CN102171186A - 采用免疫调节剂化合物治疗或预防丙型肝炎 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗或预防目标受试者丙型肝炎(HepC)的治疗方法，其包括向所述目标受试者施用有效量的式A的免疫调节剂化合物

Description

采用免疫调节剂化合物治疗或预防丙型肝炎
背景技术
技术领域
本发明涉及丙型肝炎治疗领域。
背景技术
丙型肝炎是一种由嗜肝病毒-丙型肝炎病毒(HCV)引起的经血液传播的传染性和病毒性疾病。该传染病可导致肝脏炎症，而慢性肝炎可导致肝硬化(肝脏的纤维疤痕)和肝癌。
丙型肝炎病毒(HCV)通常通过与感染者的血液进行血液接触而传播。全世界范围内估计有15,000-20,000万人感染有丙型肝炎。目前的治疗方式为将聚乙二醇化干扰素α和抗病毒药利巴韦林联合使用24至48周的时间。
已描述了三种主要类型的用于人的干扰素，根据其发送信号的受体类型分类为I型、II型和III型。人类I型IFN包含大量的和不断增加的IFN蛋白质组，而II型和III型干扰素目前为小得多的组。
干扰素通常具有若干相同的作用。其具有抗病毒性并具有抗癌的性质，对巨噬细胞和天然杀伤淋巴细胞的具有活化作用，并且增强主要组织相容性复合体糖蛋白I型和II型，并从而将外源肽(微生物肽)呈递给T细胞。在大多数情况下，干扰素的产生是经诱导的，其响应于微生物诸如病毒和细菌及其产物(病毒糖蛋白、病毒RNA、细菌内毒素、细菌鞭毛、CpG DNA)，以及响应于体内多种抗原的出现而合成的有丝分裂原和其它细胞因子(例如白介素1、白介素2、白介素12、肿瘤坏死因子和集落刺激因子)。其代谢和排泄主要发生在肝脏和肾脏中。其很少会穿过胎盘和血脑屏障。
现已批准将若干不同类型的干扰素用于人，且将干扰素治疗用作(联合化学疗法和放射疗法)对许多癌症的治疗。当IFN-α和IFN-γ用于系统性治疗时，其主要通过皮下注射来施用。在肌肉内、静脉内或皮下注射干扰素通常是被良好耐受的。最常见的副作用为流感样症状：体温升高、感觉不适、疲倦、头痛、肌肉疼痛、惊厥、头晕、头发稀疏和抑郁。还常观察到注射部位 处有红斑、疼痛和硬块。所有已知的作用通常是可逆的并在治疗结束后的数日内消失。然而，也存在一些严重的副作用，因此建议患者阅读所附小册子。
超过一半的用干扰素治疗的丙型肝炎患者有更好的血检反应和更好的肝活检反应。某些证据表明，在感染后立即施用干扰素可预防丙型肝炎；然而，受丙型肝炎感染的人通常在数月或数年后才表现出HCV症状。
最近，FDA批准使用聚乙二醇化干扰素α，其中加入聚乙二醇以使干扰素在体内保持得更久(聚乙二醇化干扰素α-2b于2001年1月经批准；聚乙二醇化干扰素α-2a于2002年10月经批准)。聚乙二醇化形式每周注射一次，而非传统干扰素α的每周三次。通过与抗病毒药利巴韦林联合使用，聚乙二醇化干扰素在(更易于治疗的)基因型2或3丙型肝炎患者中的持续治愈率达到75％或更高，但在基因型1的患者(在美国和西欧最常见)中的治愈率仍不到50％。
本领域仍需对治疗或预防丙型肝炎(HepC)的方法进行改善。
发明内容
根据本发明，一种用于治疗或减轻目标受试者中丙型肝炎(HepC)感染的治疗方法，其包括向所述目标受试者施用有效量的式A的免疫调节剂化合物
Figure BDA0000053911480000021
其中，n为1或2；R为氢、酰基、烷基或肽片段；且X为芳族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物，其中：
(i)以大于0.001mg/kg的剂量向所述受试者施用所述免疫调节剂化合物；
(ii)在联合治疗方案中施用所述免疫调节剂化合物，所述联合治疗方案进一步包括向所述受试者施用利巴韦林，其中在该治疗方案中将所述免疫调节剂化合物和所述利巴韦林单独或一起施用给受试者；
(iii)在联合治疗方案中施用所述免疫调节剂化合物和丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗(STAT-C)剂，其中在该治疗方案中将所述免疫调节剂化合物 和所述STAT-C剂单独或一起施用给受试者；或
(iv)(i)、(ii)和(iii)中至少两项的组合。
具体实施方式
根据本发明使用的免疫调节剂化合物包括式A的免疫调节剂：
Figure BDA0000053911480000031
在式A中，n为1或2，R为氢、酰基、烷基或肽片段，且X为芳族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物。在某些实施例中，X为L-色氨酸或D-色氨酸。″X″的芳族氨基酸或杂环氨基酸的合适衍生物为：酰胺、单-或双-(C1-C6)烷基取代的酰胺((C1-C6)alklyl substituted amide)、芳基酰胺(arylamide)和(C1-C6)烷基或芳基酯。″R″的适合酰基或烷基部分为：1至约6个碳原子的支链烷基或无支链烷基、2至约10个碳原子的酰基以及阻断基(诸如，苄氧羰基和叔丁氧羰基)。在某些实施例中，式A中示出的CH基团的碳具有立体构型，当n为2时，其立体构型不同于X的立体构型。
某些实施方式采用以下化合物，诸如γ-D-谷氨酰基-L-色氨酸、γ-L-谷氨酰基-L-色氨酸、γ-L-谷氨酰基-Nin-甲酰基-L-色氨酸、N-甲基-γ-L-谷氨酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-γ-L-谷氨酰基-L-色氨酸、γ-L-谷氨酰基-D-色氨酸、β-L-天冬氨酰基-L-色氨酸和β-D-天冬氨酰基-L-色氨酸。特别优选的实施方式采用γ-D-谷氨酰基-L-色氨酸，有时被称为SCV-07。这些化合物、制备这些化合物的方法、这些化合物的药学上可接受的盐及其药物制剂均公开于美国专利No.5,916,878中，该专利以引用的方式并入本文。
包括具有取代、缺失、伸长、替代或以其他方式修饰的部分的生物活性类似物，其具有与SCV-07基本相似的生物活性，如SCV-07衍生肽，其与SVC-07具有足够的同源性，从而使得其以与SCV-07基本上相同的活性通过基本相同的方式发挥作用。
SCV-07，即γ-D-谷氨酰基-L-色氨酸是具有γ-谷氨酰基或β-天冬氨酰基部分的一类免疫调节药物之一，其由俄罗斯科学家发现并在美国经SciClone Pharmaceuticals，Inc验证在若干适应症上均具有功效。
SCV-07在体内和体外均具有多种免疫调节活性。SCV-07提高Con-A-诱导的胸腺细胞和淋巴细胞的增殖，增加Con-A-诱导的白介素-2(IL-2)的生成和脾淋巴细胞的IL-2受体的表达，并刺激Thy-1.2在骨髓细胞上的表达。在体内，SCV-07对5-FU免疫抑制的动物和在具有绵羊红细胞的免疫模型中具有强免疫刺激作用。近期关于亚细胞作用机制的消息(即对STAT-3依赖性信号传导的抑制和随之产生的减少IL-10和T调节细胞的作用)也支持了SCV-07会对丙型肝炎病毒感染治疗是有用的。
由于丙型肝炎病毒的性质，与其它病毒感染的治疗相比，要达到疗效似乎需要不同的、更高剂量的SCV-07。其它病毒感染导致小的、局部或“内部(contained)”感染，而丙型肝炎病毒感染导致循环中的大量病毒颗粒，并因此看来需要更高浓度的SCV-07以对抗这种更全身性的感染。使用较高剂量的SCV-07来对抗丙型肝炎病毒的效果可在短期内显现，其中单独用SCV-07治疗一周至两周可降低循环病毒浓度。
在某些实施例中，式A化合物可以在大于0.07mg至约700mg范围内的剂量施用。在某些实施例中，式A的化合物以约0.07-700mg范围内的剂量、以约0.7-70mg的剂量、或以约7-70mg的剂量施用。
剂量可每周分一次或多次施用，例如，以每日计，每日一次或多次施用剂量。在某些实施例中，每周施用两次剂量。可采用任何适用的方法，包括经口、鼻、经皮、舌下、通过注射、定期输注和连续输注等施用。剂量可通过皮下注射和肌肉内注射施用，然而也可采用其它注射和输注形式，并且也可采用其它施用方式，诸如，口或鼻吸入或口服。
剂量也可以按每千克的毫克数来计量，该剂量为在大于0.001mg/kg至约10mg/kg的范围内的剂量，大于约0.01mg/kg至约10mg/kg的范围内的剂量，或约0.1-2mg/kg的剂量。
在某些实施方式中，包括将利巴韦林加入使用SCV-07的治疗或其它式A化合物。因此，在某些实施方式中，在联合治疗方案中施用式A化合物，所述联合治疗方案进一步包括向受试者施用另一对HCV有活性的药剂，例如，利巴韦林。即使低剂量的式A化合物(即，0.001mg/kg或0.07mg或更低)与利巴韦林(或联合治疗方案中的任何其它药剂)联合也可发挥作用。利巴韦林剂量可在约100-2000毫克/日、约800-1200毫克/日或约1000-1200毫克/日的范围内。利巴韦林剂量可每周一次或多次施用，例如，以每日计，每日 一次或多次施用剂量。
在某些实施方式中，例如在将式A化合物用作单独疗法用于治疗或预防HCV感染的实施方式中，采用较高剂量的大于0.001mg/kg的式A化合物。对于单独疗法治疗而言，可采用0.002-1mg/kg范围内的剂量，例如在0.002-0.1mg/kg范围内，或0.002-0.01mg/kg。根据一个实施方式，在单独疗法中采用大于约0.01mg/kg至约10mg/kg范围内的剂量，例如约0.1-2mg/kg。
在某些实施方式中，采用每日0.1-2.0mg/kg的SCV-07剂量达48周。
在单独疗法中，每日施用式A化合物的实际剂量可在约0.2-200mg、0.2-20mg或0.2-2mg的范围内。
根据一个实施方式，本发明涉及通过向哺乳动物受试者，优选人类患者施用免疫调节剂化合物来治疗丙型肝炎(HCV)感染，其中在不向所述受试者施用干扰素(IFN)的治疗方案中向所述受试者施用所述免疫调节剂化合物。
本发明的一个实施方式为在治疗方案中治疗HCV感染，所述治疗方案基本上由向受试者施用免疫调节剂化合物所组成。
认为1型干扰素α(IFN-α)通过抗病毒和免疫调节两种机制来清除丙型肝炎感染。虽然IFN-α具有强力的抗病毒活性，但是不能直接作用于病毒或复制复合体；而是通过诱导IFN刺激基因进行作用，这些IFN刺激基因建立了减少病毒复制的胞内状态。数百个基因由IFN-α刺激，其中许多基因与这种抗病毒活性有关，例如2’，5’-寡腺苷酸合成酶(OAS)，其引发核糖核酸酶-L活化以及随后的病毒RNA的降解。其它活化的基因与免疫应答密切相关，尤其那些促进与更彻底地清除丙型肝炎相关的Th1表型的基因。
认为外源添加的IFN-α与内源IFN-α的作用方式相同，即结合至IFN-α受体并引起第二信使易位至细胞核以刺激干扰素敏感基因，从而激活抗病毒和免疫两种机制。然而，直接施用IFN-α会产生多种可限制治疗的副作用，并且这些副作用可能与使用高浓度的单一细胞因子有关。对免疫性更广泛的刺激可避免这种对任何单一细胞因子的过度暴露，从而获得刺激免疫应答的益处并获得具有更少并更具耐受性副作用的间接抗病毒活性。
已证实二肽γ-Glu-Trp(SCV-07)具有广谱免疫刺激，其增强T细胞的Th1亚群且增加抗原-特异性T细胞应答。用SCV-07进行的治疗增加Th1细胞因子IFN-g和IL-2的产生，同时减少Th2细胞因子IL-4和IL-10。SCV-07治疗在病毒感染的几种临床前模型(包括豚鼠的皮钦德病毒和兔的棉尾兔乳 头状瘤病毒(Cottontail papilloma virus))中导致存活增加，并导致感染有疱疹病毒HSV-2的豚鼠中的复发降低。由于这些免疫刺激和抗病毒活性，在某些实施方式中，SCV-07可代替IFN-α来治疗丙型肝炎。
用SCV-07进行的短期治疗可使得病毒复制降低并使得Th1免疫性的标记物增加。由于对Th1途径的刺激，内源IFN-α可增加，并且IFN-α作用的标记物(诸如OAS)也有可测出的增加。
根据本发明一个实施方式的治疗方案包括向受试者施用丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗(STAT-C)剂，其中将式A化合物和STAT-C剂在该治疗方案中单独或一起施用给受试者。
本发明包括STAT-C，其靶向丙型肝炎复制所需的两种酶：丝氨酸蛋白酶和聚合酶，因此STAT-C包含丙型肝炎蛋白酶和聚合酶抑制剂。
蛋白酶抑制剂的例子包括SCH503034、VX-950(Telaprevir)、VX500、R7227、ITMN-191、ACH-1095和TMC435350。
聚合酶抑制剂的例子包括GS9190、GSK625433、R7128、R1626、VCH-759、MK-0608、IDX-184、A-837093和AG-021541。
下文进一步讨论某些可用于本发明的蛋白酶抑制剂。
BILN-2061。丝氨酸蛋白酶HCV NS3介导多蛋白加工且其具有浅疏水性结合区。BILN-2061(Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)是一种强力的NS3抑制剂，其为第一批经测试的HCV蛋白酶抑制剂之一。评估BILN-2061抗病毒功效的1期临床试验显示，此药剂在最初的48小时内迅速降低病毒载量。尽管BILN-2061表现出对HCV基因型1的强力抗病毒活性，但病毒学应答并不明显且在HCV基因型2和3的患者中更加不稳定。
VX-950(Telaprevir，Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)是HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的选择性、特异性且强力的肽模拟性抑制剂(peptidomimetric inhibitor)。在1期临床试验中，为HCV基因型1患者随机分配安慰剂或VX-950单一疗法，以每8小时450mg或750mg的剂量或每12小时1250mg的剂量施用14天。初步研究结果显示以每8小时750mg的剂量施用VX-950使得HCV RNA从基线减少了4.4-log。实际上，病毒载量的这种减少发生在治疗的最初4天内。后续研究检查了将聚乙二醇化干扰素α-2a和VX-950联合给药期间的功效。在该项研究中，一组受试者接受了VX-950和聚乙二醇化干扰素α-2a的组合14天。在14天的研究期结束时， 观察到HCV RNA下降了5.5-log。实际上，截止第14天，8名患者中有6名患者未检测出HCV RNA(＜30IU/mL)。14天的研究期结束后，在非研究性的后续治疗中，再为所有患者提供聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林的组合24周。
在完成24周用聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林的联合治疗的6名患者中，有5名在随后的12周内仍未检测出HCV RNA。
在另一个以双盲、以安慰剂为对照形式(2b期PROVE1临床试验)进行的规模较大且持续时间较长的研究中，在初次接受治疗的HCV基因型1患者评估了VX-950与聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林组合的安全性和功效。在该项研究中，除了聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林之外，患者还接受至少1个剂量的VX-950或安慰剂。欧洲肝脏研究协会(EASL)的第42次年会上展示的期中分析表明，88％的接受三重联合方案的患者实现了快速病毒学应答(HCV RNA＜30IU/mL)；79％的患者在治疗的第四周实现了经测定为HCV RNA水平＜10IU/mL的快速病毒学应答。相比较而言，16％的接受聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和安慰剂组合的患者实现了快速病毒学应答(HCV RNA＜30IU/mL)，而11％实现了经测定为HCV RNA＜10IU/mL的快速病毒学应答。在随后的20周内，完成治疗的9名患者中有6名患者仍未检测出病毒(持续病毒学应答“SVR 20”)。
SCH503034(Shering-Plough，Kenilworth，New Jersey)是另一种NS3血清蛋白酶抑制剂。在1期临床试验中，将为先前用聚乙二醇化干扰素α的治疗时为无应答者的61名受HCV基因型1感染的患者随机提供SCH503034(100mg，每日两次；200mg，每日两次；400mg，每日两次；400mg，每日三次)或安慰剂14天。初步结果显示经14天的单一疗法后，以400mg的剂量分每日三次施用的SCH503034与HCV RNA从基线值减少约2-log有关。后续研究在先前对基于聚乙二醇化干扰素α-2b的治疗为无应答者的受HCV基因型1感染的患者中，评估了组合SCH503034和聚乙二醇化干扰素α-2b的病毒学应答。初步结果表明，当将聚乙二醇化干扰素α-2b与SCH503034400mg每日三次联合施用14天时产生最佳的病毒学应答；在此治疗组中，患者之中产生了HCV RNA的2.88-log的减少。
其它蛋白酶抑制剂。在1期临床试验中对另一种HCV蛋白酶抑制剂ACH-806(也称为GS-9132；Achillion Pharmaceuticals/Gilead Sciences)的抗病 毒活性进行了测试。在西班牙巴塞罗那举行的EASL会议上给出的数据中，用ACH-806的治疗与HCV RNA在5天的治疗时间内减少2.38-log有关。此外，ITMN B(Intermune，Brisbane，California)是另一种HCV蛋白酶抑制剂，其已在复制模型中进行了测试。
下文进一步讨论某些可用于本发明的HCV RNA聚合酶抑制剂。
NM283(Valopicitabine，Idenix Pharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)是一种靶向病毒RNA聚合酶的核糖核苷类似物，并且是病毒RNA链终止子(viral RNA chain terminator)。对NM283进行了范围在50mg/日至800mg/日的1/2期剂量递增试验。结果显示，在滴定为400mg和800mg/日之间的剂量时产生了对NM283的最佳应答。
R1626(Roche Pharmaceuticals，Basel，Switzerland)是另一种核苷类似物口服聚合酶抑制剂，其在初次接受治疗的HCV基因型1患者中以500mg至1500mg的剂量范围每日两次施用了14天。有关此药剂的初期临床试验表明，HCV RNA在临床上显著减少约1.2-log与1500-mg每日两次的治疗方案相关。随后在先前未经治疗的HCV基因型1感染的患者中进行了R1626的多递增剂量研究(500mg、1500mg、3000mg和4500mg每日两次，持续14天)。对于每日两次500mg、1500mg、3000mg和4500mg的剂量分别观察到了0.3(0.2)、1.2(0.8)、2.6(2.7)和3.7(4.1)log 10的平均(中值)HCV病毒减少。
非核苷聚合酶抑制剂HCV-796(ViroPharma，Exton，Pennsylvania and Wyeth Research，Philadelphia，Pennsylvania)已在1期临床试验中以50mg/日至1500mg/日的剂量范围进行了研究。在接受较高剂量(500-1500毫克/日)的患者中观察到了HCV RNA病毒载量约1.2-log的减少。除了这些药剂外，几种其它聚合酶抑制剂(包括MK-0608、A-837093和AG-021541)也正在开发中。
在某些实施方式中，采用1000-3000毫克/日的STAT-C剂量持续48周。
当将利巴韦林加入用SCV-07、或其它式A化合物的治疗时，可包括STAT-C。因此，在某些实施方式中，在联合治疗方案中施用式A化合物和STAT-C剂，所述联合治疗方案进一步包括将另一种对HCV有活性的药剂(例如，利巴韦林)施用给受试者。利巴韦林剂量可在约100-3000毫克/日、或约800-3000毫克/日或约1000-3000毫克/日的范围内。利巴韦林剂量可每周一次或多次施用，例如，以每日计，每日一次或多次施用剂量。
已证实了二肽γ-Glu-Trp(SCV-07)的广谱免疫刺激，其增强T细胞的Th1亚群且提高抗原-特异性T细胞应答。用SCV-07的治疗增加了Th1细胞因子IFN-g和IL-2的产生，同时减少Th2细胞因子IL-4和IL-10。SCV-07治疗导致了在几种病毒感染的临床前模型中(包括豚鼠的皮钦德病毒和棉尾兔乳头状瘤病毒)的存活增加，并导致受疱疹病毒HSV-2感染的豚鼠中的复发降低。
用SCV-07进行的短期治疗可导致病毒复制降低和Th1免疫性标记物增加。由于Th1途径的刺激，内源IFN-α可能增加，并且IFN-α作用的标记物(诸如OAS)也可能有可测量的增加。
根据一个实施方式，本发明涉及通过向哺乳动物受试者，优选人类患者施用免疫调节剂化合物来治疗丙型肝炎(HCV)感染，其中在联合方案中向所述受试者施用所述免疫调节剂化合物与至少一种干扰素(IFN)。也可将式A化合物与其它对HCV有活性的药剂一起施用。
干扰素可选自I型、II型和/或III型干扰素。在某些实施方式中，干扰素为α干扰素、β干扰素、γ干扰素或它们的组合。在某些实施方式中，干扰素为α干扰素。
在某些实施方式中，干扰素为干扰素α-2a，例如，聚乙二醇化干扰素α-2a、和/或干扰素α-2b，例如聚乙二醇化干扰素α-2b。
干扰素α-2a可以约1-1000μg的剂量施用，并且可每日施用，或每周一日、二日、三日、四日、五日、六日施用，并且可每日多次施用。例如，180μg的聚乙二醇化干扰素α-2a可每周施用一次。或者，聚乙二醇化干扰素α-2a可以每周135μg的较低剂量施用。
干扰素α-2b的合适剂量在约0.5-10百万单位(MU)的范围内。例如，干扰素α-2b的一种剂量方案为3MU聚乙二醇化干扰素α-2b，每周三次。
在一些实施方式中，式A化合物和/或STAT-C、和/或利巴韦林和/或干扰素存在于药学上可接受的液体载体(诸如注射用水、生理浓度的盐水或其类似物)中，或与一种或多种合适的干载体和一种或多种适用的赋形剂一起以片剂形式存在。
可通过常规的剂量滴定实验确定式A化合物、STAT-C、利巴韦林和/或干扰素的有效量。
实施例1
用免疫刺激性二肽SCV-07治疗丙型肝炎
SCV-07(g-D-Glu-Trp)是一种免疫调节二肽，其经证实可增强T细胞分化和功能并抑制STAT3活性，并因此假设其可用于与Th1介导的免疫性不全相关的传染性疾病(诸如丙型肝炎(HCV))的治疗。
此处我们描述了2a期、原理验证、多中心、随机化、含对照、单盲剂量范围研究的期中结果，其评估了SCV-07在具有基因型1慢性HCV感染的非肝硬化受试者中的安全性和抗病毒效果。选入该研究中的受试者必须在先前用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的治疗后又复发；因此可认为大于0.5log的HCV病毒载量的变化为显著的应答。
用SCV-07(每组8名受试者)或盐水(每组2名)的7次每日注射来治疗受试者。组1(0.01mg/kg SCV-07)和组2(0.10mg/kg)完成登记；在第14天的随访中，低剂量时未观察到应答，但是在高剂量时，观察到2名受试者的病毒载量减少且生物标记新蝶呤增加(见表1)。由于这种明显的延迟应答，增加对组3的30天随访。在该组完成30天随访的4名受试者中，一名受试者的应答为HCV减少了1.2-log且新蝶呤增加(见表1)。用盐水治疗的受试者均没有大于0.3log的HCV的减少或大于3nmol/L的新蝶呤的增加。在任何受试者中均未观察到ALT从基线值的显著变化。
SCV-07在全部3个剂量组中均得到良好耐受。未报道有SAE且没有受试者因AE而中断治疗。观察到的应答良好，并且病毒载量变化与新蝶呤增加的关系表明SCV-07可作用以刺激(prime)免疫系统，从而增加发展出持续病毒学应生的可能性。对更长的治疗持续时间或添加至其它抗病毒剂的进一步临床研究得到了保证。
表1
Figure BDA0000053911480000101
Figure BDA0000053911480000111
令人意外和惊讶的发现是，在表现出病毒学应答的每名患者中新蝶呤的血浆浓度增加。高于10nmol/L的新蝶呤血浆浓度代表“受到刺激的”免疫系统。这表明SCV-07肯定在刺激免疫系统。新蝶呤增加的水平还与对HCV的增加的持续病毒学应答相关，并因此是在此疾病中使用SCV-07的非常有力的证据。增加的时机也令人感兴趣。我们直到“晚期”才可观察到SCV-07的作用(即，在第1-7天给药，但是直到第14或30天时才观察到HCV的减少和新蝶呤的增加)。这表明通过用SCV-07的治疗可以“刺激”免疫系统。
实施例2
如上述实施例1，还以1000-3000毫克/日的剂量施用STAT-C剂48周来治疗丙型肝炎患者，并且所述患者表现出对HCV改善的应答。
实施例3
如上述实施例1和实施例2，还以1000-2000毫克/日的剂量施用利巴韦林48周来治疗丙型肝炎患者，并且所述患者表现出对HCV改善的应答。
实施例4
将丙型肝炎患者用SCV-07以0.1-2.0毫克/千克/日的剂量治疗，并且还用STAT-C以1000-3000毫克/日的剂量，和/或用利巴韦林以1000-1200毫克 /日的剂量，和/或3MU聚乙二醇化干扰素α-2b每周三次，和/或180μg聚乙二醇化干扰素α-2a每周一次治疗48周，并且所述患者表现出对HCV改善的应答。
如在上述实施例中，治疗实现了65-75％的持续病毒学应答(SVR)(将其视为治愈并用作效力终点，供FDA批准)。这优于目前45-50％的SOC SVR。与SOC(使用少量干扰素(interferon sparing))相比，这种改善的SVR在具有更小毒性的方案中得到了实现。

Claims (26)

1.一种用于治疗或减轻目标受试者丙型肝炎(HepC)感染的治疗方法，该方法包括向所述目标受试者施用有效量的式A的免疫调节剂化合物
Figure FDA0000053911470000011
其中，n为1或2；R为氢、酰基、烷基或肽片段；且X为芳族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物，其中：
(i)以大于0.001mg/kg的剂量向所述受试者施用所述免疫调节剂化合物；
(ii)在联合治疗方案中施用所述免疫调节剂化合物，所述联合治疗方案进一步包括向所述受试者施用利巴韦林，其中在所述治疗方案中将所述免疫调节剂化合物和所述利巴韦林单独或一起施用给所述受试者；
(iii)在联合治疗方案中施用所述免疫调节剂化合物和丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗(STAT-C)剂，其中在所述治疗方案中将所述免疫调节剂化合物和所述STAT-C剂单独或一起施用给所述受试者；或
(iv)(i)、(ii)和(iii)中至少两项的组合。
2.权利要求1所述的方法，其中X为L-色氨酸或D-色氨酸。
3.权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节剂化合物为SCV-07。
4.权利要求1所述的方法，其中以大于0.001mg至约700mg的范围内的剂量施用所述免疫调节剂化合物。
5.权利要求4所述的方法，其中所述范围为约0.07-700mg。
6.权利要求4所述的方法，其中所述范围为约0.7-70mg。
7.权利要求4所述的方法，其中所述范围为约7-70mg。
8.权利要求1所述的方法，其中以大于0.001mg/kg至约10mg/kg的范围内的剂量施用所述免疫调节剂化合物。
9.权利要求8所述的方法，其中所述范围为大于约0.01mg/kg至约10mg/kg。
10.权利要求8所述的方法，其中所述范围为约0.1-1mg/kg。
11.权利要求1所述的方法，其中在所述联合治疗方案中，以约100-2000mg/日范围内的剂量施用所述利巴韦林。
12.权利要求11所述的方法，其中所述范围为约800-1200mg/日。
13.权利要求11所述的方法，其中所述范围为约1000-1200mg/日。
14.权利要求1所述的方法，其中在不未向所述目标受试者施用干扰素的治疗方案中向所述目标受试者施用所述免疫调节剂化合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述至少一种干扰素为α干扰素、β干扰素、γ干扰素或它们的组合。
16.权利要求14所述的方法，其中所述干扰素为α干扰素。
17.权利要求14所述的方法，其中所述干扰素为β干扰素。
18.权利要求14所述的方法，其中所述干扰素为γ干扰素。
19.权利要求1所述的方法，其中所述STAT-C剂以约1000-3000mg/日的剂量施用。
20.权利要求1所述的方法，其中在所述治疗方案中，利巴韦林以约100-2000mg/日范围内的剂量与所述式A化合物或所述STAT-C剂中的至少一种单独或一起施用。
21.权利要求1所述的方法，其中所述STAT-C剂包括SCH503034、VX-950、VX500、R7227、ITMN-191、ACH-1095、TMC435350、BILN-2061、ACH-806、GS9190、GSK625433、R7128、R6126、VCH-759、MK-0608、IDX-184、A-837093、AG-021541、NM283、HCV-796或它们的组合。
22.权利要求1所述的方法，其中至少一种干扰素与所述免疫调节剂化合物一起施用，其中在治疗方案中将所述免疫调节剂化合物和所述干扰素单独或一起施用给所述受试者。
23.权利要求22所述的方法，其中所述干扰素为干扰素α-2a。
24.权利要求23所述的方法，其中所述干扰素为聚乙二醇化干扰素α-2a。
25.权利要求22所述的方法，其中所述干扰素为干扰素α-2b。
26.权利要求25所述的方法，其中所述干扰素为聚乙二醇化干扰素α-2b。
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