PT891345E - Novos derivados diarilmetilidenofuranicos processos para a sua preparacao e sua utilizacao terapeutica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “Novos derivados diarilmetilideuofurâuicos, processos para a sua preparação e sua utilização terapêutica” O presente invento refere-se, enquanto produtos novos, aos derivados diarilmetilidenofurânicos de fórmula geral (I).

Uma das vias de biotransformação do ácido araquidónico é a via da ciclo-oxigenase; esta permite a transformação do ácido araquidónico em PGG2 e depois em PGH2. Trabalhos recentes sobre a clonagem e sequenciação da ciclo-oxigenase permitiram evidenciar em várias espécies e no homem em particular, duas isoenzimas, a COX-1 e COX-2. A primeira é uma enzima constitutiva, expressa na maioria dos tecidos, enquanto que a segunda, que é expressa nalguns tecidos como o cérebro, é indutível na maioria dos tecidos por vários produtos, em particular pelas citóquinas e pelos intermediários produzidos no decurso da reacção inflamatória. Cada enzima desempenha um papel diferente e a inibição da COX-1 ou da COX-2 irá ter consequências que não são idênticas. A inibição da COX-1 irá provocar uma diminuição das prostaglandinas que participam na homeostase, o que pode acarretar efeitos secundários. A inibição da COX-2 irá provocar uma diminuição das prostaglandinas produzidas em situação de inflamação. Assim, a inibição selectiva da COX-2 permite obter um agente anti-inflamatório bem tolerado.

Os compostos do invento permitem obter esta inibição selectiva. Como consequência, os compostos em questão apresentam um perfil farmacológico muito interessante, na medida em que possuem propriedades anti-inflamatórias e antálgicas, sendo ao mesmo tempo notavelmente bem tolerados, em especial ao nível gástrico. Estes serão particularmente indicados para o tratamento de fenómenos inflamatórios e para o tratamento da dor.

Pode-se citar por exemplo a sua utilização no tratamento da artrite, em especial artrite reumatóide, espondiloartrite, artrite da gota, osteoartrite, artrite juvenil, doenças auto-imunes, lupus eritematoso. Os compostos serão igualmente indicados para o tratamento da asma brônquica, dismenorreias, tendinites, bursites, inflamações dermatológicas como a psoríase, eczema, queimaduras, dermatites. Podem igualmente ser utilizados para o tratamento de inflamações gastrointestinais, doença de Crohn, gastrites, colites ulcerativas, prevenção do cancro, em especial o adenocarcinoma do cólon, na prevenção de doenças neurodegenerativas, em especial a doença de Alzheimer, na prevenção do enfarte, na epilepsia e prevenção do trabalho uterino prematuro.

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As suas propriedades antálgicas permitem, além disso, a sua utilização em todos os sintomas dolorosos, em especial no tratamento de algias musculares, articulares ou nervosas, dores dc dentes, zona c enxaqueca, no tratamento de afecções reumatismais, dores de origem cancerosa, mas também a título de tratamento complementar nos estados infecciosos e febris. O presente invento refere-se igualmente ao processo de preparação dos referidos produtos e suas aplicações em terapia.

Alguns derivados estão descritos na literatura como possuindo propriedades inibidoras, selectivas, da ciclo-oxigenase-2. Podem-se referir, por exemplo, os compostos descritos nos pedidos de patente seguintes: WO 95 00501 A (Merck Frosst Canada Inc.) WO 94 15932 A (G.D. Searle et Co.) WO 96 08482 A (Merck et Co. Inc.)

De um modo geral, a maioria dos compostos descritos nestes documentos como inibidores selectivos da cicloxigenase-2, são derivados de heterociclos de 5 átomos, substituídos por dois anéis aromáticos novos, ligados directamente ao heterociclo e que se encontram em dois carbonos adjacentes deste heterociclo.

Os requerentes verificaram, surpreendentemente, que os derivados que possuem os dois anéis aromáticos novos no mesmo carbono, estando estes dois anéis aromáticos novos ligados ao heterociclo, não de forma directa mas por meio de uma dupla ligação, possuem propriedades inibidoras, selectivas e marcantes para a cicloxigenase-2.

Estes derivados diarilmetilidenofurânicos caracterizam-se por corresponderem à fórmula geral (I)

Fórmula (I) 3 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ em que: os anéis A e B representam, independentemente: - um radical fenilo - um radical naftilo - um radical derivado de um heterociclo com 5 a 6 membros e possuindo 1 a 4 heteroátomos - um radical derivado de um hidrocarboneto cíclico saturado, de 3 a 7 átomos de carbono, pelo menos um dos substituintes Xi, X2, Y| ou Y2 representa, obrigatoriamente: - um grupo -S(0)n-R, em que n é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2 e R é um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, um radical halogenoalquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, - um grupo -SO2NH2; e está em posição para, no radical fenilo representado por A ou B; os restantes representam independentemente: - o átomo de hidrogénio - um átomo de halogéneo - um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono - um radical trifluorometilo, - um radical O-alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, ou ainda

Xi e X2, ou Yi e Y2 representam um grupo metilenodioxi,

Ri, R2,R3 e R4representam, independentemente - o átomo de hidrogénio - um átomos de halogéneo - um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, - um radical halogenoalquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, - um radical aromático seleccionado do grupo que compreende fenilo, naftilo, tienilo, furilo ou piridilo, ou ainda R1R2 ou R3R4 representam um átomo de oxigénio ou Ri, R2 ou R3, R4 formam, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, um hidrocarboneto cíclico saturado, de 3 a 7 átomos de carbono.

Na descrição e reivindicações, entende-se por alquilo inferior uma cadeia de hidrocarboneto de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado. Um radical alquilo inferior é, por exemplo, um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertiobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo.

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Por radical halogenoalquilo inferior, entende-se um radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, em que 1 a 7 átomos de hidrogénio foram substituídos por 1 a 7 átomos de halogéneo. Um radical halogenoalquilo inferior é, por exemplo, um radical Iriíluurometilo, um radical 2,2,2-trifluoroetilo, um radical pentafluoroetilo, um radical 2,2-difluoro-3,3,3-trifluoro propilo, um radical heptafluoropropilo, um radical clorometilo ou bromometilo.

Por halogéneo entende-se um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor.

Por hidrocarboneto cíclico saturado, com 3 a 7 átomos de carbono entende-se ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano.

Por radical derivado de um heterociclo, entende-se todos os anéis aromáticos que possuem no seu núcleo, um a quatro heteroátomos: azoto, oxigénio ou enxofre.

De entre os anéis preferem-se, em particular, a piridina, o furano, tiofeno, e também o pirrolo, imidazolo, pirazolo, pirazina, pirimidina, piridazina, um oxazolo, um oxadiazolo, um tiazolo, um tiadiazolo.

Os derivados de fórmula (I) referidos podem apresentar centros de assimetria e/ou encontrar-se sob a forma de derivados cis ou trans. O invento inclui as misturas racémicas, misturas de compostos cis e trans e também os produtos opticamente activos, os derivados cis e os derivados trans, independentes. A obtenção destes produtos puros será realizada de acordo com os métodos conhecidos do perito na arte, em particular por cromatografia, especialmente em colunas quirais, quando se tratar de isómeros ópticos. Esta separação pode ser realizada igualmente, em certos casos, por recristalização simples. Pode ser realizada quer sobre o produto final, quer sobre um intermediário de síntese e, neste caso, o prosseguimento da síntese respeitará a estereoquímica da molécula intermediária.

Vantajosamente, os derivados de acordo com o invento são os derivados de fórmula (I) referida, na qual: os anéis A e B representam, independentemente, um radical: - fenilo - naftilo - piridilo - furilo - tienilo - ciclo-hexilo 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ pelo menos um dos substituintes Χι, X2, Yi ou Y2 representam obrigatoriamente um grupo SCH3, SO2CH3 ou SO2NH2, os outros representam, independentemente: - o átomo de hidrogénio - um átomo de halogéneo - um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono - um radical trifluorometilo - um radical O-alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono R1R2 representam um átomo de oxigénio R3,R4 representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono.

Vantajosamente, no âmbito do presente invento, utiliza-se um composto de fórmula (I), no qual se verifica, no mínimo, uma das condições seguintes: - o anel B é um radical fenilo - Xi representa 0 grupo 4-SO2CH3, ou 0 grupo 4-SO2NH2 - X2 representa o átomo de hidrogénio - o anel A representa um radical fenilo ou piridilo - Y1 representa o átomo de flúor, 0 átomo de cloro, ou um radical metilo - Y2 representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor, ou o átomo de cloro - R1R2 representa um átomo de oxigénio - R3 representa o átomo de hidrogénio - R4 representa 0 átomo de hidrogénio

Os compostos do invento particularmente preferidos, são os derivados de fórmula: (E)-3-[ 1 -(4-fluorofenil)-1 -(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona

(Z)-3-[ 1 -(4-clorofenil)-l -(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona

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(Z)-3-[l-(3,4-diclorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona

(Z)-3-[l-(6-cloropiridin-3-il)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona

(Z)-4-[(4-clorofenil)-(2-oxo-di-hidro-furan-3-iIideno)mètil]benzenossulfonamida

(Z)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metil]benzenossulfonamida

De acordo com o invento, os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados do seguinte modo:

Por meio de uma reacção de Friedel e Crafts do cloreto de ácido de fórmula (II)

Y

Fórmula (Π) CO-C1 7 87 331

ΕΡ Ο 891 345/PT em que A, Yi e Y2 são definidos como acima sobre 0 tioanisolo, obtém-se a cetona de fórmula (III) 2

em que A, Yi e Y2 são como acima definido.

Esta cetona pode igualmente ser obtida por uma reacção de Grignard: reacção de magnésio com um derivado bromoaromático, que pode ser substituído, sobre o p-metiltiobenzoni trilo.

Por tratamento desta cetona por um agente oxidante, como por exemplo o ácido metacloroperbenzóico, perborato de sódio ou peróxido de hidrogénio, na presença de uma quantidade catalítica de sal de molibdénio, obtém-se o derivado de fórmula (IV)

Fórmula (IV) no qual A, Yi e Y2 são como acima definido.

Por 0 tratamento do derivado de fórmula (IV) por uma reacção de Reformatsky, modificada com uma bromobutirolactona de fórmula (V)

O

Fórmula (V) 8 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ na qual R3 e R4 são definidos como acima, na presença de magnésio e de uma pequena quantidade de iodeto de metilo, para iniciar a reacção, obtêm-se os derivados de fórmula (VI)

em que A, Yj, Y2, R3 e R4 são como acima definido. Finalmente, por desidratação dos derivados de fórmula (VI), por aquecimento em tolueno, por exemplo na presença de ácido para-toluenossulfónico, ou por tratamento com anidrido trifluoroacético em ácido trifluoroacético, obtêm-se os compostos de fórmula (I)

em que B representa um núcleo fenilo, Xt representa um grupo 4-SO2CH3, X2 representa um átomo de hidrogénio, RiR2 0 átomo de oxigénio e A, Yi, Y2, R3 e R4 são como acima definido.

Uma variante da preparação, consiste em tratar o produto de fórmula (III), quer pelo derivado de fórmula (V), de acordo com um método idêntico à reacção de Reformatsky modificado na presença de magnésio e de iodeto de metilo, para iniciar a reacção, quer por lactonas de fórmula (V’) R3 *4 cí

O Fórmula (V’) 9 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ em que R3 e R4 são como acima definido, na presença de brometo de Ν,Ν-dietilaminomagnésio, preparado por acção de Ν,Ν-dietilamina em brometo de etilmagnésio, de acordo com K. Sisido, H. Nozaki, O. Kurihara, J. Am. Chem. Soc., 74, 6254 (1952) para se obter quer os compostos já desidratados de fórmula (I), quer os compostos de formula (VI’)

em que A, Yi, Y2, R3 e R4 são como acima definido.

Os compostos de fórmula (VI’) serão em seguida desidratados por tratamento com anidrido trifluoroacético e ácido trifluoroacético, para se obterem os compostos de fórmula (I) a seguir:

em que B representa um núcleo fenilo, X] representa um grupo 4-SCH3, X2 representa 0 átomo de hidrogénio, R1R2 o átomo de oxigénio e A, Yi, Y2, R3 e R4 são como acima definido. O tratamento do composto assim obtido segundo esta variante, com ácido meta-cloroperbenzóico, ou por um outro oxidante, como NaB03.4H20 conduzirá, de acordo com a quantidade de oxidante utilizada, a compostos de fórmula (I) 87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ

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Fórmula (I) em que Β representa um núcleo fenilo, Xi representa um grupo 4-SOCH3, por um equivalente de oxidante, ou um grupo 4-SO2CH3 por dois equivalentes de oxidante, X2 representa 0 átomo de hidrogénio, RiR2 o átomo de oxigénio e A, Yi, Y2, R3 e R4 são como acima definido.

Uma outra variante de preparação de alguns compostos de fórmula (I) consiste em tratar uma cetona de fórmula (III) com succinato de etilo, de acordo com a reacção de Stobbe em t-butanol, na presença de t-butilato de sódio ou de potássio, por exemplo, para se obterem compostos de fórmula (VII) y,

em que A, Yi e Y2 são como acima definido. A redução selectiva da função éster, por exemplo com boro-hidreto de cálcio, obtido in situ, a partir de boro-hidreto de potássio e cloreto de cálcio, em etanol, ou de dietil-di-hidroaluminato de sódio em éter etílico, irá conduzir, após lactonização dos hidroxiácidos obtidos, a derivados de fórmula (VIII) Y,

Fórmula (VIII) 87 331

ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 11 em que A, Υι e Υ2 são como acima definido.

Os derivados de fórmula (VIII) podem ser oxidados como anteriormente descrito, estando 0 grupo SCH3 já transformado no grupo SOCH3 ou S02CH3, de acordo com a quantidade de agente oxidante utilizada, para se obterem compostos de fórmula (I)

Fórmula (I) em que B representa o núcleo fenilo, Xi representa o grupo 4-SOCH3, ou o grupo 4-S02CH3, X2, Ri e R2 representam o átomo de hidrogénio, R3R4 o átomo de oxigénio e A, Yi e Y2 são como acima definido. A redução dos derivados de fórmula (VII) pelo hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano, por exemplo, conduzirá a dióis de fórmula (IX) Y.

em que A, Yi e Y2 são como acima definido. A desidratação destes dióis pelo ácido sulfurico ou por um tratamento a refluxo de tolueno na presença de ácido para-toluenossulfónico, com um aparelho de Dean Stark, permitirá obter os compostos de fórmula (I) 12 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Fórmula (I) em que A, Υι e Y2 são como acima definido, B representa 0 núcleo fenilo, Xi representa o grupo 4-SCH3, X2, Ri, R2,R3,R4 representam 0 átomo de hidrogénio.

Por tratamento destes derivados com um agente oxidante como descrito anteriormente, obtêm-se os derivados correspondentes, em que Xi representa o grupo 4-SOCH3 ou 4-SO2CH3, de acordo com a quantidade de oxidante utilizado.

Podem-se utilizar outras variantes de preparação dos compostos de fórmula I. A reacção das cetonas, compostos de fórmula (IV), com o succinato de etilo, de acordo com a reacção de Stobbe em t-butanol, na presença de t-butilato de sódio ou de potássio por exemplo, conduzirá a compostos de fórmula (X):

Fórmula (X) em que A, Yi e Y2 são como acima definido.

87 331 ΕΡ Ο 891 345 /ΡΤ 13 A redução selectiva, desta vez da função ácida, por exemplo por acção de borano, ou do complexo borano/sulfureto de metilo, em tetra-hidrofurano, ou éter etílico, conduzirá aos álcoois-ésteres de fórmula (XI)

Fórmula (XI) em que A, Yi e Y2 são como acima definido.

Estes álcoois-ésteres de fórmula (XI), ou ainda os álcoois ácidos correspondentes, obtidos por hidrólise da função éster pela soda em etanol, ao refluxo, serão ciclizados por aquecimento num solvente aromático, como o tolueno, por exemplo, na presença de ácido para-toluenossulfónico, para se obterem compostos de fórmula (I)

em que A, Yi e Y2 são como acima definido, B representa o núcleo fenilo, Xi representa o grupo 4-SO2CH3, X2, R3 e R4 representam o átomo de hidrogénio e R1R2 representam o átomo de oxigénio.

De um modo análogo, podem-se preparar os compostos de fórmula (ΧΠ) em que A, Yi e Y2 são como acima definido, de acordo com o esquema reaccional seguinte, em que Ph representa um grupo fenilo e Z representa um radical MgBr, quando A é um núcleo fenilo e Li, quando A é um núcleo piridilo.

Fórmula (XII)

Uma variante, consiste em preparar a diarilcetona (B) utilizada no esquema reaccional anterior, por acção do benzilmercaptano PhCH2SH numa fluorodiarilcetona em dimetilformamida, na presença de hidreto de sódio, ou de carbonato de sódio:

Os compostos de fórmula (XII) serão tratados como os compostos de fórmula (X), para se obterem aos compostos de fórmula (I)

Fórmula (I) 15 87 331 ΕΡ Ο 891 345 /PT em que B representa o núcleo fenilo, X] representa o grupo 4-SC>2NHt-Bu, X2, R3 e R4 representam o átomo de hidrogénio e RiR2 representam 0 átomo de oxigénio e A, Yj e Y2 são como acima definido.

Por tratamento destes derivados com um ácido forte, como por exemplo ácido sulfurico concentrado, ácido trifluoroacético, ou por aquecimento em tolueno, na presença de ácido para-toluenossulfónico, obtêm-se os compostos de fórmula (I), em que B representa 0 núcleo fenilo, Xi representa o grupo 4-SO2NH2, X2, R3 e R4 representam o átomo de hidrogénio e R|R2 representam o átomo de oxigénio e A, Y| e Y2 são como acima definido.

Os compostos de fórmula (I), tal como acima definidos, são inibidores da ciclo-oxigenase-2 e têm uma actividade anti-inflamatória e analgésica muito boa, associadas a uma excelente tolerância, em particular gástrica.

Estas propriedades justificam a sua aplicação em terapia e o invento tem igualmente por objecto, a título de medicamentos, produtos definidos pela fórmula (I) acima descrita.

Deste modo, o invento abrange igualmente uma composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), tal como anteriormente definido, eventualmente incorporado num excipiente, veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável.

Estas composições podem ser administradas por via oral, rectal, parentética, transdérmica, ocular, nasal ou auricular.

Estas composições podem ser sólidas ou líquidas e apresentar-se nas formas farmacêuticas vulgarmente utilizadas em medicina humana, como por exemplo comprimidos simples ou drageias, pílulas, grânulos, supositórios, preparações injectáveis, sistemas transdérmicos, colírios, aerossóis e “sprays” e gotas auriculares. Estes são preparados pelos métodos usuais. O princípio activo, constituído por uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), definido como anteriormente descrito, pode ser incorporado em excipientes vulgarmente utilizados nas composições farmacêuticas, tais como talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, polividona, derivados de celulose, manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou vegetal, glicóis, diversos agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes, geles de silicone, alguns polímeros ou copolímeros, conservantes, aromas e corantes.

87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ 16 Ο invento abrange ainda uma composição farmacêutica com actividade anti-inflamatória e antálgica que permite, em particular, tratar favoravelmente os fenómenos inflamatórios e a dor, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), acima referida, num excipiente, veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável. De acordo com uma forma de concretização, prepara-se uma composição farmacêutica com actividade anti-inflamatória e antálgica, que permite, em particular, tratar favoravelmente as diferentes inflamações e a dor.

De acordo com uma variante de concretização, prepara-se uma composição formulada na forma de pílulas ou comprimidos, doseados de 1 mg a 1000 mg, ou sob a forma de preparações injectáveis, doseadas de 0,1 mg a 500 mg. Pode-se igualmente utilizar formulações sob a forma de supositórios, pomadas, cremes, geles, preparações em aerossóis, preparações transdérmicas ou emplastros. O invento abrange ainda um processo de tratamento terapêutico de mamíferos, caracterizado por se administrar a esse mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), tal como anteriormente definido. De acordo com uma variante de concretização deste processo de tratamento, o composto de fórmula (I), quer sozinho, quer em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, é formulado em pílulas, ou em comprimidos doseados de 1 mg a 1000 mg, para administração por via oral, ou sob a forma de preparações injectáveis, doseadas de 0,1 mg a 500 mg, ou ainda sob a forma de supositórios, pomadas, cremes, geles ou preparações em aerossóis.

Este processo permite, em especial, tratar de forma favorável os fenómenos inflamatórios e a dor.

Em terapia humana e animal, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados sozinhos ou em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, sob qualquer forma, em particular por via oral, sob a forma de pílulas ou comprimidos, ou por via parentérica, sob a forma de solutos injectáveis. Podem utilizar-se outras formas de administração, como supositórios, pomadas, cremes, geles, ou preparações em aerossóis.

Como se tomará óbvio a partir dos testes farmacológicos descritos no final da descrição, os compostos de acordo com o invento podem ser administrados em terapia humana nas indicações acima referidas, por via oral, sob a forma de comprimidos ou pílulas, doseadas de 1 mg a 1000 mg, ou por via parentérica, sob a forma de preparações injectáveis, doseadas de 0,1 mg a 500 mg, numa ou mais tomas diárias, para um adulto de peso médio de 60 a 70 kg. 17 »7 331

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Em terapia animal, a dose diária utilizável, situa-se entre 0,1 mg e 100 mg, por kg.

Outras características e vantagens do invento serão melhor compreendidas pela descrição seguinte de alguns Exemplos, não limitativos, dados apenas a título ilustrativo.

Exemplo 1: 4-fluoro-4,-metiltiobenzofenona

Fórmula (III): A = fenilo, Y, = 4-F, Y2 = H A uma solução de 70 g (0,564 mol) de tioanisolo e de 90,2 g (0,654 mol) de cloreto de 4-fluorobenzoílo, em 500 ml de diclorometano, adicionam-se em porções, 86,4 g de tricloreto de alumínio, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C. No final da adição, a mistura é levada até à temperatura ambiente, em seguida é aquecida até ao refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, o meio reaccional é vazado numa mistura de gelo/ácido clorídrico diluído e a fase orgânica é decantada, em seguida seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter um resíduo que cristaliza em éter isopropílico, obtendo-se 118 g de 4-fluoro-4’-metiltiobenzofenona, com um ponto de fusão de 88°C.

Exemplo 2: 4-fluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Yi = 4-F, Y2 = H A uma solução de 25 g (0,1015 mole) de 4-fluoro-4’-metiltiobenzofenona preparada no Exemplo 1 em 350 ml de diclorometano, adicionam-se em porções 87 g de ácido 3-cloroperbenzóico a 70%, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C. A mistura é em seguida agitada a 0°C, durante 30 minutos, em seguida levada até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e 30 minutos. O precipitado obtido é enxuto e lavado com uma solução de soda diluída e em seguida dissolvido em diclorometano. A fase orgânica assim obtida é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter um óleo que cristaliza em éter isopropílico, obtendo-se 24,6 g de 4-fluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona, com um ponto de fusão de 136°C. 18 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 3: 3-Γ1 -(4-fluorofeniD-l -hidroxi-1 -(4-metanossulforulfeniDmetiri-di-hidro-furan-2-ona

Fórmula (VI): A = fenilo, Y, = 4-F, Y2 = H, R3 = R4 = H

Cobrem-se aparas de magnésio (3,5 g) com tetra-hidrofurano anidro e adicionam-se algumas gotas de iodometano. Assim que a reacção tem início, adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 24,6 g de 4-fluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona e 8,1 ml de oc-bromo-γ-butirolactona em 250 ml de tetra-hidrofiirano anidro, de modo a obter um refluxo ligeiro. No final da adição, o meio reaccional é arrefecido e em seguida adicionado a uma mistura de gelo e ácido sulfurico diluído, a 10%. A fase orgânica é extractada com tetra-hidrofurano e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido é cromatografado em gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/acetona 9/1, para se obterem 7 g de 3-[l-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-l-(4-metanossulfonilfenil)metil]di-hidro-furan-2-ona, na forma de um pó bege, amorfo, utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 4:1Έ1-3-Γ1 -('4-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfeniDmetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y| = 4-F, X2 = Y2 = H, Xi = 4-S02CH3, RiR2=0,R3 = R4 = H A uma solução de 7 g de 3-[l-(4-fluorofenil)-l-hidroxi-l-(4-metanossulfonil-fenil)metil]di-hidro-furan-2-ona preparada no Exemplo 3, em 100 ml de tolueno, adicionam-se alguns mg de ácido 4-toluenossulfónico e a mistura é aquecida ao refluxo durante 10 horas, com um Dean-Stark. O solvente é em seguida evaporado até à secura, sob vácuo, e o resíduo é cromatografado numa mistura de diclorometano/acetona 9/1, como eluente, para se obter um óleo que é cromatografado em éter t-butilmetílico, como eluente, para obter 2,9 g de (E)-3-[l-(4-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona (segundo produto eluído), sob a forma de cristais, com um ponto de fusão de 187-9°C. Recuperam-se 1,5 g de (Z)-3-[l-(4-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona (primeiro produto eluído), sob a forma de cristais com um ponto de fusão de 157-158°C. 87 331 ΕΡ Ο 891 345 /ΡΤ 19

Exemplo 5: 4-cloro-4’-metiltiobenzofenona

Fórmula (III): A = fenilo, Y] = 4-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o processo do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 134°C.

Exemplo 6: 3-ri-(4-clorofenill-l-hidroxi-l-(4-metiltiofenillmetilldi-hidro-fUran-2-ona

Fórmula (VI’): A = fenilo, Y, = 4-C1, Y2 = H, R3 = R4 = H A 5,9 g de aparas de magnésio cobertas com tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se algumas gotas de iodometano. Assim que a reacção tem início, adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 17 g de 4-cloro-4’-metiltiobenzofenona e 12,6 ml de oc-bromo-y-butirolactona, em 300 ml de tetra-hidrofurano anidro, de modo a se obter um refluxo ligeiro. No final da adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos, em seguida arrefecida num banho de gelo. Adiciona-se em seguida uma solução saturada de cloreto de amónio e a mistura é agitada e em seguida decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter um resíduo oleoso, que após cromatografia em gel de sílica, em diclorometano, origina 8,5 g de 3-[l-(4-clorofenil)-l-hidroxi-l-(4-metil-tiofenil)metil]-di-hidro-furan-2-ona, na forma de um óleo, utilizado bruto em seguida.

Exemplo 7: 3-[l-í4-clorofenilV 1 -(4-metiltiofenil~)metilidenol-di-hidro-furan-2-ona Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 4-C1, Y2 = Xi = H, X2 = 4-SCH3, R]R2 = O,

R3 = R4 = H A uma solução de 8,6 g de 3-[l-(4-clorofenil)-l-hidroxi-l-(4-metiltiofenil)metil]-di-hidro-furan-2-ona, preparada no Exemplo 6, em 100 ml de diclorometano, adicionam-se 5,2 g de anidrido trifluoroacético e 3,8 ml de ácido trifluoroacético. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida diluída com água e decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter 7,5 g de 3-[l-(4-clorofenil)-l-(4-mctiltiofenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, sob a forma de um óleo, utilizado tal e qual em seguida. 20 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 8: ('Zy3-ri-(4-clorofenilVl-(4-metanossulfomlfeiuflmetilidenol-di-hidro-fiiran-2-ona

Isómero (Ζ): Fórmula (I): A = Β = fenilo, Υι = 4-C1, Y2 = Χι = Η, Χ2 = 4-SO2CH3, RiR2 ~ Ο, R3= R4 = Η A uma solução de 9,5 g de 3-[l-(4-clorofenil)-l-(4-metiltiofenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, preparada no Exemplo 7, em 120 ml de ácido acético, adicionam-se 11 g de perborato de sódio tri-hidratado. A mistura é aquecida a 40-50°C durante 5 horas e em seguida arrefecida. Os cristais formados são secos, lavados com água e em seguida cromatografados num gel de sílica, numa mistura de diclorometano/acetona (99/1), para se obter 4,1 g de (Z)-3-[l-(4-clorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona (primeiro produto eluído), na forma de cristais com um ponto de fusão de 197-199°C. O isolamento do segundo produto eluído permite obter 2,5 g de (E)-3-[l-(4-clorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona na forma de cristais com um ponto de fusão de 211-212°C.

Exemplo 9: 3-fluoro-4’-metiltiobenzofenona

Fórmula (III): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = H

Preparação de acordo com o processo do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 76°C.

Exemplo 10: 3-fluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = H

Preparação de acordo com 0 processo do Exemplo 2.

Cristais com um ponto de fusão de 106°C.

Exemplo 11: Ácido 3-etoxicarbonil-4-G-fluorofenir>-4-(4-metanossulfonilfenilV3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Y1 = 3-F, Y2 = H A uma solução de 15,7 g (0,140 mol) de t-butilato de potássio em 100 ml de t-butanol, adicionam-se em porções 35,5 g (0,1275 mol) de 3-fluoro-4’-melaiiossulfonil- 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 21

benzofenona, preparada no Exemplo 10. A mistura é agitada e adicionam-se, gota a gota, 32 ml (0,191 mol) de succinato de etilo a um débito rápido. A mistura é em seguida aquecida até ao refluxo, durante 30 minutos, arrefecida e adicionada de água e ácido clorídrico IN, a fim de se obter um pH igual a 1, extractando em seguida com éter t-butilmetílico. A fase orgânica é tratada por uma solução de soda a 2% e a mistura é decantada. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico IN, em seguida extractada com éter t-butilmetílico. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter 39,2 g de ácido 3-etoxicarbonil-4-(3-fluorofenil)-4-(4-metanossulfonilfenil)-3-butenóico, na forma de um óleo espesso, utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 12: 3-í3-fluorofenilV3-(4-metanossulfonilfenilV2-(2-hidroxietilV2- propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Yi = 3-F, Y2 = H A uma solução de 31,5 g (0,0775 mol) de ácido 3-etoxicarbonil-4-(3-fluorofenil)-4-(4-metanossulfonilfenil)-3-butenóico, preparado no Exemplo 11, em 90 ml de tetra-hidrofiirano anidro, adicionam-se gota a gota 15,5 ml (0,155 mol) de complexo borano/sulfureto de metilo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e adicionam-se 23,5 ml de metanol, gota a gota. A mistura é evaporada até à secura sob vácuo e 0 resíduo é retomado em acetato de etilo, e em seguida tratado com uma solução aquosa de 7,6 g de carbonato de potássio. A fase orgânica é decantada e em seguida seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura, sob vácuo, para se obter 29,3 g de 3-(3-fluorofenil)-3-(4-metanossulfonilfenil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo, na forma de um óleo viscoso, utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 13: ÍZ)-3-í 1 -í3-fluorofenilM-(4-metanossulfonilfenir)metilidenol-di-hidro- furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-F, X2 = Y2 = H, Xi = 4-SO2CH3,

RjRz" O, R3= R4 = H A uma solução de 29,3 g de 3-(3-fluorofenil)-3-(4-metanossulfoni1fenil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo preparado no Exemplo 12, em 50 ml de etanol, adicionam-se 3,3 g de soda em solução, em 10 ml de água e a mistura é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Após evaporação até à secura, 0 resíduo é retomado em água e acidificado com ácido clorídrico IN, em seguida extractado com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter um resíduo oleoso. O óleo é 22 87 331 ΕΡ Ο 891 345 /ΡΤ solubilizado em 150 ml de tolueno e adicionam-se 10 mg de ácido para-toluenossulfónico. A mistura é aquecida até ao refluxo e a água formada é eliminada por um Dean Stark. Após arrefecimento, a mistura é lavada com água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, evaporada sob vácuo e o resíduo é cromatografado sobre sílica, em éter t-butilmetílico, obtendo-se 4 g de (Z)-3-[l-(3-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)-metilideno]-di-hidro-furan-2-ona (segundo produto eluído), na forma de cristais com um ponto de fusão de 153-154°C.

Exemplo 14: 3.4-dicloro-4’-metiltiobenzofenona Fórmula (ΠΙ): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 4-C1

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 100°C.

Exemplo 15: 3.4-dicloro-4’-metanossulfonilbenzofenona Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 4-C1

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 2.

Cristais com um ponto de fusão de 158°C.

Exemplo 16: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(3.4-diclorofenilV4-('4-metanossulfonilfenil')-3-butenóico Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 4-C1

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 17: 3-(3.4-diclorofenil)-3-('4-metanossulfonilfenil)-2-f2-hidroxietilV2-propenoato de etilo Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 - 4-C1

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida. 23 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ F.xemplo 18: ÍZ)-3-fl -í3-4-diclorofenilM-í4-metanossulfonilfeniHmetilidenoldi-hidro-furan-2-ona

Isómero (Ζ): Fórmula (I): A = Β = fenilo, Υι = 3-C1, Υ2 = 4-C1, Χ2 = Η, X, = 4-S02CH3, R,R2 = Ο, R3 = R4 = Η

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 13. Cromatografado numa mistura de diclorometano/acetona (99/1), primeiro produto eluído.

Cristais com um ponto de fusão de 195-197°C.

Aquando da cromatografia, o isolamento do segundo produto eluído permite obter o isómero (E)-3-[l-(3,4-diclorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, na forma de cristais com um ponto de fusão de 163-164°C.

Exemplo 19: 3-cloro-4,-metiltiobenzofenona

Fórmula (ΙΠ): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de ponto de fusão de 70°C.

Exemplo 20: 3-cloro-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 2.

Cristais com um ponto de ponto de fusão de 140°C.

Exemplo 21: Ácido 3-etoxicarbonil-4-('3-clorofenil)-4-('4-metanossulfonilfenilI-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yx = 3-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida. 24 87 331 ΕΡ Ο 891 345 /ΡΤ

Exemplo 22: 3-('3-ciorofenil)-3-<'4-metanossulfonilfenil)-2-<'2-hidroxietin-2-prooenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 23: ('ZV3-ri-(3-clorofenilVl-t4-metanossulfonilfenilImetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-C1, X2 = Y2 = H, Xi = 4-S02CH3, R]R2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 13. Cromatografado numa mistura de diclorometano/acetona (99/1), primeiro produto eluído.

Cristais com um ponto de fusão de 147-149°C. O isolamento do segundo produto eluído durante a cromatografia, permite obter o composto (E)-3-[l-(3-clorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]di-hidro-furan-2-ona, na forma de cristais com um ponto de fusão de 170-172°C.

Exemplo 24: 4-metiltiobenzofenona

Fórmula (ΠΙ): A = fenilo, Y, = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de ponto de fusão de 84°C.

Exemplo 25: 4-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 2. Cristais com um ponto de ponto de fusão de 150°C. 25 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 26: Ácido 3-etoxicarbonil-4-fenil-4-f4-metanossulfonilfenilV3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado como tal em seguida.

Exemplo 27: 3-fenil-3-(4-metanossulfonilfenil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado como tal em seguida.

Exemplo 28: (EV3-f 1 -fenil-1 -(4-metanossulfonilfeniBmetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y| = Y2 = Η, X2 = H, Xi = 4-S02CH3,

R]R2 = O, R3= R4= H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 13. Cromatografado numa mistura de diclorometano/acetona (99/1), primeiro produto eluído.

Cristais com um ponto de fusão de 135-137°C. O isolamento do segundo produto eluído, permite obter 0 isómero (Z)-3-[l-fenil-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, na forma de cristais com um ponto de fusão de 206-208°C.

Exemplo 29: 5.5-dimetil-3-n-(4-fluorofeniD-l-hidroxi-1 -('4-metiltiofenir)metilldi- hidro-furan-2-ona Fórmula (VI’): A = fenilo, Yi = 4-F, Y2 = H, R3 = R4 = CH3 A uma suspensão de 2,4 g de aparas de magnésio em éter etílico anidro adicionam-se, gota a gota, 7,5 ml de bromoetano. No final da adição, a mistura é arrefecida a 0°C e adicionam-se 10,5 ml de Ν,Ν-dietilamina, gota a gota. O meio reaccional é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente, em seguida aquecido 15 minutos ao refluxo e arrefecido num banho de gelo e de cloreto de sódio. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 12,3 g de 4-fluoro-4’-metiltiobenzofenona, preparada no exemplo 1 e 5,7 g de 4,4-dimetilbutirolactona em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, e mantém-se a temperatura entre 0°C e 5°C. A mistura

87 331

ΕΡ Ο 891 345/PT 26 é em seguida levada ao refluxo durante 2 horas, arrefecida e tratada com 100 ml de uma solução de ácido sulfurico a 10%. Após extracção com éter etílico, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo para se obter 4,8 g de 5,5-dimetil-3-[l-(4-fluorofenil)-l-hidroxi-l-(4-metiltiofenil)metil]-di-hidro-furan-2-ona, na forma de cristais, com um ponto de fusão de 185°C.

Exemplo 30: 5.5-dimetil-3-ri-('4-fluorofenilVl-(4-metiltiofeni0metilidenoldi-hidro-fiiran-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 4-F, Y2 = X2 = Η, X, = 4-SCH3, RiR2 = O, R3 = R4 = ch3

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, X, = 4-F, X2 = Y2 = Η, Y, = 4-SCH3, R]R2 — O, R3 = R4 = ch3

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 4, a partir do derivado do Exemplo 29.

Os dois isómeros são separados por cristalização ffaccionada, numa mistura de éter isopropí lico/pentano: (E)-5,5-dimetil-3-[l -(4-fluorofenil)-1 -(4-metiltiofenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, ponto de fusão 98°C. (Z)-5,5-dimetil-3-[l-(4-fhiorofenil)-l-(4-metiltiofenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, ponto de fusão 160°C.

Exemplo 31: fEV5.5-dimetil-3-ri-('4-fluorofenir)-l-(4-metanossulfonilfenil>>- metilidenoldi-hidro-furan-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y1 = 4-F, X2 = Y2 = H, Xj = 4-S02CH3, RjR2 = O, R3 = R4 = CH3 A uma solução de 2 g de (E)-5,5-dimetil-3-[l-(4-fluorofenil)-l-(4-metiltiofenil)-metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, preparada no Exemplo 30, em 15 ml de ácido acético, adicionam-se 1,9 g de perborato de sódio tri-hidratado. A mistura é aquecida durante 3 horas a 45°C e os cristais formados são enxutos a quente e cromatografados em gel de sílica, muna mistura de diclorometano/acetona (9/1) como eluente, obtendo-se 1,2 g de (E)-5,5-dimetil-3-[1-(4-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona na forma de cristais, com um ponto de fusão de 175°C. 27 87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ

Exemplo 32: 5-etil-3-ri-f4-fluorofemiyi-hidroxi-f4-metiltiofemDmetil1-di-hidro-furan-2-ona

Fórmula (VI’): A = fenilo, Y, = 4-F, Y2 = H,R3 = C2H5, R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 29, a partir de γ-caprolactona.

Cristais com um ponto de fusão de 150°C.

Exemplo 33: 5-etil-3-fl-(4-fluorofenilVl-(4-metiltiofenillmetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 4-F, X2 = Y2 = H, Xi = 4-SCH3, R1R2=0,R3 = C2H5,R4 = H

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Xi = 4-F, X2 = Y2 = H, Yi = 4-SCH3,

R]R2 = O, R3 = C2Hs, R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 4, a partir do derivado do Exemplo 32. A mistura dos dois isómeros (E) e (Z) é utilizada tal e qual em seguida.

Exemplo 34: (E)-5-etil-3-fl-(4-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)meti1idenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 4-F, X2 = Y2 = H, Xi = 4-S02CH3, R]R2 = O, R3 ~ C2H5, R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 31. O isómero (E)-5-etil-3-[ 1 -(4-fluorofenil)-l -(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona é purificado por cromatografia em gel de sílica, muna mistura de diclorometano/acetona (99/1), na forma de cristais, com um ponto de fusão de 134-136°C (primeiro produto eluído). O isolamento do segundo produto eluído aquando da cromatografia, permite obter o composto (Z)-5-ctil-3-[l-(4-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, na forma de cristais, com um ponto de fusão de 176-177°C.

87 33 J

EP 0 891 345/PT 28

Exemplo 35: 5-metil-3-r 1 -(3-clorofenilV 1 -hidroxi-1 -(4-metiltiofenil)metill-di-hidro-furan-2-ona

Fórmula (VI’): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = H, R3 = CH3, R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 6, a partir de 3-cloro-4’-metiltiobenzofenona e de a-bromo-y-valerolactona. Pó amorfo, utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 36: 5-metil-3-ri-í3-clorofenilVl-(4-metiltiofenil>lmetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y1 = 3-C1, X2 = Y2 = Η, Xi = 4-SCH3, RiR2=0,R3 = CH3,R4 = H

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Xj = 3-C1, X2 = Y2 = H, Yi = 4-SCH3,

RiR2 = 0,R3 = CH3,R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 4, a partir do derivado do Exemplo 35. A mistura dos dois isómeros é utilizada tal e qual em seguida, na forma de óleo.

Exemplo 37: fZ~>-5-metil-3-ri-f3-clorofenil)-l-('4-metanossulfonilfeniBmetil1-di- hidro-furan-2-ona

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 31. O isómero (Z)-5-metil-3-[l-(3-clorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metil]-di-hidro-furan-2-ona é purificado por cromatografia em gel de sílica, numa mistura de diclorometano/acetona (99/1) como eluente, na forma de um pó amorfo (primeiro produto eluído). O isolamento do segundo produto eluído permite obter o isómero (E)-5-metil-3-[l-(3-clorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metil]-di-hidro-fiiran-2-ona na forma de cristais, com um ponto de fusão de 164-165°C.

Exemplo 38: 2-cloro-5-f4-metiltiobenzoíl1piridina

Fórmula (ΙΠ): A = 3-piridilo, Y, = 6-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo operacional do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 145°C. 29 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 39: 2-cloro-5-(4-metanossulfonilbenzoíl)piridina

Fórmula (IV): A = 3-piridilo, Y i = 6-C1, Y2 = H

Aquece-se uma solução de 34,6 g de 2-cloro-5-(4-metiltiobenzoíl)piridina, preparada no Exemplo 38, e 42 g de perborato de sódio tetra-hidratado em 250 ml de ácido acético, durante 4 horas a 45°C. Os cristais formados são enxutos a quente, lavados com água e secos, para se obter 32,6 g de 2-cloro-5-(4-metanossulfonilbenzoíl)piridina, na forma de cristais, com um ponto de fusão de 170°C.

Exemplo 40: Ácido 4-('6-cloropiridin-3-ilol-3-etoxicarbonil-4-('4-metanossulfonilfenil~)-3-butenóico

Fórmula (X): A = 3-piridilo, Y, = 6-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11, a partir do derivado do Exemplo 39. Sólido amorfo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 41: 3-(6-cloropiridin-3-ilV2-(2-hidroxietilV3-(4-metanossulfonilfenilV2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = 3-piridilo, Y, = 6-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12, a partir do derivado do Exemplo 40. Sólido amorfo utilizado tal e qual em seguida

Exemplo 42: (Ζ1-3-Γ1 -(6-cloropiridin-3-iloV 1 -14-metanossulfonilfenillmetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = 3-piridilo, B = fenilo, Yi = 6-C1, X2 = Y2 = H, X, - 4-S02CH3, RiR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 13, a partir do derivado do Exemplo 41. 30 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ Ο isómero (Ζ) é obtido por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (5/1) e em seguida cristalização numa mistura de acetona/éter etílico, na forma de cristais com um ponto de fusão de 172-174UC. O isómero (E)-3-[ 1 -(6-cloropiridin-3-il)-1 -(4-metanossulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona é obtido puro, por cristalização em acetona, antes de cromatografia da mistura bruta dos dois isómeros, na forma de cristais, com um ponto de fusão de 198-199°C.

Exemplo 43: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenill-4-(4-metanossulfonilfenin- 3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 4-F, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11, a partir da 4-fluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona, preparada no Exemplo 2. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 44: 4-Γ1 -(4-fluorofenilV 1 -('4-metanossulfonilfenillmetilidenol-di-hidro-fiiran-2-ona Fórmula (I): A = B = fenilo, X, = 4-S02CH3, X2 = Y2 = H, Yi = 4-F, RiR2 = H,

R3R4 = O A uma solução de ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-4-(4-metanossulfonilfenil)- 3- butenóico, preparado no Exemplo 43, em 500 ml de etanol, adicionam-se 13,6 g de cloreto de cálcio anidro, em pó. A mistura é agitada à temperatura ambiente e adicionam-se, gota a gota, 7,5 g de boro-hidreto de sódio em solução, numa mistura composta por 1,5 g de potassa, 10 ml de água e 10 ml de etanol, arrefecendo num banho de gel. Após 4 horas à temperatura ambiente, 0 meio reaccional é arrefecido a 0°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de ácido clorídrico 6N. Após extracção com diclorometano, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, evaporada sob vácuo e 0 resíduo é cristalizado em éter isopropílico. Os cristais obtidos são recristalizados em metanol, obtendo-se 5 g de 4- [l-(4-fluorofenil)-l-(4-metannssulfonilfenil)metilideno]-di-hidro-furan-2-ona, na forma de uma mistura (50/50) de dois isómeros (E) e (Z), cristais com um ponto de fusão de 160-164°C. 31 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 45: 3-metil-4’-metiltiobenzofenona Fórmula (ΙΠ): A = fenilo, Y, = 3-CH3, Y2 = Η

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 46-47°C.

Exemplo 46: 3-metil-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-CH3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 2.

Cristais com um ponto de fusão de 150°C.

Exemplo 47: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(3-metilfenilV4-(4-metanossulfonilfenilV 3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 3-CH3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11, a partir do derivado do Exemplo 46. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 48: 3-(3-metilfenil')-3-(4-metanossulfonilfenilV2-(2-hidroxietilV 2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Yi = 3-CH3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12, a partir do derivado do Exemplo 47. Óleo utilizado tal e qual em seguida

Exemplo 49: ('ZV3-ri-(3-metilfenil')-l-('4-metanossn1fnnilfeni1N|metilidenol-di-hidrn-fiiran-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-CH3, X2 — Y2 - Η, X] = 4-S02CH3, RiR2 ~ O, R3 — R4 = H 32 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 13, a partir do derivado do Exemplo 48.

Purificado por cromatografia em gel de sílica, numa mistura de diclorometano/acetona (99/1), primeiro produto eluído, na forma de cristais, com um ponto de fusão de 166°C.

Exemplo 50: 3.4-difluoro-4’-metiltiobenzofenona

Fórmula (ΠΙ): A = fenilo, Yi = 3-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 96°C.

Exemplo 51: 3.4-difluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 2, a partir do derivado do Exemplo 50.

Cristais com um ponto de fusão de 120°C.

Exemplo 52: Ácido 3-etoxicarbonil-4-f3.4-difluorofenill-4-('metanossulfonilfenill-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Y1 = 3-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 11, a partir do derivado do Exemplo 51. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 53: 3-(3.4-difluorofenill-3-í4-metanossulfonilfenilV2-(2-hidroxietilV 2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12, a partir do derivado Exemplo 52. 33 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 54: (ZV-3-Í1 -(3.4-difluorofemlVl-(4-metanossulfonilfeniDmetilideno1-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-F, Y2 = 4-F, Xi = 4-S02CH3,

X2 = H, R,R2 = 0,R3=R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 13, a partir do derivado do Exemplo 53.

Purificado por cromatografia em gel de sílica, numa mistura de diclorometano/acetona (99/1), primeiro produto eluído, cristais com um ponto de fusão de 148°C.

Exemplo 55: 4-henziltiobenzonitrilo

Uma mistura de 37,2 g de benzilmercaptano, 36,3 g de 4-fluorobenzonitrilo e 42 g de carbonato de potássio em 700 ml de 2-butanona é levada ao refluxo durante 7 horas. O solvente é evaporado sob vácuo, o resíduo é retomado em água e éter de petróleo. Os cristais formados são enxutos, lavados com água e éter de petróleo, para se obter 46 g de 4-benziltiobenzonitrilo, na forma de cristais com um ponto de fusão de 85°C.

Exemplo 56: 4-benziltio-4’-fluorobenzofenona A uma suspensão de 9,6 g de aparas de magnésio, em 20 ml de éter etílico, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 44 ml de 4-bromo-l-fluorobenzeno em 300 ml de éter etílico anidro. No final da adição, a mistura é agitada durante alguns minutos à temperatura ambiente e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 46 g de 4-benziltiobenzonitrilo, preparada no Exemplo 55, em 400 ml de tetra-hidrofurano anidro. O éter etílico é destilado e a mistura é levada ao refluxo durante 3 horas, em seguida arrefecida em gelo. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de ácido clorídrico 6N (400 ml) e a mistura é levada ao refluxo durante 6 horas. Após a adição de água e de diclorometano, a fase orgânica é decantada e scca sobre sulfato de magnésio, em seguida evaporada sob vácuo. O resíduo é cristalizado em éter isopropílico, para se obter 48 g de 4-benziltio-4’-fluorobenzofenona, na forma de cristais com um ponto de fusão de 96°C. 34 87 331

ΕΡ0 891 345 /PT

Exemplo 57: 4-t-butilammossulfonil-4’-fluorobenzofenona

Faz-se borbulhar cloro até à saturação (36 g), numa solução de 43 g de 4-benziltio-4’-fluorobenzofenona, preparada no Exemplo 56, em 300 ml de ácido acético arrefecido a 0°C. A mistura é em seguida agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois vazada em água gelada e extractada com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter 47 g de um óleo, que é posto em solução em 100 ml de 1,2-dicloroetano. Esta solução é adicionada, gota a gota, a uma solução de 50 ml de t-butilamina em 300 ml de 1,2-dicloroetano. A mistura é aquecida durante uma hora a 80°C, arrefecida e lavada com água e em seguida ácido clorídrico diluído. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. O resíduo é cristalizado em éter etílico, gerando 25 g de 4-t-butilaminossulfonil-4’-fluorobenzofenona, na forma de cristais com um ponto de fusão de 160°C.

Exemplo 58: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenilV4-f4-fluorofenilV 3-butenóico

Fórmula (XII): A = fenilo, Y, = 4-F, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11, a partir do derivado do Exemplo 57, utilizando 2 equivalentes de t-butilato de potássio. Pó amorfo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 59: 3-(4-t-butilaminossulfonilfenill-3-(4-fluorofenilV2-(2-hidroxietilV2- propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12, a partir do derivado do Exemplo 58. O óleo obtido é retomado em éter etílico e os cristais formados são secos, para se obter o isómero (Z)-3-(4-t-butilammossulfonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo, puro, sob a forma de cristais com um ponto de fusão de 152°C. O filtrado é evaporado sob vácuo para se obter um resíduo oleoso, correspondente ao isómero (E)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo, utilizado tal e qual em seguida. 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

35

Exemplo 60: (EV4-r(4-(fluorofeml)-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno3metií|benzeno-sulfonamida

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 4-F, Y2 = X2 = H, Xi = 4-SO2NH2, R|R-2= O, R3= R4 = H O (E)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-hidroxietil)-2- propenoato de etilo (10 g), preparado no Exemplo 59, é posto em solução em 20 ml de etanol e adicionam-se 2 g de soda em solução, em 10 ml de água. A mistura é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Após evaporação até à secura, o resíduo é retomado em água e acidificado com ácido clorídrico IN e em seguida extractado com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e em seguida evaporada sob vácuo. O resíduo é adicionado em porções a 500 ml de ácido sulfurico concentrado. A mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, em seguida vazada em água gelada, os cristais formados são enxutos e lavados com éter etílico e depois retomados em 100 ml de acetona tépida. A solução obtida adicionam-se 50 ml de éter dietílico e os cristais formados são enxutos e secos, obtendo-se 6 g de (E)-4-[(4-fluorofenil)-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metil]benzeno sulfonamida, na forma de cristais com um ponto de fusão de 202°C.

Exemplo 61: (Z')-4-[(4-fluorofenil')-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilidenolmetillbenzeno-sulfonamida

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, X, - 4-F, X2 = Y2 = Η, Y, = 4-S02NH2, RiR2 = O, R3 = R4 ~ H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 60, a partir do isómero (Z) preparado no Exemplo 59.

Cristais com um ponto de fusão de 222°C.

Exemplo 62: 4-cloro-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 4-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39, a partir do derivado do Exemplo 5.

Cristais com um ponto de fusão de 176°C. 87 331

ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 36

Exemplo 63: Ácido (Z)-3-etoxicarbonil-4-(4-clorofenil)-4-(4-metanossulfonil)-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Y, = 4-C1, Y2 = H A uma suspensão de 20 g de 4-cloro-4’-metanossulfonilbenzofenona, preparada no Exemplo 62, em 100 ml de t-butanol, adicionam-se de uma vez 7,2 g de t-butilato de sódio, à temperatura ambiente. A suspensão é aquecida a 40°C e adiciona-se uma solução de 16,9 ml de succinato de etilo, em 20 ml de t-butanol em 10 minutos. A temperatura é mantida a 55°C durante 30 minutos, em seguida elevada para 35-40°C; adicionam-se 140 ml de água fria e a mistura é agitada durante 30 minutos. A solução é filtrada e os cristais são lavados com água. A fase hidroalcoólica é lavada duas vezes com 75 ml de tolueno e em seguida acidificada com ácido clorídrico concentrado. Os cristais são enxutos, lavados com água e secos sob vácuo, para se obter 20,2 g de ácido (Z)-3-etoxicarbonil-4-(4-clorofenil)-4-(4-metanossulfonil)-3-butenóico, com pureza HPLC: 81,6%, 12,1% de isómero (E). A recristalização em 2-propanol permite obter 14 g de ácido (Z)-3-etoxicarbonil-4-(4-clorofenil)-4-(4-metanossulfonil)-3-butenóico, com pureza HPLC: 96,1% contendo 0,7% de isómero (E), na forma de cristais com um ponto de fusão de 183°C.

Exemplo 64: (Z')-3-(4-clorofenilV3-(4-metanossulfonilfenilV2-f2-hidroxietilV2- prooenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 4-C1, Y2 = H A uma solução de 350 g de ácido (Z)-3-etoxicarbonil-4-(4-clorofenil)-4-(4-metanossulfonilfenil)-3-butenóico, preparado no Exemplo 63, em 1,5 1 de tetra-hidrofurano, adicionam-se, gota a gota, e com agitação forte, 120 ml de complexo borano/sulfureto de metilo. No final da adição, a solução é agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. O excesso de borano é hidrolisado por 100 ml de metanol e 100 ml de água. Após evaporação do solvente sob vácuo, o resíduo é organizado em água, filtrado, lavado com água para se obter (Z)-3-(4-clorofenil)-3-(4-metanossulfonilfenil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo, na forma de cristais húmidos, utilizados tal e qual para a etapa seguinte. Por secagem destes cristais c recristalização em 2-propanol, obtém-se (Z)-3-(4-clnrofenil)-3-(4-metano-sulfonilfenil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo, na forma de cristais de pureza HPLC de 98,3% e com um ponto de fusão de 128°C. 37 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 65: (Ζ)-3-Γ l-(4-clorofenil)-l-(4-metanossulfomlfenil)metilidenol-di-ludro· furan-2-ona Fórmula (I): A = Β = fenilo, Υ, = 4-C1, Χ2 = Υ2 = Η, Χι = 4-S02CH3, RiR2 = Ο,

R3 = R4 = H Ο produto húmido do Exemplo 64 é aquecido ao refluxo em 1,5 1 de tolueno, na presença de 1 g de ácido 4-toluenossulfónico. A água e o etanol são eliminados com o auxílio de um Dean Starck, e em seguida evapora-se cerca de 1 1 de tolueno. Após retomo à temperatura ambiente, os cristais formados são enxutos e lavados com uma quantidade mínima de 2-butanona, em seguida secos para se obter 261,5 g de (Z)-3-[l-(4-clorofenil)-l-(4-metanossulfonil)metilideno]-di-hidro-fiiran-2-ona, na forma de cristais com um ponto de fusão de 188-190°C.

Exemplo 66: 3.5-dicloro-4’-metiltiobenzofenona Fórmula (III): a = fenilo, Y, = 3-C1, Y2= 5-C1

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 108°C.

Exemplo 67: 3.5-dicloro-4’-metanossulfonilbenzofenona Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 5-C1

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 200°C.

Exemplo 68: Ácido fZ~)-3-etoxicarbonil-4-('3.5-diclorofenilV4-('4-metanossulfonil- feniD-3-butenóico

Isómero (Z): Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 5-C1

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11.

Cristais com um ponto de fusão de 180°C. 38 87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ

Exemplo 69: fZV3-G.5-diclorofenilV3-('4-metanossulfonilfeniD-2-('2-hidroxietilV2-propenoato de etilo

Isómero (Z): Fórmula (XI): A = fenilo, Y| = 3-C1, Y2 = 5-C1

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 70: rZV3-n-f3.5-diclorofenilVl-í4-metanossulfonilfeniDmetilideno1-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 5-C1, Xi = 4-S02CH3,

X2 = H, RiR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65.

Cristais com um ponto de fusão de 114°C.

Exemplo 71: 2.4-difluoro-4’-metiltiobenzofenona

Fórmula (III): A = fenilo, Yi = 2-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 98°C.

Exemplo 72: 2.4-difluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Yi = 2-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 160°C.

Exemplo 73: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(2.4-difluorofenilV4-f4-metanossulfonilfenilV 3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 2-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida. 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 39

Exemplo 74: 3-(2.4-difluorofenil)-3-f4-metanossulfonilfenil)-2-('2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo

Fórmula (IX): A = fenilo, Yi = 2-F, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 75: tZ)-3-íl-(2,4-difluorofenilM-t4-metanossulfonilfenil)metilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 2-F, Y2 = 4-F, Xi = 4-SO2CH3, X2 = H, RiR2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de íusão de 140°C.

Exemplo 76: 3.5-difluoro-4>-metiltiobenzofenona

Fórmula (III): A = fenilo, Yi = 3-F, Y2= 5-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1. Cristais com um ponto de íusão de 90°C.

Exemplo 77: 3.5-difluoro-4’-metanossu1fonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 5-F

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 152°C.

Exemplo 78: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(3.5-difluorofenill-4-(4-metanossulfonilfenil)-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Y1 = 3-F, Y2 = 5-F 40 87 331

ΕΡΟ 891 345/PT

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 79: 3-(3.5-difluorofeniD-3-(4-metanossulfonilfenir>-2-(2-hidroxietiD-2-propenoato de etilo

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 3-F, Y2 = 5-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 80: (ZV3-ri-(3.5-difluorofeniD-l-(4-metanossulfonilfenirimetilideno1-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-F, Y2 = 5-F, Xi = 4-S02CH3,

X2 = H, R,R2 = O, R3 =R4 =H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 162°Ç.

Exemplo 81: 4-metil-4’-metiltiobenzofenona

Fórmula (ΙΠ): A = fenilo, Y, = 4-CH3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 96°C.

Exemnlo 82: 4-metil-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A - fenilo, Yi = 4-CH3, Y2= H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 180°C. 41 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 83: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-metilfenilV4-(4-metanossulfonilfenil)-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 4-CH3, Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 84: 3-(4-metilfenin-3-(4-metanossulfonilfenilV2-('2-hidroxietill-2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Yt = 4-CH3, Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 85: ΓΕΊ-3-Γ1 -14-metilfenin-1 -(4-metanossulfonilfeninmetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = fenilo, Yi = 4- CH3, Y2 = H, Xi = 4-SO2CH3,

X2 = H, R4R2 ~ O, R3 ~ R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 222°C.

Exemplo 86: S-bromo^-metiltiobenzofenona

Fórmula (ΠΓ): A = fenilo, Yj = 3-Br, Y2= H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 90°C.

Exemplo 87: 3-bromo-4;-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y1 = 3-Br, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo dc operação do Exemplo 39.

87 331

ΕΡ Ο 891 345/PT

Cristais com um ponto de fusão de 170°C.

Exemplo 88: Ácido 3-etoxicarbonil-4-í3-bromofenil)-4-(4-metanossulfonilfeniD-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 3-Br, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 89: 3-(3-bromofenilV3-í4-metanossulfonilfenil')-2-(2-hidroxietiO-2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Yi = 3-Br, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 90: ('ZV3-ri-('3-bromofenilVl-t4-metanossulfomlfeniBmetilideno1-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y1 = 3-Br, Y2 = H, Xi = 4-S02CH3,

X2 = H, RiR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 162°C.

Exemplo 91: 3-cloro-4-fluoro-4’-metiltiobenzofenona

Fórmula (ΙΠ): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 116°C.

Exemplo 92: 3-cloro-4-fluoro-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (TV): A — fenilo, Y1 = 3-C1, Y2 = 4-F 43 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 146°C.

Exemplo 93: Ácido 3-etoxicarhoni1-4-í3-cloro-4-fluorofeniD-4-(4-metanossulfonil-fenil)-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 94: 3-(3-cloro-4-fluorofenill-3-f4-metanossulfonilfenilV2-f2-hidroxietil')-2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 3-cl, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 95: (Z')-3-ri-(3-cloro-4-fluorofenilVl-('4-metanossulfonilfenil)metilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 4-F, Xi = 4-S02CH3,

X2 = H, R,R2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 123°C.

Exemplo 96: 4-bromo-4,-metiltiobenzofenona

Fórmula (III): A = fenilo, Yi = 4-Br, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 148°C. 44 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 97: 4-bromo-4’-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Yi = 4-Br, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 188°C.

Exemplo 98: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-bromofenill-4-(4-metanossulfonilfenil)-3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 4-Br, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 99: 3-(4-bromofeniD-3-(4-metanossulfonilfenil)-2-f2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo)

Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 4-Br, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 100: (Ζ)-3-Γ 1 -(4-bromofenil)-l -(4-metanossulfonilfenil)metilideno1-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 4-Br, Y2 = H, Xj = 4-S02CH3,

X2 = H, R,R2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 204°C.

Exemplo 101: 2-('4-metiltiobenzoíl)furano

Fórmula (ΙΠ): A = 2-furilo, Y, = Y2 = H

Preparado dc acordo com o modo dc operação do Exemplo 1.

87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 45

Cristais com ponto de fusão de 86°C.

Exemplo 102: 2-(4-metanossulfonilfenilbenzoíl)fiirano

Fórmula (IV): A = 2-furilo, Y, = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 112°C.

Exemplo 103: Ácido 3-etoxicarbonil-4-furan-2-ilV4-f4-metanossulfonilfenill-3-butenóico

Fórmula (X): A = 2-furilo, Y, = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 104: 3-ffuran-2-ill-3-(4-metanossulfonilfenilV2-f2-hidroxietill-2-propenoato de etilof

Fórmula (XI): A = 2-furilo, Y, = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 105: (Zf-3-Γ 1 -(furan-2-ill-1 -(A-metanossulfonilfenilimetilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = 2-furilo, B = fenilo, Yi = Y2 = H, Xi = 4-S02CH3,

X2 = H, R,R2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 170°C.

Exemplo 106: f4-metiltiobenzoíf)ciclo-hexano

Fórmula (ΙΠ): A = ciclo-hcxilo, Yi = Y2 — H 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 46

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 110°C.

Exemplo 107: (^-metanossulfonilbenzoílkiclo-hexano

Fórmula (IV): A = ciclo-hexilo, Yi = Y2= H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 116°C.

Exemplo 108: Ácido 3-etoxicarbonil-4-ciclo-hexil-4-(4-metanossulfonilfeniD-3-butenóico

Fórmula (X): A = ciclo-hexilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 109: 3-ciclo-hexil-3-(4-metanossulfonilfenill-2-('2-hidroxietilV 2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = ciclo-hexilo, Υι = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 110: (ZV3-ri-ciclo-hexil-l-C4-metanossulfònilfenir>metilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = ciclo-hexilo, B = fenilo, Υι = Y2 = H, X| = 4-SO2CH3, X2 = H, R,R2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65.

Cristais com um ponto de fusão de 148°C. 87 331 ΕΡ Ο 891 345/1

Exemi alo 111: 3-fluoro-4-mctil-4’-mctiltiobcnzofenona Fórmu a (III): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-CH3 I suspensão de 6,4 g de aparas de magnésio, em 5 ml de éter etílico anidro, ta a gota uma solução de 50 g de 4-bi'omo-2-l1uorotolueno em 150 ml de éter No final da adição, a mistura é agitada durante 30 minutos e em seguida iiia solução de 4-metiltiobenzonitrilo em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. O ^estilado e a mistura é em seguida aquecida ao refluxo, durante 4 horas. Após Seratura ambiente, adicionam-se, gota a gota, 300 ml de ácido clorídrico 6N. A r seguida aquecida ao refluxo durante 6 horas, em seguida arrefecida à Íínbiente e extractada com éter isopropílico. A fase orgânica é seca sobre ;nésio e em seguida evaporada até à secura. O resíduo é cristalizado cm éter obter 25 g de 3-nuoro-4-mctil-4’-mctiltio benzofenona, na forma de cristais de fusão de 94°C.

Exemt 1 o 1 12: 3-f]uoro-4-metil-4’-metanossu]fonilbenzofenona Fórmu a (IV): A - fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-CH:i

PreparCristai ado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39. s com um ponto de fusão de 170°C.

Slo 113: Ácido (Z)-3-etoxicarbonil-4-(3-fliioro-4-metilfenin-4-(4-melano fen i Π-3-butenóico Fórmui a (X): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-CH3

Prepara tratamento da D-(+)-a-metil eliminados (se decantado e e contendo men do de acordo com o modo de operação do Exemplo 11, purificado por mistura bruta de dois isómeros (E) e (Z) com 1 equivalente de jrenzilamina, em 5 volumes de acetato dc ctilo. Os cristais formados são 1 do isómero (E)) e o filtrado é acidificado com ácido clorídrico diluído, raporado sob vácuo, para se obter um óleo que corresponde ao isómero (Z). |>s de 5% de isómero (E).

87 331 ΕΡ Ο 891 345 /ΡΤ

Exemplo 114: ('ZV3-G-fluoro-4-metilfenilV3-(4-metanossu1fonilfenilV2-('2-hidroxi-etil)-2-propenoato de etilo Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-CH3

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 115: ('Z)-3-ri-(3-fluoro-4-metilfenin-l-(4-metanossulfonilfenillmetilideno1-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-F, Y2 = 4-CH3, Xi = 4-S02CH3,

X2 = H, RiR2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65.

Cristais com um ponto de fusão de 169-170°C.

Exemplo 116: 4-trifluorometil-4’-metiltiobenzofenona

Fórmula (ΙΠ): A = fenilo, Yi = 4-CF3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 139°C.

Exemplo 117:4-trifluorometil-4,-metanossulfonilbenzofenona

Fórmula (IV): A = fenilo, Y i = 4-CF3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 138°C.

Exemplo 118: Ácido 3-etoxicarboniÍ-4-(4-tnfluorometilfenil)-4-í4-metanossulfonil-fenilV3-butenóico

Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 4-CF3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Óleo utilizado tal c qual cm seguida. 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 49

Exemplo 119: 3-(4-trifluorometitfeniiy_3-í4-metanossulfomlfenir)-2-(2-hidrc>xietiO-2-propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 4-CF3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 120: ('EV3-ri-(4-trifluorometilfenilVl-(4-metanossulfomlfenil~)metilideno1-di-hidro-furan-2-ona

Isómero (E): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 4-CF3, Y2 = H, X| = 4-S02CH3,

X2 = H, RiR2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 188-189°C.

Exemplo 121: 4-benziltio-4’-clorobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 56, a partir de 4-bromoclorobenzeno e de 4-benziltiobenzonitrilo, preparado no Exemplo 55.

Cristais de ponto de fusão de 134°C.

Exemplo 122: 4-t-butilaminossulfonil-41-clorobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57.

Cristais com um ponto de fusão de 163°C.

Exemplo 123: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-4-(4-clorofenil)-3-butenóico

Fórmula (ΧΠ): A = fenilo, Yi = 4-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 124: ÍZ)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxietir)-2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. O óleo obtido é retomado em éter etílico e os cristais formados são enxutos (isómero E). O filtrado é concentrado sob vácuo e o resíduo retomado em éter de petróleo cristaliza, obtendo-se o isómero (Z), na forma de cristais com um ponto com um fusão de 120°C.

Exemplo 125: (Zl-4-f(4-clorofenilV(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno,lmetillbenzeno-sulfonamida Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 4-C1, Y2 = Η, X, = 4-S02NH2, X2 = H,

R i R2 = O, R3 = R4 = H

Uma solução de 10 g de (Z)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxietil)-2-(2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo, preparado no Exemplo 124, em 80 ml de ácido trifluoroacético é aquecido ao refluxo durante 15 horas. Após evaporação do solvente sob vácuo, o resíduo é retomado em diclorometano. A fase orgânica é lavada em água e em seguida seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter um óleo que cristaliza numa mistura de acetona/éter isopropílico, para se obter 3,9 g de (Z)-4-[(4-cloro-fenil)-(2-oxodi-hidro-furan-3-ilideno)metil]benzenossulfonamida, na forma de cristais com um ponto de fusão de 187-189°C.

Exemplo 126: 4-benziltio-3’-fluoro-4’-metilbenzofenona

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 56, a partir de 4-bromo-2-fluorotolueno.

Cristais com um ponto de fusão de 122°C.

Exemplo 127: 4-t-butilaminossulfonil-3’-fluoro-4’-metilbenzofenona

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 57.

Cristais com um ponto de fusão de 132°C.

Exemplo 128: Ácido (Z)-3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-4-(3-fluoro- 4-metilfeniD-3-butenóico Fórmula (XII): A - fenilo, Y, - 3-F, Y2 = 4-CII3 51 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58, sendo o óleo obtido retomado em éter t-butil-metílico e sendo os cristais formados enxutos, para se obter o isómero E, com um ponto de fusão de 96°C. O filtrado é concentrado sob vácuo obtendo-se o isómero (Z) na forma de um óleo, que é utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 129: fZV3-f4-t-butilaminossulfonilfenil-3-(3-fluoro-4-metilfenilV 2-('2-hidroxietilV2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12, a partir do isómero (Z) do ácido do Exemplo 128. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 130: (Z)-4-í(3-fluoro-4-metilfenil')-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno')metill-benzenossulfonamida Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-CH3, X, = 4-S02NH2, X2 = H,

RjR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 125.

Cristais com um ponto de fusão de 170-172°C

Exemplo 131:4-benziltio-4’-fluoro-3,-metilbenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 56, a partir de 5-bromo-2-fluorotolueno.

Cristais com um ponto 123°C.

Exemplo 132: 4-t-butilaminossulfonil-4,-fluoro-3>-metilbenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57.

Cristais com um ponto de fusão de 108°C.

Exemplo 133: Ácido fZ1-3-etoxicarbonil-4-í4-t-butilaminossulfonilfenin-4-f4-fluoro-3-metilfenil~)-3-butenóico

Fórmula (ΧΠ): A = fenilo, Yi - 3-CH3, Y2 = 4-F 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 52

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58, sendo o óleo retomado em éter t-butilmetílico e sendo os cristais formados eliminados (isómero (E)). O filtrado é evaporado sob vácuo para se obter o isómero (Z), na forma de um óleo, utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 134: ('ZV3-(4-t-butilaminossulfonilfenin-3-14-fluoro-3-metilfenilV 2-('2-hidroxietil~)-2-pronenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12.

Cristais com um ponto 128°C.

Exemnlo 135: ('ZV4-[Y4-fluoro-3-metilfenil'l-('2-oxo-di-hidro-furan-3-ilidenolmetill- benzenossulfonamida Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-CH3, Y2 = 4-F, X, = 4-S02NH2, X2 = H,

RiR2 = O, R3 = R4= H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 125.

Cristais com um ponto 228-229°C.

Exemplo 136: (EV3-('4-t-butilaminossulfonilfenin-3-(3-fluoro-4-metilfenilV 2-f2-hidroxietil'l-3-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12, a partir do isómero (E) do ácido do Exemplo 128. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 137: Ácido (E)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(3-fluoro-4-metilfepill- 2-f2-hidroxietilV3-propenóico

Uma solução de 16 g de (E)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-(2-hidroxietil)-3-propenoato de etilo, preparado no Exemplo 136, em 50 ml de etanol, contendo 3 g de soda e 5 ml de água, é aquecida ao refluxo, durante 2 horas. A mistura é concentrada sob vácuo, retomada em água, lavada com éter etílico e em seguida acidificada com ácido clorídrico diluído e extractada com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, em seguida evaporada sob vácuo para se obter um resíduo que cristaliza em éter isopropílico, para se obter 7,6 g de ácido (E)-3-(4-t-butilamino-

87 331 ΕΡ0 891 345 /PT 53 sulfonilfenil)-3-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(2-hidroxietil)-3-propenóico, na forma de cristais com um ponto de fusão de 160°C.

Exemplo 138: ('E')-2-ri-(4-t-butilammossulfonilfenilVl-f3-fluoro-4-meti1fenir>-metilidenolbutano-1,4-diol A uma solução de 7,8 g de ácido (E)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-(2-hidroxietil)-3-propenóico, preparado no Exemplo 137, em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se, gota a gota, 5 ml de complexo de borano/sulfureto de metilo. A mistura é agitada durante 6 horas à temperatura ambiente e em seguida adicionam-se 10 ml de metanol, gota a gota. A mistura é concentrada sob vácuo, retomada numa solução aquosa de carbonato de potássio e extractada com éter etílico. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo, para se obter 6,3 g de (E)-2-[l-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-l-(3-fluoro-4-metilfenil)metilideno]butano-l,4-diol, na forma de cristais com um ponto de fusão de 106°C.

Exemplo 139: ÍEV4-[Y3-fluoro-4-metilfenilWtetra-hidro-furan-3-ilidenotmetiH-benzenossulfonamida Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-CH3, Y, = 4-S02NH2, Y2 = H,

Ri = R2 = R.3 = R4 = H

Uma solução de 6,3 g de (E)-2-[l-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-l-(3-fluoro-4-metilfenil)metilideno]butano-l,4-diol, preparado no Exemplo 138 em 75 ml de ácido trifluoroacético é aquecida 10 horas ao refluxo. O solvente é concentrado sob vácuo e o resíduo é retomado numa solução de soda diluída, lavado com diclorometano e em seguida acidificado com ácido clorídrico e extractado com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio, em seguida evaporadas sob vácuo. O resíduo é organizado em éter t-butilmetílico, para se obter 4 g de (E)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)-(tetra-hidro-furan-3-ilideno)metil]benzenossulfonamida, na forma de cristais com um ponto de fusão de 174-176°C.

Exemplo 140: 4-benziltio-3’-cloro-4’-fluorobenzofenona

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 56, a partir de 4-bromo-2-clorofluorobenzeno.

Cristais com um ponto de fusão de 102°C. 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 54

Exemplo 141: 4-t-butilaminossulfonil-3’-cloro-4’-fluorobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57.

Cristais com um ponto de fusão de 108°C.

Exemplo 142: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenil')-4-t3-cloro- 4-fluorofenill-3-butenóico

Fórmula (XII): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 4-F

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 58. Óleo utilizado tal e qual, em seguida.

Exemplo 143: (ZV4-rG-cloro-4-fluorofenil')-('2-oxo-di-hidro-furan-3-ilidenolmetill- benzenossulfonamida Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 4-F, X, = 4-S02NH2, X2 = H,

RiR2 = O, R3 = R4 = H A uma solução de 17 g de ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-butenóico, preparado no Exemplo 142, em 150 ml de tetra-hidrofurano, adicionam-se, gota a gota, 7 ml de complexo de borano/sulfiireto de metilo. A mistura é agitada durante 6 horas à temperatura ambiente e em seguida adicionam-se 30 ml de etanol, gota a gota. Após adição de uma solução aquosa de carbonato de potássio, a mistura é extractada com diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada sob vácuo. O resíduo (13,8 g) é retomado em 30 ml de etanol contendo uma solução de 3 g de soda em 10 ml de água e a mistura é aquecida a 70°C, durante 3 horas. Os solventes são concentrados sob vácuo e o resíduo é retomado em água; a fase aquosa é lavada em éter etílico, acidificada com ácido clorídrico e extractada com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. O resíduo é retomado em éter etílico e os cristais obtidos são enxutos, para se obter 3 g de ácido (E)-3-(4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-(2-hidroxietil)-3-propenóico (ponto de fusão de 180°C). O filtrado é concentrado sob vácuo e 0 resíduo é retomado em 60 ml de ácido trifluoroacético. A mistura é aquecida durante 17 horas ao refluxo e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo é retomado numa solução diluída de soda e extractado com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e em seguida evaporada sob vácuo, para se obter 2 g de (Z)-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metil]benzenossulfonamida, na forma de cristais com um ponto dc fusão dc 244-246°C. 55 87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ

Exemplo 144: 4-benziltio-3’-fluoro-4’-metoxibenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 56, a partir de 4-broino-2-fluoroanisolo.

Cristais com um ponto de fusão de 125°C.

Exemplo 145: 4-t-butilaminossulfoml-3’-fluoro-4’-metoxibenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57.

Cristais com um ponto de fusão de 136°C.

Exemplo 146: Ácido (Zf-3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenilV4-f3-fluoro-4-metoxifenilV3-butenóico Fórmula (ΧΠ): A = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-OMe

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58, o óleo obtido é retomado em éter t-butilmetílico, para se obter o isómero (Z), na forma de cristais amorfos, utilizados tal e qual em seguida.

Exemplo 147: fZV3-f4-t-butilaminossulfoniO-3-(3-fluoro-4-metoxifeniri-2-f2-hidroxietiD-2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 148: ('ZV4-lY3-fluoro-4-metoxifenilV(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilidenof-metillbenzenossulfonamida

Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-F, Y2 = 4-OMe, X, = 4-S02NH2, X2 = H, RiR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 125. Cristais com um ponto de fusão de 149-150°C. 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 56

Exemplo 149: 3-(4-fluorobenzoíDpiridina A uma suspensão de 140 g de cloiidiato do cloreto de ácido nicotínico, em 500 ml de fluorobenzeno, arrefecido a 0°C, adicionam-se, em porções, 280 g de cloreto de alumínio. A mistura é levada ao refluxo durante 6 horas e em seguida arrefecida e vazada em gelo. Após a adição de soda até pH = 8, a mistura é extractada com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e em seguida evaporada sob vácuo. O resíduo cristaliza numa mistura de pentano/éter isopropílico, para se obter 108,5 g de 3-(4-fluorobenzoíl)piridina, na forma de cristais com um ponto de fusão de 91°C.

Exemplo 150: 3-f4-benziltiobenzoíl')piridina A uma solução de 43 g de benzilmercaptano em 500 ml de N,N-dimetilformamida, adicionam-se 14 g de hidreto de sódio a 60%. A mistura é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente e adicionam-se 70 g de 3-(4-fluorobenzoíl)piridina, preparada no Exemplo 149. A mistura é aquecida durante 8 horas a 80°C, em seguida concentrada sob vácuo e o resíduo é retomado em água. Os cristais formados são enxutos, dissolvidos em diclorometano, a solução é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo cristaliza numa mistura de pentano/éter isopropílico, para se obter 81 g de 3-(4-benziltiobenzoíl)piridina, na forma de cristais com um ponto de fusão de 102°C.

Exemnlo 151: 3-(4-t-butilaminossulfonilbenzoílk>iridina

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57.

Cristais com um ponto de fusão de 179°C.

Exemplo 152: Ácido fZV3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenilV 4-(3-piridil~)-3-butenóico

Fórmula (XII): A = 3-piridilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58, sendo o óleo obtido retomado em acetato de etilo quente, sendo os cristais formados enxutos (isómero (E), com um ponto de fusão de 209°C). O filtrado é evaporado e o resíduo retomado em pentano cristaliza, obtendo-se o isómero (Z) na forma de cristais, com um ponto de fusão de 195°C. 57 87 331 ΕΡ Ο 891 345 /ΡΤ

Exemplo 153: ('Z)-3-('4-t-butilaminossulfonilfenil)-3-í3-piridil')-2-('2-hidroxietil')-2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12.

Cristais amorfos utilizados tal e qual em seguida.

Exemplo 154: (ZVr(3-piridiD-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilidenolmetiHbenzeno-sulfonamida Fórmula (I): A = 3-piridilo, B = fenilo, X] = 4-SO2NH2, X2 = H, Yj = Y2 = H,

R1R2= O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 125.

Cristais com um ponto de fusão de 219-220°C.

Exemplo 155: 3-cloro-4-metoxi-4’-metiltiobenzofenona Fórmula (ΠΙ): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 4-OMe

Preparado de acordo com Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 100°C.

Exemplo 156: 3-cloro-4-metoxi-4’-metanossulfonilbenzofenona Fórmula (IV): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 4-OMe

Preparado de acordo com Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 164°C.

Exemplo 157: Ácido ('ZV3-etoxicarbonil-4-í3-cloro-4-metoxifenil')-4-(4-metano-sulfonilfenilV3-butenóico Fórmula (X): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 4-OMe

Preparado de acordo com Exemplo 11, sendo 0 óleo obtido retomado em éter e os cristais formados enxutos, para se obter o isómero (Z), na forma de cristais com um ponto de fusão de 179°C. 87 331 ΕΡ Ο 891 345 /ΡΤ 58

Exemolo 158: Ácido (Z)-3-(3-cloro-4-metoxifenilV3-(4-metanossulfomlfenilV 2-('2-hidroxietilV3-propenoato de etilo Fórmula (XI): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 4-OMe

Preparado de acordo com o modo de operação 12.

Cristais com um ponto de fusão de 102°C.

Exemplo 159: (ZV3-ri-f3-cloro-4-metoxifenilVl-(4-metanossulfonilfenilV metilidenol-di-hidro-furan-2-ona

Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 4-OMe, X, = 4-S02NH2, X2 = H, RiR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65.

Cristais com um ponto de fusão de 177°C.

Exemplo 160: 2-(4-metiltiobenzoílltiofeno

Fórmula (III): A = 2-tienilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 60°C.

Exemplo 161: 2-('4-metanossulfonilbenzoíDtiofeno

Fórmula (IV): A = 2-tienilo, Y| = Y2 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 140°C.

Exemplo 162: Ácido fE)-3-etoxicarbonil-4-f4-metanossuIfonilfenilV4-f2-tienilV 3-butenóico

Fórmula (X): A = 2-tienilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. Cristais com um ponto de fusão de 120°C.

87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 59

Exemplo 163: (EV3-(4-metanossulfonilfenin-3-(2-tieml)-2-(2-hidroxietin- 2- propenoato de etilo

Fórmula (XI): A = 2-tienilo, Y, = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12.

Cristais com um ponto de fusão de 116°C.

Exemplo 164: ÍEVB-íl-ÍAmetanossulfonilfenin-l-(^-tieniDmetilidenol-di-hidro-furan-2 -ona

Fórmula (I): A = 2-tienilo, B = fenilo, Yi = Y2 = H, Xi = 4-S02NH2, X2 = H, R1R2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65.

Cristais com um ponto de fusão de 246°C.

Exemplo 165: 4-(2-naftoíDmetiltiobenzeno

Fórmula (III): A = 2-naftilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 1.

Cristais com um ponto de fusão de 98°C.

Exemplo 166: 4-(2-naftoíl)metanossulfonilbenzeno

Fórmula (IV): A = 2-naftilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 39.

Cristais com um ponto de fusão de 150°C.

Exemplo 167: Ácido 3-etoxicarbobil-4-('2-naftill-4-í4-metanossulfonilfenilV 3- butenóico

Fórmula (X): A = 2-naftilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 11. 87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 168: 3-í2-naftiiy3-f4-metanossulfonilfeni13-2-(2-hidroxietiD-2-prooenoato de etilo

Fórmula (XI): A = 2-naftilo, Yi = Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 169: (Ζ1-3-Γ1 -(2-naftiD-1 -(4-metanossulfonilfenir)metilideno1-di-hidro- furan-2-ona Fórmula (I): A = 2-naftilo, B = fenilo, Yi = Y2= Η, X, = 4-S02CH3, X2 = H,

Ri R2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia numa mistura de diclorometano/acetona (10/0,3).

Cristais com um ponto de fusão de 244°C.

Exemplo 170: 3.5-dicloro-4’-fluorobenzofenona

Uma mistura de 50 g de cloreto de 3,5-diclorobenzoílo e de 150 ml de fluorobenzeno é arrefecida a 0°C e adicionam-se, em porções, 65 g de tricloreto de alumínio. A mistura é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida ao refluxo, durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura é vazada numa mistura de gelo/ácido clorídrico diluído e extractada com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura, obtendo-se 59 g de 3,5-dicloro-4’-fluorobenzofenona, na forma de cristais com um ponto de fusão de 65°C.

Exemplo 171: 3.5-dicloro-4,-benziltiobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 150, a partir da 3,5-dicloro-4’-fluorobenzofenona preparada no Exemplo 170.

Cristais com um ponto de fusão de 80°C.

87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ 61

Exemplo 172: 4-t-butilaminossulfonil-3’.5’-diclorobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57, a partir de 3,5-dicloro-4’-benziltiobenzofenona, preparada no Exemplo 171.

Cristais com um ponto de fusão de 144°C.

Exemplo 173: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenilV 4-f 3.5-diclorofeniD-3-butenóico Fórmula (ΧΠ): A = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 5-C1

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58 Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 174: 3-(4-t-butilaminossulfonilfenill-3-(3.5-diclorofenill-2-(2-hidroxietin-2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 175: (Z)-4-\(3.5-diclorofenilVf2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metill-benzenossulfonamida

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 5-C1, X, = 4-S02NH2,

X2 = H, RiR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65. Os cristais obtidos são cromatografados em gel de sílica numa mistura de diclorometano/acetona (9/1), para se obter após recristalização em ácido acético, a (Z)-4-[(3,5-diclorofenil)-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metil]benzenossulfonamida, na forma de cristais, com um ponto de fusão de 217°C

Exemplo 176: 3-cloro-4’-fluorobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 170. Cristais com um ponto de fusão de 76°C. 62 87 331

ΕΡ Ο 891 345/PT

Exemplo 177: 3-cloro-4’-benziltiobenzofenona

Preparado de acordo com o mélodo do Exemplo 150, a partir da 3-cloro-4'-fluoro-benzofenona, preparada no Exemplo 176.

Cristais com um ponto de fusão de 90°C.

Exemplo 178: 4-t-butilaminossulfonil-3’-clorobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57, a partir da 3’-cloro-4 ’ -benziltiobenzofenona, preparada no Exemplo 177.

Cristais com um ponto de fusão de 128°C.

Exemplo 179: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfeniD-4-f3-clorofeniD-3-butenóico

Fórmula (ΧΠ): A = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 180: 3-('4-t-butilaminossulfonilfenil')-3-f3-clorofenill-2-(2-hidroxietilV 2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 181: (,Z)-4-f('3-clorofenil)-f2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metill-benzenossulfonamida

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-C1, Y2 = 5-C1, X] = 4-S02NH2,

X2 = H, RiR2 = O, R3 = R4 = H

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 65, purificado por cromatografia em gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/acetona (10/1).

Cristais com um ponto de fusão de 178°C. 63 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Exemplo 182: 4-fluoro-3’-metilbenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 170.

Cristais com um ponto de fusão de 50°C.

Exemplo 183: 4-benziltio-3’-metilbenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 150, a partir da 4-fluoro 3’-metilbenzofenona, preparada no Exemplo 182.

Cristais com um ponto de fusão de 98°C.

Exemplo 184: 4-t-butilaminossulfonil-3i-metilbenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57, a partir da 4-benziltio 3’-metilbenzofenona, preparada no Exemplo 183.

Cristais com um ponto de fusão de 116°C.

Exemplo 185: Ácido 3-etoxicarbonil-4-('4-t-butilaminossulfoni1feni1V4-G-metil-feniD-3-butenóico

Fórmula (XII): A = fenilo, Y, = 3-CH3, Y2 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 186: 3-(4-t-butilaminossulfonilfenilV3-f3-metilfenilV2-f2-hidroxietil)-2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 187: (Z)-4-ff3-metilfeniD-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metill-benzenossulfonamida

Isómero (Z): Fórmula (I): A = B = fenilo, Yi = 3-CH3, Y2 = H, X| = 4-S02NH2, X2 = H, RiR2 = 0,R3 = R4 = H

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65. O óleo obtido é cromatografado em gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/acetona 10/1, para se obter a (Z)-4-[(3-inelilfeiiil)-(2-oxo-di-hidiO-fuiaii-3-ilideiio)inetil]benzenossulíbuaiiiida, ua forma de cristais com um ponto de fusão de 166°C.

Exemplo 188: 3-cloro-4-metoxi-4’-benziltiobenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 56, a partir de 2-cloro-4-bromoanisolo.

Cristais com um ponto de fusão de 115°C.

Exemplo 189: 4-t-butilaminossulfonil-3’-cloro-4’-metoxibenzofenona

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 57, a partir da 3-cloro-4-metoxi-4’ -benziltiobenzofenona.

Cristais com um ponto de fusão de 120°C.

Exemplo 190: Ácido 3-etoxicarbonil-4-(4-t-butilaminossulfonilfenil~>-4-f3-cloro-4-metoxifenilV3-butenóico Fórmula (ΧΠ): A = fenilo, Yi = 3-0, Y2 = OMe

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 58. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 191: S-M-t-butilaminossulfonilfeniiyS-G-cloro^-metoxifeniD-2-<'2-hidroxietilV2-propenoato de etilo

Preparado de acordo com 0 modo de operação do Exemplo 12. Óleo utilizado tal e qual em seguida.

Exemplo 192: fZ~)-4-rf3-cloro-4-metoxifenin-f2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno’)metill-benzenossulfonamida e fEV4-rf3-cloro-4-metoxifenill-f2-oxo-di-hidro-furan-3-ilidenolmetill- benzenossulfonamida Fórmula (I): A = B = fenilo, Y, = 3-C1, Y2 = 4-OMe, X, = 4-S02NH2, X2 = H, r1r2-o,r3-r4-h 65 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ

Preparado de acordo com o modo de operação do Exemplo 65. O óleo obtido é cromatografado em gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/acetona (10/1), para se obter uma mistura dc (E) c dc (Z)-4-[(3-cloiO-4-metoxifeiiil)-(2-oxo-di-liidiO-fuian-3-ilideno)metil]benzenossulfonamida, na forma de cristais amorfos.

Farmacologia A actividade anti-inflamatória dos compostos dos Exemplos foi avaliada de acordo com o método do edema de carragenina e a actividade antálgica, de acordo com o método da artrite de caulino. Métodos

Actividade anti-inflamatória: A actividade anti-inflamatória é avaliada no rato, pelo teste do edema de carragenina. O produto é administrado por via oral, numa proporção de 2,5 ml/100 g (n = 6 animais por dose), 2h 30 após uma sobrecarga hídrica por via oral (2,5 ml/100 g), uma hora após a administração do produto, o edema é induzido por injecção subcutânea plantar, de uma solução aquosa de carragenina a 2%. Os resultados são expressos sob a forma de DI50, dose em mg/kg que induz 50% de diminuição do volume do edema, calculada por regressão linear, utilizando o volume do edema máximo obtido para cada produto testado.

Actividade analgésica: A actividade analgésica é avaliada no rato, pelo teste da artrite do caulino. Trinta minutos após a administração intra-articular de uma suspensão aquosa de caulino a 10%, 0 produto é administrado por via oral, numa proporção de 1 ml/100 g (n = 10 animais por dose). Os resultados são expressos sob a forma de DE50, dose em mg/kg que induz 50% de diminuição das cotações máximas obtidas no lote controlo, calculada por regressão linear. (Segue Quadro)

87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 66

Exemplo Actividade anti-inflamatória Actividade analgésica DI5o (mg/kg) DES0 (mg/kg) 4 (isómero E) 1,8 7,6 8 (isómero E) >30 - 8 e 65 (isómeroE) 3,7 2,1 13 (isómero Z) 3,9 14,1 18 (isómero Z) >30 6,1 23 (isómero Z) 9,3 7,2 28 (isómero E) 10,1 26,1 31 (isómero E) 3,1 14,2 34 (isómero E) - 38,8 49 (isómero Z) >30 >30 54 (isómero Z) >30 10,8 60 (isómero E) 1,7 20,9 70 (isómero Z) 5,5 21,5 75 (isómero Z) 4,6 - 80 (isómero Z) 4,8 5,8 85 (isómero E) >30 >30 90 (isómero Z) 17,2 - 95 (isómero Z) 1,6 5,8 100 (isómero Z) 3,6 - 125 (isómero Z) 1,8 8,5 130 (isómero Z) 2,0 2,4 135 (isómero Z) 3,3 6,1 143 (isómero Z) 0,7 6,4 inibição das actividades enzimáticas COX-1 e COX-2 A molécula estudada é previamente incubada durante 10 minutos, a 25°C, com 2U de COX-1 (enzima purificada de vesículas seminais de carneiro), ou 1U de COX-2 (enzima purificada de placenta de cordeiro). O ácido araquidónico (6 μΜ para a COX-1, 4 μΜ para a COX-2) é adicionado no meio reaccional e faz-se uma incubação de 5 minutos, a 25°C. No final da incubação, a reacção enzimática é parada por adição de HC1 IN e a PGE2 produzida é doseada por EIA.

87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 67

Os resultados são expressos sob a forma de CI50, concentração em nM que corresponde a 50% de inibição da actividade enzimática máxima da COX-1 e da COX-2 (11 — 1 a 4 determinações).

Exemplo Inibição da COX-2 CI50(nM) Inibição da COX-1 CI50(nM) Selectividade Razão COS-l/COX-2 4(E) 674 ± 46 (n = 3) >300000 >445 8 ou 65(Z) 182 ± 25 (n = 4) 171875 ±22193 (n = 4) 944 13(Z) 610 >100000 >164 18(Z) 132 ± 32 (n = 2) 73200 555 23(E) 627 >100000 >159 28(E) 18354 >10000 >0,5 31 (E) 780 >100000 >128 34(E) 694 >100000 >144 49(Z) 418 >100000 >239 54(Z) 710 >100000 >141 60(E) 296+ 107 (n = 2) 81000 274 70(Z) 225 >100000 >444 80(Z) 518 >100000 >193 85(E) 350 >100000 >286 90(Z) 458 >100000 >218 95(Z) 205 ±35 (n = 2) 309500 ± 27500(n = 2) 1510 100(Z) 166 62000 373 125(Z) 60 2525 ± 1312 (n = 2) 42 130(Z) 131 + 19(n = 2) 45730' 349 135(Z) 245 ± 76 (n = 2) 19700 80 143(Z) 73 12700 174

Tolerância

Tolerância eástrica: O estudo da tolerância gástrica é realizado no rato Charles River da estirpe CD, com um peso de 110 a 150 g. Os animais são submetidos a uma dieta hídrica 24 h antes da administração do produto ou do veículo sozinho, por via oral, numa proporção de 1 ml/100 g (n = 6 animais por dose). Seis horas após a administração os animais são sacrificados, os estômagos são removidos e abertos pela curvatura grande. O número de pontos e sulcos 68 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ hemorrágicos por estômago, identificados macroscopicamente, permite estabelecer um índice de ulceração (0: nenhuma lesão, 1: 1 a 2 lesões, 2: 3 a 4 lesões, 3: 5 a 8 lesões, 4: 9 a 16 lesões, 5: mais de 17 lesões) c estimar a dose ulccrigcnica de 50% (DU50 = dose cxpTcssa em mg/kg que induz 4 a 5 lesões)

Exemplo DU50 (limite de confiança) mg/kg 4 (isómero E) >1000 8 ou 65 (isómero Z) >1000 125 (isómero Z) >1000 indometacina 8,3 (5,8-11,8)

Toxicoloeia

Os primeiros estudos de toxicologia realizados mostram que os produtos dos Exemplos não induzem nenhum efeito prejudicial, após absorção oral no rato, podendo as doses ser de até 300 mg/kg.

Lisboa, U. ^ ^

Por LABORATOIRES UPSA - O AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Fiares, 74-4,0 12004-35 LfôSOA

Claims (13)

1. 87 331 ΕΡ Ο 891 345 / ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados diarikiietilideiiofuiâmous, caraclerizadus por corresponderem à fórmula geral (I)

   em que: os anéis A e B representam, independentemente: - um radical fenilo - um radical naftilo - um radical derivado de um heterociclo com 5 a 6 membros e possuindo 1 a 4 heteroátomos - um radical derivado de um hidrocarboneto cíclico saturado, com 3 a 7 átomos de carbono, - pelo menos um dos anéis a e B representa, obrigatoriamente, um radical fenilo pelo menos um dos substituintes Xi, X2, Yi ou Y2 representa, obrigatoriamente: - um grupo -S(0)n-R, em que n é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2 e R é um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, um radical halogenoalquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, - um grupo -SO2NH2; e está em posição para, no radical fenilo representado por A ou B, os restantes representam, independentemente - o átomo de hidrogénio - um átomo de halogéneo - um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono - um radical trifluorometilo, - um radical O-alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, ou ainda X] e X2, ou Yi e Y2 representam um grupo metilenodioxi, Ri, R2,R3 e R»representam, independentemente - 0 átomo de hidrogénio - um átomos de halogéneo 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 2/6 - um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, - um radical halogenoalquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, - um radical aromático, seleccionado do grupo que compreende fenilo, naftilo, tienilo, furilo ou piridilo, ou ainda R1R2 ou R3R4 representam um átomo de oxigénio ou Ri, R2 ou R3, R4 formam, em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, um hidrocarboneto cíclico saturado, de 3 a 7 átomos de carbono.
2. 2. Derivados de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por os anéis A e B representarem, independentemente, um radical: - fenilo - naftilo - piridilo - furilo - tienilo - ciclo-hexilo pelo menos um dos substituintes Xi, X2, Yi ou Y2, representa obrigatoriamente um grupo -SCH3, -SO2CH3 ou -SO2NH2, os outros representam, independentemente: - um átomo de hidrogénio - um átomo de halogéneo - um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono - um radical trifluorometilo - um radical O-alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono R1R2 representam um átomo de oxigénio R3, R4 representam, independentemente, 0 átomo de hidrogénio, ou um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono.
3. 3. Derivados de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por o ciclo B representar um radical fenilo.
4. 4. Derivados de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por o anel A representar um radical fenilo ou piridilo.
5. 5. Derivados de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizados por Xi representar o grupo 4-SO2CH3, ou o grupo 4-S02NH2 e X2 representar o átomo de hidrogénio.

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6. 6. Derivados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por Yi representar o átomo de flúor, o átomo de cloro, ou um radical metilo e Y2 representa o átomo de hidrogénio, o átomo de flúor ou o átomo de cloro.
7. 7. Derivados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por R1R2 representar o átomo de oxigénio e R3 e R4 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio.
8. 8. Derivados de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem escolhidos de entre os compostos de fórmula (E)-3-[l-(4-fluorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]di-hidro-fúran-2-ona

   (Z)-3-[l-(4-clorofenil)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]di-hidro-fúran-2-ona

   (Z)-3-[l-(3,4-diclorofeml)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]di-hidro-fúran-2-ona

   (Z)-3-[l-(6-cloropiridin-3-il)-l-(4-metanossulfonilfenil)metilideno]di-hidro-fúran-2-ona

   Cl 87 331 ΕΡ Ο 891 345/ΡΤ 4/6 (Z)-4-[(4-clorofenil)-(2-oxo-di-hidro-furan-3-ilideno)metil]benzenossulfonamida

   (Z)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)-(2-oxo-di-hidro-ftiran-3-ilideno)metil]beiizenossulfpnamida
9. 9. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender a reacção de uma cetona de fórmula X.

   em que A, B, Xi, X2, Yi e Y2 são como definido na reivindicação 1, com um succinato de alquilo de fórmula CH2-COOR’ I CH2-COOR’ em que R’ é um radical alquilo inferior, de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 0 radical etilo, de acordo com as condições da reacção de condensação de Stobbe, na presença de um alcoolato, em particular o terbutilato de sódio ou de potássio, ou de um hidreto como o hidreto de sódio, num solvente alcoólico, como 0 terbutanol, ou um solvente aromático, como o tolueno, em que a escolha do agente de condensação e do solvente pode permitir orientar a reacção para um isómero particular, para conduzir a derivados ésteres ácidos de fórmula

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   X. em que A, B, Xj, X2, Yj e Y2 são como definido na reivindicação 1; a redução selectiva da função ácida dos derivados ésteres ácidos acima referidos, por exemplo por acção de um borano em tetra-hidrofurano, para conduzir a ésteres álcoois de fórmula

   em que A, B, Xi, X2, Yi e Y2 são como definido na reivindicação 1, e em seguida a ciclização destes ésteres álcoois por aquecimento, por exemplo em tolueno, na presença de ácido para-toluenossulfónico.
10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, eventualmente incorporado num excipiente, veículo ou suporte, farmaceuticamente aceitável.
11. 11. Composição farmacêutica com actividade anti-inflamatória e antálgica, caracterizada por conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, eventualmente incorporado num excipiente, veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composição farmacêutica útil para a prevenção do cancro, em particular do adenocarcinoma do cólon, para a prevenção de doenças neurodegenerativas, particularmente a doença de Alzheimer, para a prevenção do enfarte, epilepsia e prevenção do trabalho de parto prematuro, caracterizada por conter uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, eventualmente incorporado num excipiente, veículo ou suporte farmaceuticamente aceitável. 87 331 ΕΡ Ο 891 345/PT 6/6
13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada por se apresentar sob a forma de pílulas, de comprimidos doseados de 1 mg a 1000 mg, ou sob a forma de preparações injectáveis, doseadas de 0,1 mg a 500 mg. Lisboa, Mi' 2021 Por LABORATOIRES UPSA - O AGENTE OFICIAL -

    Eng.° ANTÓNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA