в простагландине Н2, который последовательно трансформируется в другие простагландины, простациклины или тромбоксаны. Недавно было доказано существование двух изоформ циклооксигеназы, а именно СОХ-1 и СОХ-2. Несмотря на то, что они эквивалентны в отношении 60% их строения, у них существуют важные функциональные различия.
СОХ-1 представляет конструктивный фермент, встречающийся в большинстве тканей человека, и в настоящее время рассматривается как ответственный за несколько физиологических функций. Он синтезирует простаноиды в ответ на стимулы, продуцируемые циркулирующими гормонами, которые контролируют физиологические клеточные процессы (ТхА2 в тромбоцитах, РО12 в эндотелии, РОЕ2 в почках и слизистой оболочке кишечника и т.д). Эти гормоны необходимы для поддержания сосудистого гомеостаза и функций желудка и почек.
Совсем недавно был секвенирован, охарактеризован и клонирован ген для второй индуцируемой формы циклооксигеназы (СОХ-2). СОХ-2 является индуцируемым ферментом, обычно не детектируемым в большинстве тканей, но его экспрессия существенно возрастает во время воспалительных процессов. Было показано, что индуцирование СОХ-2 происходит в фибробластах, макрофагах, эпителиальных клетках кишечника и бронхов, в результате экспонирования провоспалительным агентам, таким как эндотоксины, цитокины и факторы роста. СОХ-2 экспрессия наблюдалась на различных животных моделях острых или хронических воспалений.
Обнаружение индуцируемого изофермента СОХ-2, отличающегося от структурного фермента СОХ-1, возобновило интерес к разработке новых нестероидных противовоспалительных лекарств для лечения воспалений, так как предполагается, что благоприятное действие этих лекарств будет связано с их активностью в отношении СОХ-2, тогда как связанные с ними побочные эффекты будут связаны с их активностью в отношении СОХ-1. Желательно иметь новые фармацевтические противовоспалительные лекарственные средства с предпочтительным селективным ингибированием СОХ-2 по сравнению с СОХ-1. Эти лекарственные средства с противовоспалительными, антипиретическими и анальгезирующими активностями, которые аналогичны обычным нестероидным про тивовоспалительным лекарственным средствам, могут обладать противораковым действием, но при значительном уменьшении нежелательных побочных эффектов. В частности, такие соединения должны иметь пониженную токсичность для желудочно-кишечного тракта, более слабое побочное действие на почки и значительно реже вызывать кровотечения.
В патентной заявке \¥О 96/31509 раскрыты имидазо [1,2а]пиридины с 4-сульфонилфенильными радикалами в 2-положении конденсированной гетероциклической системы в качестве селективных СОХ-2 ингибиторов общей формулы
В патентных заявках XVО 92/10190 и XVО 96/03387 раскрыты структуры близких соединений для лечения воспалений.
Однако имидазо[1,2а]азины с 4-сульфонилфенильными радикалами в 3 положении (вместо 2 положения) конденсированной гетероциклической системы, которые являются объектом настоящего изобретения, никогда не были химически охарактеризованы ранее. Обнаружено, что они демонстрируют заметное и неожиданное селективное СОХ-2 ингибирование.
Краткое содержание изобретения
В настоящем изобретении предложены новые замещенные имидазо[1,2а]азины формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и их сольваты, где А и В независимо выбирают из N и СН, при условии, что если А представляет Ν, тогда и В также представляет Ν; В1 выбирают из группы, состоящей из СН3 и ΝΗ2, предпочтительно СН3; В2 и В3 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, С1, Вг, сОсН3 и ОСН3, предпочтительно Н; В4, В5 и В6, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, (С1-С3)алкила, трифторметила, (С1-С3)алкокси и трифторметокси.
Предпочтительно В4, В5 и В6 выбирают из группы, состоящей из Н, метила, изопропила, Е, С1, метокси и этокси.
Соединения формулы (I), в которых А представляет СН, а В представляет Ν, предпочтительны.
к5
(I)
Если А представляет СН, а В представляет Ν, тогда имидазо[1,2а]азины формулы (I) называются имидазо[1,2а]пиримидинами, а конкретные их примеры обозначены здесь буквами (1а, 1Ь...). Если А представляет N и В представляет Ν, тогда имидазо[1,2а]азины формулы (I) называются имидазо[1,2а]триазинами, и конкретные их примеры обозначают двумя буквами (1аа, 1ЬЬ...). Если А представляет СН и В представляет СН, тогда имидазо [1,2а] азины формулы (I) называются имидазо[1,2а]пиридинами, и конкретные их примеры обозначают тремя буквами (1ааа, 1ЬЬЬ...). Для установления номенклатуры этих конденсированных кольцевых систем была использована нумерация, разъясняемая далее, которая эквивалентна нумерации, использованной в \νϋ 96/31509 для соединений с аналогичной структурой.
Перечисленные далее соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными, и приведены соответствующие им химические сдвиги в спектрах ядерного магнитного резонанса. Химические сдвиги (δ) в спектрах Ή ЯМР даны в миллионных долях (мд) по отношению к тетраметилсилану (ТМС); спектры записаны на спектрометре с рабочей частотой 300 МГц для соединений в соответствующих дейтерированных растворителях. Использованы следующие сокращения: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, дд - дублет дублетов, тд - триплет дублетов, м -мультиплет.
В настоящем изобретении раскрыт также синтез некоторых из следующих соединений.
Да) 2-Фенил-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиримидин.
Ή ЯМР (СИС13 300 МГц): δ 3,17 (с, 3Н),
6.92 (дд,1Н), 7,32-7,34 (м, 3Н), 7,65-7,71 (м, 4Н),
8,10 (д, 2Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,62 (дд, 1Н).
ДЬ) 2-(4-Метилфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (СИС13 300 МГц): δ 2,35 (с, 3Н),
3,17 (с, 3Н), 6,91 (м, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,56 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н).
Дс) 2-(4-Фторфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (СИС13 300 МГц): δ 3,18 (с, 3Н),
6.93 (дд, 1Н), 7,00-7,06 (м, 2Н), 7,63-7,70 (м, 4Н),
8,10 (д, 2Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,63 (дд, 1Н).
(И) 2-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин.
Ή ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 3,31 (с, 3Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 8,11 (д, 2Н), 8,61-8,66 (м, 2Н).
Де) 2-(4-Бромфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин.
Ή ЯМР (СИС13 300 МГц): δ 3,18 (с, 3Н),
6,97 (дд, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 8,12 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н), 8,63 (д, 1Н).
(Я) 2-(4-Метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (СИС13 300 МГц): δ 3,17 (с, 3Н),
3,82 (с, 3Н), 6,88 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н).
Дд) 2-(4-Этоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (С12С13 300 МГц): δ 1,42 (т, 3Н),
3,17 (с, 3Н), 3,95-4,14 (м, 2Н), 6,83-7,00 (м, 3Н),
7,60 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,59 (дд, 1Н).
(I!) 2-(3,4-Диметилфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин.
Ή ЯМР (С12С13 300 МГц): δ 2,24 (с, 3Н),
2,26 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 6,91 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
(Б) 2-(3-Метил-4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (С12С13 300 МГц): δ 2,18 (с, 3Н),
3,16 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,72 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,09 (д, 2Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,58 (дд, 1Н).
(I)) 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (С12С13 300 МГц): δ 3,19 (с, 3Н),
3,90 (с, 3Н), 6,88-6,93 (м, 2Н), 7, 37-7,46 (м, 2Н),
7,71 (д, 2Н), 8,13 (д, 2Н), 8,32 (дд, 2Н), 8,61 (дд, 1Н).
(Я) 2-(3 -Хлор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин.
Ή ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 3,31 (с, 3Н),
3,85 (с, 3Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 8,12 (д, 2Н), 8,57-
8,62 (м, 2Н).
(П) 2-(3,4-Диметоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (С12С13 300 МГц): δ 3,17 (с, 3Н),
3,85 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,75 (д, 1Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 8,13 (д, 2Н),
8,34 (дд, 1Н), 8,62 (дд, 1Н).
Дт) 7-Метил-2-(4-метилфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 2,56 (с, 3Н),
3,30 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 6,91-6,95 (м, 3Н), 7,50 (д, 2Н), 7,77 (д, 2Н), 8,08 (д, 2Н), 8,46 (д, 1Н).
Ди) 7-Метил-2-(3,4-диметилфенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
Ή ЯМР (С12С13 300 МГц): δ 2,23 (с, 3Н),
2,25 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 8,06 (д, 2Н), 8,20 (д, 1Н).
До) 2-(4-Метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
'Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 2,30 (с, 3Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,47-7,49 (м, 4Н), 7,72 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 8,57-8,58 (м, 2Н).
(1р) 2-(3 -Фтор-4-метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 3,84 (с, 3Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,74 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 8,54 (дд, 1Н), 8,60 (дд, 1Н).
(ГС) 2-(2-Метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин.
'Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 2,12 (с, 3Н), 7,11-7,27 (м, 5Н), 7,39 (с, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,20 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н).
(1г) 2-(4-Фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 6,02 (с, 2Н),
6,89 (д, 1Н), 7,02-7,09 (м, 4Н), 7,80 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,56-8,60 (м, 2Н).
(1з) 2-(2-Хлорфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
' Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,09 (дд, 1Н),
7,28 (с, 2Н), 7,57-7,84 (м, 8Н), 8,30 (дд, 1Н), 8,67 (дд, 1Н).
(Й) 2-(3-Фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин.
'Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,08 (с, 1Н),
7,16 (с, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 7,51 (с, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 8,57 (д, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
(1и) 2-(3 -Хлорфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин.
' Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,07 (дд, 1Н), 7,35-7,44 (м, 3Н), 7,51 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 8,57 (дд, 1Н), 8,64 (дд, 1Н).
(1аа) 2-Фенил-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2а][1,2,4]триазин.
'Н ЯМР (СОС13 300 МГц): δ 3,15 (с, 3Н), 7,37-7,42 (м, 3Н), 7,70-7,76 (м, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 8,39 (д, 1Н), 8,54 (д, 1Н).
(1ЬЬ) 2-(4-Фторфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а][1,2,4]триазин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 3,15 (с, 3Н), 7,09 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 8,07 (м, 2Н), 8,39 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н).
(1сс) 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 3,16 (с, 3Н),
3,93 (с, 3Н), 6,95 (т, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 8,08 (д, 2Н), 8,38 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н).
(1бб) 2-Фенил-3-(4-аминосульфонилфенил) имидазо [1,2а][1,2,4]-триазин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,39-7,41 (м, 3Н), 7,51 (с, 2Н), 7,64-7,67 (м, 2Н), 7,77 (д, 2Н),
7,96 (д, 2Н), 8,65 (м, 2Н).
(1ее) 2-(2-Фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а]-[1,2,4]триазин.
'|| ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,18-7,25 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 3Н), 7,49-7,51 (м, 1Н), 7,63-
7,64 (м, 2Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,86-7,88 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,70-8,73 (м, 2Н).
(1ГГ) 2-(2-Хлорфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,35 (с, 2Н), 7,44-7,60 (м, 4Н), 7,65 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,72 (д, 1Н), 8,77 (д, 1Н).
(1дд) 2-(3 -Метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 2,31 (с, 3Н),
7,21 (т, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,64 (с, 2Н).
(1йй) 2-(3 -Фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,18-7,25 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 5Н), 7,78 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н),
8,66 (д, 2Н).
(1ааа) 2-Фенил-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 3,17 (с, 3Н),
6,88 (тд, 1Н), 7,27-7,36 (м, 4Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 8,05-8,11 (м, 3Н).
(1ЬЬЬ) 2-(4-Фторфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 3,21 (с, 3Н),
6.88 (м, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 8,05-8,12 (м, 3Н).
(1ссс) 2-(4-Метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 3,17 (с, 3Н),
3,82 (с, 3Н), 6,78-6,90 (м, 3Н), 7,27 (м, 3Н), 7,52 (д, 2Н), 7,65-7,74 (м, 3Н), 8,02-8,12 (м, 3Н).
(1ббб) 2-(4-Этоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 1,41 (т, 3Н),
3.16 (с, 3Н), 4,04 (кв, 2Н), 6,78-6,88 (м, 3Н), 7,26 (ддд, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,54-7,64 (м, 3Н), 8,02-
8,10 (м, 3Н).
(1еее) 2-(4-Изопропоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (СОС13 300 МГц): δ 1,34 (д, 6Н),
3.17 (с, 3Н), 4,56 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 3Н), 7,27-
7,33 (м, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 8,04-8,11 (м, 3Н).
(1ГГГ) 2-(3 -Метил-4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 2,20 (с, 3Н),
3,16 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,72 (д, 1Н), 6,83 (тд, 1Н), 7,21-7,30 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,68-7,76 (м, 3Н), 8,04-8,10 (м, 3Н).
(1ддд) 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридин.
'Н ЯМР (СИСЬ 300 МГц): δ 3,18 (с, 3Н),
3.89 (с, 3Н), 6,83 (тд, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 7,24-7,32 (м, 3Н), 7,68-7,74 (м, 3Н), 8,03 (д, 1Н), 8,10 (д, 2Н).
(1ййй) 2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридин.
Ί
Ίΐ ЯМР (СОСГ 300 МГц): δ 3,17 (с, 3Н),
3.91 (с, 3Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 7,26-7,37 (м, 2Н),
7,68-7,74 (м, 4Н), 8,04 (д, 1Н), 8,10 (д, 2Н).
(Ιίίί) 2-(3,4-Диметоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
1Н ЯМР (ΟΌΟ13 300 МГц): δ 3,16 (с, 3Н),
3,83 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 6,83 (тд, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,72 (д, 2Н),
7,78 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,10 (д, 2Н).
(кщ) 7-Метил-2-(4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридин.
'Н ЯМР (ΟΌΟ13 300 МГц): δ 2,43 (с, 3Н),
3,16 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 7,66 (д, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 8,05 (д, 2Н).
(1ккк) 6-Метил-2-(4-этоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (СОСГ 300 МГц): δ 1,41 (т, 3Н),
2,32 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 4,03 (кв, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,66-7,69 (м, 3Н),
7,81 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н).
(Ι111) 6-Хлор-2-(4-этоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (ΟΌΟ13 300 МГц): δ 1,41 (т, 3Н),
3,18 (с, 3Н), 4,04 (кв, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 7,03 (дд, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,68 (м, 3Н), 8,04 (д, 1Н), 8,11 (д, 2Н).
(1ттт) 6-Бром-2-(4-этоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридин.
'Н ЯМР (С1)С1; 300 МГц): δ 1,41 (т, 3Н),
3,18 (с, 3Н), 4,04 (кв, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,63-7,69 (м, 3Н), 8,11 (м, 3Н).
(Ιηηη) 2-(2-Метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 2,08 (с, 3Н),
6,98 (т, 1Н), 7,15-7,23 (м, 4Н), 7,37 (м, 3Н), 7,52 (д, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 8,42 (д, 1Н).
(Ιοοο) 2-(2-Фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
'Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 7,01 (т, 1Н),
7,14 (т, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,38-7,42 (м, 4Н), 7,54-
7,74 (м, 4Н), 7,89 (м, 2Н), 8,28 (д, 1Н).
(Ιρρρ) 2-(3-Метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 2,27 (с, 3Н),
6.92 (т, 1Н), 7,07-7,25 (м, 3Н), 7,34 (м, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,66-7,71 (м, 3Н), 7,99 (д, 2Н), 8,12 (дд, 1Н).
(Ιςςς) 2-(3-Фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
' Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 6,93 (тд, 1Н), 7,09-7,15 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н), 7,57 (с, 2Н),
7,68-7,74 (м, 3Н), 8,01 (д, 2Н), 8,11 (д, 1Н).
(Ιπτ) 2-Фенил-3-(4-аминосульфонилфенил) имидазо[1,2а]пиридин.
' Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 6,92 (тд, 1Н), 7,28-7,37 (м, 4Н), 7,48 (с, 2Н), 7,57 (дд, 2Н), 7,66-7,71 (м, 3Н), 8,00 (д, 2Н), 8,11 (д, 1Н).
(Ιδδδ) 2-(4-Фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 6,92 (т, 1Н),
7,18 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,55-7,59 (м, 4Н), 7,67-
7,72 (м, 3Н), 7,99 (д, 2Н), 8,12 (д, 1Н).
(Ιΐΐΐ) 2-(4-Метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 3,75 (с, 3Н),
6.90 (д, 3Н), 7,33 (т, 1Н), 7,48-7,51 (м, 4Н), 7,64-
7,71 (м, 3Н), 8,00 (д, 2Н), 8,10 (д, 1Н).
(киш) 2-(3 -Метил-4-метоксифенил)-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридин.
'Н ЯМР (ДМСО МГц): δ 2,11 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 6,83-6,89 (м, 2Н), 7,22-7,31 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,62-7,70 (м, 3Н), 7,89 (д, 2Н), 8,09 (д, 1Н).
(Ιννν) 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 3,83 (с, 3Н),
6.91 (тд, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,27-7,39 (м, 3Н), 7,49 (с, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н).
(Штете) 2-(3 -Хлор-4-метоксифенил)-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 3,84 (с, 3Н),
6.92 (тд, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,31-7,41 (м, 2Н), 7,49 (с, 2Н), 7,64-7,74 (м, 4Н), 8,01 (д, 2Н), 8,09 (д, 1Н).
(Ιχχχ) 2-(3,4-Дифторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридин.
1Н ЯМР (ДМСО 300 МГц): δ 6,94 (т, 1Н), 7,33-7,41 (м, 3Н), 7,50 (с, 2Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,67-7,74 (м, 3Н), 8,02 (д, 2Н), 8,10 (д, 1Н).
Еще более предпочтительны соединения 2(4-фторфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиримидин Цс). 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидин (И) и 2-(4-этоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин (Ι§), которые обладают специфической селективной СОХ-2 ингибирующей активностью, как представлено в таблице.
Объектом настоящего изобретения является подходящий способ получения замещенных имидазо [1,2а] азинов формулы (Ι). Этот способ включает конденсацию аминоазина формулы (ΙΙΙ) с 2-бром-2-(4-К?-сульфонилфенил)-1фенилэтаноном формулы (ΙΙ) в полярном растворителе
Промежуточные (ΙΙ) и (ΙΙΙ) получают из известных соединений.
Если К1 представляет СН3, новые замещенные имидазо [1,2а] азины формулы (Ι) (К1=СН3) можно получить в соответствии со схемой синтеза, представленной на схеме 1, которая представлена в следующих трех абзацах.
Схема 1
(I, к1 - сн3)
Продукт СОХ-2 (ИК50; мкМ) СОХ-1 (ИК50; мкМ)
Да) 5,5 >50
ДЬ) 10 >50
Дс) 2,9 >50
(М) >10 >50
(II) 1,4 25
Дд) 1,0 50
ДР) 2,8 >50
(II) 2,2 30
Дк) 3,9 61
Дп) 4,2 2
До) 4,5 >50
Дз) 10 100
(II) 10 50
Даа) 3,1 76
ДЬЬ) 2,2 50
(Ш) 3,8 >50
(1§в) 2,8 10
дщ 10 100
Дссс) 3,3 40
(Μάά) 3,5 80
(ИИ) 1,0 45
Дййй) 6,8 82
Дипп) >5 >100
(1ррр) 3,1 50
Дяяя) >10 >100
(1иии) 1,7 25
Индометацин 0,4 0,21
(С1-С3)алкила, трифторметила, (С1-С3)алкокси и трифторметокси.
Далее, если К1 представляет СН3, К6=Н, Р, С1, Вг, (С1-С3)алкил, трифторметил, (С1-С3)алкокси и трифторметокси, К4=К5=Н.
Далее, если К1 представляет СН3, К4=К6= (С1-С3)алкил и К5=Н или К5=К6=(С1-С3)алкил и К4=Н.
Первой стадией является ацилирование Фриделя-Крафтса замещенного бензольного соединения (2) ацилгалогенидом (1), с использованием дихлорметана, 1,2-дихлорэтана или замещенного бензольного соединения в качестве растворителя, до получения кетона (3). Затем тиоэфир кетона (3) последовательно окисляют окисляющим агентом (например, м-хлорпербензойной кислотой (МСРВА), перекисью водорода (Н2О2), или перборатом натрия (ИаВО3)), и αбромируют, получая замещенные 2-бром-2-(4метилсульфонилфенил)-1-фенилэтаноны (II, К1=СН3) с хорошими выходами. На последней стадии бромкетоны (II, К1=СН3) обрабатывают эквимолярным количеством или избытком аминоазина (III), в нагретом (например, кипящем с обратным холодильником) полярном растворителе (например, ацетонитриле, этаноле или третбутиловом спирте), необязательно в присутствии основания (например, карбоната калия). Соединения (I, К1=СН3) можно выделить в виде свободного основания, или можно обработать фармацевтически приемлемыми кислотами, получая соли присоединения кислот.
Если К1 представляет ΝΗ2, новые замещенные имидазо[1,2а]азины формулы (I, К1= ΝΗ2) можно получить в соответствии со схемой синтеза, представленной на схеме 2. Замещенные кетоны (6) вначале обрабатывают хлорсульфоновой кислотой, что дает сульфонилхлорид, а затем аммиаком, получая сульфонамиды (7). Бромирование в α-углеродном положении приводит к получению замещенных 2-бром-2(4-аминосульфонилфенил)-1-фенилэтанонов (II, К1=ИН2).
Эти соединения обрабатывают эквимолярным количеством или избытком аминоазина (III), в нагретом (например, в кипящем с обратным холодильником) полярном растворителе (например, ацетонитриле, этаноле или третбутиловом спирте), необязательно в присутствии основания (например, карбоната калия). Соединения (I, К1=СН3) можно выделить в виде свободных оснований, или можно обработать фармацевтически приемлемыми кислотами, получая соли присоединения кислот.
Если (6) представляет кетон, где К4=Р, С1,
Вг, (С1-С3)алкил, трифторметил, (С1-С3)алкокси и трифторметокси, и К5 и К6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, (С1С3)алкила; или К4=К6=Н, и К5=Р, С1, Вг, (С1-С3) алкил, трифторметил, (С1-С3)алкокси и трифторметокси, кетоны (6) можно получить в соотЕсли К1 представляет СН3, К6=(С1-С3) алкокси и трифторметокси, а К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Р, С1, Вг, ветствии со способом, представленным на схеме 3. Из альдегидов (7) получают замещенные спирты (9) в результате присоединения соответствующего магнийорганического реагента (8), полученного обработкой бензилхлорида или бензилбромида магнием в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире в качестве растворителя.
Последующее окисление замещенного спирта (9) до кетона (6) осуществляют, обрабатывая окисляющим агентом (таким как пиридинийхлорхромат или трет-бутоксид алюминия).
Схема 2
Замещенные имидазо[1,2а]азины формулы (I) ингибируют циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2 (СОХ-1 и СОХ-2) ίη νίίτο, как представлено в таблице. Соединения (I) селективно ингибируют СОХ-2 предпочтительнее, чем СОХ-1.
тивовоспалительным лекарствам, особенно в тех случаях, когда эти лекарства могут быть противопоказаны из-за их побочных эффектов стимулирования язвенных заболеваний.
Соединения формулы (I) могут предотвращать поражения нейронов, ингибируя выработку нейронных свободных радикалов, и их можно использовать для лечения приступов эпилепсии.
Определенные ранее соединения формулы (I) можно использовать для лечения боли, лихорадки и воспалений, сопутствующих различным состояниям, включая ревматическую лихорадку, симптомы, связанные с гриппом и другими вирусными инфекциями, обычную простуду, головную боль, дисменоррею, мигрень, зубную боль, растяжения суставов и сухожилий, миозиты, невралгию, синовиты, артрит, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру и анкилозные спондилиты, тендениты, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема, дерматиты и ожоги, поражения, вызванные хирургическими и зубоврачебными процедурами. Эти соединения могут также ингибировать клеточные и неопластические трансформации и рост опухолевых метастазов, и, следовательно, их можно использовать для лечения раковых заболеваний, таких как рак ободочной кишки. Соединения формулы (I) можно использовать для лечения и/или профилактики опосредствованных циклооксигеназой заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия и ангиогенез опухолей.
Соединения формулы (I) могут также ингибировать спазмы гладкой мускулатуры, вызванные простаноидами, и могут также быть полезными для лечения дисменорреи и при преждевременных родах. Их можно также использовать для лечения нарушений познавательных функций, таких как деменция, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь Паркинсона, болезнь Креутцфельд-Якоба, и для лечения остеопороза.
Соединения формулы (I) ингибируют воспалительные процессы, и поэтому их можно использовать для лечения астмы, аллергических ринитов, синдрома респираторных нарушений, желудочно-кишечных нарушений, таких как болезнь Крона, гастрит, воспалительные заболевания кишечника и язвенный колит; и воспалений, сопровождающих другие заболевания, такие как мигрень, нодозный периартрит, тиреоидит, болезнь Ходкинса, склеродома, тяжелая миастения, рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бекета, полимиозит, гингивит и конъюктивит.
Соединения формулы (I) можно использовать для лечения офтальмических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатии, увеит и острые поражения тканей глаза.
Кроме четких вышеприведенных указаний следует понимать, что ссылки на лечение
Благодаря их высокой селективности, описанные соединения можно использовать в качестве альтернативы обычным нестероидным про13 включают как лечение стабильных симптомов, так и их профилактику.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество любого соединения формулы (I) , как определено выше, вместе с соответствующими количествами фармацевтически приемлемых носителей. Среди них наиболее предпочтительны фармацевтические композиции для лечения воспалений, для лечения опосредствованных циклооксигеназой заболеваний, или для селективного ингибирования циклооксигеназы 2 (СОХ-2).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить в любой известной специалистам форме для перорального, ректального введения, поверхностного нанесения, или для введения с помощью инъекций.
Благодаря их высокой СОХ-2 селективности, проиллюстрированной приведенными в таблице результатами, раскрытые соединения можно использовать как альтернативу обычным стероидным противовоспалительным лекарствам, особенно если эти лекарства могут иметь противопоказания из-за их способности способствовать образованию язвенных заболеваний. Следовательно, другим вариантом настоящего изобретения является использование любого из соединений формулы (I), как определено ранее, для получения терапевтического агента для лечения воспалений, для лечения опосредствованных циклооксигеназой заболеваний, для селективного ингибирования циклооксигеназы 2 (СОХ-2), и для лечения раковых заболеваний, особенно рака ободочной кишки.
Примеры
Приведенные далее примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Получение 1-(4-фторфенил)-2(4-метилтиофенил)этанона (промежуточное 3, В4=В5=Н, К=Е).
Смесь фторбензола (181 мл) и алюминийхлорида (18,5 г, 139 ммоль) обрабатывают раствором хлорида 4-метилтиофенилуксусной кислоты (21,9 г, 120 ммоль) в 37 мл фторбензола. После завершения добавления смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и перемешивают в течение 1 ч. Ее экстрагируют хлороформом и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 15,6 г (55%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 2. Получение 1-(4-фторфенил)-2(4-метилсульфонилфенил)этанона (промежуточное 4, В4=В5=Н, К=Е).
Приготавливают раствор 15,5 г (60 ммоль) 1-(4-фторфенил)-2-(4-метилтиофенил)этанона в 2л хлороформа. Затем к раствору порциями до бавляют 3-хлорпербензойную кислоту 36,5 г (148 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, и обрабатывают 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Его сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество промывают смесью гексан/этилацетат (6:1), получая 14,5 г (84%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 3. Получение 2-бром-2-(4метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)этанона (промежуточное II, К?=СН3, В4=В5=Н. К=Е).
Получают смесь 1-(4-фторфенил)-2-(4метилсульфонилфенил)этанона (14,6 г, 50 ммоль) в 210 мл хлороформа и 826 мл СС14. К этой смеси по каплям добавляют раствор 8,0 г (50 ммоль) брома в СС14. После завершения обесцвечивания брома органический слой промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Его сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 14,0 г (70%) целевого соединения в виде твердого вещества.
Пример 4. Получение 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1-(4-метоксифенил)этанона (промежуточное II, К?=СН3, В4=В5=Н. В6=МеО).
Указанное в заголовке соединение получают из анизола и хлорида 4-метилтиофенилуксусной кислоты в хлороформе, используя способ примеров 1, 2 и 3.
Пример 5. Получение 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1-фенилэтанона (промежуточное II, К?=СН3, В4=В5=В6=Н).
Указанное в заголовке соединение получают из бензола и хлорида 4-метилтиофенилуксусной кислоты в хлороформе, используя способ примеров 1, 2 и 3.
Пример 6. Получение 2-бром-1-(3-фтор-4метоксифенил)-2-(4-метилсульфонилфенил) этанона (промежуточное II, К?=СН3, К.4=Н, В5=Е, ВМеО).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-фторанизола и хлорида 4метилтиофенилуксусной кислоты в хлороформе, используя способ примеров 1, 2 и 3.
Пример 7. Получение 2-бром-1-(3-хлор-4метоксифенил)-2-(4-метилсульфонилфенил) этанона (промежуточное II, К?=СН3, К.4=Н, В5=С1, В МеО).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-хлоранизола и хлорида 4-метилтиофенилуксусной кислоты в хлороформе, используя способ примеров 1, 2 и 3.
Пример 8. Получение 3-(4-метилсульфонилфенил)-2-(4-фторфенил)имидазо [1,2а]пиримидина (продукт Тс).
Раствор 3,0 г 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)этанона (промежуточное II, К1=СН3, К4=К5=Н, К6=Р) в 300 мл третбутилового спирта обрабатывают 15,0 г 2аминопиримидина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем оставляют остывать. После концентрирования остаток обрабатывают дихлорметаном и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выделяют, и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент отфильтровывают, а фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток промывают ацетоном, получая 1,1 г (37%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 9. Получение 2-(4-фторфенил)-3(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4] триазина (продукт ГЬЬ).
Раствор 3,0 г 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)этанона (промежуточное II, К/=СН3, К4=К5=Н, К6=Р) в 200 мл ацетонитрила обрабатывают 10,0 г 3-амино [1,2,4]триазина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения и удаления растворителя, полученный остаток обрабатывают дихлорметаном и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток промывают ацетоном, получая 1,4 г (47%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 10. Получение 2-(4-фторфенил)-3(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридина (продукт ШЬЬ).
Раствор 3,0 г 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил) этанона (промежуточное II, К/=СН3, К4=К5=Н, К6=Р) в 200 мл ацетонитрила обрабатывают 6,0 г 2-аминопиридина. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, и оставляют остывать. После концентрирования остаток обрабатывают дихлорметаном и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток промывают изопропанолом, получая 0,94 г (32%) целевого соединения в виде твердого вещества серого цвета.
Пример 11. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина (продукт II).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1 (4-метоксифенил)этанона (промежуточное II, К.1=СН3, К4=К5=Н, К6=МеО) и 2-аминопиримидина, используя способ примера 8.
Пример 12. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] [1,2,4]триазина.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1(4-метоксифенил)этанона (промежуточное II, К/=СН3, К4=К5=Н, К6=МеО) и 3-амино[1,2,4] триазина, используя способ примера 9.
Пример 13. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина (продукт ксс).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1(4-метоксифенил)этанона (промежуточное II, К.1=СН3, К4=К5=Н, К6=МеО) и 2-аминопиридина, используя способ примера 10.
Пример 14. Получение 2-фенил-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидина (продукт Ει).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1фенилэтанона (промежуточное II, Р1=СН3. К4=К5=К6=Н) и 2-аминопиримидина, используя способ примера 8.
Пример 15. Получение 2-фенил-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4] триазина (продукт Ша).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1фенилэтанона (промежуточное II, К!=СН3, К4= К5=К6=Н) и 3-амино[1,2,4]триазина, используя способ примера 9.
Пример 16. Получение 2-фенил-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридина (продукт !ааа).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-2-(4-метилсульфонилфенил)-1фенилэтанона (промежуточное II, Я1=СН3, К4=К5=К6=Н) и 2-аминопиридина, используя способ примера 10.
Пример 17. Получение 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина (продукт Ц).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2(4-метилсульфонилфенил)этанона (промежуточное II, К1=СН3, К4=Н, К5=Р, К6=МеО) и 2аминопиримидина, используя способ примера 8.
Пример 18. Получение 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазина (продукт кс).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2(4-метилсульфонилфенил)этанона (промежуточное II, К1=СН3, К4=Н, К5=Р, К6=МеО) и 3амино[1,2,4]триазина, используя способ примера 9.
Пример 19. Получение 2-(3-фтор-4метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиридина (продукт Ι§§§).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2(4-метилсульфонилфенил)этанона (промежуточное II, К1=СН3, И II. К5=Е, И МеО) и 2аминопиридина, используя способ примера 10.
Пример 20. Получение 2-(3-хлор-4метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2] пиримидина (продукт 1к).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(4метилсульфонилфенил)этанона (промежуточное II, К1=СН3, И II. В5=С1, И МеО) и 2-аминопиримидина, используя способ примера 8.
Пример 21. Получение 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазина (продукт Ке).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(4метилсульфонилфенил)этанона (промежуточное II, К1=СН3, К4=Н, К5=С1, И МеО) и 3амино[1,2,4]триазина, используя способ примера 9.
Пример 22. Получение 2-(3-хлор-4метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо[1,2 а]пиридина (продукт IΗΗΗ).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(4метилсульфонилфенил)этанона (промежуточное II, К1=СН3, К4=Н, К5=С1, ПМеО) и 2-аминопиридина, используя способ примера 10.
Пример 23. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-фенилэтанона (промежуточное 7, К4=К5=К6=Н).
К 200 мл хлорсульфоновой кислоты, предварительно охлажденной до 0°С ледяным солевым раствором, добавляют порциями 45,0 г 1,2дифенилэтанона. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре, и выливают в 900 г льда, при интенсивном механическом перемешивании. Образующийся твердый осадок отфильтровывают и добавляют к охлажденной ранее смеси ацетона (67 мл) и раствора аммиака в воде (62 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, фильтруют и промывают водой. Полученное твердое вещество промывают кипящим с обратным холодильником ацетоном в течение 30 мин. Его отфильтровывают и сушат в вакууме в присутствии пятиокиси фосфора, 22,5 г (36,0%), получая целевое соединение в виде порошка белого цвета.
Пример 24. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1-фенилэтанона (промежуточное II, К N11-, К4=К5=К6=Н).
К смеси 14,4 г (52 ммоль) 2-(4аминосульфонилфенил)-1-фенилэтанона в 240 мл ледяной уксусной кислоты, перемешиваемой в атмосфере азота, добавляют раствор 24 мл бромистоводородной кислоты в ледяной уксус ной кислоте (33%). К реакционной смеси медленно добавляют 8,4 г (52 ммоль) брома. Все это перемешивают при комнатной температуре до полного обесцвечивания. После концентрирования полученный остаток растворяют в этилацетате (500 мл) . Органический слой промывают дважды 5% водным раствором бикарбоната натрия (2х350 мл) и соляным раствором (350 мл). Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток промывают гексаном, получая 14,9 г (80%) целевого соединения в виде порошка белого цвета.
Пример 25. Получение 2-фенил-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридина (продукт бгг).
Смесь 2,0 г 2-(4-аминосульфонилфенил)-2бром-1-фенилэтанона в 120 мл ацетонитрила обрабатывают 6,0 г 2-аминопиридина. Ее кипятят с обратным холодильником до завершения реакции, оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат, осушающий агент отфильтровывают, и полученный фильтрат выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, получая 640 мг (32%) целевого соединения в виде порошка бледно коричневого цвета.
Пример 26. Получение 2-фенил-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидина.
Смесь 2,0 г 2-бром-2-(4-аминосульфонилфенил)-1-фенилэтанона в 120 мл ацетонитрила обрабатывают 6,0 г 2-аминопиримидина. Эту смесь кипятят с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь оставляют остывать до комнатной температуры, и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют, получая 820 мг (42%) целевого соединения в виде порошка желтого цвета.
Пример 27. Получение 2-фенил-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазина (продукт Иб).
Смесь 4,0 г 2-бром-2-(4-аминосульфонилфенил)-1-фенилэтанона в 200 мл ацетонитрила обрабатывают 10,0 г 3-амино [1,2,4]-триазина. Смесь кипятят с обратным холодильником до окончания реакции, что контролируют с помощью ТСХ. После концентрирования в вакууме полученное твердое вещество обрабатывают этилацетатом и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и один раз соляным раствором. Органический слой сушат, осушающий агент отфильтровывают, и полученный фильтрат концентри19 руют в вакууме. Полученный остаток промывают диэтиловым эфиром и горячим этанолом, и фильтруют, получая 1,9 г (48%) целевого соединения в виде порошка бледно коричневого цвета.
Пример 28. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(4-метоксифенил)этанона (промежуточное 7, К4=К5=Н, К6=ОСН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-фенил-1-(4-метоксифенил)этанона в виде бледно желтого порошка, используя способ примера 23.
Пример 29. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (промежуточное II, Κ?=ΝΗ2, К4=К5=Н, К6=ОСН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(4-метоксифенил)этанона в виде желтого порошка, используя способ примера 24.
Пример 30. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина (продукт Ий).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(4-метоксифенил)этанона в виде порошка желтого цвета, используя способ примера 25.
Пример 31. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина.
Указанное соединение получают из 2-(4аминосульфонилфенил)-2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона в виде порошка желтого цвета, используя способ примера 26.
Пример 32. Получение 2-(4-метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] [1,2,4]триазина.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(4-метоксифенил)этанона в виде порошка желтого цвета, используя способ примера 27.
Пример 33. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(4-метилфенил) этанона (промежуточное 7, К4=К5=Н, К6=СН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-фенил-1-(4-метилфенил)этанона в виде порошка бледно желтого цвета, используя способ примера 23.
Пример 34. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1-(4-метилфенил)этанона (промежуточное II, Κ?=ΝΗ2, К4=К5=Н, К6=СН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(4-метилфенил)этанона в виде порошка белого цвета, используя способ примера 24.
Пример 35. Получение 2-(4-метилфенил)3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидина (продукт Ш).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(4-метилфенил)этанона в виде порошка бледно коричневого цвета, используя способ примера 26.
Пример 36. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)этанона (промежуточное 7, Κ4=Κ5=Η, К6=Е).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-фенил-1-(3-фторфенил)этанона в виде порошка белого цвета, используя способ примера 23.
Пример 37. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1-(4-фторфенил)этанона (промежуточное II, Κ1=ΝΗ2, К4=К5=Н, К6=Е).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)этанона в виде гигроскопического порошка бледно коричневого цвета, используя способ примера 24.
Пример 38. Получение 2-(4-фторфенил)-3(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридина (продукт Пкк).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(4-фторфенил)этанона в виде порошка бледно желтого цвета, используя способ примера 25.
Пример 39. Получение 2-(4-фторфенил)-3(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидина.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(4-фторфенил)этанона в виде порошка бледно желтого цвета, используя способ примера 26.
Пример 40. Получение 2-(4-фторфенил)-3(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4] триазина.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(4-фторфенил)этанона в виде порошка бледного коричнево-зеленого цвета, используя способ примера 27.
Пример 41. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-хлор-4-метоксифенил)этанона (промежуточное 7, К4=Н, К5=С1, К6=ОСН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-фенил-1-(3-хлор-4-метоксифенил) этанона в виде порошка бледно желтого цвета, используя способ примера 23.
Пример 42. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1-(3-хлор-4-метоксифенил)этанона (промежуточное II, Κ?=ΝΗ2, К4=Н, К5=С1, К6=ОСН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-хлор4-метоксифенил)этанона в виде порошка бледно коричневого цвета, используя способ примера 24.
Пример 43. Получение 2-(3-хлор-4метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиридина (продукт !\ν\ν\ν).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(3-хлор-4-метоксифенил)этанона в виде порош21 ка бледно желтого цвета, используя способ примера 25.
Пример 44. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)этанона (промежуточное 7, В4=Н, В5=Р, В6=ОСН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-фенил-1-(3-фтор-4-метоксифенил) этанона в виде порошка бледно коричневого цвета, используя способ примера 23.
Пример 45. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1-(3-фтор-4-метоксифенил) этанона (промежуточное II, Κ1=ΝΗ2, В4=Н, В' И. В ОСН3).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фтор4-метоксифенил)этанона в виде порошка бледно коричневого цвета, используя способ примера 24.
Пример 46. Получение 2-(3-фтор-4метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиримидина (продукт 1р).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-аминосульфонилфенил)-2-бром-1(3-фтор-4-метоксифенил)этанона в виде порошка бледно желтого цвета, используя способ примера 26.
Пример 47. Получение 2-фенил-1-(3фторфенил)этанола (промежуточное 9,
В4 ВН, В' И).
Порошок магния (12,8 г, 527 ммоль) покрывают 30 мл предварительно полученного раствора 82,6 г (483 ммоль) бензилбромида в 500 мл диэтилового эфира. После того, как начинается реакция, остальной раствор добавляют с такой скоростью, чтобы кипение с обратным холодильником не прекращалось во время добавления. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин, и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют 50,0 г (403 ммоль) 3-фторбензальдегида в 250 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Затем смесь обрабатывают 300 мл насыщенного водного раствора аммонийхлорида. Органический слой выделяют, промывают последовательно 500 мл 40% водного раствора бисульфида натрия (дважды), 500 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 300 мл воды. Органический слой сушат, осушающий агент отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме, получая 80,4 г (93%) указанного в заголовке соединение в виде масла желтого цвета, которое можно использовать без дальнейшей очистки.
Пример 48. Получение 2-фенил-1-(3фторфенил)этанона (промежуточное 6,
В4 ВН. В5 И).
Пиридинийхлорхромат 113,4 г (526 ммоль) добавляют к холодному (0°С) раствору 75,7 г (350 ммоль) 2-фенил-1-(3-фторфенил)этанола в 1,5 л дихлорметана. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, и затем реакционную смесь очищают, фильтруя через силикагель (силикагель/реакционная смесь, 10:1), используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (1:10), и получая 26,1 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 49. Получение 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фторфенил)этанона (промежуточное 7, В4=В6=Н, В5=И).
К 85,1 мл хлорсульфоновой кислоты, предварительно охлажденной до -5°С, порциями добавляют 20,4 г 2-фенил-1-(3-фторфенил)этанона. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, и выливают на 2,2 кг льда. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч, и дважды экстрагируют этилацетатом (2х850 мл). Органический слой трижды промывают 950 мл соляного раствора и обрабатывают 215 мл аммиака. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Органический слой выделяют и четыре раза промывают 300 мл 2н. раствора водной соляной кислоты и дважды 300 мл соляного раствора. Органический слой сушат, осушающий агент отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный остаток промывают диэтиловым эфиром, получая 8,3 г (30%) указанного в заголовке соединения.
Пример 50. Получение 2-бром-2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фторфенил)этанона (промежуточное II, Κ1=ΝΠ2, В4=В6=Н, В5=И).
Смесь 39 мл бромисто-водородной кислоты 33% в ледяной уксусной кислоте добавляют к раствору 8,2 г (22 ммоль) 2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фторфенил)этанона в 157 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота. После окончания добавления к смеси по каплям добавляют 3,5 г (22 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и выливают в 600 мл воды. Эту смесь перемешивают в течение 45 мин, фильтруют и осторожно промывают водой. Полученное твердое вещество растворяют в этилацетате и промывают 5 раз 100 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 3 раза 150 мл соляного раствора. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток промывают 50 мл гексана, получая 5,7 г (54%) указанного в заголовке соединения.
Пример 51. Получение 2-(3-фторфенил)-3(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4] триазина (продукт П111).
Смесь 2,0 г 2-бром-2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фторфенил)этанона, 8,0 г 3амино-1,2,4-триазина и 300 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают и очищают, фильтруя через силикагель. Ее концентрируют, и полученное твердое вещество растворяют в 200 мл дихлорметана. Орга23 нический слой промывают 150 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, и 150 мл воды. Полученный остаток промывают вначале гексаном, затем изопропанолом, получая 270 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
Пример 52. Получение 2-(3-фторфенил)-3(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина (продукт И).
Смесь 2,0 г 2-бром-2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фторфенил)этанона, 8,0 г 2аминопиримидина и 300 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают и очищают, фильтруя через силикагель. Ее концентрируют, и полученное твердое вещество растворяют в 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 150 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 150 мл воды. Полученный твердый остаток промывают вначале гексаном, а затем изопропанолом, получая 1,1 г (55%) указанного в заголовке соединения.
Пример 53. Получение 2-(3-фторфенил)-3(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиридина (продукт 1с|С|С|).
Смесь 1,4 г 2-бром-2-(4-аминосульфонилфенил)-1-(3-фторфенил)этанона, 7,5 г 2аминопиридина и 300 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают и очищают, фильтруя через силикагель. Смесь концентрируют, и полученное твердое вещество растворяют в 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 150 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 150 мл воды. Полученный остаток промывают вначале гексаном, а затем изопропанолом, получая 940 мг (55%) указанного в заголовке соединения.
Пример 54. Анализ ингибирования СОХ-2 ίη νίΐτο.
Цельную кровь, полученную от добровольцев без видимых соответствующих воспалительных состояний и не принимавших какихлибо ΝδΑΙΌκ в течение, по крайней мере, 15 дней до взятия крови, используют для оценки эффекта ингибирования СОХ-2 синтезированными соединениями. Аликвоты крови по 500 мкл инкубируют либо с ДМСО (носитель), либо с тестовыми соединениями в конечных концентрациях, варьирующихся от 0,1 до 25 мкМ, в течение 15 мин при 37°С. Затем добавляют 5 мкл ЬР8 (липополисахариды из Ε.ΟιοΙί. серотип: 0111:В4, 8ΙΟΜΑ) с конечными концентрациями 100 мкг/мл, и инкубирование продолжают в течение 24 ч при 37°С для индуцирования СОХ-2. В конце процесса инкубирования кровь центрифугируют при 10000 об/мин для получения плазмы, и полученные образцы хранят при -80°С. Уровни РСЕ2 в плазме устанавливают, используя ΕΙΑ (Саутап Сйет1са1). Результаты представлены как ИК50 в таблице.
Пример 55. Анализ ингибирования СОХ-1 ίη νίΐτο.
Свежую кровь отбирают в стерильные контейнеры с антикоагулянтами или без них. Аликвоты по 500 мкл немедленно переносят в ампулы Эппендорфа, в которые предварительно помещены каждое из тестовых соединений при конечных концентрациях, варьирующихся от 0,1 до 100 мкМ. Ампулы Эппендорфа вращают и инкубируют при 37°С в течение 1 ч. В конце инкубирования плазму получают путем центрифугирования, и хранят ее при -80°С. Уровни ТХВ2 в плазме устанавливают, используя ΕΙΑ (Саутап Сйет1са1). Полученные результаты представлены как ИК50 в таблице.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенный имидазо [1,2а] азин формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемый сольват и его соль присоединения кислоты, где А и В независимо выбирают из N и СН, при условии, что если А представляет Ν, тогда В также представляет Ν; Я1 выбирают из группы, состоящей из СН3 и ΝΗ2; Я2 и Я3 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3, С1, Вг, СОСН3 и ОСН3; и Я4, Я5 и Я6, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, (С1С3)алкила, трифторметила, (С1-С3)алкокси и трифторметокси.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором А представляет СН и В представляет Ν.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором Я4, Я5, и Я6 выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, метила, изопропила, метокси и этокси.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором указанное соединение выбирают из группы, состоящей из (la) 2-фенил-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиримидина;
    (lb) 2-(4-метилфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиримидина;
    (lc) 2-(4-фторфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (И) 2-(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (1е) 2-(4-бромфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиримидина;
    (Ιί) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиримидина;
    (Ц) 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиримидина;
    (Ш) 2-(3,4-диметилфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (Ιί) 2-(3-метил-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (4)) 2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидина;
    (П<) 2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (II) 2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (I ш) 7-метил-2-(4-метилфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (Ση) 7-метил-2-(3,4-диметилфенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    Но) 2-(4-метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    Цр) 2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    (к|) 2-(2-метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина;
    Цг) 2-(4-фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    Цз) 2-(2-хлорфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиримидина;
    (б) 2-(3-фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиримидина;
    (Ш) 2-(3 -хлорфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиримидина.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором указанным соединением является 3-(4-метилсульфонилфенил)-2-(4-фторфенил)имидазо [1,2а]пиримидин Нс).
  6. 6. Соединение по п.4, в котором указанным соединением является 3-(4-метилсульфонилфенил)-2-(4-метоксифенил)имидазо [1,2а] пиримидин (И).
  7. 7. Соединение по п.4, в котором указанным соединением является 3-(4-метилсульфонилфенил)-2-(4-этоксифенил)имидазо[1,2а]пиримидин Цд).
  8. 8. Соединение по п.1, в котором А представляет N и В представляет N.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К4, К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, метила, изопропила, метокси и этокси.
  10. 10. Соединение по п.9, в котором указанное соединение выбирают из группы, состоящей из
    Цаа) 2-фенил-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2а][1,2,4]триазина;
    (ЮЪ) 2-(4-фторфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] [1,2,4]триазина;
    Цсс) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазина;
    (Шб) 2-фенил-3-(4-аминосульфонилфенил) имидазо [1,2а][1,2,4]триазина;
    (I ее) 2-(2-фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазина;
    (Ш) 2-(2-хлорфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазина;
    Цдд) 2-(3 -метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а][1,2,4]триазина;
    (ШЬ) 2-(3-фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо[1,2а][1,2,4]триазина.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором А представляет СН и В представляет СН.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором К4, К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, метила, изопропила, метокси и этокси.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором указанное соединение выбирают из группы, состоящей из
    Цааа) 2-фенил-3-(4-метилсульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиридина;
    (ИЪЪЪ) 2-(4-фторфенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    Вссс) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (Шбб) 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    Весе) 2-(4-изопропоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (ШЕ) 2-(3 -метил-4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    Дддд) 2-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    (ЕЬЬЬ) 2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    (бб) 2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (ИЙ) 7-метил-2-(4-метоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    (I к к к) 6 -метил-2-(4-этоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    (611) 6-хлор-2-(4-этоксифенил)-3-(4-метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    Иттт) 6-бром-2-(4-этоксифенил)-3-(4метилсульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    (Шип) 2-(2-метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (Шоо) 2-(2-фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    Дррр) 2-(3 -метилфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (I С|С|С|) 2-(3 -фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    (Iггг) 2-фенил-3-(4-аминосульфонилфенил) имидазо [1,2а] пиридина;
    (Σ888) 2-(4-фторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а]пиридина;
    (бб) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (Шии) 2-(3-метил-4-метоксифенил)-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (Εννν) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина;
    (Ш^Ю 2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-3-(4аминосульфонилфенил)имидазо [1,2 а] пиридина;
    Дххх) 2-(3,4-дифторфенил)-3-(4-аминосульфонилфенил)имидазо [1,2а] пиридина.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.113, и соответствующие количества фармацевтически приемлемых носителей.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-13, и соответствующие количества фармацевтически приемлемых носителей.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения опосредствованного циклооксигеназой заболевания, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-13, и соответствующие количества фармацевтически приемлемых носителей.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для селективного ингибирования циклооксигеназы 2 (СОХ-2), включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-13, и соответствующие количества фармацевтически приемлемых носителей.
  18. 18. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения воспаления.
  19. 19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения опосредствованного циклооксигеназой заболевания.
  20. 20. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для селективного ингибирования циклооксигеназы 2 (СОХ-2).
  21. 21. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарства для лечения ракового заболевания.
  22. 22. Применение по п.21, в котором раковым заболеванием является рак ободочной кишки.
  23. 23. Способ получения замещенного имидазо [1,2а] азина формулы (I) по п.1, включающий реакцию конденсации замещенного 2-бром-2-(4В1 -сульфонилфенил)-1-фенилэтанона формулы (II) с замещенным аминоазином формулы (III), в полярном растворителе
EA200100212A 1998-08-03 1999-07-23 ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДАЗО[1, 2a]АЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ COX-2 ИНГИБИТОРЫ EA003399B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009801652A ES2140354B1 (es) 1998-08-03 1998-08-03 Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
PCT/ES1999/000235 WO2000008024A1 (es) 1998-08-03 1999-07-23 IMIDAZO[1,2a]AZINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100212A1 EA200100212A1 (ru) 2001-08-27
EA003399B1 true EA003399B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=8304755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100212A EA003399B1 (ru) 1998-08-03 1999-07-23 ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДАЗО[1, 2a]АЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ COX-2 ИНГИБИТОРЫ

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6670365B1 (ru)
EP (1) EP1104762B1 (ru)
JP (1) JP2002522438A (ru)
KR (1) KR20010079602A (ru)
CN (1) CN1131865C (ru)
AP (1) AP2001002082A0 (ru)
AT (1) ATE224391T1 (ru)
AU (1) AU749770B2 (ru)
BG (1) BG105299A (ru)
BR (1) BR9912968A (ru)
CA (1) CA2339187A1 (ru)
CZ (1) CZ291783B6 (ru)
DE (1) DE69903046T2 (ru)
DK (1) DK1104762T3 (ru)
EA (1) EA003399B1 (ru)
ES (2) ES2140354B1 (ru)
HK (1) HK1037629A1 (ru)
HU (1) HUP0103004A3 (ru)
ID (1) ID28539A (ru)
IL (1) IL141242A0 (ru)
MX (1) MXPA01001332A (ru)
NO (1) NO20010568L (ru)
NZ (1) NZ510196A (ru)
OA (1) OA11592A (ru)
PL (1) PL345804A1 (ru)
PT (1) PT1104762E (ru)
SK (1) SK1662001A3 (ru)
TR (1) TR200100359T2 (ru)
WO (1) WO2000008024A1 (ru)
YU (1) YU7401A (ru)
ZA (1) ZA200101632B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2492170C9 (ru) * 2007-11-14 2013-12-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
RU2677699C1 (ru) * 2013-12-09 2019-01-21 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазотриазина в качестве модуляторов активности tnf

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8241622B2 (en) * 2001-07-13 2012-08-14 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors with intravector heterologous terminal palindromic sequences
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
DE10247271A1 (de) * 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
DE10256881A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Beiersdorf Ag Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
KR20060034303A (ko) * 2003-07-30 2006-04-21 라보라토리오스 에스.에이.엘.브이.에이.티., 에스.에이. 암을 예방하고 치료하기 위한 치환된 이미다조피리미딘
WO2007034278A2 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Fused imidazole derivatives as c3a receptor antagonists
US20070265350A1 (en) * 2005-12-30 2007-11-15 University Of Iowa Research Foundation Method of identifying compounds useful to treat neuronal degenerative diseases
WO2007096764A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
JP2012504605A (ja) * 2008-10-01 2012-02-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連使用のための化合物
WO2017139381A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
AU2017229347A1 (en) 2016-03-07 2018-11-01 University Of Iowa Research Foundation AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455924A (en) * 1967-02-08 1969-07-15 Upjohn Co Dianisylimidazoles
WO1996031509A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Glaxo Group Limited IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785133A (en) * 1954-03-26 1957-03-12 Gen Aniline & Film Corp Compositions for a method of whitening fine fabrics
CA2098177A1 (en) 1990-12-13 1992-06-13 Jerry L. Adams Csaids
AU3648993A (en) * 1992-03-17 1993-10-21 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Imidazopyridine derivative and medicine
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
UA57002C2 (ru) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Производное (метилсульфонил)фенил-2-(5н)-фуранона, фармацевтическая композиция и способ лечения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455924A (en) * 1967-02-08 1969-07-15 Upjohn Co Dianisylimidazoles
WO1996031509A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Glaxo Group Limited IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2492170C9 (ru) * 2007-11-14 2013-12-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
RU2677699C1 (ru) * 2013-12-09 2019-01-21 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазотриазина в качестве модуляторов активности tnf

Also Published As

Publication number Publication date
ES2182546T3 (es) 2003-03-01
CN1131865C (zh) 2003-12-24
ES2140354B1 (es) 2000-11-01
HK1037629A1 (en) 2002-02-15
IL141242A0 (en) 2002-03-10
MXPA01001332A (es) 2002-11-29
BR9912968A (pt) 2001-05-08
OA11592A (en) 2004-07-30
ID28539A (id) 2001-05-31
EP1104762A1 (en) 2001-06-06
NZ510196A (en) 2002-09-27
EP1104762B1 (en) 2002-09-18
CZ2001433A3 (cs) 2001-08-15
AU749770B2 (en) 2002-07-04
BG105299A (en) 2001-11-30
AU4782499A (en) 2000-02-28
DK1104762T3 (da) 2002-10-21
NO20010568L (no) 2001-04-02
DE69903046T2 (de) 2003-05-22
ES2140354A1 (es) 2000-02-16
NO20010568D0 (no) 2001-02-02
PT1104762E (pt) 2002-11-29
HUP0103004A3 (en) 2003-03-28
KR20010079602A (ko) 2001-08-22
JP2002522438A (ja) 2002-07-23
SK1662001A3 (en) 2001-08-06
PL345804A1 (en) 2002-01-02
YU7401A (sh) 2003-10-31
ATE224391T1 (de) 2002-10-15
US6670365B1 (en) 2003-12-30
CN1321157A (zh) 2001-11-07
CZ291783B6 (cs) 2003-05-14
HUP0103004A2 (hu) 2002-01-28
TR200100359T2 (tr) 2001-06-21
AP2001002082A0 (en) 2001-03-31
ZA200101632B (en) 2001-08-30
CA2339187A1 (en) 2000-02-17
WO2000008024A1 (es) 2000-02-17
DE69903046D1 (de) 2002-10-24
EA200100212A1 (ru) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003399B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДАЗО[1, 2a]АЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ COX-2 ИНГИБИТОРЫ
FI106376B (fi) Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyyliheterosyklien valmistamiseksi
KR100345942B1 (ko) 1-페닐피라졸 화합물 또는 그 광학 이성질체 및 이를 유효 성분으로 함유하는 과요산혈증 및 통풍 치료용 약학 조성물
PL170749B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,3-dihydro-2H (4,5-b)chinolino-imidazonu-2 PL PL
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
FR2598709A1 (fr) Derives de l&#39;acide quinoleinecarboxylique
JPS6236382A (ja) チエノピリドン治療薬及びその製法
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
JP3300369B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害物質として有用な２−アリール−３−アリール−５−ハロピリジン類の製造方法
CA2249420A1 (en) 2-(3h)-oxazolone derivatives and their use as cox-2 inhibitors
KR100806684B1 (ko) 2-페닐피란-4-온 유도체
HUT62888A (en) Process for producing new oxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ20022178A3 (cs) Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů
PL184060B1 (pl) Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny
JPS59116288A (ja) ピラゾロ〔４．３−ｂ〕〔１．４〕オキサジン類
JPH04297461A (ja) ２−チオヒダントイン誘導体
JPWO2003086396A1 (ja) ピリジルアクリル酸アミド誘導体を含有するホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
RU2631317C1 (ru) Селективные ингибиторы циклооксигеназы и способ их получения
JP2007522180A (ja) 癌を治療するために有用なピラゾリン誘導体
JP2001516750A (ja) 新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体
JP2013500310A (ja) 抗腫瘍１，２−ジフェニルピロール化合物及びその調製方法
JP2000290280A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
JPH02178282A (ja) ジアザビシクロアルカン誘導体
JPH02121981A (ja) ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンゾオキセピンおよびその製法
JPH09241160A (ja) タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU