CZ318898A3 - Furandiarylmethylidenové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití - Google Patents

Furandiarylmethylidenové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ318898A3
CZ318898A3 CZ983188A CZ318898A CZ318898A3 CZ 318898 A3 CZ318898 A3 CZ 318898A3 CZ 983188 A CZ983188 A CZ 983188A CZ 318898 A CZ318898 A CZ 318898A CZ 318898 A3 CZ318898 A3 CZ 318898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
prepared
phenyl
crystals
Prior art date
Application number
CZ983188A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Nicolai
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Laboratoires Upsa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Upsa filed Critical Laboratoires Upsa
Publication of CZ318898A3 publication Critical patent/CZ318898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Vynález se týká diarylmethylidenfuranových derivátů, které projevují protizánětové a analgetické vlastnosti, dále postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití látek podle vynálezu k terapeutickým účelům.
Dosavadní stav techniky
Jedním ze systémů biotransformační přeměny arachidonové kyseliny je cyklooxygenázová cesta, pomocí které je umožněna transformace arachidonové kyseliny na PGG2 a potom na PGH2. V poslední době prováděné práce na výzkumu klonování a sekvenování cyklooxygenázy ukázaly, že existují dva isoenzymy, COX-1 a COX-2, které se vyskytují u některých živočišných druhů, a zejména u člověka. První představuje konstitutivní enzym, který je exprimován ve většině tkáních, zatímco druhý, který je exprimován pouze v některých tkáních, jako je mozková tkáň, je indukovatelný ve většině tkání mnoha různými produkty, zejména cytokiny a mediátory vzniklými během zánětové reakce. Každý z těchto enzymů hraje rozdílnou úlohu, přičemž inhibování COX-1 nebo COX-2 nepřináší stejné důsledky. Inhibování COX-1 způsobuje pokles prostaglandinů, participujících v homeostáze, což může způsobit vedlejší účinky. Inhibování COX-2 způsobuje pokles prostaglandinů produkovaných při zánětových stavech.
Z výše uvedeného je zřejmé, že inhibování COX-2 umožňuje navození stavu dobrého snášení protizánětového procesu.
• · · · ·
• · · · 4 • · 4 • · · ·
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předmětného vynálezu umožňuj i dosažení výše uvedené selektivní inhibice. Tyto sloučeniny podle vynálezu takto projevují velmi cenný farmakologický profil, nebot projevují protizánětové a analgetické vlastnosti, přičemž jsou výjimečně dobře tolerovány, zejména v gastrické oblasti. Tyto sloučeniny byly zejména indikovány pro léčení zánětových stavů a pro léčení bolestí.
Jako příklad jejich použití je možno zmínit léčení artritidy, zejména revmatické artritidy, spondilitidy, dnavé artritidy, osteoartritidy a juvenilní artritidy, dále autoimunitních onemocnění a lupus erythematosus. Tyto sloučeniny byly rovněž indikovány pro léčení bronchiálního astma, dysmenorey, tendinitidy, bursitidy a dermatologických zánětových stavů, jako je například psoriáza, ekzém, spáleniny a dermatitida. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možno použít pro léčení gastrointestinálních zánětů, Crohnovy nemoci, gastritidy a ulcerativní kolitidy, pro prevenci nádorů, zejména adenokarcinomu tlustého střeva, pro prevenci neurodegenerativních onemocnění, zejména Alzheimerovy nemoci, pro prevenci mrtvice a epilepsie a pro prevenci předčasného porodu.
Analgetické vlastnosti těchto sloučenin umožňují, aby jich bylo možno použít pro veškeré symptomy bolesti, zejména pro léčení myalgie, artikulárních bolestí nebo neuralgie, pro bolesti zubů, pro léčení herpes zoster a migrény, pro léčení revmatických komplikací a bolestí souvisících s výskytem nádorů, přičemž rovněž je možno je použít pro • · celkové léčení infekcí a febrilních stavů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin a jejich použití jako terapeutických látek.
Určité deriváty jsou popisovány v literatuře podle dosavadního stavu techniky, přičemž je o nich uváděno, že projevují selektivní inhibiční vlastnosti na
2-cyklooxygenázu. Tyto sloučeniny jsou popisovány v následujících mezinárodních patentových přihláškách PCT :
- vo 95 00501 A (Merck Frosst Canada Inc.)
- vo 94 15932 A (G. D. Searle and Co.),
- vo 96 08482 (Merck and Co., Inc) .
Obecně je možno uvést, že většina těchto sloučenin popisovaných v těchto dokumentech podle dosavadního stavu techniky jako 2-cyklooxygenázové inhibitory, jsou pětičlenné heterocyklické deriváty substituované dvěma aromatickými kruhy, které jsou vázány přímo na heterocyklus, přičemž jsou situovány na dva uhlíkové atomy sousedící s tímto heterocyklem.
Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávaně zjištěno, že tyto deriváty, které mají dva aromatické kruhy na stejném uhlíkovém atomu (přičemž tyto dva aromatické kruhy jsou napojeny na heterocyklus nikoliv přímo, ale prostřednictvím spojovací dvojné vazby), projevují významné selektivní 2-cyklooxygenázové inhibiční vlastnosti.
Tyto diarylmethylidenfuranové deriváty podle předmětného vynálezu je možno charakterizovat následujícím obecným vzorcem I :
• ·
ve kterém :
* kruhy A a B navzájem na sobě nezávisle představují :
- fenylovou skupinu,
- naftylovou skupinu,
- zbytek odvozený od heterocyklu obsahuj ícího 5 až 6 členů a obsahující 1 až 4 heteroatomy, nebo
- zbytek odvozený od nasyceného uhlovodíkového kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů uhlíku, * přinejmenším jeden ze substituentů , X2, Y^ nebo Y2 znamená nezbytně :
- skupinu -S(O)n-R , ve které n znamená celé čislo 0, 1 nebo 2, a R znamená nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
- skupinu -S02NH2, přičemž tato skupina je umístěna v para poloze, a ostatní z těchto substituentů navzájem na sobě nezávisle znamenaj i :
- atom vodíku,
- atom halogenu,
- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- trifluromethylovou skupinu, nebo
- nižší 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, * nebo X^ a X2 nebo Υ^ a Y2 znamenají • · • ·
methylendioxyskupinu, a * , R2, R3 a R4 navzájem na sobě nezávisle znamenaj í :
- atom vodíku,
- atom halogenu,
- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- nižší halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
- aromatický zbytek vybraný ze soubotu zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu a pyridylovou skupinu, nebo R-^R2 neb° R3R4 jsou atom kyslíku, nebo R^R2 nebo R3R4 společně s atomem uhlíku, na který jsou připojeny tvoří nasycený uhlovodíkový kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku.
V popisu předmětného vynálezu a v patentových nárocích se termínem nižší alkylová skupina míní lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad nižší alkylové skupiny je možno konkrétně uvést například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, hexylovou skupinu nebo isohexylovou skupinu.
Termínem nižší halogenalkylová skuina se v tomto textu míní alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které 1 až 7 vodíkových atomů bylo nahraženo 1 až 7 atomy halogenu. Jako příklad této nižší halogenalkylové skupiny je možno například uvést trifluormethylovou skupinu, • · • ·
- 6 - ...
w · · · • · · · · ·
2,2,2-trifluorethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, 2,2-difluor-3,3,3-trifluorpropylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu, chlormethylovou skupinu nebo brommethylovou skupinu.
Halogenem se v popisu předmětného vynálezu míní atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.
Termínem nasycený uhlovodíkový kruh obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku se v tomto popisu míní cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan nebo cykloheptan.
Termínem zbytek odvozený od heterocyklu se míní libovolný aromatický kruh obsahující jeden až čtyři heteroatomy ve svém kruhu : dusík, kyslík nebo síru.
Ze souboru těchto kruhů jsou zejména výhodné pyridin, furan, thiofen, a rovněž tak pyrrol, imidazol, pyrazol, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, oxazol, oxadiazol, thiazol a thiadiazol.
Výše uvedené deriváty obecného vzorce (I) mohou mít asymetrická centra a/nebo mohouexistovat ve formě cis nebo trans derivátů. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak racemáty tak směsi těchto cis a trans sloučenin, ovšem rovněž do rozsahu předmětného vynálezu náleží opticky aktivní produkty, a samotné cis deriváty a trans deriváty. Tyto čisté produkty je možno získat metodami běžně známými pro odborníky v tomto oboru z dosavadního stavu techniky, zejména je možno uvést chromatografický postup, zejména s použitím chirálních kolon v případě optických isomerů. Oddělení jednotlivých látek je možno rovněž provést v určitých případech jednoduchou rekrystalizací. Toto • ·
- Ί oddělování je možno rovněž provádět buďto s konečným produktem nebo s meziproduktem syntezního postupu, přičemž v tomto případě další syntezní postup je třeba provést s respektováním stereochemického uspořádání v meziproduktové molekule.
Výhodnými deriváty podle předmětného vynálezu j sou deriváty obecného vzorce (I), ve kterém :
* kruhy A a B navzájem na sobě nezávisle znamenají :
- fenylovou skupinu,
- naftylovou skupinu,
- pyridylovou skupinu,
- furylovou skupinu,
- thienylovou skupinu, nebo
- cyklohexylovou skupinu;
* přinejmenším jeden ze substituentů , X2, Y-£ nebo Y2 znamená nezbytně skupinu SCHj, SC^CHj nebo SO2NH2, přičemž ostatní substituenty znamenají navzájem na sobě nezávisle :
- atom vodíku,
- atom halogenu,
- nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- trifluormethylovou skupinu, nebo
- nižší O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, * R1R2 znamená atom kyslíku, a * R^ a R4 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V rámci předmětného vynálezu je výhodné použít sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I), pro které je splněna přinejmenším jedna z následujících podmínek :
• · • ·
- kruh B představuje fenylovou skupinu,
- znamená skupinu 4-SO2CH3 nebo skupinu 4-SO2NH2,
- X2 znamená atom vodíku,
- kruh A představuje fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
- znamená atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,
- Y2 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru,
- RA znamena atom kyslíku,
- R3 znamená atom vodíku, a
- R4 znamená atom vodíku.
Zejména výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou deriváty následujících strukturních vzorců :
(E) -3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
(Z)-3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
ch3so
Cl • · • · • · · · · · ·· ···· · • · · ··· · · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· (Z)-3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
(Z)-3-[1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
(Z)-4-[(4-chlorfenyl)-(2-oxodihydrofuran-3-yliden)methyl]benzensulfonamid :
(Z) -4-[(3-fluor-4-methylfenyl)-(2-oxodihydrofuran3-yliden)methyl]benzensulfonamid :
• ·
Podle předmětného vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce (I) připravit následujícím způsobem.
Friedel-Craftsovou reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce II :
C0-C1 (II) ve kterém A, Υ^ a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno shora, s thioanisolem se získá keton obecného vzorce III :
(III) ve kterém A, Y, Υ^ a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Tento keton je možno rovněž připravit Grignardovou reakcí, to znamená reakcí, při které se použije bromaromatického hořčíkového derivátu, který může být případně substituován, a p-methylthiobenzonitrilu.
Zpracováním takto získaného benzofenonu oxidačním činidlem, jako je například metachlorperbenzoová kyselina, peroxoboritan sodný nebo hydroxid vodíku, v přítomnosti katalytického množství molybdenové soli, se připraví derivát obecného vzorce IV :
(IV) ve kterém A, a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Zpracováním takto získaného derivátu obecného vzorce IV, za použití modifikované Reformatskyho reakce, s brombutyrolaktonem obecného vzorce V :
ve kterém R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti hořčíku a malého množství methyljodidu k iniciování reakce, se získá derivát obecného vzorce VI :
• ·
(VI) ve kterém A, Y^ , uvedeno shora.
a R4 maj1 stejný význam jako bylo
Nakonec se provee dehydratace takto získaného derivátu obecného vzorce VI zahříváním v toluenu, například v přítomnosti paratoluensulfonové kyseliny, nebo zpracováním anhydridem kyseliny trifluoroctové v kyselině trifluoroctové, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I :
ve kterém :
B znamená fenylový kruh, znamená skupinu 4-SO2CH3,
X2 znamená atom vodíku,
R^R2 znamená atom kyslíku, a
A, Y-l, Y2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Jedna z alternativních metod tohoto postupu přípravy spočívá v tom, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce • ·
III buďto s derivátem obecného vzorce V, přičemž se použije stejné metody zahrnující modifikovanou Reformatskyho reakci, v přítomnosti hořčíku a methyljodidu k iniciování reakce, nebo s laktonem obecného vzorce V’ :
(V’) o
ve kterém R3 a R4 mají stejný význam jako bylo definováno shora, v přítomnosti Ν,Ν-diethylaminomagneziumbromidu, připraveného reakcí N,N-diethylaminu s ethylmagneziumbromidem, přičemž se postupuje podle publikace K. Sisido, H. Nozaki, O. Kurihara, J. Am. Chem. Soc., 74, 6254 (1952), a takto se připraví buďto j iž dehydratovaná sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce VI’ :
ve kterém A, Y^, Y2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Tato sloučenina obecného vzorce VI’ se potom dehydratuje zpracováním s anhydridem kyseliny trifluoroctové a trifluoroctovou kyselinou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I :
• ·
ve kterém :
B znamená fenylový kruh, znamená skupinu 4-SCH3,
X2 znamená atom vodíku,
R^R2 znamená atom kyslíku, a
A, , Y2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Zpracováním takto připravené sloučeniny podle této alternativní metody s metachlorperbenzoovou kyselinou nebo s jiným oxidačním činidlem, jako je například NaBO^ . 4H20, se získá v závislosti na množství použitého oxidačního činidla, sloučenina obecného vzorce I :
ve kterém :
B znamená fenylový kruh,
X^ znamená skupinu 4-SOCH3 v případě použití jednoho ekvivalentu oxidačního činidla nebo skupinu 4-SO2CH2 v případě použití dvou ekvivalentů oxidačního činidla,
X2 znamená atom vodíku, • » • « ·
R^R2 znamená atom kyslíku, a
A, Y-£, Y2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Další alternativní postup přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá ve zpracovávání ketonové sloučeniny obecného vzorce III ethylsukcinátem, to znamená, že se provede Stobbeho reakce, v terč. butanolu v přítomnosti terč. butoxidu sodného nebo draselného, přičemž tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce VII :
(VII) ve kterém mají A, Y-£ a Y2 stejný význam jako bylo definováno výše.
Selektivní redukcí esterové skupiny, například za použití borohydridu vápenatého, která se získá in šitu reakcí borohydridu draselného a chloridu vápenatého v ethanolu, nebo za použití diethyldihydrohlinitanu sodného v diethyletheru, se získá po laktonizaci hydroxykyseliny derivát obecného vzorce VIII :
(VIII) • ·
C to • to to * · · • toto ···· · ·· · · · • to ·· to · ve kterém mají A, a Y2 stejný význam jako bylo definováno výše.
Tento derivát obecného vzorce VIII se potom oxiduje stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž se skupina SCH3 převede na SPCH3 nebo na skupinu SC^CHj, což závisí na množství použitého oxidačního činidla, a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce I :
(I) ve kterém :
B znamená fenylový kruh,
X-^ znamená skupinu SOCH3 nebo skupinu SC^CH^, ^2’ R1 a R2 znanienj í atom vodíku, r3r4 znamená atom kyslíku, a
A, Υχ a Y2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Redukcí derivátu obecného vzorce VII, například provedenou za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, se získá diol obecného vzorce IX :
OH
OH (IX)
• · · · · · 4 · * ·· · · · · · · · * • · · · · · · * • · · · · · ···· * • · · · · · · ···· ··· · · · ♦ ·· ve kterém mají A, a Y2 stejný význam jako bylo definováno výše.
Dehydratací tohoto diolu za použití kyseliny sírové, nebo zpracováním této sloučeniny při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti paratoluensulfonové kyseliny za použití Dean-Starkovy aparatury se získá sloučenina obecného vzorce I :
ve kterém :
A, Υχ a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno výše,
B znamená fenylový kruh, znamená 4-SCH3 skupinu, a
X2, R^, R2» R3 a R4 znamenají atom vodíku.
Zpracováním tohoto derivátu oxidačním činidlem, což se provede stejným způsobem jako je uvedeno shora, se připraví odpovídající derivát, ve ktrém X^ znamená skupinu 4-SOCH^ nebo skupinu 4-SO2CH3 v závislosti na použitém množství oxidačního činidla.
Rovněž je možno použít i jiné další alternativní postupy přípravy sloučeniny obecného vzorce I.
Například reakcí ketonové sloučeniny obecného vzorce IV s ethylsukcinátem za použití Stobbeho reakce, která se • » • ·· · 0 0 0 0 · ·· · 0 0 · 0 0 0 ···· • 0 · · ·· ·· ···· · 0 0 0 ··· ··· ·· 0 0 0 0 ··· ·· ·· · · provede v terciárním butanolu v přítomnosti terč. butoxidu draselného nebo sodného, se získá sloučenina obecného vzorce X :
(X) ve kterém A, Υ^ a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno výše.
Redukcí kyselinové skupiny, tentokrát selektivní redukcí, provedenou například reakcí s boranem nebo s komplexem boran/methylsulfid v tetrahydrofuranu nebo v diethyletheru, se získá alkohol/ester obecného vzorce XI :
ve kterém A, a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno výše.
Tato alkohol/esterová sloučenina obecného vzorce XI, nebo dokonce odpovídající alkohol/kyselinová sloučenina získaná hydrolýzou exterové funkční skupiny hydroxidem sodný v ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem, se potom cyklizuje zahříváním v aromatickém rozpouštědle, jako je například toluen, v přítomnosti například paratoluensulfonové kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I :
• · · · · * • ·· · · · · ·
ve kterém :
A, Y-^ a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno výše,
B znamená fenylový kruh, znamená 4-SO2CH3 skupinu,
X2, R3 a R4 znamenají atom vodíku, a R4R2 znamenají atom kyslíku.
Sloučeninu obecného vzorce XII, ve kterém A, a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit analogickým způsobem podle následujícího reakčního schématu, ve kterém Ph znamená fenylovou skupinu a T je zbytek MgBr v případě, že A znamená fenylovou skupinu, nebo Li v případě, že A znamený pyridylový kruh :
Alternativní postup spočívá v tom, že se připraví diarylketon obecného vzorce (Β), který byl použit ve výše uvedeném reakčním schématu, reakcí benzylmerkaptanu PhCH2SH s fluordiarylketonem v dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného nebo uhličitanu sodného podle následujícího schématu :
(B)
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XII se potom zpracovává stejným způsobem jako sloučenina obecného vzorce X, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I :
ve kterém :
B znamená fenylový kruh,
X4 znamená skupinu 4-S02BHt-Bu,
X2, R3 a R4 znamená atom vodíku,
R^R2 znamená atom kyslíku, a
A, a Y2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Zpracováním tohoto derivátu silnou kyselinou, například
koncentrovanou kyselinou sírovou, kyselinou trifluoroctovou nebo zahříváním této sloučeniny v toluenu v přítomnosti paratoluensulfonové kyseliny se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém:
B znamená fenylový kruh,
X^ znamená skupinu 4-SO2NH2,
X2, R3 a R4 znamejají atom vodíku,
RlR? představuje atom kyslíku, a
A, a Y2 mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I, které byly definovány výše, představují inhibitory 2-cyklooxygenázy, přičemž projevují velmi dobrou protizánětovou účinnost a analgetickou účinnost, což jezárověň spojeno s vynikající tolerancí, zejména se to týká žaludeční tolerance.
Tyto vlastnosti sloučenin podle předmětného vynálezu je opravňují k použití jako terapeuticky účinných látek, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží veškeré produkty na bázi látek výše uvedeného obecného vzorce I, například ve formě léčiv.
Do rozsahu předmětného vynálezu tedy rovněž náleží farmaceutické prostředky, jejich podstata spočívá v tom, že obsahují účinné farmaceutické množství přinejmenším jedné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, případně inkorporované ve farmaceuticky přijatelném excipientu, vehikulu nebo nosičovém materiálu.
Tyto farmaceutické prostředky je možno podávat bukálním způsobem, rektálním způsobem, parenterálním způsobem, transdermálním způsobem, dále oční cestou, nazální cestou nebo ušní cestou.
Tyto prostředky mohou být ve formě pevné nebo kapalné, přičemž je možno je formulovat v libovolné farmaceutické formě, která se běžně používá v humánji medicíně, jako jsou například jednoduché nebo povlečené tablety, želatinové kapsle, granule, čípky, přípravky ve formě injekcí, transdermální systémy, oční kapky, aerosoly a speje a ušní kapky. Tyto prostředky je možno připravit libovolnou běžně známou a používanou metodou. Účinná látka, kterou představuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, která byla definována výše, se spojí s excipienty, běžně používanými ve farmaceutických prostředcích, jako jsou například mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, polyvidon, celulozové deriváty, kakaové máslo, semisyntetické glyceridy, vodné nebo nevodné vehikulum, tuky živočišného nebo přírodního původu, glykoly, různá smáčecí činidla, disperzanty nebo emulsifikační činidla, silikonové gely, určité polymery nebo kopolymery, konzervační přísady, aromatizační činidla a barviva.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky projevující proti-zánětovou a analgetickou účinnost, které je možno použít zejména jako příznivě působících látek při léčení zánětových stavů a bolestí, přičemž tyto prostředky jsou charakterizovány tím, že obsahují farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, ve farmaceuticky přijatelném excipientů, vehikulu nebo nosičovém materiálu. Podle jednoho z těchto provedení se připraví farmaceutický prostředek s proti-zánětovou nebo analgetickou účinností, který se používá zejména jako • ·
příznivě působící prostředek při léčení různých zánětových stavů a stavů bolesti.
Podle jedné z variant tohoto farmaceutického prostředku je tento prostředek zformulován do formy želatinové kapsle nebo tablety obsahující účinnou dávku pohybující se v rozmezí od 1 miligramů do 1000 miligramů, nebo do formy přípravku pro injekce, který obsahuje účinnou dávku v rozmezí od 0,1 miligramu do 500 miligramů. Rovněž je možno použít prostředek zformulovaný do formy cípku, masti, krému, gelu, aerosolového přípravku, transdermálního přípravku nebo náplasti.
Do rozsahu předmětného vynálezu rověnž náleží postup terapeutického léčení savců, jehož podstata spočívá v tom, že se se savci potřebujícímu toto léčení podává terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I. Podle jedné z variant tohoto postupu léčení se sloučenina obecného vzorce I, buďto samotná nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, zformuluje do formy želatinové kapsle nebo tablety obsahující dávku 1 miligram až 1000 miligramů v případě perorálního podávání, nebo do formy přípravku pro injekce obsahující dávku 0,1 miligramu až 500 miligramů, nebo do formy čípku, masti, krému, gelu nebo aerosolového přípravku.
Tento postup zejména umožňuje účinné léčení zánětových stavů a stavů bolesti.
V případě terapeutických prostředků určených pro léčení lidí a zvířat se sloučeniny výše definovaného obecného vzroce I mohou podávat jako takové nebo v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem a v libovolné formě, • · zejména je vhodná forma pro perorální podávání, jako například želatinové kapsle nebo tableta, nebo pro parenterální podávání, jako je například forma roztoku pro injekce. Rovněž je možno doporučit i jiné další formy pro podávání, jako jsou například čípky, masti, krémy, gely nebo aerosolové přípravky.
Z dále uvedených farmakologických testů, které jsou uvedeny na konci příkladové části, je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat jako terapeutická činidla v humánní medicíně pro výše uvedené indikace perorálně ve formě tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují dávku účinné látky v rozmezí od 1 miligramu do 1000 miligramů, nebo parenterálně ve formě přípravků pro injekce obsahující účinnou dávku v rozmezí od 0,1 miligramu do 500 miligramů, ve formě jedné nebo více denních jednotkových dávkových forem pro dospělého pacienta o průměrné hmotnosti 60 až 70 kilogramů.
V případě terapeutických prostředků, které jsou podávány zvířatům, se denní dávka může pohybovat v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů na kilogram.
Příklady provedení vynálezu
Furandiarylmethylidenové deriváty, postup jejich přípravy, farmaceutické prostředky, jejich použití a účinky těchto sloučenin podle předmětného vynálezu budou v dalším blíže objasněny s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsahu předmětného vynálezu.
• ·
• · · · ·· ··· · ·
Příklad 1
Postup přípravy 4-fluor-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III) :
A = fenyl, = 4-F, Y2 = H
Podle tohoto postupu bylo 86,4 gramu chloridu hlinitého přidáváno po částech při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 5 °C do roztoku obsahujícího 70 gramů (což je 0,5654 molu) thioanisolu a 90,2 gramu (což je 0,654 molu) 4-fluorbenzoylchloridu v 500 mililitrech dichlormethanu. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs přivedena zpět na teplotu místnosti a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení této reakční směsi byla tato směs přemístěna do směsi ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, načež byla organická fáze dekantována a potom byla usušena síranem hořečnatým a odpařena za použití vakua, čímž byl získán zbytek, který byl potom vykrystalován z diisopropyletheru, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný 4-fluor-4’-methylthiobenzofenon. Výtěžek : 118 gramů,
Teplota tání : 88 °C.
Příklad 2
Postup přípravy 4-fluor-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Υ^ = 4-F, = H.
Podle tohoto příkladu bylo použito 87 gramů 70%-ní kyseliny 3-chlorperbenzoové, která byla postupně přidávána po částech při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do • · °C do roztoku obsahujícího 25 gramů (což je 0,1015 molu) 4-fluor-4’-methylthiobenzofenonu, který byl připraven postupem podle příkladu 1, ve 350 mililitrech dichlormethanu. Tato reakční směs byla potom následně promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom byla teplota této reakční směsi upravena zpět na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 2 hodin a 30 minut. Takto získaná sraženina byla odfiltrována, promyta zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom byla rozpuštěna v dichlormethanu. Takto získaná organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a odpařena za použití vakua, čímž byl získán olej, který byl překrystalován z diisopropyletheru, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 4-fluor-4’-methansulfonylbenzofenon.
Výtěžek : 24,6 gramu.
Teplota tání ; 136 °C.
Příklad 3
Postup přípravy 3-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-l-(4methansulf onylfeny1)methyl]dihydrofuran-2-onu.
Sloučenina obecného vzorce (VI):
A = fenyl, Y-l = 4-F, Y2 = H, R3 = R4 = H.
Při provádění tohoto postupu byly hořčíkové třísky překryty bezvodým tetrahydrofuranem, načež bylo přidáno několik kapek jodmethanu. Okamžitě jak reakce nastartovala byla po kapkách přidávána směs obsahující 24,6 gramu 4-fluor-4’-methansulfonylbenzofenonu a 8,1 mililitru α-brom-y-butyrolaktonu ve 250 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, přičemž byla současně udržována tato reakční směs při mírném varu pod zpětným chladičem. Po dokončení tohoto přídavku byl reakční produkt ochlazen a
potom byl přemístěn do směsi ledu a 10 %-ního zředěného roztoku kyseliny sírové. Organická fáze byla potom extrahována tetrahydrofuranem, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byla usušena síranem hořečnatým. Po odpaření použitého rozpouštědla byl získaný zbytek chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 9/1 a tímto postupem byl získán požadovaný 3-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-l-(4-methansulfonylfenyl)methyl]dihydrofuran-2-on ve formě amorfního béžového prášku, který byl ihned použit ve stavu v jakém byl získán pro další postup.
Výtěžek : 7 gramů.
Příklad 4
Postup přípravy (E)-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyljmethyliden]dihydrofuran-2-onu.
(E) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Υχ = 4-F, X2 = Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3, R^R? = 0, R3 = R4 = H.
Podle tohoto postupu bylo několik miligramů toluen-4-sulfonové kyseliny přidáno do roztoku obsahujícího 7 gramů 3-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-l-(4-methansulfonylfenyl) methyl]dihydrofuran-2-onu, který byl připraven postupem podle příkladu 3, ve 100 mililitrech toluenu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin v Dean-Starkově zařízení. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno do sucha za použití vakua a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi
dichlormethanu a acetonu v poměru 9/1, a tímto způsobem byl získán olej, který byl zpracován chromatografřekou metodou za použití t-butylmethyletheru jako elučního činidla, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,9 gramu (E) -3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on (druhý eluovaný produkt) ve formě krystalů o teplotě táni v rozmezí od 187 °C do 189 °C. (Z)-3-[l-(4-fluorfenyl)-l-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on (první eluovaný produkt) byl získán ve formě krystalů o teplotě tání v rozmezí od 157 do 158 °C.
Příklad 5
Postup přípravy 4-chlor-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Υχ = 4-C1, Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.
Krystalky; teplota tání 134 °C.
Příklad 6
Postup přípravy 3-[1-(4-chlorfenyl)-1-hydroxy-l-(4-methylthiofeny1)methyl]dihydrofuran-2-onu.
Sloučenina obecného vzorce (VI’):
A = fenyl, Υχ = 4-C1, Y2 = H, R3 = R4 = H.
Podle tohoto provedení bylo přidáno několik kapek jodmethanu k 5,9 gramu hořčíkových hoblin, překrytých bezvodým tetrahydrofuranem. Okamžitě po nastartování reakce byla po kapkách přidána směs obsahující 17 gramů • · · · ·· ·· ···· · ··· ··· · · · ·· ···· ··· *· ·· ··
4-chlor-4’-methylthiobenzofenon a 12,6 mililitru α-brom-y-butyrolakton ve 300 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách a po j eho dokončení byla tato reakční směs udržována za mírného varu pod zpětným chladičem. Po dokončeni tohoto přídavku byla tato reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež byla ochlazena na ledové lázni. Do této reakční směsi byl potom přidán nasycený roztok chloridu amonného a tato reakční směs byla potom promíchávána a potom dekantována. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, čímž byl získán olejový zbytek, který byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu a jako eluční činidlo byl použit dichlormethán, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 3-[1-(4-chlorfenyl)-1-hydroxy-l-(4methylthiofenyl)methyl]dihydrofuran-2-on ve formě oleje, který byl potom použit v surovém stavu v jakém byl získán pro dalši postup. Výtěžek : 8,5 gramu.
Přiklad 7
Postup přípravy 3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu.
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, X-,^ = 4-C1, X2 = Υχ = H, Y? = 4-SCH3, R^R2 = 0, R3 = R4 = H.
Podle tohoto postupu bylo 5,2 gramu anhydridu kyseliny trifluoroctové a 3,8 mililitrů kyseliny trifluoroctové přidáno do roztoku, který obsahoval 8,6 gramu
3- [1- (4-chlorfenyl) -1-hydroxy-l- (4-methylthiofenyl)methyl] dihydrofuran-2-onu, připraveného postupem podle příkladu 6, ve 100 mililitrech dichlormethanu. Tato reakční směs byla • · · ·
I · · 4 ř · · · • · potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom byla zředěna vodou a dekantována. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný 3- [ 1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on ve formě oleje, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán pro další postup.
Výtěžek : 7,5 gramu.
Příklad 8
Postup přípravy (Z)-3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer :
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 4-C1, Y2 = Χχ = H, X2 = SO2CH3, R^R2 = 0, R3 = R4 = R·
Podle tohoto postupu bylo 11 gramů trihydrátu peroxoboritanu sodného přidáno do roztoku, který obsahoval
9,5 gramu 3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu, připraveného postupem podle příkladu 7, ve 120 mililitrech kyseliny octové. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí od 40 do 50 °C po dobu 5 hodin, načež byla ochlazena. Vytvořené krystalky byly odfiltrovány, promyty vodou a potom zpracovány chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99/1, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný (Z)-3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on (eluovaný první produkt) ve formě krystalků.
Výtěžek : 4,1 gramu.
»4 »« · * · 4· 44 · « 4 444 4 4 ··
4 4 4 4 4 « f * ·
4 44 4 · 4 4 ·· · * <44 444 44
4444 4·4 ·· «· ··
Teplota tání : 197 - 199 °C.
Isolování druhého produktu bylo provedeno eluováním, přičemž podle tohoto postupu byl získán požadovaný (E) -3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on ve formě krystalků o teplotě tání 211 až 212 °C.
Výtěžek : 2,5 gramu.
Příklad 9
Postup přípravy 3-fluor-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = phenyl, = 3-F, Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 76 °C.
Příklad 10
Postup přípravy 3-fluor-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y-L = 3-F, Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v přikladu 2.
Krystaly; teplota tání : 106 °C.
Příklad 11
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3-fluorfenyl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
• · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · · · • · · ί ···· · • · · · · · ··· *· »· ··
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Y3 = 3-F, Y2 = H.
Podle tohoto postupu bylo 35,5 gramu (což je 0,1275 molu) 3-f luor-4 ’ -methansulf onylbenzofenonu, který byl připraven postupem podle příkladu 10, přidáno po částech do roztoku obsahujícího 15,7 gramu (0,140 molu) t-butoxidu draselného ve 100 mililitrech t-butanolu. Tato reakční směs byla potom promíchávána, načež bylo přidáno 32 mililitrů (což je 0,191 molu) ethylsukcinátu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách vysokou rychlostí. Získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a potom byla ochlazena, načež byla přidána voda a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové k úpravě pH na hodnotu 1, načež byla tato reakční směs extrahována ΐ-butyImethyletherem. Organická fáze byla zpracována 2 %-ním roztokem hydroxidu sodného a získaná směs byla dekantována. Vodná fáze byla okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byla extrahována t-butyImethyletherem. Organická fáze byla potom usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, přičemž tímto postupem byla připravena požadovaná 3-ethoxykarbonyl-4-(3fluorfenyl)-4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenová kyselina ve formě hustého oleje, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán pro další postup.
Výtěžek : 39,2 gramu.
Příklad 12
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3-fluorfenyl)-3(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υχ = 3-F, Y2 = H.
Podle tohoto postupu bylo použito 15,5 mililitru (0,155 molu) boran/methylsulfidového komplexu, který byl přidáván po kapkách do roztoku, který obsahoval 31,5 gramu (což je 0,0775 molu) 3-ethoxykarbonyl-4-(3-fluorfenyl)4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny, která byla připravena postupem podle příkladu 11, v 90 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 8 hodin, načež bylo potom po kapkách přidáváno 23,5 mililitru methanolu. Tato reakční směs byla odpařena do sucha ve vakuu a získaný zbytek byl vložen do ethylacetátu, načež bylo provedeno zpracování této reakční směsi vodným roztokem obsahujícím
7,6 gramu uhličitanu sodného. Organická fáze byla dekantována a promyta síranem hořečnatým, načež byla odpařena do sucha ve vakuu a tímto postupem byl získán požadovaný ethylester kyseliny 3-(3-fluorfenyl)-3(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové ve formě viskozního oleje, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán pro další postup.
Výtěžek : 29,3 gramu.
Příklad 13
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-fluorfenyl)-1-(4-methansulf onylfenyl) methy li den] dihydrof uran-2-onu.
(Z)isomer:
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 3-F, X2 = Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3, R|R2 = 0, R3 = ^4 ~ B·
Podle tohoto příkladu bylo 3,3 gramu hydroxidu sodného rozpuštěno v 10 mililitrech vody a potom byl přidán tento • 4 »· · · · · • · · · » » • · * · · · • ·· ···· · • · · · · • · · · · * · roztok do roztoku obsahuj ícího 29,3 gramu ethylesteru kyseliny 3-(3-fluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-2(2-hydroxyethyl)-2-propenové, který byl připraven postupem podle příkladu 12, v 50 mililitrech ethanolu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po odpaření do sucha byl získaný zbytek vložen do vody, tento podíl byl okyselen 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byl extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a potom byl tento podíl odpařen ve vakuu, čímž byl získán olej ovitý zbytek. Tento olej byl potom solubilizován ve 150 mililitrech toluenu, načež bylo přidáno 10 miligramů paratoluensulfonové kyseliny. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a vzniklá voda byla odstraněna za pomoci Dean-Stárková zařízení. Po ochlazeni byla tato směs promyta vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatograficku metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito t-butylmethyletheru, a tímto způsobem byl připraven požadovaný (Z)-3-[1-(3-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on (druhý eluovaný produkt) ve formě krystalů.
Výtěžek : 4 gramy.
Teplota tání : 153 - 154 °C.
Příklad 14
Postup přípravy 3,4-dichlor-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = phenyl, Y-^ = 3-C1, Y2 = 4-C1.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako • · • · v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 100 °C.
Příklad 15
Postup přípravy 3,4-dichlor-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = phenyl, = 3-Cl, Y2 = 4-C1.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 2.
Krystaly; teplota tání : 158 °C.
Příklad 16
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-4(4-methylsulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = phenyl, Υχ = 3-Cl, Y? = 4-C1.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 17
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3,4-dichlorfenyl)3-(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = phenyl, Y^ = 3-C1, Y2 = 4-C1.
• ·
- 36 Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 18
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-1-(4-methansulf onylf enyl) methyliden] dihydrof uran-2-onu.
(Z) isomer :
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Yt = 3-C1, Y2 = 4-C1, X2 = H,
X3 — 4-SO2CH3, R1R2 = θ’ R3 = ^4 = R
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 13. Chromatografickým zpracováním za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99/1 byla získána tato sloučenina jako první eluovaný produkt.
Krystalky; teplota tání : 195 - 197 °C.
Isolace druhého produktu byla provedena chromatografickou metodou, přičemž tímto způsobem byl získán (E) -3-[1-(3,4-dichlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on ve formě krystalů o teplotě tání v rozmezí 163 až 164 °C.
Příklad 19
Postup přípravy 3-chlor-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Υ? = H.
• to
- 37 Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 70 °C.
Příklad 20
Postup přípravy 3-chlor-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y-L = 3-C1, Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 2.
Krystaly; teplota tání : 140 “C.
Příklad 21
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3-chlorfenyl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Y^ = 3-C1, Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 22
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3-chlorfenyl)-3-(4methansulf onylf enyl) -2 - (2-hydroxyethyl) -2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 23
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyImethyliden]dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer :
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Υχ = 3-C1, X2 = γ2 = H, Χτ = 4-SO2CH3, R3R2 = 0, R3 = R4 = H.
Tato sloučenina byla připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 13. Zpracování chromatografickou metodou za použití směsi dichlormethanu acetonu v poměru 99/1 byl odebrán první eluovaný produkt.
Krystalky; teplota tání 147 - 149 °C.
Isolování druhého produktu bylo provedeno eluováním chromatografickou metodou, přičemž tímto postupem byl získán (Z) -3-[1-(3-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenylmethyliden]dihydrofuran-2-on.
Krystalky; teplota tání 170 - 172 °C.
Příklad 24
Postup přípravy 4-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Y3 = Y2 = H • ·
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 84 °C.
Příklad 25
Postup přípravy 4-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, = Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 2.
Krystaly; teplota tání : 150 °C.
Příklad 26
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-fenyl-4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Y^ = Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 27
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-fenyl-3-(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Y-^ = Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 28
Postup přípravy (E)-3-[1-(fenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu.
(E) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Yl = Y2 = Η, X2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3, R1R2 =0, R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 13. Zpracování chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi dichlormethanu acetonu v poměru 99/1 byl odebrán první eluovaný produkt. Krystalky; teplota tání 135 - 137 °C.
Izolováním druhého produktu eluováním byl získán isomer (Z)-3-[1-(fenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on.
Krystalky; teplota tání 206 - 208 °C.
Příklad 29
Postup přípravy 5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy1- (4-methylthiofenyl)methyl ] dihydrofuran-2-onu.
Sloučenina obecného vzorce (VI’):
• · • ·
A = fenyl, Y-^ = 4-F, Y2 = H, Rj = R4 = CH3
Podle tohoto postupu bylo 7,5 mililitru bromethanu přidáno po kapkách k suspenzi obsahující 2,4 gramu hořčíkových hoblin v bezvodém diethyletheru. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo po kapkách přidáno 10,5 mililitru N,N-diethylaminu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež byla ochlazena na ledové lázni s chloridem sodným. Potom byl po kapkách pomalu přidáván roztok obsahující 12,3 gramu 4-fluor-4’-methylthiobenzofenonu, který byl připraven postupem podle příkladu 1, a 5,7 gramu 4,4-dimethylbutyrolaktonu v 50 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, přičemž teplota této reakční směsi byla udržována v rozmezí od 0 °C do 5 °C. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež byla ochlazena a zpracována 100 mililitry 10 %-ním roztokem kyseliny sírové. Po extrakci diethyletherem byla organická fáze usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, přičemž tímto výše uvedeným způsobem byl připraven 5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1hydroxy-1-(4-methylthiofenyl)methyl]dihydrofuran-2-on ve formě krystalků.
Výtěžek : 4,8 gramu.
Teplota tání : 185 °C.
Příklad 30
Postup přípravy 5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4methylthiof enyl) methyl i den] dihydrofuran-2-onu.
(E) isomer :
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Υχ = 4-F, Y2 = X2 = H, X-L = 4-SCH3, R1R2 = °> R3 = R4 = CH3 · (Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, X-,^ = 4-F, X? = Y2 = H, Υχ = 4-SCH3, R1R2 = °’ R3 = R4 = CH3 ·
Tyto sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4, přičemž bylo použito derivátu z příkladu 29.
Uvedené dva isomery byly připraveny frakční krystalizací ve směsi diisopropyletheru a pentanu.
(E)-5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on.
Teplota tání : 98 °C.
(Z)-5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on.
Teplota tání : 160 °C.
Příklad 31
Postup přípravy (E)-5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu.
(E) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Y1 = 4-F, X2 = Y2 = H, R1R2 = °> R3 = R4 = CH3·
X1 = 4-SO2CH3,
Podle tohoto postupu bylo 1,9 gramu trihydrátu peroxoboritanu sodného přidáno do roztoku, který obsahoval 2 gramy (E)-5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylthiofenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu, který byl připraven postupem podle příkladu 30, v 15 mililitrech kyseliny octové. Tato reakční směs byla zahřívána po dobu 3 hodin při teplotě 45 °C a potom byly takto vzniklé krystalky odfiltrovány ještě za horka a podrobeny zpracování v chromatografické koloně na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 9/1 jako elučního činidla, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný (E)-5,5-dimethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl) methyliden] dihydrof uran- 2- on ve formě krystalků. Výtěžek : 1,2 gramu
Teplota tání : 175 °C.
Příklad 32
Postup přípravy 5-ethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy1 - ( 4 -methy lthiof enyl) methyl ] dihydrof uran- 2 - onu.
Sloučenina obecného vzorce (VI’):
A = fenyl, Y-l = 4-F, Y2 = H, R3 = C2H5, R4 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 29, přičemž bylo při tomto postupu použito V-kaprolaktonu.
Krystaly; teplota tání : 150 °C.
Příklad 33
Postup přípravy 5-ethyl-3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylthiof enyl) methyliden] dihydrof uran-2-onu.
(E) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A - B = fenyl, Y-^ = 4-F, X2 = Y2 = H, Xr = 4-SCH3,
R1R2 = °’ R3 = C2H5’ R4 = H .
(Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, X^ = 4-F, x2 = Y2 = H, Y-,^ = 4-SCH3,
R1R2 = °’ R3 = C2H5’ R4 = H .
Tyto sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 32. Směs těchto dvou isomerů (E) a (Z) byla potom použita pro další postup ve stavu jakém byla získána.
Příklad 34
Postup přípravy (E)-5-ethyl-3-[l-(4-fluorfenyl)-l-(4methansulfonylfenyl)methyliden] dihydrof uran-2-onu.
(E) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 4-F, X2 = Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3,
R^R2 = 0, R3 = C2H3, = H
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 31. Uvedený isomer (E)-5-ethyl-3[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99/1, přičemž tímto postupem byl získán produkt ve formě krystalků (první eluovaný produkt).
Teplota tání : 134 - 136 °C.
Izolování druhého produktu bylo provedeno • · chromatografickou metodou, přičemž tímto způsobem byl získán (Z) -5-ethyl-3- [1- (4-f luorfenyl) -1- (4-methansulf onylf enyl) methyliden]dihydrofuran-2-on ve formě krystalků.
Teplota tání : 176 - 177 °C.
Příklad 35
Postup přípravy 5-methyl-3-[1-(3-chlorfenyl)-1-hydroxy-l( 4 -methy lthiof enyl) methyl ] dihy dr of uran- 2 - onu.
Sloučenina obecného vzorce (VI’):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = H, R3 = CH3, R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 6, přičemž bylo při tomto postupu použito 3-chlor-4’-methylthiobenzofenonu a a-brom-Kvalerolaktonu.
Získaný amorfní prášek byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 36
Postup přípravy 5-methyl-3-[1-(3-chlorfenyl)-1-(4-methylthiofeny1)methyliden]dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 3-C1, X2 = Y2 = H, Χχ = 4-SCH3,
R^R2 = θ, R3 = CH3, R4 = H (E) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, = 3-Cl, X2 = Y2 = H, R1R2 = °> R3 = CH3’ R4 = H .
Y1 = 4-SCH3, • · · · · ·» · · · · • ·« · · · · · · · · Λ ' ·· · ····*··
-4θ- ·· ·· ········
Tyto sloučeniny byly připraveny postupem popsaným v příkladu 4, přičemž při jejich přípravě bylo použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 35. Směs těchto dvou isomerů byla získána ve formě oleje, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 37
Postup přípravy (Z)-5-methyl-3-[1-(3-chlorfenyl)-1-(4me t hansul f onyl f enyl) methyl ] d ihy dr of uran- 2 - onu.
(Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Υχ = 3-C1, X2 = Y2 = H, X-l = 4-SO2CH3, r1r2 =0, r3 = ch3, r4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup v příkladu 31. Uvedený isomer (Z)-5-methyl-3[1-(3-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyl]dihydrofuran-2-on byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99/1, a tímto postupem byl připraven amorfní prášek (první eluovaný produkt).
Isolování druhého produktu bylo provedeno eluováním, přičemž tímto způsobem byl získán (E)-5-methyl-3-[1-(3chlorfenyl) -1- (4-methansulfonylfenyl)methyl ] dihydrofuran2-on ve formě krystalů.
Teplota tání : 164 - 165 °C.
Příklad 38
Postup přípravy 2-chlor-5-(4-methylthiobenzoyl)pyridinu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
• *
A = 3-pyridyl, = 6-C1, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 145 °C.
Příklad 39
Postup přípravy 2-chlor-5-(4-methansulfonylbenzoyl)pyridinu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = 3-pyridyl, Y1 = 6-C1, Y2 = H .
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 34,6 gramu 2-chlor-5-(4-methylthiobenzoyl)pyridinu, který byl připraven postupem podle příkladu 38, a 42 gramů peroxoboritanu sodného ve 250 mililitrech kyseliny octové, přičemž tato reakční směs byla zahřívána po dobu 4 hodin při teplotě 45 °C. Takto vyrobené krystalky byly zfiltrovány za horka, dále byly promyty vodou a usušena, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-chlor-5-(4-methansulfonylbenzoyl)pyridin ve formě krystalků.
Výtěžek : 32,6 gramu.
Teplota tání : 170 °C.
Příklad 40
Postup přípravy 4-(6-chlorpyridin-3-yl)-3-ethoxykarbonyl4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = 3-pyridyl, Y-^ = 6-C1, Y2 = H .
• ·
•« * « · · ··· · · · ·
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11, přičemž bylo použito derivátu získaného postupem podle příkladu 39.
Amorfní pevná látka, která byla použita pro další postup ve stavu v jakém byla získána.
Příklad 41
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(6-chlorpyridin3-yl)-2-(2-hydroxyethyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = 3-pyridyl, Y-^ = 6-C1, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, přičemž bylo použito derivátu získaného postupem podle příkladu 40.
Amorfní pevná látka, která byla použita pro další postup ve stavu v jakém byla získána.
Příklad 42
Postup přípravy (Z)-3-[1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1-(4-methansulf onylf enyl) methy li den] dihy drof uran-2-onu.
(Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I):
A = 3-pyridyl, B = fenyl, Y^ = 6-C1, X2 = Y2 = H,
X-^ — 4-SO2CH3, ^1^2 = θ’ ^3 = ^4 =
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 13, přičemž bylo použito derivátu • φ *· * »· « · · · φφφ « · · · · • · · φ φ
Φ· ΜΜ φφφ φ«
ΦΦ 1Φ získaného postupem podle příkladu 41.
(Z)-isomer byl získán ve formě krystalků o teplotě tání 172 - 174 °C byl získán chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 5/1, načež následovala krystalizace ze směsi acetonu a ethyletheru.
Isomer (E)-3-[1- (6-chlorpyridin-3-yl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on byl získán v čisté formě ve formě krystalků o teplotě tání v rozmezí od 198 °C do 199 °C krystalizací z acetonu před chromatografickým zpracováním uvedené surové směsi dvou isomerů.
Příklad 43
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-fluorfenyl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, = 4-F, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-fluor-4’-methansulfonylbenzofenonu připraveného postupem podle příkladu 2.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 44
Postup přípravy 4-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl) methyliden]dihydrofuran-2-onu.
- 50 - :: .·* ·
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Χχ = 4-SO2CH3, X2 = Y2 = Η, Υχ = 4-F, R-LR2 = Η, R^R^i = 0
Podle tohoto příkladu bylo použito 13,6 gramu práškovitého bezvodého chloridu vápenatého, který byl přidán do roztoku obsahujícího 3-ethoxykarbonyl-4-(4-fluorfenyl)4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenovou kyselinu, připravenou postupem podle příkladu 43, ve 500 mililitrech ethanolu.
Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti a potom byl přidán roztok obsahující 7,5 gramu borohydridu sodného ve směsi obsahující 1,5 gramu hydroxidu sodného, 10 mililitrů vody a 10 mililitrů ethanolu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách za současného chlazení na ledové lázni. Po 4 hodinách, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě místnosti, bylo toto reakční médium ochlazeno na teplotu 0 °C, načež byl po kapkách přidán roztok 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci provedené dichlormethanem byla organická fáze usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu a takto získaný zbytek byl vykrystalován z isopropyletheru. Takto získané krystalky byly podrobeny rekrystalizaci z methanolu a tímto způsobem byl připraveno 5 gramů požadovaného 4-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu ve formě směsi (v poměru 50/50) těchto dvou isomerů (E) a (Z).
Krystalky; teplota tání : 160 - 164 °C.
Příklad 45
Postup přípravy 3-methyl-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III) :
• ·
A = fenyl, Υχ = 3-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 46 - 47 °C.
Příklad 46
Postup přípravy 3-methyl-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Υχ = 3-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 2.
Krystaly; teplota tání : 150 °C.
Příklad 47
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3-methylfenyl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = fenyl, Υχ = 3-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 46.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 48
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3-methylfenyl)-3(4-methansulf onylfenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -2-propenové .
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = fenyl, Yt = 3-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 47.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 49
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-methylfenyl)-1-(4-methansulf ony lf eny 1) methyl i den ] d ihydr of uran- 2 - onu.
(Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 3-CH3, X2 = Y2 = H, X3 = 4-SO2CH3, R1R2 =0, R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 13, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 48.
Produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99/1. První eluovaný produkt byl ve formě krystalků o teplotě taní 166 °C.
Příklad 50
Postup přípravy 3,4-dif luor-4 ’ 'methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Y-^ = 3-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 96 °C,
Příklad 51
Postup přípravy 3,4-difluor-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y^ = 3-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 2, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle přikladu 50. Produkt byl získán ve formě krystalů o teplotě tání 120 °C.
Příklad 52
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3,4-difluorfenyl)4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Υχ = 3-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 51.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 53
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3,4-difluorfenyl)- 54
3_ (4-methansulfonylfenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -2-propenové .
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = fenyl, = 3-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 52.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 54
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3,4-difluorfenyl)-1-(4-methansulf ony lf enyl) methy liden] dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Y1 = 3-F, Y2 = 4-F, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 = H, RíR2 = °> R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 13, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 53.
Produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 99/1. První eluovaný produkt byl ve formě krystalků o teplotě tání 148 °C.
Příklad 55
Postup přípravy 4-benzylthiobenzonitrilu.
• · • ·
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahuj ící 37,2 gramu benzylmerkaptanu, 36,3 gramu 4-fluorbenzonitrilu a 42gramů uhličitanu draselného v 700 mililitrech
2-butanonu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu a zbytek byl vložen do směsi vody a petroletheru. Vzniklé krystalky byly odfiltrovány a promyty vodou a petroletherem, přičemž tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný 4-benzylthiobenzonitril ve formě krystalů.
Výtěžek : 46 gramů.
Teplota tání : 85 °C.
Příklad 56
Postup přípravy 4-benzylthio-4’-fluorbenzofenonu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 44 mililitrů 4-brom-l-fluorbenzenu ve 300 mililitrech bezvodého diethyletheru, který byl přidáván po kapkách do suspenze obsahující 9,6 gramu hořčíkových hoblin ve 20 mililitrech bezvodého diethyletheru. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs promíchávána po dobu několika minut při teplotě místnosti, načež byl přidáván po kapkách roztok obsahující 46 gramů 4-benzylthiobenzonitrilu, který byl připraven postupem podle příkladu 55, ve 400 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Použitý diethylether byl potom oddestilován a tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla ochlazena ledem. Potom byl po kapkách přidán 6 N roztok kyseliny chlorovodíkové (400 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po přídavku vody a dichlormethanu byla organická fáze oddělena dekantováním, usušena síranem horečnatým a potom odpařena ve vakuu. Vzniklý zbytek byl vykrystalován z diisopropyletheru, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 4-benzylthio-4’fluorbenzofenon ve formě krystalků.
Výtěžek : 48 gramů.
Teplota tání : 96 °C.
Příklad 57
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-4’-fluorbenzofenonu.
Při tomto postupu byl chlor probubláván až do nasycený (36 gramů) roztokem, který obsahoval 43 gramů 4-benzylthio4’-fluorbenzofenon, který byl připraven postupem podle příkladu 5, ve 300 mililitrech kyseliny octové, ochlazeným na teplotu 0 °C. Tato reakční směs byla potom v následující fázi promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež byla nalita do ledové vody a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla potom promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a odpařena za použití vakua, přičemž bylo získáno 47 gramů oleje, který byl rozpuštěn ve 100 mililitrech 1,2-dichlorethanu. Tento roztok byl potom přidán po kapkách do roztoku obsahujícího 50 mililitrů t-butylaminu ve 300 mililitrech 1,2-dichlorethanu. Získaná reakční směs byla zahřívána po dobu jedné hodiny při teplotě 80 °C, načež byla ochlazena a promyta vodou a potom zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla potom usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu.
Získaný zbytek byl potom vykrystalován z diethyletheru, přičemž tímto shora popsaným postupem byl připraven požadovaný 4-t-butylaminosulfonyl-4’-fluorbenzofenon ve formě krystalů.
Výtěžek : 25 gramů.
Teplota tání : 160 °C.
• ·
Příklad 58
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Y1 = 4-F, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 57 a 2 ekvivalentů terc-butoxidu draselného.
Produkt byl získán ve amorfního prášku, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 59
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, přičemž bylo jako výchozí látky použito derivátu připraveného postupem podle příkladu 58.
Takto získaný olej byl potom vložen do diethyletheru a vzniklé krystalky byly usušeny, čímž byl získán čistý isomer ethylesteru kyseliny (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové ve formě krystalků o teplotě tání 152 °C. Filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž byl získán olej ovitý zbytek odpovídající isomeru ethylesteru kyseliny (E)-3-(4-tbutylaminosulf onylf enyl) -3-(4-fluorfenyl)-2-(2hydroxyethyl)-2-propenové, který byl potom použit pro další • ·
·· ···· ··· · · ·· postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 60
Postup přípravy (E)-4-[(4-fluorfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran3-yliden)methyl]benzensulfonamidu.
(E) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 4-F, Y? = X2 = H, X-l = 4-SO2NH2,
R-jR2 = 0, R3 = R4 = H .
Při tomto postupu byl použit ethylester kyseliny (E) -3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(2hydroxyethyl)-2-propenové (v množství 10 gramů), který byl připraven postupem podle příkladu 59, přičemž tato látka byla rozpuštěna ve 20 mililitrech ethanolu a dále byl přidán roztok obsahující 2 gramy hydroxidu sodného v 10 mililitrech vody. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po odpaření této reakční směs do sucha byl takto získaný zbytek vložen do vody, okyselen 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla potom usušena síranem hořečnatým a potom byla odpařena za použití vakua. Vzniklý zbytek byl přidáván po částech do 500 mililitrů koncentrované kyseliny sírové. Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom byla nalita do ledové vody a získané krystalky byly odfiltrovány a promyty diethyletherem a potom byly přemístěny do 100 mililitrů teplého acetonu. V dalším postupu bylo přidáno 50 mililitrů diethyletheru do takto získaného roztoku a vytvořené krystalky byly odfiltrovány a usušeny, čímž byl získán požadovaný (E)-3-[1-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on ve formě krystalků.
Výtěžek : 6 gramů.
Teplota tání : 202 °C.
Příklad 61
Postup přípravy (Z)-4-[(4-fluorfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran3-yliden)methyl]benzensulfonamidu.
(Z) isomer :
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, X-,^ = 4-F, X£ = Y£ = H, Y-L = 4-SO2NH2,
R1R2 = 0, R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 60, přičemž jako výchozí látky bylo použito (Z)-isomeru, připraveného postupem podle příkladu 59.
Krystaly; teplota tání : 222 °C.
Příklad 62
Postup přípravy 4-chlor-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Υχ = 4-C1, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39, přičemž jako výchozí látky bylo derivátu připraveného postupem podle příkladu 5.
Krystaly; teplota tání : 176 °C.
Příklad 63
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(4-chlorfenyl)-4(4-methansulfonyl)-3-butenové kyseliny • · • · • · · · · · ·
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = fenyl, Y-l = 4-C1, Y2 = H .
Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující 20 gramů 4-chlor-4’-methansulfonylbenzofenonu, který byl připraven postupem podle příkladu 62, ve 100 mililitrech t-butanolu, do které byl přidáno 7,2 gramu t-butoxidu sodného ve formě jednorázového přídavku, přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě místnosti. Tato suspenze byla potom zahřáta na teplotu 40 °C, načež byl přidán roztok obsahující 16,9 mililitru ethylsukcinátu ve 20 mililitrech t-butanolu, což bylo provedeno během intervalu 10 minut. Teplota byla potom udržována při 55 °C po dobu 30 minut a potom byla upravena na 35 až 40 °C, načež bylo přidáno 140 mililitrů chladné vody a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Takto získaný roztok byl potom zfiltrován a získané krystaly byly promyty vodou. Vodná alkoholová fáze byla potom promyta dvakrát 75 mililitry toluenu, načež byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získané krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a usušena ve vakuu, přičemž tímto způsobem bylo připraven požadovaný kyseliny (Z) -3-ethoxykarbonyl-4-(4-chlorfenyl)-4-(4-methansulfonyl)-3-butenová.
Výtěžek : 20,2 gramu.
HPLC čistota : 81,6 %, s obsahem 12,1 % (E)-isomeru.
Rekrystalizací z 2-propanolu byla připravena kyselina (Z)-3-ethoxykarbony1-4-(4-chlorfenyl)-4-(4-methansulfonyl)-3-butenová.
Výtěžek : 14 gramů.
HPLC čistota : 96,1 %, s obsahem 0,7 % (E)-isomeru,
Krystaly; teplota tání : 183 °C.
• ·
Příklad 64
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(4-chlorfenyl)3- (4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υχ = 4-C1, Y2 = H .
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího 350 gramů (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(4-chlorfenyl)-4-(4methansulfonyl)-3-butenové, připravené postupem podle příkladu 63, v 1,5 litru tetrahydrofuranu, do kterého byl pomalu přidáván po kapkách a za dobrého promíchávání roztok 120 mililitrů boran/dimethylsulfidového komplexu. Na konci tohoto přídavku byl takto získaný roztok promícháván po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Přebytek boranu byl potom hydrolyzován přídavkem 100 mililitrů methanolu a 100 mililitrů vody. Po odpaření použitého rozpouštědla, které bylo provedeno ve vakuu, byl získaný zbytek krystalován z vody, zfiltrován a promyt vodou, přičemž tímto způsobem byl získán ethylester kyseliny (Z)-3-(4-chlorfenyl)3-(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové ve formě vlhkých krystalků, které byly potom použity ve stavu v jakém byly získány pro další postup. Usušením těchto krystalků a jejich rekrystalováním z 2-propanolu byl připraven ethylester kyseliny (Z)-3-(4-chlorfenyl)3-(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové ve formě krystalků.
HPLC čistota : 98,3 %
Teplota tání : 128 °C.
Příklad 65
Postup přípravy (Z)-3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methan62
sulf onylf enyl) methyl iden] dihydr o-f uran-2-onu.
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Y-l = 4-C1, X2 = Y2 = Η, X-L = 4-SO2CH3, R1R2 = °’ R3 = R4 = H .
Vlhký produkt, získaný postupem podle příkladu 64, byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem v 1,5 litru toluenu v přítomnosti 1 gramu paratoluensulfonové kyseliny. Voda a ethanol byly potom odstraněny za pomoci Dean Stárková zařízení a potom byl odpařen asi 1 litr toluenu. Po úpravě teploty na teplotu místnosti byly takto získané krystalky zfiltrovány a promyty minimálním množstvím 2-butanonu, načež byly usušeny a tímto způsobem byl připraven požadovaný (Z)-3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydro-furan-2-on ve formě krystalků.
Výtěžek : 261,5 gramu
Teplota tání : 188 - 190 °C.
Příklad 66
Postup přípravy 3,5-dichlor-4 -methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Y-l = 3-C1, Y2 = 5-C1 .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 108 °C.
Příklad 67
Postup přípravy 3,5-dichlor-4 -methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV) :
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 5-C1 .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 200 °C.
Příklad 68
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(3,5-dichlorfenyl)4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (X) :
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 5-C1 .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Krystaly; teplota tání : 180 °C.
Příklad 69
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(3,5-dichlorfenyl) -3- (4-methansulfonylfenyl (-2- (2-hydroxyethyl) -2propenové.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 5-C1
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 70
Postup přípravy (Z)-3-[l-(3,5-dichlorfenyl)-l-(4-methansulf onylf enyl) methy li den] dihydr o-f uran-2-onu.
(Z) isomer:
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Y-l = 3-C1, Y2 = 5-C1, = 4-S02CH3,
X2 = H, R1R2 =0, R3 = R4 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65.
Krystaly; teplota tání : 114 °C.
Příklad 71
Postup přípravy 2,4-difluor-4 -methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, = 2-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 98 °C.
Příklad 72
Postup přípravy 2,4-difluor-4 -methylsulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y1 = 2-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 99.
Krystaly; teplota tání : 160 °C.
• · • · » · <
• · · * • ·
Příklad 73
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(2,4-difluorfenyl)4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = fenyl, Y-l = 2-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 74
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(2,4-difluorfenyl)3-(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υχ = 2-F, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 75
Postup přípravy (Z)-3-[1-(2,4-difluorfenyl)-1-(4-methansulf onylf enyl) methyliden] dihydro-furan-2-onu.
(Z) isomer:
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Y-l = 2-F, Y2 = 4-F, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 — Η, — θ’ ^3 ~ ^4 — R
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3..
Krystaly; teplota tání : 140 °C.
Příklad 76
Postup přípravy 3,5-difluor-4 -methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Υ-^ = 3-F, Y2 = 5-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 90 °C.
Příklad 77
Postup přípravy 3,5-difluor-4 -methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV) :
A = fenyl, Y-,. = 3-F, Y2 = 5-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 152 °C.
Příklad 78
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3,5-difluorfenyl)-4(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
- 67 • ·
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = fenyl, Y^ = 3-F, Y2 = 5-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 79
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3,5-difluorfenyl)3-(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υ3 = 3-F, Y2 = 5-F
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 80
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3,5-difluorfenyl)-1-(4-methansulf onylf enyl) methyl iden] -dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Υχ = 3-F, Y2 = 5-F, X1 = 4-SO2CH3,
X2 = H, RiR2 = °. R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna • · • · chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3..
Krystaly; teplota tání : 162 °C.
Příklad 81
Postup přípravy 4-methyl-4 -methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Y-l = 4-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 96 °C.
Příklad 82
Postup přípravy 4-methyl-4 -methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y-l = 4-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 180 °C.
Příklad 83
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-methylfenyl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Y-L = 4-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako • · je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 84
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-methylfenyl)-3(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υχ = 4-CH3, Y? = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 85
Postup přípravy (E)-3-[1-(4-methylfenyl)-1-(4-methansulf onylfeny1)methyliden]-dihydrofuran-2-onu.
(E) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Y-l = 4-CH3, Y2 = Η, Χχ = 4-S02CH3,
X2 = H, R1R2 =0, R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru
10/0,3.
Krystaly; teplota tání : 222 °C.
Příklad 86
Postup přípravy 3-brom-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Υ^ = 3-Br, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 90 °C.
Příklad 87
Postup přípravy 3-brom-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y-^ = 3-Br, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 170 °C.
Příklad 88
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3-bromfenyl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Y^ = 3-Br, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
• ·
Příklad 89
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3-bromfenyl)-3-(4methansulf onylfenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = fenyl, Y3 = 3-Br, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 90
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-bromfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden] - dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, = 3-Br, Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 = H, RrR2 = 0, R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučniho činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3..
Krystaly; teplota tání : 162 °C.
Příklad 91
Postup přípravy 3-chlor-4-f luor-4 ’ -methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
« · • ·
A = fenyl, = 3-C1, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 140 °C.
Příklad 92
Postup přípravy 3-chlor-4-fluor-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y-l = 3-C1, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 146 °C.
Příklad 93
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)4- (4-methansulfonylfenyl) -3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = fenyl, = 3-C1, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 94
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(3-chlor-4-fluor fenyl) -3- (4-methansulf onylf enyl) -2- (2-hydroxyethyl) -273
propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 95
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-chlor-4-fluorfenyl)-1-(4methansulf onylf enyl) methyliden] díhydrofuran-2-onu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 4-F, X-,^ = 4-SO2CH3,
X2 = Η, R1R2 = θ’ R3 = R4 =
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3..
Krystaly; teplota tání : 123 °C.
Příklad 96
Postup přípravy 4-brom-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Y^ = 4-Br, Y2 = H .
• ·
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 148 °C.
Příklad 97
Postup přípravy 4-brom-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y-^ = 4-Br, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 188 °C.
Příklad 98
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-bromfenyl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = fenyl, Υ^ = 4-Br, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 99
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-bromfenyl)-3-(4methansulf onylf enyl) -2- (2-hydroxyethyl) - 2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = fenyl, Y-l = 4-Br, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 100
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-bromfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl) methy li den] dihydrof uran-2-onu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, = 4-Br, Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 = H, R1R2 = 0, Rj = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3..
Krystaly; teplota tání : 204 °C.
Příklad 101
Postup přípravy 2-(4-methylthiobenzoyl)furanu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = 2-furyl, Υχ = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 86 °C.
Příklad 102
Postup přípravy 2-(4-methansulfonylbenzoyl)furanu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = 2-furyl, = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 112 °C.
Příklad 103
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(furan-2-yl)-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = 2-furyl, Υχ = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 104
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(furan-2-yl)-3-(4methansulfonylfenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = 2-furyl, Y3 = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 105
Postup přípravy (Z)-3-[1-(furan-2-yl)-1-(4-methansulfonylfenyl) methyliden]-dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = 2-furyl, B = fenyl, Yl= Y2 = H, X-l = 4-SO2CH3,
X2 = H, R-^R2 = θ ’ = ^4 =
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3.
Krystaly; teplota tání : 170 °C.
Příklad 106
Postup přípravy (4-methylthiobenzoyl)cyklohexanu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = cyklohexyl, = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 110 °C.
Příklad 107
Postup přípravy (4-methansulfonylbenzoyl)cyklohexanu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A =cyklohexyl, = Y2 = Η.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 116 °C.
Příklad 108
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-cyklohexyl-4-(4methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = cyklohexyl, Y-^ = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 109
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-3-(4methansulf onylf enyl) -2- (2-hydroxyethyl) -2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = cyklohexyl, Y^ = Y2 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 110
Postup přípravy (Z)-3-[l-cyklohexyl-l-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I) ;
A = cyklohexyl, B = fenyl, Y-^ = Y2 = H, X-^ = 4-SO2CH3,
X2 — Η, R1R2 = θ’ R3 = R4 = R
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65.
Krystaly; teplota tání : 148 °C.
Příklad 111
Postup přípravy 3-fluor-4-methyl-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Y-l = 3-F, Y2 = 4-CH3 .
Podle tohoto příkladu bylo použito suspenze obsahuj ící 6,4 gramu hořčíkových hoblin v 5 mililitrech bezvodého diethyletheru, přičemž do této suspenze byl po kapkách přidáván opatrným způsobem roztok obsahující 50 gramů 4-brom-2-fluortoluen ve 150 mililitrech bezvodého diethyletheru. Na konci tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu 30 minut, načež byl přidán roztok 4-methylthiobenzonitrilu ve 200 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Použitý diethylether byl potom oddestilován a získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po úpravě teploty tohoto produktu na teplotu místnosti bylo po kapkách přidáno 300 mililitrů 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod • · • · · • · · • · · • · · · · · zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a extrahována diisopropyletherem. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a potom byla odpařena do sucha. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl vykrystalován z diethyletheru, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný 3-fluor-4-methyl-4’methylthiobenzofenon ve formě krystalků.
Výtěžek : 25 gramů.
Teplota tání : 94 °C.
Příklad 112
Postup přípravy 3-fluor-4-methyl-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV) :
A = fenyl, Y-l = 3-F, Y2 = 4-CH3 .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 170 °C.
Příklad 113
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(3-fluor-4-methylfenyl) -4- (4-methansulfonylfenyl) -3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X) ;
A = fenyl, Y-£ = 3-F, Y2 = 4-CH3 .
Tato sloučenina byla získána stejným způsobem jako je postup v příkladu 11, přičemž přečištění bylo provedeno zpracováním surové směsi obsahující jak (E) tak (Z) isomer lekvivalentem D-(+)-a-methylbenzylaminem v 5 objemech ethylacetátu. Získané krystaly byly odstraněny ((E)-isomerní sůl) a filtrát byl okyselen zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, oddělen a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán odpovídající (Z)-isomer obsahující méně než 5 % (E)-isomerů.
Příklad 114
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(3-fluor-4methylfenyl)-3 - (4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = fenyl, Υχ = 3-F, Y2 = 4-CH3 .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 115
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-fluor-4-methylfenyl)-1-(4methansulfonylfenyl)methy liden]dihydrofuran-2-onu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Y-j, = 3-F, Y2 = 4-CH3, X-l = 4-SO2CH3,
X2 = Η, R1R2 = θ’ R3 = R4 =
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65.
Krystaly; teplota tání : 169 - 170 °C.
Příklad 116
Postup přípravy 4-trifluormethyl-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Y1 = 4-CF3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 139 °C.
Příklad 117
Postup přípravy 4-trifluormethyl-4’-methansulfonylbenzof enonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV) :
A = fenyl, Y-,^ = 4-CF3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 138 °C.
Příklad 118
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-trifluormethylfenyl)4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Y-l = 4-CF3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
• · • · • ·· · ··· · · · · · • · · ··· · * · · _ · · · · ········· “ O •J ··· · · · ··· ·· ···· ··· ·· · · ··
Příklad 119
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-trifluormethylfenyl) -3-(4-methansulfonylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = fenyl, = 4-CF3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 120
Postup přípravy (E)-3-[1-(4-trifluormethylfenyl)-1-(4methansulf ony lf eny 1) methy liden] dihydrof uran- 2- onu.
(E) isomer:
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 4-CF3, Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 — Η, RtR2 = 0, R3 = R4 — H
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3.
Krystaly; teplota tání : 188 - 190 °C.
Příklad 121
Postup přípravy 4-benzylthio-4’-chlorbenzofenonu.
• · • · • · • ·
- 84 Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 56, přičemž se vycházelo ze
4-bromchlorbenzenu a 4-benzylthiobenzonitrilu, připraveného postupem podle příkladu 55.
Krystalky, teplota tání 134 °C.
Příklad 122
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-4’-chlorbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57.
Krystaly; teplota tání : 163 °C.
Příklad 123
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-4-(4-chlorfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Y-l = 4-C1, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 124
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako • · je uvedeno v příkladu 12. Takto získaný olej byl potom vložen do diethyletheru a získané krystalky byly odfiltrovány ((E)-isomer). Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl přemístěn do petroletheru, kde po krystalizaci byl získán (Z)-isomer ve formě krystalků o teplotě tání 120 °C.
Příklad 125
Postup přípravy (Z)-4-[(4-chlorfenyl)-(2-oxo-dihydro-furan3-yliden)methyl]benzensulfonamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Y4 = 4-C1, Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 = H, R1R2 =0, R3 = R4 = H .
Podle tohoto příkladu byl použit roztok, který obsahoval 10 gramů ethylesteru kyseliny (Z) -3- (4-t-butylaminosulfonylfenyl) -3- (4-chlorfenyl) -2(2-hydroxyethyl)-2-propenové, připravené postupem podle příkladu 124, v 80 mililitrech kyseliny trifluoroctové, přičemž tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po odpaření použitého rozpouštědla ve vakuu byl získaný zbytek přemístěn do dichlormethanu. Organická fáze byla promyta vodou a potom usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán olej, který vykrystaloval ze směsi acetonu a diisopropyletheru a tímto shora uvedeným způsobem byl získán (Z)-4-[(4-chlorfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran3-yliden)methyl]benzensulfonamid ve formě krystalků.
Výtěžek : 3,9 gramu.
Teplota tání : 187 - 189 °C.
• ·
Příklad 126
Postup přípravy 4-benzylthio-3’-fluor-4’-methylbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 56, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-brom-2-fluortoluenu.
Krystaly; teplota tání : 122 °C.
Přiklad 127
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-3’-fluor-4’-methylbenzof enonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57.
Krystaly; teplota tání : 132 °C.
Příklad 128
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Υχ = 3-F, Y2 = 4-CH3 .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58, přičemž získaný olej byl přemístěn do t-butylmethyletheru a vytvořené krystalky byly odfiltrovány a tímto způsobem byl získán (E)-isomer o teplotě tání 96 °C. Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a tímto způsobem byl připraven (Z)-isomer ve formě oleje, který byl potom použit pro další postup ve formě v jaké byl získán.
Příklad 129
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)2-propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, přičemž jako výchozí látky bylo použito (Z)-isomeru kyseliny podle příkladu 128.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 130
Postup přípravy (Z)-4-[ (3-fluor-4-methylfenyl)-(2-oxodihydrof uran- 3 -yliden) methyl ] benzensulf onamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, = 3-F, Y2 = 4-CH3, Χχ = 4-SO2NH2,
X2 = Η, R1R2 = θ’ R3 = R4 =
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v přikladu 125.
Krystaly; teplota tání : 170 - 172 °C.
Příklad 131
Postup přípravy 4-benzylthio-4’-fluor-3’-methylbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 56, přičemž jako výchozí látky bylo použito 5-brom-2-fluortoluenu.
Krystaly; teplota tání : 123 °C.
Příklad 132
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-4’-fluor-3’-methylbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57.
Krystaly; teplota tání : 108 °C.
Příklad 133
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Y-l = 3-CH3, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58, přičemž získaný olej byl přemístěn do t-butyImethyletheru a vytvořené krystalky byly odfiltrovány a tímto způsobem byl získán (E)-isomer o teplotě tání 96 °C. Filtrát byl odpařen ve vakuu a tímto způsobem byl připraven (Z)-isomer ve formě oleje, který byl potom použit pro další postup ve formě v jaké byl získán.
Příklad 134
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)2-propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Krystaly; teplota tání : 128 °C.
• · · · · · • · · « · · • ·· ···· ·
Příklad 135
Postup přípravy (Z)-4-[(4-fluor-3-methylfenyl)-(2-oxodihydrofuran-3-yliden)methyl]benzensulfonamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Y-L = 3-CH3, Y£ = 4-F, Χχ = 4-SO2NH2,
X2 = H, R1R2 =0, R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 125.
Krystaly; teplota tání : 228 - 229 °C.
Příklad 136
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3-fluoro-4-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)3-propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12, přičemž jako výchozí látky bylo použito (E)-isomeru kyseliny podle příkladu 128.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 137
Postup přípravy (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3f luor-4-methylfenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -3-propenové kyseliny.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 16 gramů ethylesteru kyseliny (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3-fluoro-4-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl) -3-propenové , připravené postupem podle příkladu 136,
• · · · · • » * ' · · ·> » · · * · * • · · « «« · · » · v 50 mililitrech ethanolu, který obsahoval 3 gramy hydroxidu sodného a 5 mililitrů vody, přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, vložena do vody, promyta diethyletherem a okyselena zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a odpařena do sucha ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán zbytek, který vykrystaloval z diisopropyletheru a tímto způsobem byla získána požadovaná (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3(3-fluor-4-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-3-propenová kyselina ve formě krystalků.
Výtěžek : 7,6 gramu
Teplota tání : 160 °C.
Příklad 138
Postup přípravy (E)-2-[1-(4-t-butylaminosulfonyllfenyl)-1(3-fluor-4-methylfenyl)methy1iden]butan-1,4-diolu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 7,8 gramu (E)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl) -3-(3-fluor-4methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-3-propenové kyseliny, která byla připravena postupem podle příkladu 137, v 50 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, načež bylo do tohoto roztoku přidáno po kapkách 5 mililitrů komplexu boran/dimethylsulfid. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při teplotě místnosti a potom bylo přidáno pomalu po kapkách 10 mililitrů methanolu. Tato směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, načež byl získaný produkt vložen do vodného roztoku uhličitanu draselného a tento podíl byl extrahován diethyletherem. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu, přičemž • · * · · ·. · · • · * ···· · • · · · · • · · · · · tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, (E)-2-[1-(4-t-butylaminosulfonyllfenyl)-1-(3fluor-4-methylfenyl)methyliden]butan-1,4-diol, ve formě krystalků.
Výtěžek : 6,3 gramu.
Teplota tání : 106 °C.
Příklad 139
Postup přípravy (E)-4-[(3-fluor-4-methylfenyl)-(tetrahydrofuran- 3-yliden)methyl]benzensulfonamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, X2 = 3-F, X2 = 4-CH3, Υχ = 4-SO2NH2,
Y2 = H, R-£ = R2 = R3 = R4 = H
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 6,3 gramu (E) -2-[1-(4-t-butylaminosulfonyllfenyl)-1-(3-fluor4-methylfenyl)methyliden]butan-l,4-diolu, který byl připraven postupem podle příkladu 138, ve 75 mililitrech kyseliny trifluoroctové, přičemž tento roztok byl zahříván po dobu 10 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použité rozpouštědlo bylo potom zkoncentrováno ve vakuu a získaný zbytek byl přemístěn do zředěného roztoku hydroxidu sodného, potom byl tento podíl promyt dichlormethanem a okyselen zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován dichlormethanem. Organické fáze byly potom spojeny a usušeny síranem hořečnatým, načež byl tento podíl odpařen ve vakuu. Takto získaný zbytek byl vykrystalizován z terc-butylmethyletheru a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, (E)-4-[(3-fluor-4-methylfenyl)-(tetrahydrofuran-3-yliden)methyl]benzensulfonamid, ve formě krystalků.
Výtěžek : 4 gramy.
Teplota tání : 174 - 176 °C.
Příklad 140
Postup přípravy 4-benzylthio-3’-chlor-4’-fluorbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 56, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-brom-2-chlorfluorbenzenu.
Produkt byl získán ve formě krystalů o teplotě tání 102 °C.
Příklad 141
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-3’-chlor-4’-fluorbenzof enonu .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57.
Krystaly; teplota tání : 108 °C.
Příklad 142
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl) -4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 4-F .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
• ·
Příklad 143
Postup přípravy (Z)-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-(2-oxodihydrof uran- 3 -yliden) methyl ] benzensulf onamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Y-l = 3-C1, Y2 = 4-F, Χχ = 4-S02NH2,
X2 = Η, R^R2 = 0, R^ = R4 — H
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 17 gramů 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-4- (3-chlor-4-fluorfenyl)-3-butenové kyseliny, která byla připravena postupem podle příkladu 142, ve 150 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž do tohoto roztoku bylo potom přidáváno po kapkách 7 mililitrů boran/dimethylsulfidového komplexu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 30 mililitrů ethanolu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po přídavku vodného roztoku uhličitanu draselného byla takto získaná reakční směs extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla potom usušena a odpařena ve vakuu. Takto získaný zbytek (v množství 13,8 gramu) byl potom vložen do 30 mililitrů ethanolu, který obsahoval roztok 3 gramů hydroxidu sodného v 10 mililitrech vody a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin. Použitá rozpouštědla byla potom odpařena ve vakuu a získaný zbytek byl přeložen do vody, načež byla vodná fáze promyta diethyletherem, okyselena kyselinou chlorovodíkovou a tento podíl byl extrahován dichlormethanem, potom byl usušen síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Tento zbytek byl potom přemístěn do diethyletheru a získané krystalky byly zfiltrovány a tímto způsobem byly připraveny 3 gramy (E) -4-(t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3-fluor-4-chlorfenyl)• 0 · 0 0·· · • · 0 · · » *•00 0 · « • · · 0 0 0 ·· 0000 00· · ·
2-(2-hydroxyethyl)-3-propenové kyseliny (teplota tání 180 °C). Tento filtrát byl potom zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl přemístěn do 60 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Takto získaná reakční směs byla zahřívána po dobu 17 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom byla zkoncentrována ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl přemístěn do zředěného roztoku hydroxidu sodného a extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla potom usušena síranem hořečnatým a potom byla odpařena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný (Z)-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran-3yliden)methyl]benzensulfonamid, ve formě krystalků.
Výtěžek : 2 gramy.
Teplota tání : 244 - 246 °C.
Příklad 144
Postup přípravy 4-benzylthio-3’-fluor-4’-methoxybenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 56, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-brom-2-fluoranisolu.
Krystaly; teplota tání : 125 °C.
Příklad 145
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-3’-fluor-4’-methoxybenzof enonu .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57.
Krystaly; teplota tání : 136 °C.
Příklad 146
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbony1-4-(4-t-butylamino• · •t sulfonylfenyl)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, = 3-F, Y2 = 4-OMe .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58, přičemž získaný olej byl přemístěn do t-butylmethyletheru a tímto způsobem byl získán (Z)-isomer ve formě amorfních krystalků, které byly použity pro další postup ve stavu v jakém byly získány.
Příklad 147
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 148
Postup přípravy (Z)-4-[(3-fluor-4-methoxyfenyl)-(2-oxodihydrof uran- 3 -yliden) methyl ] benzensulf onamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 3-F, Y2 = 4-OMe, Χχ = 4-S02NH2,
X2 = H, R1= R2 = 0, R3 = R4 = H.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 125.
Krystaly; teplota tání : 149 - 150 °C.
Přiklad 149
Postup přípravy 3-(4-fluorbenzoyl)pyridinu.
Podle tohoto příkladu bylo použito suspenze obsahující 140 gramů hydrochloridu chloridu kyseliny nikotinové v 500 mililitrech fluorbenzenu, která byla ochlazena na teplotu 0 °C, přičemž do této suspenze bylo po částech přidáno 280 gramů chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom udržována při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla ochlazena a potom byla nalita na led. Po přídavku hydroxidu sodného, jenž byl přidáván k úpravě pH na 8, byla takto získaná reakční směs extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a potom byla odpařena ve vakuu. Získaný zbytek vykrystaloval ze směsi pentanu a diisopropyletheru, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 3-(4-fluorbenzoyl)pyridinu ve formě krystalků.
Výtěžek : 108,5 gramu
Teplota tání : 91 °C.
Příklad 150
Postup přípravy 3-(4-benzylthiobenzoyl)pyridinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 43 gramů benzylmerkaptanu ve 500 mililitrech Ν,N-dimethylformamidu, přičemž do tohoto roztoku bylo přidáno 14 gramů 60 %-ního roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 70 gramů 3-(4-fluorbenzoyl)pyridinu, který byl připraven postupem podle příkladu 149. Tato reakční směs byla potom zahřívána
po dobu 8 hodin při teplotě 80 °C, potom byla zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl přemístěn do vody. Takto získané krystalky byly odfiltrovány, rozpuštěny v dichlormethanu a takto získaný roztok byl potom usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Vzniklý zbytek byl vykrystalován ve směsi pentanu a diisopropyletheru, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 3-(4-benzylthiobenzoyl)pyridin ve formě krystalků.
Výtěžek : 81 gramů.
Teplota tání : 102 °C.
Příklad 151
Postup přípravy 3-(4-t-butylaminosulfonylbenzoyl)pyridinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57.
Krystaly; teplota tání : 179 °C.
Příklad 152
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulf onylf enyl) -4-(3-pyridyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = 3-pyridyl, Y1 = Y2 = H·
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58, přičemž takto získaný olej byl vložen do horkého ethylacetátu, načež byly získané krystalky odfiltrovány a tím byl získán (E)-isomer o teplotě tání 209 °C. Filtrát byl odpařena a vzniklý zbytek byl přemístěn do pentanu, ve kterém vykrystaloval (Z)-isomer ve formě krystalků o teplotě tání 195 °C.
• ·
Příklad 153
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě amorfních krystalků, které byly použity pro další postup ve stavu v jakém byly získány.
Příklad 154
Postup přípravy (Z)-[(3-pyridyl)-(2-oxo-dihydrofuran-3yliden)methyl]benzensulfonamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = 3-pyridyl, B = fenyl, = 4-SO2NH2, X2 = Η, Y1 = Y2 = H’ Rl= R2 = °’ r3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 125.
Krystaly; teplota tání : 219 - 220 °C.
Příklad 155
Postup přípravy 3-chlor-4-methoxy-4’-methylthiobenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 4-OMe .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 100 °C.
Příklad 156
Postup přípravy 3-chlor-4-methoxy-4’-methansulfonylbenzofenonu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = fenyl, Y^ = 3-Cl, Y2 = 4-OMe .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 164 °C.
Příklad 157
Postup přípravy (Z)-3-ethoxykarbonyl-4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4- (4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X):
A = fenyl, Υχ = 3-Cl, Y2 = 4-OMe.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11, přičemž takto získaný olej byl přemístěn do etheru a získané krystalky byly odfiltrovány, čímž byl získán (Z)-isomer ve formě krystalků o teplotě tání 179 °C.
Příklad 158
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (Z)-3-(3-chlor-4methoxyfenyl) - 3- (4-methansulfonylfenyl) -2- (2-hydroxyethyl) 3-propenové.
Sloučenina obecného vzorce A = fenyl, Y^ = 3-Cl, (XI):
Y2 = 4-OMe .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako • · · • · · • · · • · ·
100
je uvedeno v příkladu 12.
Krystaly; teplota tání : 102 °C.
Příklad 159
Postup přípravy (Z)-3-[1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(4methansulf onylfenyl)methyliden]-dihydrofuran-2-onu.
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Y± = 3-C1, Y2 = 4-OMe, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 — Η, R-£= R2 = θ’ R3 = R4 =
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65.
Krystaly; teplota tání : 177 °C.
Příklad 160
Postup přípravy 2-(4-methylthiobenzoyl)thiofenu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = 2-thienyl, Υχ = Y2 = H
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 60 °C.
Příklad 161
Postup přípravy 2-(4-methansulfonylbenzoyl)thiofenu.
Sloučenina obecného vzorce (IV):
A = 2-thienyl, Y3 = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
• ·
101
Krystaly; teplota tání : 140 ’C.
Příklad 162
Postup přípravy (E)-3-ethoxykarbonyl-4-(4-methansulfonylfenyl)-4-(2-thienyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X);
A = 2-thienyl, Y^ = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
Krystaly; teplota tání : 120 °C.
Příklad 163
Postup přípravy ethylesteru kyseliny (E)-3-(4-methansulfonylfenyl)-3- (2-thienyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI) :
A = 2-thienyl, Yt = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Krystaly; teplota tání : 116 °C.
Příklad 164
Postup přípravy (E)-3-[1-(4-methansulfonylfenyl)-1-(2thienyl) methy liden] dihydrof uran-2 -onu.
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = 2-thienyl, B = fenyl, Υχ = Y2 = Η, Χχ = 4-SO2CH3,
X2 = H, R1= R2 = 0, R3 = R4 = H .
- 102
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v přikladu 65.
Krystaly; teplota tání : 246 °C.
Příklad 165
Postup přípravy 4-(2-naftoyl)methylthiobenzenu.
Sloučenina obecného vzorce (III):
A = 2-thienyl, = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Krystaly; teplota tání : 98 °C.
Příklad 166
Postup přípravy 4-(2-naftoyl)methansulfonylbenzenu
Sloučenina obecného vzorce (IV) :
A = 2-naftyl, Υ^ = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 39.
Krystaly; teplota tání : 150 °C.
Příklad 167
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(2-naftyl)-4-(4-methansulfonylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (X) :
A = 2-naftyl, Y-L = Y? = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 11.
103
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 168
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(2-naftyl)-3-(4methansulf onylf enyl) -2- (2-hydroxyethyl) -2-propenové.
Sloučenina obecného vzorce (XI):
A = 2-naftyl, Υ^ = Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 169
Postup přípravy (Z)-3-[1-(2-naftyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]-dihydrofuran-2-onu.
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = 2-naftyl, B = fenyl, Υχ = Y2 = H, X1 = 4-SO2CH3,
X2 = H, R-l= R2 = 0, R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/0,3..
Krystaly; teplota tání : 244 °C.
104
Příklad 170
Postup přípravy 3,5-dichlor-4’-fluorbenzofenonu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 50 gramů 3,5-dichlorbenzoylchloridu a 150 mililitrů fluorbenzenu, ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 65 gramů chloridu hlinitého, přičemž tento přídavek byl proveden po částech. Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 hodin a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení byla tato směs nalita na směs ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové a potom byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla usušena za pomoci síranu horečnatého a a potom byla odpařena do sucha, přičemž tímto způsobem byl získána požadovaný 3,5-dichlor-4’-fluorbenzof enon ve formě krystalků.
Výtěžek : 59 gramů.
Teplota tání : 65 °C.
Příklad 171
Postup přípravy 3,5-dichlor-4’-benzylthiobenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 150, přičemž bylo použito jako výchozí látky 3,5-dichlor-4’-fluorbenzofenonu připraveného postupem podle příkladu 170.
Krystaly; teplota tání : 80 C.
Příklad 172
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-3’,5’-dichlorbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako
105
je uvedeno v příkladu 57, přičemž bylo použito jako výchozí látky 3,5-dichlor-4’-benzylthiobenzofenonu připraveného postupem podle příkladu 171.
Krystaly; teplota tání : 144 °C.
Příklad 173
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl) - 4-(3,5-dichlorfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 5-C1 .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 174
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 175
Postup přípravy (Z)-4-[(3,5-dichlorfenyl)-(2-oxo-dihydrof uran-3-yliden) methyl ] benzensulf onamidu.
106 (Z) isomer:
Sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Y-,^ = 3-C1, Y2 = 5-C1, Χχ = 4-SO2NH2,
X2 = H, R1R2 = °> R3 = R4 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65. Získané krystalky byly zpracovány chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 9/1, a po rekrystalizaci z kyseliny octové byl připraven požadovaný (Z)-4-[(3,5-dichlorfenyl)-(2-oxodihydrofuran-3-yliden)methyllbenzensulfonamid ve formě krystalů.
Teplota tání : 217 °C.
Příklad 176
Postup přípravy 3-chlor-4’-fluorbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v přikladu 170.
Krystaly; teplota tání : 76 °C.
Příklad 177
Postup přípravy 3-chlor-4’-benzylthiobenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 150, přičemž bylo použito jako výchozí látky 3-chlor-4’-fluorbenzofenonu připraveného postupem podle příkladu 176.
Krystaly; teplota tání : 90 °C.
Příklad 178
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-3’-chlorbenzofenonu.
107
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57, přičemž bylo použito jako výchozí látky 3’-chlor-4’-benzylthiobenzofenonu připraveného postupem podle příkladu 177.
Krystaly; teplota tání : 128 °C.
Příklad 179
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl) -4-(3-chlorfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58.
Produkt byl získán ve formě oranžového oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 180
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-3-(3-chlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 181
Postup přípravy (Z)-4-[(3-chlorfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran108 3-yliden)methyl]benzensulfonamidu.
(Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I): A = B = fenyl, Y-,^ = 3-C1, Y X2 = H, R]_R2 = °’ = H, χχ = 4-SO2NH2.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65, přičemž byla přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/1.
Krystalky; teplota tání : 178 °C.
Příklad 182
Postup přípravy 4-fluor-3’-methylbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 170.
Krystaly; teplota tání : 50 °C.
Příklad 183
Postup přípravy 4-benzylthio-3’-methylbenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 150, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-fluor-3’-methylbenzofenonu, připraveného podle příkladu 182.
Krystaly; teplota tání : 98 °C.
Příklad 184
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-3 ’ -methylbenzofenonu.
109
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-benzylthio-3’-methylbenzofenonu, připraveného podle příkladu 183.
Krystaly; teplota tání : 116 °C.
Příklad 185
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-4-(3-methylfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, Y-,^ = 3-CH3, Y2 = H .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 186
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-t-butylamino sulfonylfenyl)-3-(3-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-2propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 187
Postup přípravy (Z)-4-[(3-methylfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran3-yliden)methyl]benzensulfonamidu.
*1 *1 Λ · · · · · · · · · ·
- X±U - ♦ V ·· ···· ··· · · • · · ··· ··· *· «··· ··· « W ·· ·« (Z) isomer:
sloučenina obecného vzorce (I) :
A = B = fenyl, Υχ = 3-CH3, Y2 = H, X-l = 4-S02NH2,
X2 = Η, R1R2 θ’ R3 = R4 =
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65. Získaný olej byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/1, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný (Z)-4-[(3-methylfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran-3yliden)methyl]benzensulfonamid ve formě krystalů.
Teplota tání : 166 °C.
Příklad 188
Postup přípravy 3-chlor-4-methoxy-4’-benzylthiobenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 56, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-chlor-4-bromanisólu.
Krystaly; teplota tání : 115 °C.
Příklad 189
Postup přípravy 4-t-butylaminosulfonyl-3’-chlor-4’-methoxybenzofenonu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 57, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-chlor-4-methoxy-4’-benzylthiofenonu.
Krystaly; teplota tání : 120 °C.
1 -ι ·» · ♦ ····♦·
XX X * · · * ·· · · ···· · • · · · · · ·«· « · ···· ··· ·· · 4 · «
Příklad 190
Postup přípravy 3-ethoxykarbonyl-4-(4-t-butylaminosulfonylfenyl)-4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-butenové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce (XII):
A = fenyl, = 3-C1, Y2 = OMe .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 58.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 191
Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-(4-t-butylaminosulf onylf enyl) -3- (3-chlor-4-methoxyfenyl) -2- (2-hydroxyethyl)-2-propenové.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 12.
Produkt byl získán ve formě oleje, který byl použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příklad 192
Postup přípravy (Z)-4-[ (3-chlor-4-methoxyfenyl)-(2-oxodihydrof uran- 3 -yliden) methyl ] benzensulf onamidu, a (E) -4- [ (3-chlor-4-methoxyfenyl) - (2-oxo-dihydrofuran-3yliden)methyl]benzensulfonamidu.
Sloučenina obecného vzorce (I):
A = B = fenyl, Υχ = 3-C1, Y2 = 4-OMe, χχ = 4-SO2NH2,
112 ·· · · 0 ·· ·· ·· * · 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 ♦ · · · 0 · · · 0 * • · 0 0 00 00 0 0 0 0 0 •00 000 00» ·· 0000 000 00 00 «0 x2 = H, RiR2 = °’ R3 = R4 = Η .
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 65. Získaný olej byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 10/1, přičemž tímto způsobem byla připravena směs (E) a (Z)-4-[(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(2-oxo-dihydrofuran3-yliden)methyl]benzensulfonamidu ve formě amorfních krystalů.
Farmakologické testy
Protizánětová účinnost sloučenin podle výše uvedených příkladů byla vyhodnocována metodou na edém vyvolaný carrageeninem a analgetická účinnost byla vyhodnocována testu na artritidu vyvolanou kaolinem.
Metody
Protizánětová účinnost :
Protizánětová účinnost byla vyhodnocována na krysách za pomoci testu na edém vyvolaný carrageeninem. Produkt byl podáván perorálně v množství 2,5 mililitru/100 gramů (n = 6 zvířat na jednu dávku) 2 hodiny a 30 minut po perorální hyperhydrataci (2,5 mililitru/100 gramů). Jednu hodinu po podání produktu byl edém vyvolán plantární subkutánní injekcí 2 % roztoku carrageeninu. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota ID^q, to znamená dávka v miligramech/kilogram, která vyvolala 50 %-ní pokles objemu edému, přičemž výpočet byl proveden lineární regresí za použití maximálního objemu edému získaného v případě každého
- 113 testovaného produktu.
Analgetická účinnost:
Analgetická účinnost byla vyhodnocována u krys testem na artritidu vyvolanou kaolinem. Při tomto testu bylo třicet minut po intra-artikulárním podání 10 %-ní vodné suspenze kaolinu podáván produkt, a sice perorálně v množství 1 mililitr/100 gramů (n = 10 zvířat na jednu dávku). Získané výsledky jsou vyjádřeny jako hodnoty ϋΕ^θ, to znamená dávky v miligramech/kilogram, která vyvolá 50 %-ní pokles maximálního záznamu u kontrolní skupiny, což bylo vypočteno metodou lineární regrese.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
• ·
Příklad Protizánětová účinnost IDso (mg/kg) Analgetická účinnost DE50 (mg/kg)
4 (E isomer) 1.8 7.6
8 (E isomer) >30 -
8 a 65 (Z isomer) 3.7 2.1
13 (Z isomer) 3.9 14.1
18 (Z isomer) >30 6.1
23 (Z isomer) 9.3 7.2
28 (E isomer) 10.1 26.1
31 (E isomer) 3.1 14.2
34 (E isomer) - 38.8
49 (Z isomer) >30 >30
54 (Z isomer) >30 10.8
60 (E isomer) 1.7 20.9
70 (Z isomer) 5.5 21.5
75 (Z isomer) 4.6 -
80 (Z isomer) 4.8 5.8
85 (E isomer) >30 >30
90 (Z isomer) 17.2 -
95 (Z isomer) 1.6 5.8
100 (Z isomer) 3.6 -
125 (Z isomer) 1.8 8.5
130 (Z isomer) 2.0 2.4
135 (Z isomer) 3.3 6.1
143 (Z isomer) 0.7 6.4
• ·
115
Inhibování enzymatických aktivit COX-1 a COX-2:
Testovaná molekula byla předem inkubována po dobu 10 minut při teplotě 25 °C 2 U COX-1 (vyčištěný enzym ze semenných váčků berana) nebo 1 U COX-2 (vyčištěný enzym z placenty ovce). Do reakčního média byla přidána arachidonová kyseliny (6 μΜ v případě COX-1, 4 μΜ v případě COX-2) a inkubování bylo prováděno po dobu 5 minut při teplotě 25 °C. Po dokončení inkubace byla enzymatická reakce zastavena přídavkem 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkovaný PGE2 byl zjištěn metodou EIA.
Získané výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota IC^q, koncentrace v nM, což odpovídá 50 %-ní inhibici maximální enzymatické účinnosti COX-1 a COX-2 (η = 1 až 4 stanovení).
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
116
Příklad Inhibice COX-2 IC50 (nM) Inhibice COX-1 IC50 (nM) Selektivita Poměr COX-1/COX-2
4(E) 674 ± 46 (n = 3) >300,000 >445
8 or 65 (Z) 182 ±25 (n = 4) 171875 + 22193 (n = 4) 944
13 (Z) 610 > 100,000 > 164
18 (Z) 132±32(n = 2) 73200 555
23 (E) 627 > 100,000 > 159
28 (E) 18354 > 10,000 >0.5
31 (E) 780 > 100,000 > 128
34 (E) 694 > 100,000 > 144
49 (Z) 418 > 100,000 >239
54 (Z) 710 > 100,000 > 141
60 (E) 296 ± 107 (n = 2) 81000 274
70 (Z) 225 > 100,000 >444
80 (Z) 518 > 100,000 > 193
85 (E) 350 > 100,000 >286
90 (Z) 458 > 100,000 >218
95 (Z) 205 + 35 (n = 2) 309500 + 27500 (n=2) 1510
100 (Z) 166 62000 373
125 (Z) 60 2525 + 1312 (n = 2) 42
130 (Z) 131±19(n = 2) 45730 349
135 (Z) 245 ± 76 (n = 2) 19700 80
143 (Z) 73 12700 174
117 • « • · · · · · ··· ·· ·· · ·
Tolerance
Gastrická tolerance:
Gastrická tolerance byla studována na krysách Charles River druhu CD o hmotnosti v rozmezí od 110 do 150 gramů. Tato zvířata byla udržována na vodní dietě po dobu 24 hodin před perorálním podáváním produktu nebo pouze vehikula v množství 1 mililitr/100 gramů (n = 6 zvířat na jednu dávku). Šest hodin po podání byla tato zvířata zahubena, načež j ím byl odstraněn žaludek a tento byl otevřen podél delšího zakřivení. Počet hemoragických míst a brázd v žaludku, identifikované makroskopicky, umožnily určit index ulcerace (0 znamená žádnou lézi, 1 znamená 1 až 2 léze, 2 znamená 3 až 4 léze, 3 znamená 5 až 8 lézi, 4 znamená 9 až 16 lézi, 5 znamená více než 17 lézi) a dále umožnili odhadnout 50 %-ní ulcerigenní dávku (UD^q znamená dávku vyvolávající 4 až 5 lézi, vyjádřeno v miligramech/kilogram).
Příklad UD^q (limit spolehlivosti) mg/kg
4 (E-isomer) > 1000
8 nebo 65 (Z-isomer) > 1000
125 (Z-isomer) > 1000
indomethacin 8,3 (5,8 - 11,8)
118 • · · ·
Toxikologie
První provedené toxikologické studie ukázaly, že produkty podle výše uvedených příkladů nevyvolávaly nepříznivý účinek u krys po perorální absorpci dávek pohybujících se až do 300 miligramů/kilogram.

Claims (13)

  1. vzorce I
    Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného ve kterém :
    * kruhy A a B navzájem na sobě nezávisle představují :
    - fenylovou skupinu,
    - naftylovou skupinu,
    - zbytek odvozený od heterocyklu obsahuj ícího 5 až 6 členů a obsahující 1 až 4 heteroatomy, nebo
    - zbytek odvozený od nasyceného uhlovodíkového kruhu obsahujícího 3 až 7 atomů uhlíku, * přinejmenším jeden ze substituentů , X2, Υχ nebo Y2 znamená nezbytně :
    - skupinu -S(O)n-R , ve které n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, a R znamená nižši alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nižší halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
    - skupinu -SO2NH2, přičemž tato skupina je umístěna v para poloze, a ostatní z těchto substituentů navzájem na sobě nezávisle znamenaj í :
    - atom vodíku,
    - atom halogenu,
    - 120
    - nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    - trifluormethylovou skupinu, nebo
    - nižší O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, * nebo X-^ a X2 nebo Y4 a Y2 znamenají methylendioxyskupinu, a * Rl- R2’ R3 a R4 navzajem na sobě nezávisle znamenaj í :
    - atom vodíku,
    - atom halogenu,
    - nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    - nižší halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo . - aromatický zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu a pyridylovou skupinu, nebo R-,R2 nebo R3R4 jsou atom kyslíku, nebo R-,R2 nebo R3R4 společně s atomem uhlíku, na který jsou připojeny tvoří nasycený uhlovodíkový kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku.
  2. 2. Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém * kruhy A a B navzájem na sobě nezávisle znamenají :
    - fenylovou skupinu,
    - naftylovou skupinu,
    - pyridylovou skupinu,
    - furylovou skupinu,
    - thienylovou skupinu, nebo
    - cyklohexylovou skupinu;
    ···· · · · · ···· • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · · · 1 ··· · · · ··· — 1x1 “ ·» ···· ·<· ·· ·· «· » přinejmenším jeden ze substituentů X^ , X2 , Υχ nebo Y2 znamená nezbytně skupinu SCH3, S02CH3 nebo S02NH2, přičemž ostatní substituenty znamenají navzájem na sobě nezávisle :
    - atom vodíku,
    - atom halogenu,
    - nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    - trifluormethylovou skupinu, nebo
    - nižší O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, * ^1^2 znamená atom kyslíku, a * R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  3. 3. Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém kruh B znamená fenylovou skupinu.
  4. 4. Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém kruh A znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.
  5. 5. Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, ve kterém X^ znamená skupinu 4-SO2CH3 nebo 4-SO2NH2, a X2 znamená atom vodíku.
  6. 6. Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, ve kterém Y^ znamená atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, a Y2 znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru.
    - 122 • ·
  7. 7. Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, ve kterém R^R2 znamená atom kyslíku a Rj a R4 každý představuje atom vodíku.
  8. 8. Diarylmethylidenfuranové deriváty obecného vzorce I podle nárokty 1, které j sou zvoleny ze souboru zahrnuj ícího :
    (E) -3-[1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
    (Z) -3-[1-(4-chlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
    (Z)-3-(1-(3,4-dichlorfenyl)-1-(4-methansulfonylfenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
    - 123 • · (Z) -3-[1-(6-chlorpyridin-3-yl)-1-(4-methansulfonyl fenyl)methyliden]dihydrofuran-2-on :
    (Z) -4-[(4-chlorfenyl)-(2-oxodihydrofuran-3-yliden) methyl]benzensulfonamid :
    (Z) -4-[(3-fluor-4-methylfenyl)-(2-oxodihydrofuran3-yliden)methyl]benzensulfonamid :
    • ·
  9. 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí keton obecného vzorce :
    ve kterém mají A, Β, , X2, Y-£ a Y2 stejný význam jako v nároku 1, s alkylsukcinátem obecného vzorce :
    CH2-COOR’
    CH2-COOR’ ve kterém :
    R’ znamená nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, optimálně ethylovou skupinu, za podmínek Stobbeho kondenzační reakce, v přítomnosti alkoxidu, zejména v přítomnosti terc-butoxidu sodného nebo draselného, nebo hydridu, jako je například hydrid sodný, v alkoholovém rozpouštědle, jako je například terc-butanol nebo aromatické rozpouštědlo, jako je například toluen,
    125 přičemž výběr kondenzačního činidla a rozpouštědla umožňuj í nasměrovat reakci k získání určitého isomerů, čímž se získá derivát esteru kyseliny obecného vzorce :
    ve kterém mají A, Β, , X2 , Y^ a Y2 stejný význam jako v nároku 1, selektivní redukcí kyselinové funkční skupiny výše uvedeného esteru/kyselíny, například působením boranu v tetrahydrofuranu, se získá esteralkohol obecného vzorce :
    ve kterém mají A, Β, X^, X2, Y^ a Y2 stejný význam jako v nároku 1, načež potom následuje cyklizace tohoto esteralkoholu zahříváním, například v toluenu v přítomnosti paratoluensulfonové kyseliny.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v některém z nároků
    126
    1 až 8, případně inkorporované ve farmaceuticky přijatelném excipientu, vehikulu nebo nosičovém materiálu.
  11. 11. Farmaceutický prostředek s protizánětovou a analgetickou účinností, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v některém z nároků 1 až 8, případně inkorporované ve farmaceuticky přijatelném excipientu, vehikulu nebo nosičovém materiálu.
  12. 12. Farmaceutický prostředek použitelný k prevenci nádorů, zejména adenokarcinomu nebo národu tračníku, k prevenci neurodegenerativních onemocnění, zejména Alzheimerovy nemoci, k prevenci mrtvice a epilepsie a k prevenci předčasného porodu.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že je ve formě želatinové kapsle nebo tablety obsahující dávku 1 miligram až 1000 miligramů, nebo ve formě injekčního přípravku obsahujícího 0,1 miligram až 500 miligramů.
CZ983188A 1996-04-04 1997-04-03 Furandiarylmethylidenové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití CZ318898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9604236A FR2747123B1 (fr) 1996-04-04 1996-04-04 Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR9607922A FR2747124B1 (fr) 1996-04-04 1996-06-26 Nouveaux derives diarylmethylidene furaniques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ318898A3 true CZ318898A3 (cs) 1999-01-13

Family

ID=9490907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983188A CZ318898A3 (cs) 1996-04-04 1997-04-03 Furandiarylmethylidenové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0891345B1 (cs)
JP (1) JP2000508638A (cs)
KR (1) KR20000005146A (cs)
CN (1) CN1215396A (cs)
AR (1) AR006539A1 (cs)
AT (1) ATE204268T1 (cs)
AU (1) AU717146B2 (cs)
BG (1) BG62808B1 (cs)
BR (1) BR9708510A (cs)
CA (1) CA2248949A1 (cs)
CZ (1) CZ318898A3 (cs)
DE (1) DE69706157T2 (cs)
DK (1) DK0891345T3 (cs)
EE (1) EE03687B1 (cs)
ES (1) ES2162678T3 (cs)
FR (2) FR2747123B1 (cs)
GE (1) GEP20032924B (cs)
IL (1) IL126105A (cs)
NO (1) NO984624L (cs)
NZ (1) NZ331672A (cs)
PL (1) PL329213A1 (cs)
PT (1) PT891345E (cs)
RU (1) RU2189979C2 (cs)
SI (1) SI0891345T1 (cs)
SK (1) SK283292B6 (cs)
TW (1) TW353660B (cs)
WO (1) WO1997037984A1 (cs)
ZA (1) ZA972894B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
EP0971910A1 (en) * 1997-04-02 2000-01-19 Merck Frosst Canada &amp; Co. Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
CN1106392C (zh) * 2000-10-24 2003-04-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种β位不含取代基的丁烯酸内酯及其合成的方法
WO2004041217A2 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Magnachem International Laboratories, Inc. Synthetic lactone formulations and method of use
EP1692101B1 (en) * 2003-03-31 2011-07-06 Council of Scientific and Industrial Research Mercapto-phenyl-naphthyl-methane derivatives and preparation thereof
PL1745791T3 (pl) 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
US8779168B2 (en) * 2010-12-16 2014-07-15 Transitions Optical, Inc. Lactone compounds and materials made therefrom
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0679157T3 (da) * 1993-01-15 1998-07-27 Searle & Co Nye 3,4-diarylthiophener og analoge deraf til anvendelse som antiinflammatoriske midler
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000508638A (ja) 2000-07-11
FR2747124B1 (fr) 1998-06-26
NO984624D0 (no) 1998-10-02
CN1215396A (zh) 1999-04-28
EE9800333A (et) 1999-04-15
IL126105A0 (en) 1999-05-09
KR20000005146A (ko) 2000-01-25
AU2393397A (en) 1997-10-29
ES2162678T3 (es) 2002-01-01
CA2248949A1 (fr) 1997-10-16
SK283292B6 (sk) 2003-05-02
GEP20032924B (en) 2003-03-25
BR9708510A (pt) 1999-08-03
SI0891345T1 (en) 2002-02-28
ZA972894B (en) 1997-11-04
TW353660B (en) 1999-03-01
NO984624L (no) 1998-11-30
PT891345E (pt) 2002-02-28
ATE204268T1 (de) 2001-09-15
BG62808B1 (bg) 2000-08-31
EE03687B1 (et) 2002-04-15
NZ331672A (en) 2000-02-28
AU717146B2 (en) 2000-03-16
FR2747124A1 (fr) 1997-10-10
EP0891345B1 (fr) 2001-08-16
EP0891345A1 (fr) 1999-01-20
FR2747123B1 (fr) 1998-06-26
BG102771A (en) 1999-06-30
WO1997037984A1 (fr) 1997-10-16
DE69706157D1 (de) 2001-09-20
RU2189979C2 (ru) 2002-09-27
IL126105A (en) 2001-08-26
DK0891345T3 (da) 2001-12-03
PL329213A1 (en) 1999-03-15
FR2747123A1 (fr) 1997-10-10
SK137598A3 (en) 1999-02-11
DE69706157T2 (de) 2002-04-11
AR006539A1 (es) 1999-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6180651B1 (en) Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
JP3844657B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての４，５−ジアリール−３（２ｈ）−フラノン誘導体
US5883267A (en) Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
CZ274996A3 (en) Heterocyclic aromatic oxazole compounds, their oxime, ketone, ketonemethylene, ester and amide compounds, pharmaceutical preparations, cyclooxygenase inhibitors and antiphlogistic agents in which said oxazole compounds are comprised
CZ20011866A3 (cs) Nesteroidní antiflogistika
US5807873A (en) Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
CZ318898A3 (cs) Furandiarylmethylidenové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití
KR20010079602A (ko) 선택적인 ｃｏｘ-2 저해제인 치환된 이미다조[1,2ａ]아진
CZ300357B6 (cs) Deriváty 2-fenylpyran-4-onu
NO311761B1 (no) 2-(3H)-Oksazolonderivater og deres anvendelse
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
CA2403732A1 (en) Novel imidazole derivatives with anti-inflammatory activity
MXPA98008174A (en) New derivatives of diarylemetilidene furanicos, methods of preparation and their use terapeut
US5840753A (en) 1,2 diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
NO20024393L (no) 2-fenylpyran-4-on-derivater

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic