PT97974A

PT97974A - Processo de preparacao de derivados de oxazolo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97974A
Application number: PT97974A
Authority: PT
Inventors: Michel Barreau; Michel Kryvenko; Marc Pierre Lavergne; Auguste Techer
Original assignee: Bellon Labor Sa Roger
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1992-03-31
Also published as: FI925191A; NZ238524A; ZA914516B; HU9203942D0; KR930700493A; HUT62888A; AU644454B2; CA2080340A1; AU8058391A; IE912019A1; CS180191A3; WO1991019714A1; FI925191A0; JPH05507710A; ES2063513T3; DE69103630D1; NO924634L; ATE110381T1; DK0533827T3; DE69103630T2

Description

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HEMMIA...OJPSCRIJ.IVA de preparação de 0 presente invento refere~se a processo* novos derivados do oxazolo de fórmula geral;

onde:

Re R são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alcoilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono, R1 e r2 são idênticos ou diferentes e representam átomos de hidrogénio ou de halogéneo, ou radicais alcoiloxi cuja parte alcoilo contém 1 a 4 átornos de carbono em cadeia linear ou ramificada e n é igual a 3 - 6, bem como dos seus sais, dos seus isómeros se existirem, e das composições farmacêuticas que os contêm»

Na patente britânica fâB 1 381 860 foram descritos derivados de tetrazolos de estrutura:

(CHj)

H onde f'Het] é um heterociclo de 5 elementos de cadeia, de fórmula geral;

R

R 2 podendo X ser 0 ou S, e sendo R1 e R2 grupos arilo substituídos ou não substituídos, e n igual a 0, 1 ou 2» 72 588 3T 90042

d

Estes derivados manifestam uma actividade anti-inflamatoria-

No pedido de patente FR 1 584 222 descreveram-se os derivados de oxazolo de fórmula geral:

onde kjL e R2 são idênticos ou diferentes e representam radicais feriilo eventualmente substituídos por halogéneo, alcoilo, alcoi-loxi, nitro ou amino, X é um átomo de oxigénio ou de enxofre e R-* é um radical ácido alifático contendo 2 a 6 átomos de carbono-

Estes produtos apresentam actividade anti-inflamatória-

No pedido de patente DE 2 129 012 descreveram-se os derivados de azolo de fórmula geral:

onde R-^ é um grupo carboxi., R2 ô R3 são grupos arilo everitualmen-te substituídos., A é ϋηΗ2η e Z é um átomo de enxofre ou de oxigénio-

Estes produtos sâo úteis como anti-inflamatórios-

Verificou-se agora que os derivados de oxazolo preparados pelo invento9 que possuem cadeias longas separando os heteroci-clos, manifestam uma acção antagonista dos efeitos do leucotrieno propriedade que os produtos da arte anterior não possuíam ou praticamente não possuíam- 0 leucotrieno B4 è um potente mediador de inflamação que é formado após a biotransformação do ácido araquidónico por meio da 5-lipoxigenase- Tem contribuição particular em fenómenos como o

72 588 ST 90042 quimiotactismo, a activação celular, a exocitose de enzimas, e participa igualmente em distúrbios imunoiógicos e tissulares. Os produtos preparados pelo invento sâo portanto particularmente interessantes no tratamento de doenças .onde intervenha este mediador, nomeadamente no tratamento das doenças inflamatórias em que os produtos da arte anterior eram ineficazes.

Na fórmula geral (I), quando os radicais Rx e/ou R2 representarem átomos de haiogéneo, eles podem ser escolhidos entre os átomos de flúor, de cloro ou de bromo. De preferência representam o átomo de cloro. 0 simbolo n está compreendido entre 3 e 6, mas de preferência escolhei—se-à n igual a 4 ou 5.

Segundo o invento, os novos derivados de oxazolo podem ser preparados por acção dum azoteto alcalino ou pelo azoteto de tri--n-butil-estanho sobre um nítrilo de fórmula geral:

(II) onde R, R% R.j , R2 e n são definidos como anteriormente.

Quando se faz reagir um azoteto alcalino, utiliza-se com vantagem o azoteto de sódio. A reacçao realiza-se na presença de cloreto de amónio ou do cloridrato duma base orgânica azotada (p. ex., tríetilamina, di-n-butilamina), num solvente orgânico como uma amida (por exemplo, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirroli.dona), a uma temperatura entre 80 e 15O0C, de preferência entre 80 e HO^C. Quando se utiliza o azoteto de tri-n--butil-estanho, a reacçao realiza-se em 1,2-dimetoxietano, à temperatura acima definida. 0 nitrilo de fórmula geral (II) onde R ou Rs é um átomo de hidrogénio, pode ser preparado por hidrólise do cianoéster de

72 588 ST 90042 fórmula geral π

Λ 0 (CH2)-Ç-CN η I COOAlk (III)

R

onde R, R1, r2 e n são definidos como ante rio rmente e AI K representa um radical alcoiio, linear ou ramificado,, contendo 1 a 4 átomos de carbono, seguida pela descarboxilaçao do ácido obtido. A hidrólise do éster pode realizar-se em meio ácido ou básico». Quando se opera em meio ácido,, a reacçao realiza-se por exemplo por acçao do ácido p-tolueno-sulfónico ou do ácido fórmico, a uma temperatura compreendida entre 100 e 130°Ό. Quando se opera em meio básico, utiliza-se com vantagem uma base alcalina, como a soda ou a potassa, em solução hidroalcoólica (p.ex» em meio metanol-água, etanol-ãgua ou metoxietanol-água), a uma temperatura compreendida entre 5 e 50°C» A descarboxilaçao do ácido realiza-se por aquecimento a uma temperatura compreendida entre 100 e 200°C» 0 cianoéster de fórmula geral (III) pode ser preparado por acção dum cianoacetato de fórmula geral: (IV)

NC-CH-CQ0A1K

R onde A1K e R são definidos como acima, sobre o derivado bromado de fórmula geral:

(ch2> n“Br (V) 72 588 ST 90042

7-

A reacção é catalisada pelo iodeto de tetrabutilamónio; realiza-se na presença dum aceitador de ácido,, p. ex», um carbonato alcalino (carbonata de potássio), num solvente aprótico polar. Opera-se com vantagem em dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 50 e 110°C. Não é indispensável purificar o produto obtido para o utilizar na reacção seguinte. 0 derivado bromado de fórmula geral (V) pode ser obtido por ciclizaçâo da cetoamida de fórmula geral:

<CH2)n-Br (VI) onde F?2 e n são definidos como anteríormente.

Opera-se em presença de um agente de desidratação como por exemplo o oxicloreto de fósforo, o cloreto de tionilo, o ácido cloro-sulfónico ou em presença de um arilsulfocloreto (cloreto de benzeno-sulfonilo, cloreto de tosilo) em piridina» A reacção realiza-se com ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre 5 e 150°C. Quando se opera num solvente este é vantajosamente escolhido entre o ciclo-hexano, os solventes aromáticos (tolueno) ou os solventes clorados (cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano). 0 derivado bromado de fórmula geral (VI) pode ser obtido por acçao do cloreto de ácido de fórmula geral: (VII)

Cl-C0~(CH2)n-Br onde n é definido como anteriormente, sobre o cloridrato da ami

onde R| e &2 s^° definidos corno anteriormente- A reacção realiza-se geralmente na presença de um excesso de cloreto de ácido de fórmula geral (VII) e duma base orgânica azotada como a piridina ou uma amina terciária (tríetilamina,, N~ -•metilmorf ol. ina ou Ν,Ν-dimetilanilÍna por exemplo), ou dum carbonato alcalino- Opera-se, de preferência, num solvente clorado (clorofórmio, cloreto de metileno), num éter (éter etilico, te-tra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano) ou num hidrocarbone-to alifátíco ou aromático, a uma temperatura compreendida entre 5 e 120°C- 0 cloridrato da aminocetona de fórmula geral (VIII) pode ser preparado segundo os métodos descritos por: - <3. Drefahl e Col-, Ann- Chem- -589- 82 (1954) e J.Prakt-Chem-, 32, 307 (1966); - M-J- Hatch e Col-, J- Am- Chem- Soc-, 75, 38 (1953); - H-0- House e Col., J. Org- Chem-, 28, 307 (1963); ou como se descreve a seguir nos exemplos. 0 nitrilo de fórmula geral (II) onde R e R’ representam átomos de hidrogénio, pode ser igualmente obtido por acçâo dum cianeto alcalino sobre um derivado bromado de fórmula geral:

(IX)

72 588 ST 90042 --9- onde R^, R2 e n são definidos como anteriorrnente* A reacçao reali^a-se geralmente em meio hidro-alcoólico, à temperatura de refluxo da mistura reaccíonal„ Opera-se;, de preferência, por acção do cianeto de potássio, em meio hidro--etanólico» 0 derivado bromado de fórmula geral (IX) pode ser preparado por analogia com a preparação do derivado bromado de fórmula geral (V)* 0 nítrilo de fórmula geral (II), onde R e Ra representam simultaneamente radicais alcoilo, pode ser preparado por acção de um nitrilo de fórmula geral:

(X) onde R e Ra são definidos como acima, sobre um derivado bromado de fórmula geral (V)« A reacção realiza-se de preferência na presença de diisopro-pilamideto de litio num solvente orgânico ou numa mistura de solventes, como por exemplo o tetra-hidrofurano e o toluerio, a uma temperatura de cerca de -70^0. 0 nitrilo de fórmula geral (II) Inde R é hidrogénio e Ra é alcoílo, pode igualmente ser preparado por ciclizaçâo do nitrilo de fórmula geral:

(XI) onde Rjl, R2 e n são definidos como anteriormerite e R’ é definido -10--

72 58S ST 90042 como acima. para A reacção realiza-a ciclização de um se nas condições descritas anteriormente derivado de fórmula geral (VI). 0 nitri lo de fórmula geral (XI) pode ser obtido por acção de um cloreto ácido de fórmula gerais (XII)

Cl-C0-(CH2)n-CH-CN

K onde n e R·" são definidos como anteriormente para. a fórmula geral (XI), sobre o cloridrato da aminocetona de fórmula geral (VIII). A reacção realiza-se em condições análogos às condições descritas para a reacção do cloreto de ácido de fórmula geral (VII) com o cloridrato da aminocetona de fórmula geral (VIII). 0 cloreto de ácido de fórmula geral (XII) pode ser preparado como descrito a seguir nos exemplos, ou por analogia com este processo.

Os produtos de acordo com o invento podem ser purificados por cristalização ou por cromatografia.

Sendo caso disso, os isómeros dos produtos preparados pelo invento podem ser separados segundo os métodos habituais que não alterem o resto da molécula. Podem, por exemplo, ser separados por cromatografia sobre uma coluna quiral.

Os produtos preparados segundo o presente invento podem ser transformados em sais metálicos segundo métodos conhecidos per se. Estes sais podem ser obtidos por acção duma base metálica forte sobre um produto preparado pelo invento, num solvente apropriado. O sal formado precipita após concentração eventual da sua solução e é separado por filtração, decantação ou liofilização. 72 588 ST 90042

--.li-

Como exemplos cie sais farmaceuticamente aceitáveis, podem sei citados os sais com os metais alcalinos (sódio, potássio lítio)„

Os novos derivados de oxazolo, de fórmula geral (i), e os seus sais são particularmente interessantes no domínio da inflamação onde intervenha o 1eucotrleno p nomeadamente no domínio osteoarticuiar„ Devido à sua afinidade para os receptores do leucotríeno B4, eles interferem com este agonista, bloqueando a sua acção ao nível do receptor. A sua afinidade para os receptores de leucotríeno BA pôde ser posta em evidência medindo o seu efeito, relativamente á ligação ao leucotríeno &A tritiado, sobre as membranas do baço de cobaía, segundo um processo inspirado no método de J.B„ Cheng« J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 236- 126 (1986)« Nesta técnica os produtos preparados pelo invento mostraram-se activos em concentrações compreendidas entre 5 e 500 nM (CI^q)*

Os produtos seleccíonados mostraram igualmente que eram antagonistas do leucotríeno B4, opondo-se in vivo ao refluxo celular induzido por injecção de LTB4 no peritoneu do ratinho, segundo uma técnica inspirada no método descrito por D«E. Qriswoll e col., Inf lammation , 1.3(6), 727 (1989). Nesta técnica, os produtos mostraram-se activos em doses compreendidas entre 20 e 100 mg/kg por via oral-

Além disso, os produtos preparados pelo invento apresentam o interesse de serem fracamente tóxicos- A sua toxicidade (DL^q) no ratinho está compreendida entre 200 mg/kg e valores superiores a 1 9/kg por via oral» Têm interesse particular os derivados do oxazolo para os quais: R e R*, idênticos ou diferentes, são átomos de hidrogénio ou radicais metilo, R1 e r2* idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou cloro ou radicais metoxi, e 72 588

«AíiÍife

ST 90042 12» n é igual a 4 ou 5* e, entre estes produtos, especíalmente os derivados de oxazolo seguintes- 3~{ó-C4,5-bis(4-metoxifenil)-2-oxazolil]hexill~tetrazolo; S~{7~t.4,5-bis (4-metoxif en i 1) -2-oxazol il )-2-hepti l}-lH-tetra- zolo; •5“{7~[4,5-bis (4-metoxifenil) ~2-oxazQlilI|-2“metil~2-heptil}“ -ΙΗ-tetrazolo; 5~{5~[4,5-bis(4-metoxífenii)-2~oxazolil]pentil}~tetrazolo; 5-{6-t4~(4-clorafenil)-5-(4-metaxi-fenil)-2-oxazolii;]hexil}- -tetrazolo.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram o presente invento- EXEMPLO.....1

Aquecem-se sob agitação, durante 50 horas a 105°C, 42 g de 7-[4,5-bis(4-metoxífenil)-2-oxazolil]~heptanonitrilo em solução em 850 cm0 de dimetilformamida com 21 g de azoteto de sódio e 17,3 g de cloreto de amónio.

Leva-se então a mistura até à temperatura ambiente, adício-na-se uma nova quantidade de azoteto de sódio (21 g) e de clorero de amónio (17,3 g) e agita-se de novo a 105°C durante 60 horas. Após arrefecimento, os produtos insolúveis sâo separados por filtração, a solução é diluída com 2550 cm3 de água e levada a pH 3 com ácido clorídrico 2N e extractada com 3 vezes 300 cm3 de acetato de etilo. As soluções orgânicas juntas são lavadas por decantação, primeiro com 3 vezes 100 cm3 de água e depois com 2 vezes 100 cm3 duma solução aquosa saturada de clorato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio, evapora-se o solvente sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 resíduo da evaporação é cromatogra-fado sobre uma coluna de 5,8 cm de diâmetro interior, contendo 420 g de sílica (50 a 200 μ). Elui-se, recolhendo fracções de 200 cm3 com 4,2 1 de óxido de díisopropilo e depois com 2 litros duma mistura de óxido de diisopropilo-acetato de etilo (70-30 em volume) e por fim com 2,2 1 de óxido de diisopropilo-acetato de etilo 0 72 588 ST 90042

-13 (50-50). Juntam-se os resíduos sólidos resultantes da evaporação das fracções da última mistura el-uente, e recristalizam~se em 130 cm3 de acetato de etilo. Obtêm-se 20,4 g (43,7%) de 5“{6-[4,5-bis (4~metaxifenil)-2~oxazom]hexil}~tetrazolo sob a forma de cristais brancos que fundem a 124°C. 0 7-C4,5-bis (4-metoxifen i 1) -2-oxazolϊ 1 ]| heptanon i t r i lo pode ser preparado do modo seguinte: aquecem-se a 180°C, 67,5 g de ácido 7~[4,S-bís(4~metoxife~ n i1)-2-oxazoli13-2-ciano-heptanóico até cessar a libertação de gás carbónico (7 horas). Após arrefecimento, dissoive-se o óleo residual em 400 cm° de éter etílico.. Lava-se a solução etérea com 3 vexes 50 crri° duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com 100 cm3 de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e elimina-se o solvente. Cromatografa-se o resíduo da evaporação sobre uma coluna de 5,8 cm3 de diâmetro, contendo 360 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se, recolhendo fracções de 250 cm·3, com 3,5 1 duma mistura de óxido de diisopropilo-acetato de etilo (70-30 em volume). Concentram-se até à secura as fracções compreendidas entre 0,5 e 3,5 1. Obtêm-se assim 52,3 g (75,9%) de 7-[4,5-bis(4-metoxifenil)-2-oxazolil3heptanonitrilo, sob a forma de um óleo directamente utilizada na reacção precedente. 0 ácido 7~[4,S-bis(4~metoxifenil)-2-oxazolil]-2-ciano-hep-tanóico pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 84,8 g de l,2-bis(4-metoxifenil)-2-(6-bromo-hexanamido)-etanona em 320 cm3 de tolueno, juntam-se, sob agitação, 53 cm3 de oxiclo-reto de fósforo. Aquece-se a mistura durante 4 horas a 80°C e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). Juntam-se ao resíduo 250 cm3 de água gelada e extracta-se com di-clorometano (3 vezes 150 cm3). Os extractos orgânicos juntos são lavados com água (2 vezes 100 cm3), com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 vezes 100 cm3) e secos sobre sulfato de magnésio. Após filtração, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,2 kPa) e obtêm-se 78,1 g (95,9%) dum óleo viscoso. 688 ST 90042 Ί4-

Dissolve-se este em 75 cm3 cie dimetiiformamida e junta-se a solução a uma mistura de 103 g de ciano acetato de etilo, 6,/ g de iudeto de tetrabutilamónio e 25 g de carbonato de potássio em 5b0 cm° de dimetiiformarnida» Agita-se a suspensão a 60°C durante 12 horas» Após arrefecimento, juntam-se 2,5 litros de água, ex~ tracta-se com óxido de distilo (3 vezes 500 cm3). Lavam-se os ex~ tractos etéreos juntos com 3 vezes 75 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se ate à secura sob Pressão reduzida (5,2 KPa)„ Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de 5,8 cm de diâmetro, contendo 300 g de gel de sílica» E.lui-se, recolhendo fracções de 200 cm3, com 2 1 duma mistura de partes iguais de óxido de diisopropilo e de hexano, e eliminam-se estas fracções, e depois com 3,5 litros de óxido de diisopropilo Puros que se concentram até à secura sob pressão reduzida (0,2 ^a)~ Obtêm-se 59,3 g de resíduo viscoso» Díssolve-se este em 490 cm de etanol. Juntam-se 25,4 cm3 de soda 10N e agita-se a solução durante 3 horas a 20°C. Evaporam-se os solventes, junta-se ao resíduo uma solução de 22 cm3 de ácido clorídrico (d = 1,18) em 110 cm3 de água» Escorre-se o precipitado, lava-se com água e seca-se sob vácuo fosfórico» Obtêm-se 49,1 g de ácido 7-[4,5-bis(4-metoxifeni1)-2-oxazoli1)-2-ci-ano-heptanóico sob a forma de um pó esbranquiçado que funde a 150wc com efervescência (descarboxilação)» A 1,2-bis(4-metoxifeni1)-2-(6-bromo-hexanamido)-etanona pode ser preparada do modo seguinte; a uma suspensão, arrefecida a 5°C e agitada, de 64,6 g de cloridrato de 2-amino-l,2-bís(4-metoxife-riil)etanona (obtida segundo Q» DREFAHL et M. HARTMAN, Ann. Chem», 1954, 589, p» 82-90) em 250 cm3 de diclorometano contendo 47 g de cloreto de ácido ó-brorno-hexanóíco, jurita-se ao longo de 50 minutos uma solução de 41,5 g de piridina em 50 cm3 de diclorometano» Agita-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Juntam-se 60 cm3 de água, decanta-se a fase orgânica que se lava com 2 vezes 50 cm3 de ácido clorídrico normal e depois com água (2 vezes 30 cm3)» Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente» Recristaliza-se o resíduo sólido numa mistura; óxido de diisopropilo (1300 cm3) e isopropanol (80 cm3). Obtêm-se 84,9 g (90%) de i,2-bís(4-metoxifenil)-2-(6-bromo-hexanamido)-etanona

que funde a 93*0. EXEMPLO 2

Procede-se de acordo com o exemplo 1. Aquece-se durante 60 horas a 10S°C uma mistura de 3,4 g de 6-[4,5-bis(4-metoxifenil)~ -2-oxazolil]-hexanonitrilo, 1,45 g de azoteto de sódio e de 1,76 g de cloreto de amónio em 70 cms de dimetilformamida» Após adição de quantidades iguais às primeiras de azoteto de sódio e de cloreto de amónio, leva-se de novo a 105°C durante 60 horas, A temperatura ambiente, dilui-se com 210 cm^ de água, acidifica-se com ácido clorídrico 2N, extracta-se com acetato de etilo (3 vezes 50 cm°) e purifica-se o produto da reacçâo como se índica no exemplo 1, Recristaliza-se o sólido isolado em 60 ctri^ de acetato de etilo e obtêm-se 1,7 g (44,8%) de 5-{5-C4,5-bís(4-metoxífenil)~2~oxazo~ lil.3pentil}-tetrazolo, sólido, branco, fundindo a 156°C„

Prepara-se o 6-[4,5~bis(4-metoxifenil)-2-oxazolil]-hexanoni-trilo do modo seguintes submete-se a 15 horas de refluxo uma solução de 5 g de 4,5-bis(4~metoxifenil)~2~(5~bromo-pentil)~oxazolo em 23 cm^ de etanol e de 1,1 g de cianeto de potássio dissolvidos em 9 cm3 de água. Após evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo organo-mineral em 40 cm'15 de óxido de dietilo e 10 cm3 de água, separa-se a fase etérea e lava-se esta com 10 cm-"1 duma solução saturada de cloreto de sódio seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, 0 resíduo viscoso (4,4 g) é cromato-grafado sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro util contendo 80 g de gel de sílica (50 a 2.00 μ), Elui-se com 1,2 litros de óxido de diisopropilo, recolhendo-se fracções de 50 cm^. Concentram-se até á secura as fracções compreendidas entre 0,2 e 1,2 litros. Obtêm-se 3,5 g (80%) de 6-[4,5-bis(4-metoxifenil)-2-oxazo-lil]-hexanonitrilo, sob a forma de óleo amarelo claro. EXEMPLO.....3

Segundo as condições (aquecimento e tempo) definidas no exemplo 2, tratam-se 1,5 g de 7-[4,5-bis(4~clorofenil)-2-oxazo- 72 58S ST 90042

—16 1 i 1 ] ~ hep t an οη i t r i 1 ο em 30 cm3 de dimetilformamida com 2 ve*fôe> 0,73 g de azoteto de sódio e 2 vezes 0,60 g de cloreto de amóni.0 Cromatografa-se o produto em bruto isolado (1,6 g) sobre Utn coluna de 2 cm de diâmetro contendo 20 g de gel de sílica (5y a 200 μ). Elul-se, recolhendo fracções de 100 cm3, primeiro com 0,9 litros de óxido de diisopropilo e depois com 0,6 litros acetato de etilo, Concentram-se até 30 cm3 os eluidos do éster-acético, arrefece-se a solução @ obtêm-se 0,8 g (48%) ^ 5-{6-[4,5-bis(4-clorofenil)-2-oxazol.il ]hexil)-tetrazolo, sob a forma de cristais brancos que fundem a 148*C. 0 7-[4,5-bis(4-clorofen i1)-2-oxazoli13-heptanon itrilo pode ser preparado do modo seguinte: dissol.vem~se 8,8 g de 4,5-bis(<}-. -clorofenil)~2-(5-bromopentil)-oxazolo em 60 cm3 de dimetilformamida contendo .14,1 g de cianoacetato de terc-butílo. Juntam-se à solução 2,8 g de carbonato de potássio e 0,8 g de iodeto de te-trabutilamónio. Agita-se a mistura durante 32 horas a 45-50^, Após arrefecimento, juntam-se 200 cm3 de água e extracta-se com óxido de dietilo (3 vezes 50 cm3). Lavam-se os extractos orgânicos com água (3 vezes 20 cm3), secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de 3 cm de diâmetro contendo 200 g de gel de sílica (50 a 200 μ).

Elui-se, recolhendo fracções de 100 cm3, com 2 litros duma mistura de óxido de dietilo-hexano (20-80 em volume). Concentram-se até à secura as fracções compreendidas entre o,5 e 2 litros- Obtêm-se 10 g dum óleo amarelado.

Dissolve-se este óleo em 20 cm3 de ácido fórmico puro e agita-se a solução a 20°C durante 21 horas. Concentra-se até à secura aquecendo a 170°C até acabar a libertação do gás carbónico. Arrefece-se, juntam-se ao resíduo 20 cm3 de água e extracta-se com éter etílico (3 vezes 20 cm3). Lavam-se os extractos orgânicos, juntos, com 50 cm3 de bicarbonato de sódio em solução aquosa saturada, com água (20 cm3), secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna (diâmetro 2 cm), contendo 64 g de gel de 72 588 ST 90042

-17-sílica (50 a 200 μ)- Eluí-se com 0,9 litros de cloreto de metile-no, recolhendo fracções de 50 cm3» Concentram-se até à secura as fracções compreendidas entre 0,4 e 0,9 litros» Obtêm-se 1,6 g (20%) de 7-C4,5-bis(4-clorofenil)-2-oxa2olil]”heptanonitrilo, sob forma de pó branco que funde a 64*0»

Prepara-se o 4,5-bis(4-clorofenil)-2-(5-bromopentil)-oxazolo do modo seguinte; agitam-se durante 3 horas a 80*0, 39,5 g de 1,2-bis(4-cloroferiil)-2-(6-bromo-hexanamído)-etanona em 80 cm'' de tolueno, contendo 40 g de oxicloreto de fósforo» Após evaporação até ã secura sob vácuo, juntam-se 100 cm3 de água gelada» Extrac-ta-se com óxido de dietilo (3 vezes 120 cm3) e lavam-se as soluções etéreas, sucessívamente corri; água (3 vezes 50 cm3), bi~ carbonato de sódio em solução aquosa saturada (2 vezes 100 cm°)» Seca-se e concentra-se até à secura» Dissolve-se o resíduo sólido em 400 cm3 de hexano, trata-se com carvão animal, filtra-se sobre KIESELC3UHR, arrefece-se o filtrado até 10°C, escorre-se o precipitado e seca-se. Obtêm-se 33 g (87%) de 4,5-bis(4~clorofenil)-2~ -(5-bromopentil)-oxazolo, sob a forma de cristais brancos que fundem a 98*c»

Pode preparar-se a l,2-bis(4-clorofenil)-2-(6~bromo-hexana-mido)-etanona da maneira indicada para a cetoamida do exemplo 1. A partir de 37,1. g de cloridrato de 2-amino-l,2-bis(4-clorofe-nil)-etanona (preparada segundo M.J. HATCH e D.J» CRAM, J. Amer.Chem. Soe», 1953, 75, p.38 a 44), 26,2 g do cloreto de ácido 6-bromo-hexanóíco e 140 cm3 de cloreto de metileno e juntam-se 23,4 g de piridína em 30 cm3 de cloreto de metileno- Procede-se de acordo com o exemplo 1 e cristaliza-se o resíduo sólido dos tratamentos, em 300 cm3 de óxido de diisopropilo» Obtêm-se 40,5 g (75%) de l,2-bis(4-clorofenil)-2-(6-bromo~hexanamido)~etanona em cristais brancos que fundem a 105*0» EXEMPLO.....4

Procede-se de acordo com o exemplo 2 aquecendo, durante 48 horas, 2,4 g de 6-[4,5-bis(4-clorofenil)-2-oxazolil]-hexanonitri-lo, 1,2 g de azoteto de sódio e l g de cloreto de amónio em 45 72 588 ST 90042

-18 crn° de dimetilformamida. Junta-se uma quantidade igual à primeira de azoteto de sódio e de cloreto de amónio e leva-se de novo a 105*C durante 48 horas. Extracta-se o produto da reacção como no exemplo acima citado e cristaliza-se em 80 cm3 de óxido de diiso-propilo. Obtêm-se 1,2 g de 5-{5~[4,5-bis(4~clorofenil)-2-oxazo-lil3pentil}-tetrazolo, em cristais brancos que fundem a 100°C«

Pode preparar-se o 6-[4,5~bis(4-clorof eni l)--2-oxazolil3~he~ xanonitrilo, segundo o exemplo 2, aquecendo, durante 12 horas sob refluxo, 4,4 g de 4,5-bis(4-clorofenil)-2-(S-bromoperitil)-oxazolo do exemplo 3 em 40 cm3 de etanol, adicionados de 0,9 g de cianeto de potássio dissolvido em 8 cm^ de água. Após recristalização em 50 cmó de óxido de diisopropilo, obtêm-se 2,5 g (64%) de 6-^4,5--bis(4~clorof eriil)~2~oxazolil]~hexanonitrilo, em cristais brancos que fundem a 108*0. EXEMPLO 5

Procede-se de acordo com o exemplo precedente aquecendo 1 g de 7-[4,5-(dif erií l)-2-oxazolil]-heptarionitrilo, duas vezes 0,9 g de azoteto de sódio e duas vezes 0,7 g de cloreto de amónio em 20 cm·5 de dimetilformamida. Cristaliza-se o resíduo sólido resultante das extracções, numa mistura de acetato de etílo (5 cm3) e de óxido de isopropílo (15 cm3). Obtêm-se 0,4 g (35%) de 5-~{6~[4,5- (dif eni 1) -2-oxazol il Dhexi l}-tetrazolo, sob a forma de cristais brancos que fundem a 132°C.

Pode preparar-se o 7-[4,5-(difenil)-2-oxazolil]-heptanoni-trilo, segundo o exemplo 3; com a partir de 15 g de 2-(6-bromo-hexanamido)-1,2-difeniletano-na, 17,8 g de oxicloreto de fósforo em 35 cm3 de tolueno (4 horas a 80*0), obtêm-se 11,5 g dum óleo amarelado. Aquecem-se 7,4 g deste óleo, durante 26 horas a 50*C, sob agitação, em 60 cm3 de dimetilformamida contendo 14,1 g de cianoacetato de terc-butilo, 0,8 g de iodeto de tetrabutilamónio e 2,8 g de carbonato de potássio. Cromatografa-se o resíduo dos extractos orgânicos da reacção sobre uma coluna de 3 cm de diâmetro contendo 200 g de gel de sílica. Eluí-se, recolhendo-se fracções de 100 cm3,

72 588 ST 90042 -19- 2,5 litros duma mistura de óxido de diísopropilo e de hexano (vol/vol)» Concentram-se até à secura as fracções compreendidas entre 1,5 e 2,5 litros- Obtêm-se 2,5 g dum óleo amarelado-

Dissolve-se este óleo em 50 cm® de xilol contendo 0,1 g de ácido p-tolueno-sulfónico e aquece-se durante 7 horas sob refluxo- Após evaporação até à secura, juntam-se 60 cm® duma solução saturada de bicarbonato de sódio e 120 cm® de óxido de díetilo» Lava-se a solução etéréa com 30 cm® de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura» Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro, contendo 50 g de gel de silica (50 a 200 μ)- Elui-se recolhendo-se fracções de 50 cm® com 0,4 litros de óxido de diisopropilo e depois com 0,5 litros de acetato de etilo» Concentram-se até à secura os eluídos do éster acético e obtém-se 1 g dum óleo espesso e amarelado, utilizado directamente na etapa inicial do exemplo»

Pode preparai—se a 2-(6-bromo-hexanamida)-l,2-difenil-eta-nona, segundo o exemplo 1: a partir de 12,9 g de clorídrato de amino-desoxibenzoíria (preparada segundo H-G» HOUSE e W»F. BERKQWITZ, J. Org» Chem-, 28, 307 (1963)) e de 11,7 g de cloreto de 6-bromo-hexanoílo em 65 cm® de cloreto de meti leno e de 10,3 g de piridina em 15 cm3 de cloreto de metileno, obtêm-se, após cristalização em 100 cm® de óxido de diisopropilo, 15,1 g (74,6%) de 2-(6-bromo-hexanamido)--1,2-difeniletanona, sob a forma de cristais brancos que fundem a 92 Φ0 - EXEMPLO 6

De acordo com o exemplo 5, aquecem-se 4 g de 7-[4~(4-cloro-fenil)-5-(4~metoxifenil)-2-oxazolil]-heptanoriitrilo, duas vezes 2 g de azoteto de sódio e duas vezes 1,7 g de cloreto de amónio em 50 cm® de dimetilformamida» Cristaliza-se o resíduo sólido, resultante dos extractos orgânicos, com 3 vezes 75 cm® de óxido de dietilo, ern 50 cm® de tolueno e obtêm-se 2,5 g (56%) de 5-{6-[4--(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-2-oxazolil]hexil}-tetrazolo, em cristais brancos que fundem a 132°C»

72 588 ST 90042 -20”

Pode preparai se o 7-[4-(4-ciorofeni 1)-5-(4-metoxifeni 1)-2--oxazo1Π.]-heptanonitrilo» em três etapas, de acordo com a sequência de reacções do exemplo 2. A uma suspensão, agitada e arrefecida a 5°C, de 6,2 g de cloridrato de 2-amíno-2-(4-clorofeni1)-1-(4-metoxifeni1)-etanona (G- DREFAHL, G, HEUBLEIN, K, FRITZ8CHE e R, 8IEMANN, J. PraKt, Chem, 1966, 32, p, 307 a 310) em 50 cm^ de diclorometano contendo 4,9 g de cloreto de 7-bromo-heptanoílo, juntam-se 4 g de piridina em 5 cm° de diclorometano. Isola-se, de acordo com o exemplo acima citado- Obtêm-se 8 g de um óleo espesso de cor castanha-ama-relada. Trata-se a solução deste óleo em 50 cm3 de tolueno, com 5 cm0 de oxicloreto de fósforo. Purifica-se o produto resultante da reacção, por cromatografia sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro contendo 150 g de gel de sílica (50 a 200 μ), Elui-se, recolhendo-se fracçoes de 50 cm3, com 0,5 litros duma mistura em partes iguais (vol/vol) de óxido de diisopropílo e hexano. Concentram-se até à secura as fracçoes compreendidas entre 0,2 e 0,5 litros e obtêm-se 7 g de um óleo amarelo claro. Dissolve-se este em 50 cm3 de etanol, junta-se uma solução de 1,5 g de cianeto de potássio em 10 cm3 de água e submete-se a mistura a refluxo durante 6 horas , Cromatografa-se o produto da reacção sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 120 g de gel de sílica (50 a 200 μ), Elui-se, recolhendo fracçoes de 100 cm3, primeiro com 1,6 litros duma mistura em partes iguais de óxido de diisopropílo e hexano e depois com 0,5 litros de óxido de dietilo. Concentram-se até à secura as fracçoes provenientes deste último solvente e obtêm-se 4,3 g (55%) de 7-[4-(4~clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-2~oxazo-Iil]~heptanonitrilo, no estado sólido, fundindo a 35ο0, EXEMPLO 7

De acordo com o exemplo 5, aquecem-se 4 g de 6-[4-(4~ -clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-2~oxazolil]~hexanonitrilo, duas vezes 2 g de azoteto de sódio e duas vezes 1,7 g de cloreto de amónio em 50 cm3 de dimetilformamida. Purifica-se o produto da reacção por cromatografia sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro contendo 40 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se, recolhendo

fracções de 25 cm^, primeiro com 0,2 litros de óxido de diisopro-pilo,, depois com 0,3 litros de acetato de etilo* Concentram-se até à secura os eluídos do éster acético e cristaliza-se o resíduo sólido em 40 cm^ de etanol. Obtêm-se 2 g (45%) de 5-{5~[4~clorofenil)~5-(4-metoxifenil)~2-oxazolil]pentil}~tetrazo-lon cristais brancos que fundem a 160^0,

Pode preparai—se o 6“[4-(4-clorQfenil)~5”(4-metoxifenil)~2--oxazolilj-hexanonitrilo, do modo seguinte: aquecem-se, durante 6 horas a 80*0, 8 g de 2-(6-bromo-hexa-namido)-2-(4-clorofenil)-l~(4~metoxifenil)-etanona e 5 cm° de oxicloreto de fósforo em 100 cm3 de tolueno* Concentra-se até à secura sob pressão reduzida, juntam-se 50 cm° de água gelada e 150 cm'1' de óxido de dietilo. Lava-se o extracto etéreo com 100 cm6 de bicarbonato de sódio em solução aquosa saturada* Após secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até à secura sob vácuo, obtêm-se 7 g dum óleo amarelo-claro* Dissolve-se este último em 50 cm3 de etanol, juntam-se 1,5 g de cianeto de potássio em 5 cm^ de água* Aquece-se durante 6 horas sob refluxo, depois concentra-se até à secura e juntam-se 50 cm2, de água e 100 αηώ de óxido de dietilo* Seca-se sobre sulfato de magnésio a fase orgânica e concentra-se até à secura* Cristaliza-se o resíduo em 30 cmá de hexano. Obtêm-se 5 g de cristais brancos que fundem a 50 °C *

Pode preparar-se a 2-(6-bromo-hexanamido)-2-(4-clorofenil)--1-(4-metoxifeni1)-etanona, segundo o exemplo 6: a partir de 6,2 g de cloridrato de 2-amino-2-(4-clorofe-nil)-l-(4-metoxif enil)-etanona [preparado segundo (3. OREFAHL e col. *, J* Prakt* Chem* 32, 307 (1966)] em 50 cmS de cloreto de metileno contendo 4,5 g de cloreto de ó-bromo-hexanoílo e 4 g de piridina em 5 cm3 de cloreto de metileno, obtêm-se 8,5 g (93%) de 2-(6-bromo-hexanamido)-2-(4-clorofeni1)-1-(4-metoxifeni1)-etanona, em cristais brancos que fundem a 96°C* EXEMPLO 8

De acordo com o exemplo 7, aquecem-se 15 g de 6-[5-(4-cloro-

72 588 ST 90042 -22- f eníl )-4~( 4-metoxifeni 1)-2-oxazol.il]-hexanoriltrilo, duas vezes 7,5 g de azoteto de sódio e 2 vezes 6,2 g de cloreto de amónio em 150 cm3 de dimetiIformamida. Purifica-se o produto da reacçâo por cromatografia sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro contendo 150 g de gel de sílica. Elui-se, recolhendo-se fracções de 50 cm3, com 0,8 litros de acetato de etilo. Concentram-se até à secura as fracções compreendidas entre 0,2 e 0,8 litros, cristaliza-se em 70 cm0 de acetato de isopropilo e obtêm-se 4,5 g (27¾) de 5-{6-[ 5-(4-cloroferi 11)-4-(α-metoxif enil)-2-oxazolil]-hexil}-tetra-zolo, em cristais brancos que fundem a 1220C.

Pode preparar-se o 7-[5-(4~clorofeniI)“4~(4-metoxifenil)~2~ -oxazol.il]-heptanonitrilo, segundo o exemplo 6: a partir de 35,5 g de clorídrato de 2-amíno~l~(4~clorofe~ nil)-2-(4-metoxifenil)-etanona em 150 cm3 de diclorometano contendo 27,2 g de cloreto de 7-bromo-heptanoilo, juntam-se 22,5 g de piridina em 30 cm3 de diclorometano.. Purifica-se o produto da reacçâo por cromatografia sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 300 g de gel de sílica. Eluí-se, recolhendo-se fracções de 50 cm^, com 1,2 litros de óxido de díisopropilo. Concentram-se até à secura as fracções compreendidas entre 0,2 e 1,2 1, e obtêm-se 28,5 g dum óleo amarelado. Díssolve-se este em 115 cm3 de tolueno e trata-se com 33 g de oxicloreto de fósforo. Cromatogra-fa-se o produto da reacçâo sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro contendo 150 g de gel de sílica. Elui-se, recolhendo-se fracções de 50 cm3, com 0,8 litros de óxido de diisopropilo. Concentram-se até à secura, sob pressão reduzida, as fracções compreendidas entre 0,3 e 0,8 litros. Obtêm-se 18 g dum óleo amarelado. .Juritam-se a este óleo 100 cm3 de etariol e uma solução de 8 g de cianeto de potássio em 20 cm3 de água. Aquece-se a mistura sob refluxo durante 22 horas. Cromatografa-se o produto da reacçâo, sob uma coluna de 2 cm de diâmetro, contendo 150 g de gel de sílica.

Elui-se, recolhendo fracções de 50 cm3, com 0,9 litros de óxido de diisopropilo. Concentram-se até à secura sob pressão reduzida as fracções compreendidas entre 0,25 e 0,9 litro, e obtêm- -23- 72 588 ST 90042 ~se ,15 g dum óleo amarelo-claro, directamente utilizado acima, na síntese do 5“{6~[5~(4~clorofenil)-4-(4-metoxifenil)~2~oxazolilj--hexil}-tetrazolo„

Pode preparar-se o cloridrato da 2-amino-l-(4-clorofeni1)-2--(4-metoxifenil)-etanona do modo seguinte: aquecem-se sob refluxo, durante 7 horas, 45 g de 2-acetil-amino~l~(4~clorofenil)~2-(4~metoxiferill)-etanona em solução em 300 cm"5 de etanol, contendo 135 cm3 de ácido clorídrico (d " 1,18). Após filtração por KIESELfâUHR & concentração até à secura sob vácuo, juntam-se 200 cm* de acetona ao resíduo solido, escorre-se e lava-se com o mesmo solvente, 2 vezes 75 cm''. 0btêm-se 36 g (80¾) de cloridrato de 2-amino-i-(4-clorofeni1)-2-(4-metoxifeni 1.)-etanona, em pó branco amorfo, fundindo a 230°C.

Pode-se preparar a 2-acetilarnino-l-(4-clorofenil)~2-(4~meto~ xifenÍl)-etanona a partir da l--(4-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)--etanona (S.Q. SM1TH, F.D. BAQLEY e R. TAYL0R, 1- Amer. Chem. Soc., 1961, 83 p. 3647), do modo seguinte: segundo o processo de nitrosaçâo duma cetona por um nitrilo de alcoílo, na presença de um alcoolato (C.F. KQELSCH e C.D. LE CLAIRE, J. Org» Chem-, 6, 531 (1941)), junta-se, a 20°C, uma solução de 40 g de l-(4-clo ro-fenil)“2“(4-metoxifenil)-etanona ern 160 cm3 de etanol a uma solução de etílato de sódio (preparada a partir de 7,8 g de sódio e 240 cm3 de etanol). Após agitação da mistura durante 1 hora, juntam-se 38,8 g de nitrilo de butilo, de modo a manter a reacçâo exotérrnica entre 30 e 40°C, depois continua-se a agitar durante 16 horas à temperatura ambiente. Verte-se a mistura em 1,2 litros de água contendo 21 cm-'5 de ácido acético. Extracta-se com cloreto de metíleno, 3 vezes 150 cm3, lavam-se os extractos, juntos, com 120 cm3 duma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois com água, 2 vezes 60 cm3, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 44 g dum resíduo pastoso, amarelado, directamente utilizado na reacção seguinte: segundo o processo descrito para transformar a benzilo-mono-oxima em acetamidodesoxibenzoína (H.0. H0USE e W.F. BERKQWITZ, J- Org. Chem., 1963, 28, p. 307), dissolve-se o produto (44 g) da reacçâo precedente em 200 cm3 de ácido acético contendo 216 g de anidrido 72 588 ST 90042

-24“ acético. À solução agitada juntam-se, durante 2 horas, 40 g de zinco em pó fino (44 μ) de modo a manter a reacção exotérmica entre 40 e 50°C. Após 4 horas de agitação a 20°C, filtra-se sobre vidro fritado. Concentra-se o filtrado até metade, juntam-se 400 cm3 de etanol e leva-se a refluxo por 1 hora. Concentra-se até à secura sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em 800 cm3 de cloreto de meti leno e lava-se a solução orgânica com urna solução saturada de bicarbonato de sódio, 3 vezes 150 cm3, com 100 cm3 de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida. Cristaliza-se o resíduo sólido em 290 cm3 de etanol. Obtêm-se 46 g (94%) de 2-acetilami-no-l-(4-clorof eriil)-2-(4-metoxif enil)-etanona, sob a forma de cristais brancos que fundem a 140°C. EXEMPLO.....9

Segundo as condições (de tempo e temperatura) definidas no exemplo 1, tratam-se 10 g de 7-[4,5-bis(4-metoxifenil)-2-oxazol-il>-2~metil~heptanonitrilo~(R,S), em 50 cm3 de dímetílfomamida com 2 vezes 4,8 g de azoteto de sódio e com 2 vezes 10,2 g de cloridrato de tretilamina. Após tratamento, cromatografa-se o produto da reacção sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 90 g de gel. de sílica (50 a 200 μ). Elui-se com 1,8 litros de óxido de díisopropilo, depois com 2,2 litros duma mistura de óxido de diisopropilo/acetato de etilo (30:70 em volume), recolhendo-se fracções de 200 cm3. Concentram-se até à secura as fracções da última mistura sob pressão reduzida (0,2 kPa). Dissolve-se o resíduo obtido (8,4 g) em 178 cm3 de soda 0,1 N, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,2 kPa). 0 produto obtido é posto em suspensão em 50 cm3 de óxido de díisopropilo sob agitação, escorrido, lavado com 2 vezes 20 cm3 de óxido de díisopropilo e seco. Obtêm-se 8,1 g (69%) do sal de sódio de •S-{7-[4,5-bis (4-metoxif en i 1) -2-oxazol i lj-2-hepti l}-lH-tetrazolo--(R,S), sob a forma de cristais brancos que fundem a 104°C. 0 7-[4,5-bis(4-metoxifeni1)-2-oxazoli1]-2-meti1-heptanon i- trilo-(R,S), pode ser preparado como segue: a uma solução de 13,8 g de l,2-bis(4-metoxifenil)-2-(?-cia- 72 588 ST 90042

-25- no-octanamido)-etanona-(R,S) em 65 cm3 de tolueno, juntam-se, agitação, 15 g de oxicloreto de fósforo e aquece-se a mistura durante 4 horas a 80°C. Verte-se a solução sobre 50 g de gelo, decanta-se a fase toluenica, extracta-se a fase aquosa com 2 veze,& 50 cm3 de acetato de etilo. Os extractos orgânicos juntos são vados com água (3 vezes 20 cm3) e com 30 cm3 duma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato q© sódio, evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Cromatografa--se o resíduo sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 100 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se, recolhendo-s© fracções de 50 cm6, com 1,8 litros de óxido de díisopropilo. Concentram-se sob pressão reduzida (0,2 kPa) as fracções compreendidas entre 0,3 litros e 1,8 litros. Obtêm-se 12,4 g (93%) de 7-[4,5-bis (4-metoxif en i 1) -2-oxazol i 1. ]-2-meti 1-heptanonitri lo- (R, s) sob a forma de óleo amarelado directamente utilizado na reacção anterior.

Espectro de RMN de protão (300 MHz, CDClg, δ em ppm, J em

Hz): 1,3 (d, J-6,5, 3 H, -CH3) 1,35 a 1,75 (mt, 6H, =CH2 centrais) 1,87 (mt, 2H, -CHj> em B do oxazolo) 2,6 (mt, 1H, ~CH<) 2.83 (t, J~7, 2H, =CH.2 em α do oxazolo) 3.84 (s, 6H, -OCH3) 6,91 (d, J=8,5, 4H, aromáticos em orto de -OCH3) 7,51 a 7,56 (2d, J=8,5, 4H, aromáticos) A 1,2-bis(4-metoxifenil)-2-(7-ciano-octanamido)-etanona-(R, S) pode ser preparada como segue: juntam-se 14,4 g de sal de diciclo-hexilamina do ácido 7-ci~ ano-octanóico a uma mistura de 45 cm3 duma solução molar de sulfato ácido de sódio e 100 cm3 de óxido de dietílo. Agita-se durante 15 minutos a 20 °C e separa-se a fase orgânica. Seca-se esta. sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida- Aquece-se o resíduo, adicionado de 24,6 g ^e 72 588 ST 90042

26 cloreto de tionilo, durante 3 horas a 50oC» Evapora-se a mistura sob pressão reduzida» Oissoive-se o óleo residual em 10 cmó de diclorometano, junta-se a solução obtida a uma suspensão agitada e arrefecida a 5°C de 12,1 g de cloridrato de 2-amino~l,2-bÍs(4~ -metoxifenil)-etanona. em 50 cm3 de diclorometano contendo 7,8 g de piridina» Agita-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente, juntam-se 40 cm3 de água, decanta-se a fase orgânica, lava-se esta com 20 cnr;' de ácido clorídrico normal e com água (3 vezes 20 cm3). Seca-se sobre sulfato de magnésio» filtra-s® e evapora-se o solvente sob pressão reduzida» Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 1.00 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se, recolhendo-se fracçoes de 200 cm0, com 4 1 duma. mistura de óxido de diisopropilo-acetato de etilo (80-20 em vol)» Concentram-se sob pressão reduzida (0,2 kPa) as fracçoes compreendidas entre 0,6 litros e 4 litros» Obtêm-se .13,9 g (83%) de l,2-bis(4-metoxifeni1)-2-(7-ciano-octa-namido)-etanona-(R,S), sob a forma de óleo amarelado, direc-tamente utilizado na reacção anterior»

Espectro de RMN de protão (200 MHz, CDCI3, δ em ppm, J em

Hz): 1,28 (d, J-7, 3 H, -CH3) 1,25 a 1,75 (mt, 8H, ~CH2) 2,24 (t, J=7,5, 2H, =NC0~CH2-) 2,55 (mt, 1H, ~CH<) 3,74 e 3,81 (2s, 3H cada, -OCH3) 6,46 (d, J~7, 1H, -CO-CH-N-CO-) 6,82 e 6,87 (2d, J~9, 4H, aromáticos em orto de -OCH3) 6,99 (d largo, J--7, -C0NH-) 7,3 (d, J=9, 2H, aromáticos) 7,95 (d, J~9, 2H, aromáticos em orto do C=0) 0 sal de diciclo-hexilamina do ácido 7-ciano-octanoíco pode ser preparado como segue: dissolvem-se 100 g de 6-bromo-hexanoato de etilo, 253,4 g de 72 588 ST 90042 -27-

cianoacetato de etilo em 900 cm3 de dimetilformamida, e juntam-se a mistura 61,9 g de carbonato de potássio e 16*5 g de iodeto de tetrabutilamónio» Agita-se a suspensão a 60 °C durante 5 horas» Após arrefecimento, juntam-se 2,7 litros de água, extracta-se com óxido de dietilo (3 vezes 200 cmó). Lavam-se os extractos etéreos reunidos com 3 vezes 100 cm'5 de água, depois com 100 cm3 duma solução saturada de cloreto de sódio» Após secagem sobre sulfato de magnésio, evapora-se o solvente sob pressão reduzida» 0 resíduo da evaporação é destilado sob pressão reduzida (0,01 kPa) a 144*0« Obtém-se 95,1 g (83%) dum óleo incolor» Dissolve-se este óleo em 740 cm3 de dimetilformamída e juntam-se à mistura 51,1 g de carbonato de potássio, 13,7 g de iodeto de tetrabutilamónio e 105 g de iodeto de meti lo» Agita-se a suspensão a 20°C durante 18 horas, juntam-se 2,2 litros de água e extracta-se com oxido de dietilo (3 vezes 200 cm4)_ Lavam-se os extractos etéreos juntos com 6 vezes 100 cm0 de água, depois com 100 cm5 duma solução aquosa saturada de cloreto de sódio» Após secagem sobre sulfato de magnésio, evapora-se até à secura o solvente. Destíla-se o resíduo da evaporação, sob pressão reduzida (0,01 kPa) a 130*C» Obtêm-se 93,3 g (93%) de um óleo incolor» Dissolve-se este óleo em 430 cm3 de etanol e junta-se uma solução de 56,5 g de potássa a 86% em 40 cm5 de água» Agita-se a mistura durante 48 horas a 20oC7acidifica-se com 74 cm3 de ácido clorídrico 12 N e concentra-se até à secura sob pressão reduzida» Juntam-se ao resíduo 40 cm3 de água, extracta-se com óxido de dietilo (3 vezes 100 cm3), lavam-se os extractos etéreos juntos com 3 vezes 30 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura. Aquece-se a 16QÔC o resíduo da evaporação durante 3 horas, até que cesse a libertação de gás carbónico e destila-se o produto sob pressão reduzida (0,01 kPa) entre 205 e 210*0» Obtêm-se 46,8 g de ácido que são postos em solução em 250 cm3 de óxido de dietilo com 37,6 g de diciclo-hexilamina. Deixa-se durante 1 hora sob agitação e escorre-se o precipitado. Juntam-se de novo ao filtrado 50 g de diciclo-hexilamina e deixa-se em repouso durante a noite. 0 sal de diciclo-hexilamina que precipita é escorrido, lavado com 2 vezes 50 cm3 de óxido de dietilo e seco» Obtêm-se 51,4 g (42%) do sal de diciclo-hexilamina do ácido 7-ciano-octa-noíco sob a

72 588 ST 90042 ~28~ forma de pó branco que funde a 85°C« EXEMPLO.... 10

Segundo as condições (de tempo e temperatura) definidas no exemplo l, tratam-se 4,45 g de 7-[4,5-bis(4”clorofenil)-2~oxazo~ lil]-2-metil~heptanonitrilo-(R,S), em 40 cm'5 de dimetilf ormamida com 2 vezes 2,1 g de azoteto de sódio e com 2 vezes 4,4 g de cio-ridrato de trietilamina. Após tratamento, cromatografa-se o produto da reacção sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 115 g de gel de sílica (50 a 200 μ)- Eluí-se com 1,2 litros de óxido de diisopropilo e depois com 2,8 1 duma mistura de óxido de di isopropilo-acetato de etilo (80-20 em vol.), recolhendo-se fraoçoes de 200 cm’5. Concentram-se até à secura as fracções da última mistura eluindo sob pressão reduzida (0,2 kPa). Obtêm-se 2,7 g (55%) de 5-{7-[4,5-bis(4-clorofenil)-2-oxazolil]-2-hep-til}~lH~tetrazolo~(R,8), sob a forma de cristais brancos que fundem a 144*0.

Pode preparar—se o 7~[4,5~bis(4~clorofenil)-2-oxazolil]~2--metil-heptanoriitrilo-(R,S) , segundo as condições definidas no exemplo 9: a uma solução de 7,5 g de l,2-bis(4-clorofeníl)-2-(7-ciano--octanamido)~etanona-(R,S) em 35 cm"5 de tolueno, juntam-se sob agitação 8 g de oxicloreto de fósforo e aquece-se a mistura durante 6 horas a 90*0- Após tratamento, cromatografa-se o produto obtido, sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 110 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se com 0,6 litro de óxido de diisopropilo, recolhendo-se fracções de 50 cm*- Concentram-se sob pressão reduzida (0,2 kPa) as fracções entre 0,15 litro e 0,6 litro. Obtêm-se 6,6 g (91%) de 7~C4,5-bis(4-clorofenil)-2-oxazo~ lil]-2-metil-heptanonitrilo-(R,S), sob a forma de óleo amarelado, directamente utilizado na reacção anterior.

Espectro de RMN de protão (300 MHz, CDCI3, δ em ppm, J em

Hz) : 1,32 (d, J-7, 3 H, -CH3) 1,4 a 1,8 (mt, 6H, -CH.? centrais) 72 588 ST 90042 ~29- 1, 87 (mt. , 2H, =CH2 em 15 do oxazolo) 2, 61 (mt. , 1H, ~CH <) 2, 85 (t, J-7, 2H, = CH 2 em α do oxazolo) 7, 34 (d, 3=8,5, 4H, a romáti cos em orto dos 7, 49 e 7. ,54 (2d, :8, 5, 4H, aromáticos) ψ C*5 λΝΗ '

Pode preparar-se 'a l,2-bis(4-clorofenii)-2-(7-ciano~octana-mido)-etanona~(R,s) segundo as condições definidas no exemplo 9: juntam-se 8,2 g de sal de diciclo-hexilamina do ácido 7-ciano~octanoico a uma mistura de 26 cm0 duma solução molar de sulfato ácido de sódio e 60 cm3 de óxido de dietilo.. Agita-se durante 15 minutos a 20°C e depois separa-se a fase orgânica» Seca-se esta sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida» 0 resíduo, adicionado de 13,2 g de cloreto de tionilo, é aquecido durante 3 horas a 50°C. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida- Dissolve-se o óleo residual em 5 cm3 de diclorometano, junta-se a solução obtida a uma suspensão, agitada e arrefecida a 5°C, de 7 g de cloridrato de 2-amino-l,2~bis(4-clorofenil)~etanona em 25 cm° de diclo-rometano contendo 4,4 g de piridina» Após tratamento, cromatografa-se o produto obtido, sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 140 g de gel de sílica (50 a 200 μ;» Elui-se com 1 litro de óxido de di-isopropilo e depois com 2,5 1 duma mistura de óxido de diisopropilo-acetato de etilo (90-10 em vol,), recolhendo-se fracções de 250 cm·5. Concentram-se até à secura, sob pressão reduzida (0,2 kPa), as fracções da última mistura eluente. Obtêm-se 7,6 g (80%) de 1,2-bis(4-clorofe-nil)-2-(7-ciano-octanamido)-etanona~(R,S) sob a forma de óleo amarelado directamente utilizado na reacção anterior.

Espectro de RMN de protão (300 MHz, CDCl^, ò em ppm, J em

Hz) : 1,26 (d, J-7, 3 H, -CH3) 1,2 a 1,7 (mt, 8H, =CH2 centrais) 72 588 ST 90042 -30- 2,51 (mt , 1H, -CH<) 6,44 (d, 1=7, 1H, - CO-CH-N-CO) 6,90 (d largo, 1=7, 1H, -C0NH-) 7,25 (d, 1=8,5 , 4H, aromáticos em orto dos Cl) 7,35 (d, 1=8,5 » 2H, aromáticos) 7,85 (d, 1=8,5 » 2H, aromáticos em orto do C=0) EXEMPLO 11

Segundo as condições (de tempo e temperatura) definidas no exemplo 1, tratam-se 3 g de 7~[4,5~difenil-2~oxazolil3~2~metil~ ~-heptanoriitrilo~(R,S) , em 30 cm'5 de dimetilformamida com 2 vezes 1,7 g de azoteto de sódio e 2 vezes 3,6 g de cloridrato de trietilamina. Após tratamento, cromatografa-se o produto da reacçâo numa coluna de 2 cm de diâmetro, contendo 78 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se, recolhendo-se fracções de 200 cm^, com 1 litro de óxido de diisopropilo e depois com 1,6 litros duma mistura de óxido de diisopropilo-acetato de etilo (95-05 em vol.). Concentram-se até à secura as fracções da última mistura eluente, sob pressão reduzida (0,2 kPa), Obtêm-se. 2,3 g (68%) de 5-{7-[4,5-difenil-2-oxazolil]-2~heptil}-lH-tetrazolo~(R,S) sob a forma de óleo amarelado.

Espectro de RMN de protão (200 MHz, CDClg, δ em ppm, 1 em

Hz): 1,37 (d, 1=7, 3 H, -CHS) 1,1 a 1,95 (mt, 8H, =0¾ centrais) 2,85 (t, 1=7,5, 2H, -CHy em <x do oxazolo) 3,17 (mt, 1H, -CH<) 7,35 (mt, 6H, aromáticos) 7,57 (mt, 4H, aromáticos em orto das substituições).

Pode preparar-se 0 7-(4,5~difenil-2-oxazolil)-2-metil-hepta~ nonítrilo~(R,S) segundo as condições definidas no exemplo 9: a uma solução de 5,75 g de 1,2-difenil-2-(7~ciano-octanami -do)-etanona-(R,S) em 30 cm·5 de toluerio, juntam-se, sob agitação, 7,3 g de oxicloreto de fósforo e aquece-se a mistura durante 6 -31- 4 " / 72 588 ST 90042 horas a 80°C» Após tratamento,, cromatografa~se o produto obtido sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro, contendo 60 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se com 0,6 litro de óxido de diisopro-pilo, recolhendo--se fracções de 50 crns» Concentram-se sob pressão reduzida (0,2 kPa) as fracções compreendidas entre 0,1 litro e 0,6 litro» Obtêm-se 4,2 g (76%) de 7~(4,5-difenil~2-oxazolil)~2-~metil-heptarionitrilo-(R,S) sob a forma de óleo, directamente utilizado na reacçâo anterior.

Espectro de RMN de protão (200 MHz, COClg, õ em ppm, J em

Hz):: 1,34 (d, J~6,S, 3 H, --CH.3) 1.4 a 2 (mt, 8H, “CH2 centrais) 2,64 (mt, 1H, -CH.<) 2,9 (t, J~7,5, 2H, -CH.2 em a do oxazolo) 7.4 (mt, 6H, aromáticos) 7,6 e 7,65 (2d, J=8,5, 4H, aromáticos)

Pode preparar-se a 1,2-difenil~2~(7-ciano-octanamído)-etano~ na-(R,S) segundo as condições definidas no exemplo 9a juntam-se 9 g de sal de diciclo-hexilamina do ácido 7-ciano--octanoico a uma mistura de 28 cm3 duma solução molar de sulfato ácido de sódio e 60 cm3 de óxido de dietílo» Agita-se durante 15 minutos a 20¾ e depois separa-se a fase orgânica» Seca-se esta sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida» 0 resíduo, adicionado de 14,8 g de cloreto de tionilo, é aquecido durante 3 horas a 50¾. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida- Dissolve-se o óleo residual em 6 cm3 de diclorometano, junta-se a solução obtida a uma suspensão agitada e arrefecida a 5°C, de 6 g de cloridrato de 2-amino~l,2~difenil--etanona em 30 cm3 de diclorometano contendo 4,8 g de piridina» Após tratamento, cromatografa-se o produto obtido, sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro, contendo 48 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se recolhendo-se fracções de 100 cm3, com 1,2 litros duma mistura de óxido de diísopropílo-acetato de etilo (80-20 em vol»). Concentram-se sob pressão reduzida (0,2 kPa), as fracções “32” 72 588 ST 90042 <

ApW 4Γ compreendidas entre 0,3 e 1,2 litros- Obtêm-se 5,9 g (67%) de l,2~difenil~2-(7-ciano-octanamido)~etanona~(R,S) sob a forma de óleo directamente utilizado na reacçâo anterior.

Espectro de RMN de protão (200 MHz, CDCl^, § em ppm, J em

Hz) s 1*2 (d* J=7, 3 H, ”CH3) 1,1 a 1,7 (mt, 8H, ~CH2 centrais) 2,18 (t, J~7,5, 2H, =NC0-CH2”) 2,48 (mt, 1H, -CH<) 6.5 (d, J~7, 1H, -C0-CH.-N-C0-) 6,95 (d largo, J~7, 1H, -C0NH-) 7.05 a 7,55 (mt, 8H, aromáticos) 7,9 (d, J”8,5, aromáticos em orto do C~0) EXEMPLO 12 .Segundo as condições (de tempo e temperatura) definidas no exemplo 1, tratam-se 5 g de 7-[4,5-bis(4-metoxifeníl-2-oxazo~ lil3”2,2~dimetil-heptanonitrilo, em 12 crn^' de dimetílformamida com 2 vezes 2,27 g de azoteto de sódio e com 2 vezes 4,95 g de cloridrato de trietilamina- Após tratamento, cromatografa-se o produto da reacçâo numa coluna de 3,5 cm de diâmetro, contendo 120 g de gel de sílica (50 a 200 μ). Elui-se, recolhendo-se fracções de 50 cm^, com 0,5 litro de óxido de diisopropilo e depois com 1,3 litros duma mistura de óxido de diisopropilo-acetato de etilo (70-30 em vol-)- Concentram-se sob pressão reduzida (0,2 kPa) as fracções compreendidas entre 0,85 litros e 1,3 litros- A parte sólida, retomada com 30 cm6 de óxido de díetílo, é escorrida, lavada com 10 cm0 de óxido de dietilo e seca- Obtêm-se 2,8 g (50%) de 5-{7-£4,5-bis(4-metoxifen i1)-2-oxazoli1]-2~meti1-2-hep-til}-lH-tetrazolo, sob a forma de cristais brancos que fundem a 82*0- 0 7-[4,5-bis(metoxifeni1)-2-oxazoli13-2,2-dimeti1-heptano- nitrilo pode ser preparado como segue: mantém-se, por 1 hora a -40eC, a mistura de 2,9 g de isobu-

Ύ 'TC tironitrilo em 35 cm0 de tetra-hidrofurano e de 21 cm"' duma

72 588 ST 90042 solução 2 li de diisopropilamideto de litio em hexano. Arrefece-se a solução até -70°C e junta-se, ao longo de 20 minutos, uma solução de 15 g de 4,5~bis(.4-metoxifenil)-2-(5-bromo-pentil)-oxa-201o (preparado como no exemplo 1) em 30 cm3 de tetra-hidrofurano. A solução, levada ao longo de 2 horas até à temperatura ambiente, é retomada por 150 cm'3' de água e depois por 200 cmó de óxido de dietilo. Decanta-se a fase aquosa, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e conceritra-se até à secura sob pres-sâo reduzida- 'Cromatografa~se o resíduo sobre uma coluna de 2,8 cm de diâmetro, contendo 100 g de gel de sílica (50 a 200 μ)- Elui-se, recolhendo-se fracções de 50 cm'3’, com 0,7 litro de óxido de diisopropilo. Concentram-se sob pressão reduzida (0,2 kPa) as fracções compreendidas entre 0,35 litro e 0,7 litro-Obtêm-se 6 g (42%) de 7~t4,5-bis(metoxifenil)-2-oxazolil]~2,2~di~ metil-heptano-nitrilo, sob a forma de óleo amarelado, direc-tamente utilizado na reacção anterior.

Espectro de RMN de protão (300 MHz, CDClg» δ em ppm, 3 em

Hz): 1,35 (s, ÓH, ~C(CH3)2) 1.4 a 1,65 (mt, 6H, -CHg centrais) 1,87 (mt, 2H, -CH.2 em β do oxazolo 2.85 (t, 3=7,5, 2H, “OHg em α do oxazolo) 3.85 (s, 6H, -0CH31 6,90 (d, 3=9, 4H, aromáticos em orto dos -OCH3) 7.5 e 7,55 (2d, 3=9, 4H, aromáticos). 0 presente invento refere-se igualmente à preparação de composições farmacêuticas constituídas por um produto de fórmula geral (1) ou um seu sal, eventualmente em associação com qualquer outro produto compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. As composições preparadas pelo invento podem ser utilizadas por via parentérica, oral, rectal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós ou granulados. Nestas composições, o princípio activo preparado pelo invento é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, como a saca-

rose» lactose ou amido» Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo um lubrificante como o estearato de magnésio.

Como composições líquidas para a administração oral, podem utilizai—se emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes como a água ou o óleo de parafina» Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes ou aromatizantes»

As composições para administração parentérica, podem ser soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Corno solvente ou veículo, pode-se empregar o propílenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais em particular o azeite, e ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo» Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, emulsionantes ou dispersantes. A esterilização pode realizar—se por vários processo, por exemplo com a ajuda de um filtro bacteriológico, incorporando na composição agentes es-terilizadores, por irradiação ou por aquecimento» Podem igualmente ser preparadas sob forma de composições sólidas estéreis a serem dissolvidas, no momento de utilização, em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que podem conter, além do princípio acti-vo, excipientes como a manteiga de cacau e a cerca de supositórios ("suppo-cire")„

As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas ou loções.

Em terapêutica humana, os produtos preparados pelo invento podem ser particularmente úteis no tratamento de doenças de origem inflamatória» Podem portanto mostrai—se muito úteis em patologia osteoarticular, no tratamento da artrite, da poliartrite reumatoide, da espondilartrite, da gota, da artrose, da condro- fc 72 588 ST 90042

"35" calcinose, bem como de outras patologias inflamatórias que afec-tam os pulmões, as vias digestivas (colite ulcerosa, inflamação hepáticas cirrose, doenças do cólon, doença de Crohn), a pele (psoríase, herpes, acne, eritema, eczema, dermites), os olhos, as vias nasais, a cavidade bucal e os dentes- Podem igualmente ser utilizados em tratamentos de alergias nasais e brônquicas (asma)« Os produtos preparados pelo invento podem também ser úteis nos tratamentos de inflamações ligadas à. colocação de implantes, me" lhorando a sua compatibilidade com o tecido circundante- Podem igualmente desempenhar um papel na imuno-regulação (doenças auto-imunes), na isquemia e na reperfusão (nomeadamente cardíaca)-

Estes produtos exercem ainda um efeito benéfico no tratamento da hipertermia e da dor.

As doses dependem do efeito pretendido e da duração do tratamento- Para um adulto, estão geralmente compreendidas entre 500 mg e 1 g por dia por via oral- Dum modo geral o médico determinará a dose que julgue mais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do paciente a tratar- 0 exemplo seguinte ilustra uma composição preparada pelo invento - EXEMPLO.

Preparam-se, segundo a técnica habitual, comprimidos do princípio activo com a seguinte composição; -5-{6-[4,5-bis(4-metoxifenil)-2-oxazoliljhexil}~tetrazolo--100 mg - amido....................................................332 mg -sílica....................................................120 mg -estearato de magnésio................................12 mg

Claims

”36“ ST 90042 R. E.....1..V.....I.....N.....D. I.C...A _Ç..Õ.....E.....8 1 - Processo de preparação dum derivado do oxazolo de fórmu la geral;

na qual: Re R" são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alcoílo contendo 1 ou 2 átomos de carbono, Rt e R2 são idênticos ou diferentes e representam átomos de hidrogénio ou de halogéneo, ou radicais alcoiloxilo cuja parte alcoílo contém 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, e n é igual, a 3 até 6, assim como dos seus sais e, desde que existam, dos seus ísómeros e suas misturas, caracterizado por se fazer actuar um azoteto alcalino ou o azoteto de tri-n-butilestanho sobre um nitrilo de fórmula geral:

<CH2>n-,crCN R R‘ na qual R, Ra , R^, R2 e n são definidos como acima, e depois se transformar eventualmente o produto obtido no seu sal_
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se operar em presença de cloreto de amónio ou de cloridrato duma base orgânica azotada, sempre que se utiliza um azoteto al-calino.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado -37- 72 588 ST 90042 por o azoteto alcalino ser o azoteto de sódio«
4 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica:, caracterizado por se associar um derivado de oxazolo preparado de acordo com as reivindicações anteriores com outro produto compatível, inerte ou fisíologícamente activo* Lisboa, Ή Por LAB0RAT0IRE ROGER BELLON ~0 AGENTE OFICIAL™