SE1450130A1 - Förfaranden för att behandla hcv innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon - Google Patents

Förfaranden för att behandla hcv innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon

Info

Publication number
SE1450130A1
SE1450130A1 SE1450130A SE1450130A SE1450130A1 SE 1450130 A1 SE1450130 A1 SE 1450130A1 SE 1450130 A SE1450130 A SE 1450130A SE 1450130 A SE1450130 A SE 1450130A SE 1450130 A1 SE1450130 A1 SE 1450130A1
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
combination
weeks
hcv
daas
treatment
Prior art date
Application number
SE1450130A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry M Bernstein
Rajeev M Menon
Amit Khatri
Sven Mensing
Sandeep Dutta
Daniel E Cohen
Thomas J Podsadecki
Scott C Brun
Walid M Awni
Emily O Dumas
Cheri E Klein
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47046443&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE1450130(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of SE1450130A1 publication Critical patent/SE1450130A1/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Den föreliggande uppfinningen presenterar interferonfria terapier för behandlingen av HCV. Företrädesvis är behandlingen över en kort tid, såsom inte mer än 12 veckor. I en aspekt, innefattar terapierna att administrera minst två direktverkande antivirala agenser och ribavirin till ett subjekt med HCV-infektion. Till exempel, innefattar terapierna att administrera effektiva mängder av terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 2 (eller terapeutisk agens 3), en cytokrom-P450-inhibitor (t.ex. ritonavir) och ribavirin till subjektet.Figur 6A

Description

30 ett membranbundet protein p7, och de icke-strukturella proteinerna NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A och NS5B.
[0004] Ieverpatologi, som inkluderar Ievercirros och hepatocellulärt karcinom.
Kronisk HCV-infektion är associerad med progressiv Kronisk hepatit C kan behandlas med peginterferon-alfa i kombination med ribavirin. Väsentliga begränsningar i effektivitet och tolerabilitet kvarstår dock då många användare lider av biverkningar, och då viruseliminationen i kroppen ofta är ofullständig. Därmed finns det ett behov för nya terapier för att behandla HCV-infektion.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN
[0005] förfaranden för att behandla HCV-infektioner hos ett subjekt. Förfarandena Enligt en aspekt av den föreliggande uppfinningen, tillhandahålls innefattar att administrera minst två direktverkande antivirala agenser (DAA:er) och ribavirin under en tid av inte mer än tolv veckor, eller under en annan tid som nämns häri. Företrädesvis, är behandlingstiden tolv veckor.
Behandlingstiden kan också inte vara mer än åtta veckor. Företrädesvis, administreras de två eller flera direktverkande antivirala agenserna (DAA:er) och ribavirin i mängder som är effektiva för att anskaffa en ihållande virologisk respons (eng: sustained virological response, SVR) eller för att åstadkomma ett annat önskat effektivitetsmått hos ett subjekt. Subjektet administreras inte med interferon under behandlingskuren. Med andra ord, utesluter förfarandena administration av interferon till subjektet och undviker därmed biverkningarna som är associerade med interferon. I vissa utföringsformer, innefattar förfarandena vidare att administrera en cytokrom-P-450-inhibitor (såsom ritonavir) till subjektet för att förbättra farmakokinetiken eller biotillgängligheten hos en eller flera av DAA:erna.
[0006] behandla HCV-infektion i ett subjekt. Förfarandena innefattar att administrera Enligt en annan aspekt tillhandahålls förfaranden för att (a) terapeutisk agens 1, (b) minst en polymerasinhibitor som är vald ur gruppen som består av terapeutisk agens 2, terapeutisk agens 3, och kombinationer därav, (c) ribavirin och (d) en cytokrom-P-450-inhibitor till 10 15 20 25 30 subjektet under en tid av inte mer än tolv veckor, eller under en annan tid som nämns häri (t.ex. kan behandlingskuren vara under en tid av inte mer än 8 veckor). Företrädesvis, administreras terapeutisk agens 1, polymerasinhibitorn eller polymerasinhibitorerna, ribavirin och cytokrom-P- 450-inhibitorn i mängder som är effektiva för att anskaffa höga tal av SVR eller för att åstadkomma ett annat effektivitetsmått hos subjektet. Som icke- begränsande exempel kan terapeutisk agens 1 och cytokrom-P 450-inhibitorn samformuleras och administreras en gång dagligen, och polymerasinhibitorn eller polymerasinhibitorerna kan administreras en gång eller två gånger dagligen, och behandlingskuren kan företrädesvis pågå i tolv veckor (behandlingskuren kan också pågå i, exempelvis, åtta veckor).
[0007] behandla en population av subjekt som har en HCV-infektion. Förfarandena Enligt en annan aspekt tillhandahålls förfaranden för att innefattar att administrera minst två DAA:er, tillsammans med ribavirin, till subjekten under en tid av inte mer än 12 veckor. Företrädesvis, administreras de minst två DAA:erna till subjekten i mängder som är effektiva för att resultera i SVR eller annat effektivitetsmått hos minst cirka 50 % av populationen, företrädesvis hos minst cirka 70 % hos populationen.
[0008] beskrivs härnedan, kan DAA:erna väljas ur gruppen bestående av I de föregående förfarandena såväl som i förfarandena som proteasinhibitorer, nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitorer, icke- nukleosidpolymerasinhibitorer, NS3B-inhibitorer, NS4A-inhibitorer, NS5A- inhibitorer, NS5B-inhibitorer, cyklofilininhibitorer, och kombinationer därav. Till exempel, i vissa utföringsformer, innefattar eller innehåller DAA:erna som används i de föreliggande förfarandena minst en HVC-proteasinhibitor och minst en HCV-polymerasinhibitor. HCV-polymerasinhibitorn kan vara en nukleotidpolymerasinhibitor, en nukleosidpolymerasinhibitor eller en icke- nukleosidpolymerasinhibitor. HCV-polymerasinhibitorn kan också vara en icke-nukleotidpolymerasinhibitor.
[0009] agens 1 (som beskrivs nedan) och HCV-polymerasinhibitorn är terapeutisk I vissa utföringsformer, är HCV-proteasinhibitorn terapeutisk agens 2 och/eller terapeutisk agens 3 (som också beskrivs nedan). Som ett exempel, administreras terapeutisk agens 1 i en total daglig dos i området 10 15 20 25 30 från cirka 100 mg till cirka 250 mg, eller minst en gång dagligen i en dos i området från cirka 150 mg till cirka 250 mg, och terapeutisk agens 2 administreras i en total daglig dos i området från cirka 300 mg till cirka 1800 mg, eller minst två gånger dagligen i doser i området från 200 mg till 400 mg.
I vissa utföringsformer är HCV-proteasinhibitorn en terapeutisk agens 1 och den icke-nukleosid-HCV-polymerasinhibitorn är terapeutisk agens 3. Som ett exempel, kan terapeutisk agens 1 administreras i en total daglig dos på cirka 100 mg, alternativt cirka 200 mg, eller alternativt cirka 250 mg; och terapeutisk agens 3 kan administreras i en total daglig dos på cirka 400 mg.
Ritonavir (eller annan cytokrom-P-450-3A4-inhibitor) kan samadministreras med terapeutisk agens 1 för att förbättra farmakokinetiken och biotillgängligheten hos terapeutisk agens 1.
[0010] I vissa utföringsformer, innefattar de minst två DAA:erna minst en HCV-proteasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor. Företrädesvis, är HCV- proteasinhibitorn terapeutisk agens 1 och NS5A-inhibitorn terapeutisk agens 4. Som ett exempel, kan terapeutisk agens 1 administreras i en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 250 mg, och terapeutisk 4 kan administreras i en total daglig dos i området från cirka 25 mg till cirka 200 mg.
Ritonavir (eller annan cytokrom-P-450 3A4-inhibitor) kan samadministreras med terapeutisk agens 1 för att förbättra farmakokinetiken och biotillgängligheten hos terapeutisk agens 1.
[0011] beskrivs häri, kan DAA:erna och ribavirin administreras enligt varje effektivt I de föregående förfarandena såväl som förfarandena som doseringsschema och/eller varje effektiv doseringsfrekvens, exempelvis, kan vardera administreras dagligen. Varje DAA kan administreras antingen separat eller i kombination, och varje DAA kan administreras minst en gång per dag, minst två gånger per dag, eller minst tre gånger per dag. På liknande sätt kan ribavirin administreras minst en gång per dag, minst två gånger per dag, eller minst tre gånger per dag, antingen separat eller i kombination med en eller flera DAA:er. I vissa föredragna utföringsformer, administreras terapeutisk agens 3 en gång dagligen (QD) eller två gånger dagligen (BID), och terapeutisk agens 1 administreras en gång dagligen. 10 15 20 25 30
[0012] förfarande för att behandla HCV-infektion innefattande att administrera, till ett I vissa aspekter, tillhandahåller den föreliggande teknologin ett subjekt i behov därav, minst två DAA:er och ribavirin under en tid av inte mer än tolv veckor, varvid subjektet inte administreras med interferon under nämnda tid. I vissa aspekter, administreras de minst två DAA:erna och ribavirin i en mängd som är effektiv för att resultera i SVR. Vissa förfaranden innefattar vidare att administrera en cytokrom-P450-inhibitor till subjektet. I vissa aspekter är tiden inte mer än åtta veckor.
[0013] minst två direktverkade antivirala agenserna (i) Förening 1 eller ett I vissa aspekter av den föreliggande teknologin, innefattar de farmaceutiskt acceptabelt salt därav, vilken/vilket samadministreras eller samformuleras med ritonavir, och (ii) Förening 2 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
[0014] antivirala agenserna (i) Förening 1 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt I andra aspekter, innefattar de minst två direktverkande därav, vilken/vilket samadministreras eller samformuleras med ritonavir, och (ii) Förening 3 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
[0015] antivirala agenserna (i) Förening 1 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt I en annan aspekt, innefattar de minst två direktverkande därav, vilken/vilket samadministreras eller samformuleras med ritonavir, och (ii) Förening 4 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
[0016] antivirala agenserna (i) Förening 1 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt I en annan aspekt, innefattar de minst två direktverkande därav, vilken/vilket samadministreras eller samformuleras med ritonavir, (ii) Förening 2 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, och (iii) Förening 4 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
[0017] antivirala agenserna en läkemedelskombination som är vald ur gruppen som består av: en kombination av PSI-7977 och PSI-938, en kombination av BMS- 790052 och MNS-650032, en kombination av GS-5885 och GS-9451, en kombination av GS-5885, GS-9190 och GS-9451, en kombination av Bl- 201335 och BI-27127, en kombination av telaprevir och VX-222, en kombination av PSI-7977 och TMC-435, och en kombination av danoprevir I en annan aspekt, innefattar de minst två direktverkande 10 15 20 25 30 och R7128. I en annan aspekt, innefattar de minst två antivirala agenserna en kombination av PSI-7977 och BMS-790052 (daciatasvir). I en annan aspekt, innefattar de minst två direktverkande antivirala agenserna en kombination av PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I en annan aspekt, innefattar de minst två direktverkande antivirala agenserna en kombination av PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daciatasvir). I en annan aspekt, innefattar de minst två direktverkande antivirala agenserna en kombination av TMC-435 och daclatasvir.
[0018] förfarande för att behandla HCV-infektion i ett subjekt innefattande att I andra aspekter, tillhandahåller den föreliggande teknologin ett administrera (a) terapeutisk agens 1, (b) minst en polymerasinhibitor som är vald ur gruppen bestående av terapeutisk agens 2, terapeutisk agens 3, och kombinationer därav, (c) ribavirin och (d) en cytokrom-P450-inhibitor till subjektet under en tid av inte mer än tolv veckor, varvid det terapeutiska agenset 1, polymerasinhibitorn eller polymerasinhibitorerna, ribavirin och cytokrom-P450-inhibitorn administreras i mängder som är effektiva för att resultera i SVR hos subjektet.
[0019] ett förfarande för att behandla en population av subjekt som har en HCV- I en annan aspekt, tillhandahåller den föreliggande teknologin infektion, varvid förfarandet innefattar att administrera minst två DAA:er till subjekten under en tid av inte mer än 12 veckor, varvid de minst två DAA:erna administreras till subjekten i mängder och under en tid som är effektiva för att anskaffa ett SVR på minst cirka 70 % hos populationen.
[0020] kombination av minst två DAA:er för användning vid behandling av en HCV- I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en infektion, varvid tiden för behandlingskuren inte är mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor).
Behandlingen innefattar att administrera de minst två DAA:erna till ett subjekt smittat med HCV. Företrädesvis är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara under, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen innefattar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan också inkludera att administrera ritonavir eller 10 15 20 25 30 annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om en av DAA:erna kräver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Exempelvis kan ett DAA administreras en gång dagligen, och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel, administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administrerade samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsade exempel kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls, en som svarar delvis, eller en som återfaller), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling.
[0021] kombination av Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) och I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en Förening 2 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) för användning vid behandling av HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA:erna till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis är tiden för behandlingskuren tolv veckor. Behandlingstiden kan också vara i, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor).
Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men den inkluderar inte att administrera interferon; och ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) administreras med Förening 1 (eller saltet därav) för att förbättra farmakokinetiken hos den senare. Förening 1 (eller saltet därav) och Förening 2 (eller saltet därav) kan administreras samtidigt eller i följd. Exempelvis kan Förening 1 (eller saltet därav) administreras en gång dagligen, tillsammans med ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat), och Förening 2 (eller saltet därav) kan administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel samformuleras Förening 1 (eller saltet därav) och ritonavir (eller annan CYP3A4-inhibitor, t.ex. cobicistat) i en enda komposition och administreras 10 15 20 25 30 samtidigt (t.ex. en gång om dagen). I ett annat exempel, administreras Förening 1 (eller saltet därav), som samformuleras med ritonavir (eller annan CYP3A4-inhibitor, t.ex. cobicistat), en gång dagligen, och Förening 2 (eller saltet därav) administreras två gånger dagligen. Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte år kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och patienten som behandlas är en naiv patient som år smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och patienten som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv 10 15 20 25 30 patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en patient som inte svarar pä interferonbehandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en patient som inte svarar pä interferonbehandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en patient som inte svarar på interferonbehandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och smittad som behandlas är en patient som inte svarar pä interferonbehandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en patient som inte svarar pä interferonbehandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0022] kombination av Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) och I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en Förening 3 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) för användning vid behandling av HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA:erna till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor. Behandlingstiden kan ocksä vara, exempelvis, inte mer än ätta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inte att administrera interferon; och ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) administreras med Förening 1 (eller saltet därav) för att förbättra farmakokinetiken av den senare. Förening 1 (eller saltet därav) och Förening 3 (eller saltet därav) kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel, kan Förening 1 (eller saltet därav) administreras en gäng dagligen, tillsammans med ritonavir eller annan 10 15 20 25 30 10 CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat), och Förening 3 (eller saltet därav) kan administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel kan Förening 1 (eller saltet därav) och Förening 3 (eller saltet därav) administreras en gång dagligen. I ett annat exempel är Förening 1 (eller saltet därav) och ritonavir (eller annan CYP3A4-inhibitor, t.ex. cobicistat) samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). I ett annat exempel är Förening 1 (eller saltet därav), ritonavir (eller annan CYP3A4- inhibitor, t.ex. cobicistat) och Förening 3 (eller saltet därav) samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen).
Som ett icke-begränsande exempel kan patienten som behandlas vara smittad med HCV genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke- begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV genotyp 2 eller 3.
Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara en HCV- behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandling i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen l 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen l 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med 10 15 20 25 30 11 HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0023] kombination av Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) och I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en Förening 4 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) för användning vid behandling av HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA:er till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan ocksä vara under, exempelvis, inte mer än ätta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon; och ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) 10 15 20 25 30 12 administreras med Förening 1 (eller saltet därav) för att förbättra farmakokinetiken hos den senare. Förening 1 (eller saltet därav) och Förening 4 (eller saltet därav) kan administreras samtidigt eller i följd. Exempelvis kan Förening 1 (eller saltet därav) administreras en gång dagligen, tillsammans med ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat), och Förening 4 (eller saltet därav) kan administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel kan Förening 1 (eller saltet därav) och Förening 4 (eller saltet därav) administreras en gång dagligen. I ett annat exempel, är Förening 1 (eller saltet därav) och ritonavir (eller annan CYP3A4-inhibitor, t.ex. cobicistat) samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). I ett annat exempel, är Förening 1 (eller saltet därav), ritonavir (eller annan CYP3A4-inhibitor, t.ex. cobicistat) och Förening 4 (eller saltet därav) samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke- begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar 10 15 20 25 30 13 behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0024] kombination av Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav), I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en Förening 2 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) och Förening 4 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) för användning vid behandling av HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA:erna till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än 10 15 20 25 30 14 tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara i, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon; och ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) administreras med Förening 1 (eller saltet därav) för att förbättra farmakokinetiken av den senare. Förening 1 (eller saltet därav), Förening 2 (eller saltet därav) och Förening 4 (eller saltet därav) kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel, kan Förening 1 (eller saltet därav) administreras en gång dagligen, tillsammans med ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat), och Förening 4 (eller saltet därav) kan administreras en gång dagligen, och Förening 2 (eller saltet därav) kan administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel är Förening 1 (eller saltet därav), Förening 4 (eller saltet därav) och ritonavir (eller annan CYP3A4-inhibitor, t.ex. cobicistat) samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). I ett annat exempel är Förening 1 (eller saltet därav), ritonavir (eller annan CYP3A4-inhibitor, t.ex. cobicistat) och Förening 4 (eller saltet därav) samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen); och Förening 2 (eller saltet därav) administreras två gånger dagligen. Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV- behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar 10 15 20 25 30 15 behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet 10 15 20 25 30 16 som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0025] kombination av minst två DAA:er för användning vid behandling av HCV- l en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en infektion, varvid nämnda kombination innefattar en kombination som är vald bland: en kombination av P8l-7977 och P8l-938, en kombination av BM8-790052 och BM8-650032, en kombination av 68-5885 och 68-9451, en kombination av 68-5885, 68-9190 och 68-9451, en kombination av Bl-201335 och Bl-27127, en kombination av telaprevir och VX-222, en kombination av P8l-7977 och TMC-435, och en kombination av danoprevir och R7128.
Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan också inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om en av DAA:erna behöver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA kan administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). 8om ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. 8om ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. 8om ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv 10 15 20 25 30 17 patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling.
[0026] kombination av minst två DAA:er för användning vid behandling av HCV- I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en infektion, varvid nämnda komposition innefattar en kombination som är vald bland: en kombination av PSI-7977 och BMS-790052, en kombination av PSl-7977 och BMS-650032, en kombination av PSI-7977, BMS-790052 och BMS-650032, en kombination av INX-189 och BMS-790052, en kombination av INX-189 och BMS-650032, eller en kombination av INX-189, BMS-790052 och BMS-650032.
Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna behöver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gäng dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon 10 15 20 25 30 18 (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling.
[0027] 7977, eller en kombination av minst två DAA:er för användning vid behandling I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin PSI- av HCV-infektion, varvid nämnda komposition innefattar en kombination som är vald bland: en kombination av mericitabine och danoprevir, en kombination av INX-189, daclatasvir och BMS-791325, och en kombination av PSl-7977 och GS-5885.
Behandlingen innefattar att administrera PSI-7977 eller DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna behöver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling.
[0028] 7977, eller en kombination av minst två DAA:er, för användning vid I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin PSI- 10 15 20 25 30 19 behandling av HCV-infektion, varvid nämnda kombination innefattar en kombination som är vald bland: en kombination av mericitabine och danoprevir, en kombination av INX-189, daclatasvir och BMS-791325, och en kombination av PSl-7977 och GS-5885.
Behandlingen innefattar att administrera PSI-7977 eller DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara under, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna behöver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling.
[0029] kombination av minst två DAA:erna, för användning vid behandling av HCV- I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en infektion, varvid nämnda kombination innefattar en kombination som är vald bland: en kombination av tegobuvir och GS-9256, 10 15 20 25 30 20 en kombination av BMS-791325, asunaprevir och daclatasvir, och en kombination av TMC-435 och daciatasvir.
Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna behöver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, år de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling.
[0030] I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en kombination av PSI-7977 och BMS-790052 för användning vid behandling av HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen 10 15 20 25 30 21 inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna behöver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som år smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med 10 15 20 25 30 22 HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0031] I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en kombination av PSI-7977 och TMC-435 för användning vid behandling av HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller är tiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara under, exempelvis, inte mer än ätta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna behöver 10 15 20 25 30 23 farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gäng dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte år kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som år smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som år smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som 10 15 20 25 30 24 behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0032] kombination av danoprevir och mercitabine för användning vid behandling av I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än sexton veckor (t.ex. är tiden 16 veckor; eller är tiden 14, 12 eller 10 veckor). Tiden för behandlingskuren kan också vara under tio veckor.
Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att samadministrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) med danoprevir för att förbättra farmakokinetiken hos danoprevir. De tvä DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gäng dagligen och ett annat DAA administreras tvä gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gäng dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och 10 15 20 25 30 25 administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas år en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV- genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som år smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som år smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas år en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar 10 15 20 25 30 26 behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0033] I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en kombination av INX-189, daclatasvir och BMS-791325 för användning vid behandling av HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA- kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än sexton veckor (t.ex. är tiden 16 veckor; eller är tiden 14, 12 eller 10 veckor). Behandlingstiden kan också vara mindre än 10 veckor. Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna kräver farmakokinetisk förbättring. De två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA administreras tvä gänger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de tvä DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b. Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv 10 15 20 25 30 27 patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar pä interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandling i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV- genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som 10 15 20 25 30 28 behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1.
[0034] kombination av PSI-7977 och GS-5885 för användning vid behandling av I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än sexton veckor (t.ex. är tiden 16 veckor; eller är tiden 14, 12 eller 10 veckor). Behandlingstiden kan också vara mindre än tio veckor. Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna kräver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b.
Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad 10 15 20 25 30 29 med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV- genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 16 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 15 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 14 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 13 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en 10 15 20 25 30 30 som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1.
[0035] kombination av TMC-435 och daclatasvir för användning vid behandling av I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin en HCV-infektion. Behandlingen innefattar att administrera DAA-kombinationen till ett subjekt som är smittat med HCV. Tiden för behandlingskuren är inte mer än tolv veckor (t.ex. är tiden 12 veckor; eller ärtiden 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Företrädesvis, är tiden för behandlingskuren tolv veckor.
Behandlingstiden kan också vara under, exempelvis, inte mer än åtta veckor (t.ex. är tiden 8 veckor; eller är tiden 7, 6, 5, 4 eller 3 veckor). Behandlingen inkluderar att administrera ribavirin men inkluderar inte att administrera interferon. Behandlingen kan inkludera att administrera ritonavir eller annan CYP3A4-inhibitor (t.ex. cobicistat) om ett av DAA:erna kräver farmakokinetisk förbättring. De minst två DAA:erna kan administreras samtidigt eller i följd. Till exempel kan ett DAA administreras en gång dagligen och ett annat DAA administreras två gånger dagligen. I ett annat exempel administreras de två DAA:erna en gång dagligen. I ett annat exempel, är de två DAA:erna samformulerade i en enda komposition och administreras samtidigt (t.ex. en gång dagligen). Som ett icke-begränsande exempel, kan patienten som behandlas vara smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b.
Som ett annat icke-begränsande exempel kan patienten vara smittad med HCV-genotyp 2 eller 3. Som ett ytterligare annat icke-begränsande exempel, kan patienten vara en HCV-behandlingsnaiv patient, en HCV-behandlingsvan patient, en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), eller en som inte är kandidat för interferonbehandling. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet 10 15 20 25 30 31 som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 2. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett annat exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar pä behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV-genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en som inte svarar 10 15 20 25 30 32 på behandling (t.ex. en som inte svarar alls) som är smittad med HCV- genotyp 1.
[0036] förfaranden för behandling av HVC-infektion, varvid förfarandena innefattar I en annan aspekt, presenterar den föreliggande uppfinningen att administrera minst två direktverkande antivirala agenser (DAA:er) och ribavirin till ett subjekt i behov därav, och varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon till subjektet. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan vara, exempelvis, en behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls).
Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex.
HCV-genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 3.
[0037] de minst två DAA:erna (i) Förening 1 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt I en utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, innefattar därav, och (ll) Förening 2 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav), och varvid nämnda förfarande vidare innefattar att administrera ritonavir till subjektet. Ritonavir förbättrar farmakokineti ken eller läkemedelsexponeringen hos Förening 1. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor.
Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient _ Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittad med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0038] innefattar de minst två DAA:erna (i) Förening 1 (eller ett farmaceutiskt I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, acceptabelt salt därav), och (ii) Förening 4 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav), och varvid nämnda förfarande vidare innefattar att administrera 10 15 20 25 30 33 ritonavir till subjektet för att förbättra farmakokinetiken eller läkemedelsexponeringen hos Förening 1. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls).
Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0039] innefattar de minst två DAA:erna (i) Förening 1 eller ett farmaceutiskt I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, acceptabelt salt därav, (ii) Förening 2 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav och (iii) Förening 4 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, och varvid nämnda förfarande vidare innefattar att administrera ritonavir till subjektet för att förbättra farmakokinetiken eller läkemedelsexponeringen hos Förening 1. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient.
Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke- begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0040] innefattar de minst två DAA:erna en HCV-proteasinhibitor och en HCV- l en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, polymerasinhibitor. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor.
Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV- behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls).
Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. 10 15 20 25 30 34 genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0041] innefattar de minst två DAA:erna en HCV-proteasinhibitor och en icke- l en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, nukleosid- eller icke-nukleotid-HCV-polymerasinhibitor. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0042] innefattar de minst två DAA:erna en HCV-proteasinhibitor och en nukleosid- l en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, eller nukleotid-HCV-polymerasinhibitor. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls).
Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0043] innefattar de minst två DAA:erna en HCV-proteasinhibitor och en HCV-NS5A- inhibitor. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient.
Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som 10 15 20 25 30 35 behandlas smittad med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke- begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0044] innefattar de minst två DAA:erna en HCV-polymerasinhibitor och en HCV- l en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, NS5A-inhibitor. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor.
Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0045] innefattar de minst två DAA:erna en HCV-icke-nukleosid- eller HCV-icke- nukleotidpolymerasinhibitor och en HCV-NS5A-inhibitor. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan även vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0046] innefattar de minst två DAA:erna en HCV-nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och en HCV-NS5A-inhibitor. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med 10 15 20 25 30 36 HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0047] innefattar de minst två DAA:erna PSI-7977 och TMC-435. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0048] I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, innefattar de minst två DAA:erna TMC-435 och daclatasvir. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en behandlingsnaiv patient. Subjektet kan även vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV- genotyp 1, t.ex. HCV-genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0049] innefattar de minst två DAA:erna PSI-7977 och daclatasvir. Behandlingen kan I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. HCV-genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3. 10 15 20 25 30 37
[0050] I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, innefattar de minst två DAA:erna PSI-7977 och GS-5885. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan även vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0051] innefattar de minst två DAA:erna mericitabine och danoprevir. Behandlingen I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor.
Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan också vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. HCV-genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0052] I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, innefattar de minst två DAA:erna BMS-790052 och BMS-650032.
Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan även vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. HCV-genotyp 1b. Som ett icke- begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0053] I en annan utföringsform av denna aspekt av uppfinningen, innefattar de minst två DAA:erna INX-189, daclatasvir och BMS-791325. 10 15 20 25 30 38 Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Subjektet som behandlas kan, exempelvis, vara en HCV-behandlingsnaiv patient. Subjektet kan även vara en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls). Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med HCV-genotyp 1, t.ex. HCV-genotyp 1a. Som ett annat icke-begränsande exempel, är subjektet smittat med HCV-genotyp 3.
[0054] förfaranden för behandling av ett behandlingsnaivt subjekt med HCV-genotyp I en annan aspekt, presenterar den föreliggande uppfinningen 1-infektion, varvid förfarandet innefattar att administrera PSI-7977 och ribavirin till nämnda patient, och varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon till subjektet. Behandlingen kan vara, exempelvis och utan begränsning, i inte mer än 12 veckor, såsom 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor. Företrädesvis, varar behandlingen i 12 veckor. Behandlingen kan också vara i 8 veckor. Företrädesvis, är subjektet som behandlas smittat med genotyp 1a. Mer företrädesvis, är subjektet som behandlas en naiv patient som är smittad med genotyp 1a. Subjektet som behandlas kan också vara en behandlingsvan patient eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls), och/eller en som är smittad med HCV-genotyp 3. I ett exempel, varar behandlingen i 12 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 11 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 10 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 9 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med genotyp 1. I ett annat exempel, varar behandlingen i 8 veckor, och subjektet som behandlas är en naiv patient som är smittad med genotyp 1. Den föreliggande uppfinningen presenterar också PSI-7977 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav för användning i någon av de behandlingar som beskrivits för denna aspekt av uppfinningen. 10 15 20 25 30 39
[0055] föreliggande uppfinningen förfaranden för behandling av HCV-infektion, I en annan aspekt av uppfinningen, presenterar den varvid förfarandena innefattar att administrera minst två DAA:er och ribavirin till ett subjekt i behov därav under en tid som är tillräcklig för att uppnå en hållbart virologisk respons. Behandlingen inkluderar inte administration av interferon. Vilken som helst av DAA-kombinationerna som beskrivs häri kan användas. Tiden kan vara, till exempel inte mer än 8 veckor, eller företrädesvis, inte mer än 12 veckor.
[0056] generellt en komplett behandlingskur, d.v.s. ingen följande interferon- En behandlingskur enligt den föreliggande teknologin utgör innehållande kur är avsedd. En behandling eller användning, som beskrivs häri, inkluderar alltså generellt inte någon följande interferon-innehållande behandfing.
[0057] uppfinningen blir tydliga i den följande detaljerade beskrivningen. Det framgår Andra särdrag, syften och fördelar hos den föreliggande emellertid att den detaljerade beskrivningen enbart ska ses som en illustration, då föredragna utföringsformer av uppfinningen indikeras, och inte som en begränsning. Olika ändringar och modifikationer inom uppfinningens omfång kommer bli tydliga förfackmännen utifrån den detaljerade beskrivningen.
KORT BESKRIVNING AV FIGURERNA
[0058] förväntade hämmande effekter vid varierande koncentrationer av Förening 1 Figur 1 är ett 3D-ytdiagram som illustrerar avvikningar från och Förening 2 i en genotyp 1b-HCV-replikonanalys.
[0059] Förening 1 och Förening 2 uppvisade synergistiska, additiva eller Figur 2 är ett konturdiagram som visar koncentrationer vid vilka antagonistiska interaktioner i genotyp 1b-HCV-replikonanalysen.
[0060] förväntade hämmande effekter vid varierande koncentrationer av Förening 1 Figur 3 är ett 3D-ytdiagram som illustrerar avvikningar från och Förening 4 i en genotyp 1b-HCV-replikonanalys. 10 15 20 25 30 40
[0061] Förening 1 och Förening 4 uppvisade synergistiska, additiva eller Figur 4 är ett konturdiagram som visar koncentrationer vid vilka antagonistiska interaktioner i genotyp 1b-HCV-rep|ikonana|ysen.
[0062] som innehåller HCV-genotyp 1a-replikonkonstruktioner som överlever efter Figur 5A är ett stapeldiagram som visar procenthalten av celler tre veckors exponering av terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 2, terapeutisk agens 4, eller en kombination av några eller alla av dessa terapeutiska agenser i närvaron av G418.
[0063] överlevande 1a-H77-replikonceller som har odlats i närvaron av G418, och Figur 5B är ett annat stapeldiagram som visar procenthalten av två eller tre DAA-kombinationer, i ungefär tre veckor.
[0064] kombination därav i längtids-HCV-RNA-reduktionsanalyser med 1a-H77- Figur 5C skildrar effekten av Förening 1, Förening 4 och en replikoncellinjer.
[0065] en kombination därav i långtids-HCV-RNA-reduktionsanalyser med 1b-Con1- Figur 5D demonstrerar effekten av Förening 1, Förening 4 och replikoncellinjer.
[0066] Figur 6A visar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 2- DAA-kur utan ribavirin; varvid de 2 DAA:erna inkluderar Förening 1 (i kombination med ritonavir, d.v.s. Förening 1/r) och Förening 2.
[0067] Figur 6B illustrerar den förutsagda medianen och 90 °/°-igt konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 2- DAA-kur utan ribavirin; varvid de 2 DAA:erna inkluderar Förening 1 (i kombination med ritonavir, d.v.s. Förening 1/r) och Förening 4.
[0068] Figur 6C visar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 3- DAA-kur utan ribavirin; varvid de 3 DAA:erna inkluderar (i) Förening 1 (i kombination med ritonavir, d.v.s. Förening 1/r) , (ii) Förening 2 och (iii) Förening 4.
[0069] den observerade procenthalten hos subjekt med HCV-RNA som är lägre än Figur 7 visar exponering-responsmodellens förutsagda versus LOD över tid i en klinisk studie beskriven i exempel 1. 10 15 20 25 30 41
[0070] versus den observerade procenthalten hos subjekten med SVR12 i en annan Figur 8 demonstrerar exponering-responsmodellens förutsagda klinisk studie beskriven i exempel 2A.
[0071] Figur 9 visar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för SVR-halter vid olika behandlingstider med en 2-DAA-kur innehållande BMS-790052 och BMS-650032.
[0072] Figur 10 visar den förutsagda medianen för SVR-halter vid olika behandlingstider med en 3-DAA-kur innehållande Förening 1/r, Förening 4 och PSI-7977.
[0073] konfidensintervall för olika SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 1-DAA-kur innehållande PSI-7977 och ribavirin.
[0074] Figur 12 skildrar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 2- DAA-kur innehållande daclatasvir (BMS-790052) 60 mg QD och PSI-7977 400 mg QD.
[0075] konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 2- DAA-kur innehållande TMC-435 150 mg QD och PSI-7977 400 mg QD.
[0076] Figur 14 illustrerar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 2- DAA-kur innehållande danoprevir 100 mg BID och mercitabine 750 mg BID.
[0077] konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 2- DAA-kur innehållande GS-9190 (tegobuvir) 30 mg BID + GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD.
[0078] konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för de följande DAA-kombinationskurerna: (1) GS-9451 200 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; (2) GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; och (3) GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI- 7977) 400 mg QD.
Figur 11 visar den förutsagda medianen och 90 %-igt Figur 13 visar den förutsagda medianen och 90 %-igt Figur 15 skildrar den förutsagda medianen och 90 %-igt Figur 16 visar den förutsagda medianen och 90 %-igt 10 15 20 25 42
[0079] konfidensintervall för SVR-procenthalten vid olika behandlingstider för en 2- DAA-kur innehållande TMC-435 150 mg QD och daclatasvir (BMS-790052) 60 mg QD.
Figur 17 visar den förutsagda medianen och 90 %-igt DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN
[0080] terapeutisk agens 1 till ett subjekt. Terapeutisk agens 1 är Förening 1 / N Q O Oïfiwn N\ N 3,/ O i / H N ( acceptabelt salt därav. Förening 1 är också känd som (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(cyklopropylsulfonyl)-6-(5-metylpyrazin-2- karboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-yloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadekahydrocyklopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyklopentadekin-14a- De föreliggande förfarandena kan inkludera att administrera ) eller ett farmaceutiskt karboxamid. Förening 1 är en potent HCV-proteasinhibitor. Syntesen och formuleringen av Förening 1 beskrivs i den amerikanska patentansökan med publiceringsnummer US 2010/0144608, den amerikanska provisoriska ansökan med ansökningsnummer US 61/339,964 som lämnades in den 10 mars 2010, och den amerikanska patentansökan med publiceringsnummer US 2011/0312973 som lämnades in den 8 mars 2011. Alla av dessa ansökningar är i helhet inkorporerade häri genom referens. Terapeutisk agens 1 inkluderar olika salter av Förening 1. Terapeutisk agens 1 kan administreras i vilken lämplig mängd som helst, såsom, till exempel, i doser i omrädet frän cirka 0,01 till cirka 50 mg/kg kroppsvikt, alternativt från cirka 0,1 10 15 20 25 43 till cirka 25 mg/kg kroppsvikt. Som ett icke-begränsande exempel, kan terapeutisk agens 1 administreras i en total daglig dosmängd i området från cirka 50 mg till cirka 250 mg, företrädesvis från cirka 100 mg till cirka 250 mg, och inkluderar, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 50 mg, cirka 75 mg, cirka 100 mg, cirka 125 mg, cirka 150 mg, cirka 175 mg, cirka 200 mg, cirka 225 mg, cirka 250 mg och lämpliga mängder däremellan.
[0081] företrädesvis med terapeutisk agens 1 för att förbättra farmakokinetiken hos Ritonavir eller annan cytokrom-P-450-inhibitor samadministreras Förening 1.
[0082] De föreliggande förfarandena kan inkludera att administrera terapeutisk agens 2 till ett subjekt. Terapeutisk agens 2 är Förening 2 eller ett salt därav. o äwåo Nusozcflg 0/ Förening 2
[0083] Förening 2 är också känd som N-(6-(3-tert-butyl-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-metoxifenyl)naftalen-2-yl)metansulfonamid.
Såsom beskrivs i, exempelvis, den internationella publikationen WO 2009/039127, inkluderar terapeutisk agens 2 olika salter av Förening 2, såsom natriumsalter, kaliumsalter och kolinsalter. Terapeutisk agens 2 inkluderar också kristallina former av Förening 2 och dess salter såsom solvat, hydrat och lösningsmedelsfria kristallina former av Förening 2 och dess salter. Kompositioner innefattande terapeutisk agens 2 kan beredas såsom beskrivs i, exempelvis, den internationella publikationen WO 2009/039127 som är inkorporerad häri genom referens.
[0084] särskild kristallin form av Förening 2. I vissa utföringsformer, administreras Terapeutisk agens 2 kan administreras som en fri syra, salt eller terapeutisk agens 2 som ett natriumsalt. Terapeutisk agens 2 kan 10 15 20 25 44 administreras i vilken lämplig mängd som helst, såsom, till exempel, i doser i området från cirka 5 mg/kg till cirka 30 mg/kg. Som ett icke-begränsande exempel, kan terapeutisk agens 2 administreras i en total daglig dosmängd i området från cirka 300 mg till cirka 1800 mg, eller från cirka 400 mg till cirka 1600 mg, eller från cirka 600 mg till cirka 1800 mg, eller från 800 mg till 1600 mg eller vilken mängd som helst däremellan. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 2 cirka 600 mg. l vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 2 cirka 800 mg. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 2 cirka 1200 mg. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 2 cirka 1600 mg.
[0085] terapeutisk agens 3 eller ett salt därav till ett subjekt. Terapeutisk agens 3 är De föreliggande förfarandena kan inkludera att administrera Förening 3 eller ett salt därav.
Förening 3
[0086] Förening 3 är också känd som (E)-N-(4-(3-tert-butyl-5-(2,4- dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-metoxistyryl)fenyl)metansulfonamid.
Såsom beskrivs i, till exempel, den internationella publikationen WO 2009/039127, inkluderar terapeutisk agens 3 olika salter av Förening 3, såsom natriumsalter, kaliumsalter och kolinsalter. Terapeutisk agens 3 inkluderar också kristallina former av Förening 3 och dess salter såsom solvat, hydrat och lösningsmedelsfria kristallina former av Förening 3 och dess salter. Kompositioner innefattande terapeutisk agens 3 kan beredas 10 15 20 25 45 såsom beskrivs i, exempelvis, den internationella publikationen WO 2009/039127 som är inkorporerad häri genom referens.
[0087] särskild kristallin form av Förening 3. I vissa utföringsformer, administreras Terapeutisk agens 3 kan administreras som en fri syra, salt eller terapeutisk agens 3 som ett kaliumsalt. Terapeutisk agens 3 kan administreras i vilken lämplig mängd som helst, såsom, till exempel, i doser i området från cirka 0,5 mg/kg till cirka 15 mg/kg, eller från cirka 1 mg/kg till cirka 10 mg/kg. Som icke-begränsande exempel, kan terapeutisk agens 3 administreras i en total daglig dosmängd i området från cirka 100 mg till cirka 600 mg. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 3 cirka 300 mg. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 3 cirka 320 mg. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 3 cirka 400 mg. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 3 cirka 600 mg.
[0088] terapeutisk agens 4 eller ett salt därav till ett subjekt. Terapeutisk agens 4 är De föreliggande förfarandena kan inkludera att administrera Förening 4 eller ett salt därav. 0 š /\ Förening 4
[0089] Förening 4 är också känd som dimetyl(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)- 2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-tert-butylfenyl)pyrrolidin-2,5,diyl)bis(4,1- fenylen)bis(azanediyl)bis(oxometylen)bis(pyrrolidin-2,1-diyl)bis(3-metyl-1- oxobutan-2,1-diyl)dikarbamat. Förening 4 kan beredas såsom beskrivs i, till exempel, den amerikanska publikationen US 2010/0317568, vilken är inkluderad häri genom referens.
[0090] saltform. Terapeutisk agens kan administreras i vilken lämplig mängd som Terapeutisk agens 4 kan administreras som en fri syra elleri 10 15 20 25 30 46 helst, såsom, till exempel, i doser i området från cirka 0,1 mg/kg till cirka 200 mg/kg kroppsvikt, eller från cirka 0,25 mg/kg till cirka 100 mg/kg, eller från cirka 0,3 mg/kg till cirka 30 mg/kg. Som icke-begränsande exempel, kan terapeutisk agens 4 administreras i en total daglig dosmängd i området från cirka 5 mg till cirka 300 mg, eller från cirka 25 mg till cirka 200 mg, eller från cirka 25 mg till cirka 50 mg, eller vilken mängd som helst däremellan. I vissa utföringsformer är den totala dagliga dosmängden av terapeutisk agens 4 cirka 25 mg.
[0091] ribavirin, eller ett proläkemedel (eng: pro-drug) därav, i samma eller separata De minst två DAA:erna kan också samadministreras med farmaceutiska kompositioner. Ribavirin kan inkludera vilken lämplig form eller formulering av ribavirin som helst. Exempelformuleringar av ribavirin inkluderar COPEGUS®, REBETOL® och RIBASPHERE®. Ett exempel- proläkemedel av ribavirin är taribavirin som har det kemiska namnet 1-ß-D- ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboxamidin_ Ribavirin och taribavirin kan administreras i enlighet med ribavirin- och taribavirinadministration som är välkänd inom området. I vissa utföringsformer administreras COPEGUS® eller REBETOL® i en daglig dosmängd i området från cirka 500 mg till cirka 1500 mg i en dos eller i delade doser. I vissa utföringsformer administreras COPEGUS® eller REBETOL® i en daglig dosmängd på cirka 800 mg. I vissa utföringsformer administreras REBETOL® i en daglig dosmängd på cirka 1000 mg. I vissa utföringsformer administreras COPEGUS® eller REBETOL® i en daglig dosmängd på cirka 1200 mg. I vissa utföringsformer administreras REBETOL® i en daglig dosmängd på cirka 1400 mg. Lämpliga doser av ribavirin beror på subjektets vikt, exempelvis cirka 1000-1200 mg. Lämpliga doser av ribavirin inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 400 mg till cirka 1400 mg per dag, alternativt från cirka 800 mg till cirka 1400 mg per dag, alternativt från cirka 400 mg till cirka 1200 mg, alternativt från cirka 800 mg till cirka 1200 mg.
[0092] behandling av HCV inkluderar ett interferonbehandlingsförlopp, t.ex.
Den gängse vårdstandarden (eng: standard of care, SOC) vid pegylerad interferon (t.ex. pegylerad interferon-alfa-2a eller pegylerad interferon-alfa-2b, såsom PEGASYS från Roche eller PEG-INTRON från 10 15 20 25 30 47 Schering-Plough) och det antivirala läkemedlet ribavirin (t.ex. COPEGUS från Roche, REBETOL från Schering-Plough eller RIBASPHERE från Three Rivers Pharmaceuticals) . Behandlingen varar ofta i 24-48 veckor, beroende på hepatit C-virusgenotyp. Andra interferoner inkluderar, men är inte begränsade till, interferon-alfa-2a (t.ex. Roferon-A från Roche), interferon- alfa-2b (t.ex. lntron-A från Schering-Plough), och interferon-alfakon-1 (konsensusinterferon) (t.ex. lnfergen från Valeant). Mindre än 50 % av patienterna med kronisk HCV-infektion med genotyp 1-virus svarar på denna terapi. Därtill har interferonterapi många biverkningar som hindrar patientvänlighet och som resulterar i prematurt avbrott av behandlingen.
[0093] krävande, och kan leda till tillfälligt handikapp i vissa fall. En väsentlig andel Den interferon/ribavirin-baserade behandlingen kan vara fysiskt av patienterna upplever ett spektrum (eng: panoply) av biverkningar som sträcker sig från ett influensaliknande syndrom (det vanligaste upplevs under några dagar efter veckovis interferonlnjektion) till allvarliga ogynnsamma åkommor som inkluderar anemi, kardiovaskulära åkommor och psykiatriska problem som självmord eller suicidala föreställningar. Det sistnämnda förvärras generellt av fysiologisk stress som upplevs av patienten. Ribavirin har också ett antal biverkningar, som inkluderar anemi, hög pillerbörda (eng: high pil/ burden) (t.ex. 5-6 tabletter om dagen delat BID) och teratogenicitet som begränsar användningen för kvinnor i barnafödande ålder.
[0094] av HCV-infektion utan användning av interferon och under en kortare De föreliggande förfarandena tillhandahåller effektiv behandling tidsperiod, såsom en behandlingstid av inte mer än tolv veckor, alternativt inte mer än elva veckor, alternativt inte mer än tio veckor, alternativt inte mer än nio veckor, alternativt inte mer än åtta veckor, alternativt inte mer än sju veckor, alternativt inte mer än sex veckor, alternativt inte mer än fem veckor, alternativt inte mer än fyra veckor, eller alternativt inte mer än tre veckor.
[0095] teknologin förfaranden för att behandla HCV-infektion hos ett subjekt I vissa utföringsformer, tillhandahåller den föreliggande innefattande att administrera minst två DAA:er med ribavirin i frånvaron av interferon under en tid av inte mer än tolv veckor, alternativt inte mer än åtta veckor. Med andra ord, exkluderar de föreliggande förfarandena interferon, 10 15 20 25 30 48 eller subjektet tar inte emot interferon under behandlingstiden. De minst två DAA:erna kan samadministreras eller kan administreras oberoende av varandra (med samma eller olika doseringsfrekvenser) och kan administreras en gång per dag, alternativt två gånger per dag, alternativt tre gånger per dag.
[0096] daglig administration av två eller flera DAA:er, varvid en första DAA kan I vissa utföringsformer, innefattar behandlingsförfarandena administreras en gång per dag, två gånger per dag, eller tre gånger per dag, och en andra DAA kan administreras en gång per dag, två gånger per dag, eller tre gånger per dag. I vissa utföringsformer kan en tredje DAA administreras en gång per dag, två gånger per dag, eller tre gånger per dag.
DAA:erna kan samadministreras eller administreras vid olika tider eller med olika frekvenser. I förfarandena administreras minst två DAA:er och ribavirin företrädesvis i mängder som är effektiva för att tillhandahålla ett önskat effektivitetsmått hos subjektet. Företrådesvis har behandlingen reducerade biverkningarjämfört med interferoninnehållande behandlingar.
[0097] föreliggande förfarandena för HVC-behandling. Ett sådant mått är snabb Olika mått kan användas för att uttrycka effektivitet hos de virologisk respons (eng: rapid virological response, RVR), som innebär att HCV inte är detekterbart hos subjektet efter 4 veckor av behandling, till exempel, efter 4 veckor av administration av två eller flera DAA:er och ribavirin. Ett annat mått är tidig virologisk respons (eng: early virological response, EVR), som innebär att subjektet har >2log10-reduktion i virologisk belastning efter 12 veckors behandling. Ett annat mått är komplett EVR (eng: complete EVR, cEVR), som innebär att HCV inte är detekterbart i subjektets serum efter 12 veckors behandling. Ett annat mått är utökad RVR (eng: extended RVR, eRVR), som innebär att både RVR och cEVR uppnås, d.v.s.
HCV går inte att detektera vid vecka 4 och 12. Ett annat mått är närvaron eller frånvaron av ett detekterbart virus vid slutet av terapin (eng: end of therapy, EOT). Ett annat mått är SVR, som häri innebär att virus inte är detekterbart vid slutet av terapin och under minst 8 veckor efter slutet av terapin (SVR8); företrädesvis, är viruset inte detekterbart vid slutet av terapin och under minst 12 veckor efter terapins slut (SVR12); mer företrädesvis, är viruset inte 10 15 20 25 30 49 detekterbart vid slutet av terapin och under minst 16 veckor efter terapins slut (SVR16); och mest företrädesvis, är viruset inte detekterbart vid slutet av terapin och under minst 24 veckor efter terapins slut (SVR24). SVR24 är ofta ansedd som en funktionell definition av ett botemedel; och en hög SVR-grad vid mindre än 24 veckor efter behandling (t.ex. SVR8 eller SVR12) kan vara förebådande för en hög SVR24-grad. På samma sätt kan en hög SVR-grad vid mindre än 12 veckor efter behandling (t.ex. SVR4 eller SVR8) vara förebådande för en hög SVR12-grad. En hög EOT-grad (t.ex. vid vecka 8 eller vecka 12) kan också vara indikativ för en signifikant SVR12- eller SVR24-grad.
[0098] DAA:erna och ribavirin och/eller tiden för behandlingskuren av de två eller flera DAA:erna och ribavirin effektiv(a) för att tillhandahålla en RVR hos ett subjekt, eller en EVR hos ett subjekt, eller en cEVR hos ett subjekt, eller en eRVR hos ett subjekt, eller en frånvaro av detekterbart virus vid EOT hos ett I vissa utföringsformer, är mängderna av de två eller flera subjekt. l vissa utföringsformer, innefattar de föreliggande förfarandena att behandla en population av subjekt med en HCV-infektion (t.ex. behandlingsnaiva subjekt), och förfarandena innefattar att administrera minst två DAA:er och ribavirin till subjekten under en tid av inte mer än 12 veckor, eller under en annan tid som beskrivs häri, varvid de minst två DAA:erna och ribavirin administreras till subjekten i mängder som är effektiva för att tillhandahålla en SVR (t.ex. SVR efter 8 veckor efter behandlingen, eller SVR efter 24 veckor efter behandlingen) hos minst cirka 70 % av populationen, alternativt minst cirka 75 % av populationen, alternativt minst cirka 80 % av populationen, alternativt minst cirka 85 % av populationen, alternativt minst cirka 90 % av populationen, alternativt minst cirka 95 % av populationen, alternativt minst cirka 100 % av populationen. I vissa utföringsformer, innefattar de föreliggande förfarandena att behandla en population av lFN- vana subjekt (t.ex. sådana som inte svarar på interferon) med en HCV- infektion, och förfarandena innefattar att administrera minst två DAA:er och ribavirin till subjekten under en tid av inte mer än 12 veckor, eller under en annan tid som beskrivs häri, varvid de minst två DAA:erna och ribavirin administreras till subjekten i mängder som är effektiva för att tillhandahålla en 10 15 20 25 30 50 SVR (t.ex. SVR efter 8 veckor efter behandlingen, eller SVR efter 24 veckor efter behandlingen) hos minst cirka 50 % av populationen, alternativt minst cirka 55 % av populationen, alternativt minst cirka 60 % av populationen, alternativt minst cirka 65 % av populationen. I vissa utföringsformer, är mängden av DAA:er och ribavirin och behandlingstiden effektiva för att tillhandahålla ett eller flera av en SVR (t.ex. SVR efter 8 veckor efter behandlingen, eller SVR efter 24 veckor efter behandlingen) , en RVR, en EVR, en cEVR, en eRVR, eller en frånvaro av detekterbart virus vid EOT, hos minst cirka 50 % av populationen, alternativt minst cirka 55 % av populationen, alternativt minst cirka 60 % av populationen, alternativt minst cirka 65 % av populationen, alternativt minst cirka 70 % av populationen, alternativt minst cirka 75 % av populationen, alternativt minst cirka 80 % av populationen, alternativt minst cirka 85 % av populationen, alternativt minst cirka 90 % av populationen, alternativt minst cirka 95 % av populationen, alternativt minst cirka 100 % av populationen. Till exempel, innefattar de föreliggande förfarandena att administrera minst två DAA:er och ribavirin i mängder och under tider som är effektiva för att tillhandahålla en SVR (t.ex.
SVR efter 8 veckor efter behandlingen, eller SVR efter 24 veckor efter behandlingen) hos ett subjekt. I vissa utföringsformer, tillhandahåller den föreliggande teknologin en SVR (t.ex. SVR efter 8 veckor efter behandlingen, eller SVR efter 24 veckor efter behandlingen) hos minst cirka 50 % av populationen, alternativt minst cirka 55 % av populationen, hos minst cirka 60 % av populationen, företrädesvis hos minst cirka 65 % av populationen, företrädesvis hos minst cirka 70 % av populationen, företrädesvis hos minst cirka 75 % av populationen, mer företrädesvis hos minst cirka 80 % av populationen, och mest företrädesvis hos minst cirka 90 % av patienterna som behandlas. I vissa utföringsformer, tillhandahåller en behandling enligt den föreliggande teknologin en RVR eller en nivå av HCV-RNA i blodflödet som inte går att detektera vid fyra (4) veckors behandling (företrädesvis jämte en SVR).
[0099] inte begränsad till, en proteasinhibitor, en HCV-polymerasinhibitor, en HCV- NS5A-inhibitor, en HCV-NS3B-inhibitor, en HCV-NS4A-inhibitor, en HCV- Ett DAA enligt den föreliggande teknologin inkluderar, men är 10 15 20 25 30 51 NS5B-inhibitor, en HCV-ingångsinhibitor (eng: HCV entry inhibitor), en cyklofilininhibitor, en CD81-inhibitor, eller en intern ribosomingångsplatsinhibitor (eng: internal ribosome entry site inhibitor).
HCV-polymerasinhibitorn kan vara en nukleosidpolymerasinhibitor eller en icke-nukleosidpolymerasinhibitor. HCV-polymerasinhibitorn kan vara en nukleotidpolymerasinhibitor eller en icke-nukleotidpolymerasinhibitor.
[0100] I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl- 201335 och Bl-207127. I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er GS-5885 och GS-9451. I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS 650032 (asunaprevir). I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir.
[0101] kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med ribavirin, och under en Det var oväntat att en interferonfri behandling som använder en tid av inte mer än 12 veckor, kan uppnå en signifikant SVR. I vissa fall, kan en sådan behandling uppnå en SVR hos minst 75 % av patienterna, och i vissa 10 15 20 25 30 52 fall, kan en sådan behandling uppnå en SVR hos minst 85 % av patienterna, och i särskilda fall, kan en sådan behandling uppnå en SVR hos minst 90 % av patienterna. Det var också oväntat att en sådan behandling kunde uppnå signifikant viral suppression även vid 4 veckor efter behandlingen. I vissa utföringsformer, skulle kunna den interferonfria behandlingen som använder en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med ribavirin, och under en tid av inte mer än 12 veckor, uppnå en signifikant SVR hos sådana som inte svarar på interferon, till exempel, kan en sådan behandling uppnå en SVR hos minst cirka 50 % av patienterna i en population av sådana som inte svarar på interferon, företrädesvis minst cirka 60 % av patienterna i en population av sådana som inte svarar på interferon, mer företrädesvis minst cirka 65 % av patienterna i en population av sådana som inte svarar på interferon.
[0102] ett förfarande för att behandla en HCV-infektion, innefattande att administrera Således presenterar den föreliggande teknologin, i en aspekt, en effektiv mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patient i behov därav. Behandlingen varar i 8 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon.
DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser. Patienten som behandlas kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3. Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner.
Varje DAA kan väljas från HCV-proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV- polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor 10 15 20 25 30 53 och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV- NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosid- eller -nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke-nukleosid eller - nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt 10 15 20 25 30 54 därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BI- 201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052 (daclatasvir). l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir).
I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er INX- 189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er 10 15 20 25 30 55 TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, Förening 1 (med ritonavir) och Förening 4. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattarförfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen.
I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annat DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin. I vilken aspekt som helst, utföringsform och exempel som helst av denna applikation, kan 250 mg BID användas för Förening 2 istället för 400 mg BID; varvid det upptäcktes oväntat att en ökande mängd bindemedel (t.ex. copovidone) i en fast formulering av Förening 2 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav), kan biotillgängligheten hos Förening 2 (eller nämnda salt) förbättras signifikant så att 250 mg Förening 2 (eller nämnda salt) i den förbättrade formuleringen var bioekvivalent till 400 mg Förening 2 (eller nämnda salt) i originalformuleringen.
[0103] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett 10 15 20 25 30 56 mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari 7 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas bland HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två 10 15 20 25 30 57 eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två 10 15 20 25 30 58 eller flera DAA:er Bl-201335 och B|-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er lNX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS-5885. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, Förening 1 (med ritonavir) och Förening 4. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin.
I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattarförfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar 10 15 20 25 30 59 förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0104] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari 6 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten som behandlas kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3. Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV-proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A- inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- 10 15 20 25 30 60 nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV- proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke-nukleosid- eller -nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- NS5A-inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosid- eller - nukleotidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett 10 15 20 25 30 61 annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BI-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS-5885. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, Förening 1 (med ritonavir) och Förening 4. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n 10 15 20 25 30 62 istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin.
I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0105] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari 5 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot 10 15 20 25 30 63 andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Ti|l exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke-nukleosid- eller - nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av 10 15 20 25 30 64 Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel 10 15 20 25 30 65 innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0106] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varar i 4 10 15 20 25 30 66 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en 10 15 20 25 30 67 kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat 10 15 20 25 30 68 exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885.. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 10 15 20 25 30 69 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0107] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patient i behov därav. Behandlingen varari 3 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en 10 15 20 25 30 70 HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar 10 15 20 25 30 71 kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat 10 15 20 25 30 72 exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0108] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari 24 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en 10 15 20 25 30 73 kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosid- eller - nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller 10 15 20 25 30 74 ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä ellerflera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat 10 15 20 25 30 75 exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. l ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gäng dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0109] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari området från 13 till 23 veckor (t.ex. är behandlingstiden vald bland 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 23 veckor) och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser. Patienten som behandlas kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en 10 15 20 25 30 76 som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3. Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV- genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV-proteasinhibitorer, HCV- polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke-nukleosid- eller - 10 15 20 25 30 77 nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett 10 15 20 25 30 78 annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. l ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger 10 15 20 25 30 79 dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0110] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patient i behov därav. Behandlingen varari 12 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två 10 15 20 25 30 80 nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera 10 15 20 25 30 81 DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS-5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient I behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gäng dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, 10 15 20 25 30 82 innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen.
Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0111] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari 11 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, 10 15 20 25 30 83 eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller 10 15 20 25 30 84 ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er lNX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället 10 15 20 25 30 85 för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0112] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari 10 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot 10 15 20 25 30 86 andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Ti|l exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av 10 15 20 25 30 87 Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä ellerflera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av tvä eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av tvä eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel 10 15 20 25 30 88 innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0113] förfarande för att behandla HCV innefattande att administrera en effektiv I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin ett mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patienti behov därav. Behandlingen varari 9 10 15 20 25 30 89 veckor och inkluderar inte administration av någon interferon. DAA:erna och ribavirin kan administreras vid samma eller olika doseringsfrekvenser.
Patienten kan vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, som inkluderar men inte är begränsad till en som återfaller, en som svarar delvis på interferon, eller en som inte svarar på interferon (t.ex. en som inte svarar alls på interferon), eller en patient som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller HCV-genotyp 1b; eller HCV-genotyp 2 eller 3.
Behandlingen enligt denna aspekt av teknologin kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. DAA:erna kan administreras ungefär vid samma tid eller vid olika tider, och kan samformuleras i en enda formulering eller formuleras i olika kompositioner. Varje DAA kan väljas från HCV- proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor). Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en HCV-NS5A-inhibitor. Till exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst två HCV-polymerasinhibitorer (t.ex. en kombination av minst två nukleosidpolymerasinhibitorer, eller en kombination av minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosid- eller - nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst två icke- nukleosidpolymerasinhibitorer). Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er var en kombination av minst två HCV-proteasinhibitorer.Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en 10 15 20 25 30 90 kombination av minst två HCV-NS5A-inhibitorer. Till exempel, kan kombinationen av minst två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-polymerasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor (t.ex. en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor och minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A- inhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-NS5A-inhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor). I ett exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 2 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 3 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 2 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel, är kombinationen av två eller flera DAA:er en kombination av Förening 1 (eller ett salt därav), Förening 3 (eller ett salt därav) och Förening 4 (eller ett salt därav). Förening 1 (eller ett salt därav) kan samformuleras med ritonavir. I ett annat exempel av denna aspekt av teknologin innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och PSI-938. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och TMC-435. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er TMC-435 och daclatasvir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er BMS-790052 och BMS-650032. l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885, GS-9190 och GS-9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er Bl-201335 och Bl-207127. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er telaprevir och VX-222. I ett annat 10 15 20 25 30 91 exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 och GS- 9451. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er danoprevir (med ritonavir) och R7128. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-790052. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och BMS-650032 (asunaprevir). l ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS- 790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189 och BMS-650032 (asunaprevir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) och BMS-790052 (daclatasvir). I ett annat exempel innefattar kombinationen av två ellerflera DAA:er mericitabine och danoprevir. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er INX-189, daclatasvir och BMS-791325. I ett annat exempel innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er PSI-7977 och GS- 5885. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera en effektiv mängd av PSI-7977 till en patient i behov därav som den enda DAA:n istället för två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 200 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 25 mg Förening 4 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 eller 250 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 en gång dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 2 två gånger dagligen. I ett annat exempel, innefattar förfarandet att administrera 100 eller 150 mg Förening 1 tillsammans med 10 15 20 25 30 92 100 g ritonavir en gång dagligen, 25 mg Förening 4 en gång dagligen, och 400 mg Förening 3 två gånger dagligen. Ribavirin kan administreras baserat på patientens vikt, och i många fall, 1000 till 1200 mg delat två gånger dagligen. Annan DAA eller andra DAA:er kan också inkluderas i behandlingskuren enligt denna aspekt av teknologin.
[0114] teknologin interferonfri behandling innefattande att dagligen administrera två I en annan utföringsform, tillhandahåller den föreliggande DAA:er med ribavirin, varvid de två DAA:erna inkluderar en HCV- polymerasinhibitor, till exempel PSI-7977, och en NS5A-inhibitor, till exempel BMS-790052, under en tid av inte mer än tolv veckor (t.ex. inte mer än elva veckor), företrädesvis inte mer än åtta veckor.
[0115] teknologin ett förfarande för att behandla hepatit C-virusinfektion hos ett I vissa utföringsformer, tillhandahåller den föreliggande subjekt innefattande att dagligen administrera en HCV-proteasinhibitor och en HCV-polymerasinhibitor till subjektet i frånvaron av interferon under en tid av inte mer än tolv veckor, företrädesvis inte mer än åtta veckor. I vissa utföringsformer, samadministreras ritonavir (eller en ekvivalent därav) med en eller flera proteasinhibitorer för att förbättra farmakokinetiken hos proteasinhibitorn eller proteasinhibitorerna. Behandlingen innefattar vidare att administrera ribavirin till patienten. I vissa utföringsformer, är HCV- polymerasinhibitorn minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor eller minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor. I vissa utföringsformer kan både en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och en icke- nukleosidpolymerasinhibitor administreras.
[0116] häri kan användas för att behandla en behandlingsnaiv patient eller en Förfarandena enligt den föreliggande teknologin som beskrivs behandlingsvan patient. Behandlingsvana patienter inkluderar sådana som inte svarar på interferon, sådana som svarar delvis (patienter vars HCV-RNA- nivåer sjönk men aldrig blev detekterbara), och sådana som återfaller (patienter som uppnådde nivåer av HCV-RNA som inte kunde detekteras under terapin men som återkom). Förfaranden enligt den föreliggande teknologin kan också användas för att behandla patienter som inte är kandidater för interferonbehandling. Patienter som inte är kandidater för 10 15 20 25 30 93 interferonbehandling inkluderar, men är inte begränsade till, en eller flera av de följande grupperna: patienter som är intoleranta mot interferon, patienter som vägrar ta interferonbehandling, patienter med medicinska villkor som hindrar dem från att ta interferonbehandling, och patienter som har en ökad risk för biverkningar eller infektion genom att ta interferon.
[0117] inhibitor, t.ex. ritonavir, antingen i samma eller i en separat farmaceutisk I vissa utföringsformer, administreras en cytokrom-P450- komposition som proteasinhibitorn (t.ex. Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav)) för att förbättra farmakokinetiken. En cytokrom-P450- inhibitor reducerar metabolismen av vissa proteasinhibitorer, såsom Förening 1, och förbättrar därmed farmakokinetiken och biotillgängligheten hos proteasinhibitorn, till exempel Förening 1. Mer företrädesvis, är Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav) samformulerat med ritonavir i samma dosform. Andra cytokrom-P450-inhibitorer, såsom cobicistat, kan också administreras istället för ritonavir, för att förbättra farmakokinetiken hos Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav).
[0118] samadministeras med DAA:er, antingen i följd eller samtidigt, i samma eller Cytokrom-P450-inhibitorer, såsom ritonavir, kan olika kompositioner. I vissa utföringsformer, administreras cytokrom-P450- inhibitorerför att förbättra farmakokinetiken hos minst en av DAA:erna. Utan att binda sig till någon teori, kan en cytokrom-P450-inhibitor och reducera utveckling av resistenta strängar av HCV då den samadministreras med ett DAA, och därmed bidrar till effektivitet i form av kortare behandling. I vissa utföringsformer, samadministreras ritonavir med terapeutisk agens 1. I vissa utföringsformer, samadministreras ritonavir med terapeutisk agens 1 i samma kompositioner.
[0119] teknologin ett förfarande för att behandla HCV-infektion innefattande att I vissa utföringsformer, tillhandahåller den föreliggande administrera minst en proteasinhibitor och minst en HCV-polymerasinhibitor och ribavirin under ett behandlingsförlopp av inte mer än, eller mindre än, åtta veckor i frånvaro av interferon. I vissa utföringsformer, är HCV- polymerasinhibitorn Förening 1 (eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav). 10 15 20 25 30 94
[0120] teknologin ett förfarande för att behandla HCV-infektion utan att använda I vissa utföringsformer, tillhandahåller den föreliggande interferon, varvid förfarandet innefattar att administrera minst två DAA:er och ribavirin till en patient i behov av en sådan behandling, varvid de minst två DAA:erna inkluderar minst en proteasinhibitor och minst en HCV- polymerasinhibitor. I vissa utföringsformer, inkluderar de minst två DAA:erna terapeutisk agens 1 med minst en HCV-polymerasinhibitor. I vissa utföringsformer, är HCV-polymerasinhibitorn minst en icke- nukleosidpolymerasinhibitor. I vissa utföringsformer, är icke- nukleosidpolymerasinhibitorn terapeutisk agens 2 eller terapeutisk agens 3 eller en kombination därav.
[0121] teknologin ett förfarande för att behandla HCV-infektion utan att använda I vissa utföringsformer, tillhandahåller den föreliggande interferon, varvid förfarandet innefattar att administrera en HCV- proteasinhibitor, företrädesvis terapeutisk agens 1, med minst en HCV-NS5A- inhibitor till en patient i behov av en sådan behandling. I vissa utföringsformer, är NS5A-inhibitorn terapeutisk agens 4.
[0122] I vissa utföringsformer av den föreliggande teknologin, tillhandahålls ett förfarande för att behandla en HCV-infektion utan att använda interferon, varvid förfarandet innefattar att administrera minst tre DAA:er och ribavirin till ett subjekt i inte mer än 8 veckor utan att administrera interferon. De minst tre DAA:erna kan vara minst en proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor, och minst en NS5A-inhibitor. I en föredragen utföringsform, är den minst enda proteasinhibitorn terapeutisk agens 1, den minst enda polymerasinhibitorn terapeutisk agens 2 eller terapeutisk agens 3, och den minst enda NS5A-inhibitorn terapeutisk agens 4.
[0123] begränsade till, terapeutisk agens 1, telaprevir (Vertex), boceprevir (Merck), Bl-201335 (Boehringer lngelheim), GS-9451 (Gilead), och BMS-650032 (BMS). Andra lämpliga proteasinhibitorer inkluderar, men är inte begränsade till, ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL- 181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), danoprevir (RG7227/lTMN-191, Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 Föredragna HCV-proteasinhibitorer inkluderar, men är inte 10 15 20 25 30 95 (ldenix), |DX-316 (ldenix), IDX-320 (ldenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), eller en kombination därav.
[0124] användning i den föreliggande teknologin inkluderar, men är inte begränsade till, terapeutisk agens 2, terapeutisk agens 3, GS-9190 (Gilead), Bl-207127 (Boehringer lngelheim), och VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem).
Föredragna nukleotid-HCV-polymerasinhibitorer inkluderar, men är inte begränsade till, PSI-7977 (Pharmasset), och PSI- 938 (Pharmasset). Andra lämpliga och icke-begränsande exempel pä lämpliga HCV- polymerasinhibitorer inkluderar ANA-598 (Anadys), Bl-207127 (Boehringer lngelheim), BlLB-1941 (Boehringer lngelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (ldenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), |DX- 102 (ldenix), IDX-184 (ldenix), lNX-189 (lnhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/vertex), ALS-2158 (Alios BiopharmaNertex), eller en kombination därav. En polymerasinhibitor kan vara en nukleosidpolymerasinhibitor, säsom GS-6620 (Gilead), IDX-102 (ldenix), lDX-“l84 (ldenix), INX-189 (lnhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharmaNertex), ALS-2158 (Alios BioPharmaNertex), eller en kombination därav. En polymerasinhibitor kan också bara en icke-nukleosidpolymerasinhibitor, säsom PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), B|-207127 (Boehringer lngelheim), B|LB-1941 (Boehringer lngelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (ldenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), eller en kombination därav.
Föredragna icke-nukleosid-HCV-polymerasinhibitorer för 10 15 20 25 30 96
[0125] Föredragna N85A-inhibitorer inkluderar, men är inte begränsade till, terapeutisk agens 4, BM8-790052 (BM8) och 68-5885 (6i|ead). Icke- begränsande exempel av lämpliga N85A-inhibitorer inkluderar GSK62336805 (6laxo8mithKline), ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BM8-790052 (BMS), BM8-824393 (BMS), 68-5885 (6ilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics) eller en kombination därav.
[0126] Icke-begränsande exempel pä lämpliga cyklofilininhibitorer inkluderar alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-811 (Novartis), 8CY-635 (Scynexis), eller en kombination därav.
[0127] Icke-begränsande exempel pä lämpliga HCV-ingängsinhibitorer inkluderar ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), eller en kombination därav.
[0128] de föreliggande förfarandena inkluderar, men är inte begränsade till, AP- H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (N85A-inhibitor), A-689 (Arrow Therapeutics) (N85A-inhibitor), lNX08189 (lnhibitex) (polymerasinhibitor), ITMN-191 (lntermune/Roche), N83/4A-proteasinhibitor), VBY-376 (proteasinhibitor) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, proteasinhibitor), lDX136 (ldenix, proteasinhibitor), lDX316 (ldenix, proteasinhibitor), VX-813 (Vertex), 8CH900518 (8chering-Plough), Tl\/IC-435 (Tibotec), ITMN-191 (lntermune, Roche), MK-7009 (Merck), lDX-Pl (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (icke-nukleosidpolymerasinhibitor), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (ldenix), IDX-375 (ldenix, N85B-polymerasinhibitor), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer lngelheim), 68-9190 (6ilead), BM8-790052 (BM8), CT8-1027 (Conatus), 68-9620 (6ilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), AL8-2200 (Alios BioPharmaNertex), AL8-2158 (Alios BioPharma/vertex), 68K62336805 (6laxo8mithKline), eller en kombination därav.
[0129] förfaranden för att behandla patienter med genotyp 1-HCV-infektion, såsom Specifika exempel på andra DAA-agenser som är lämpliga för I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin 1a eller 1b. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), 10 15 20 25 30 97 varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Patienter med genotyp 1-infektion, såsom 1a eller 1b, kan behandlas med en kombination av minst 2 DAA:er utan interferon, där de minst två DAA:erna inkluderar terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 med ribavirin.
Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 med ribavirin kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor). Patienterna kan vara behandlingsnaiva patienter eller HCV- behandlingsvana patienter. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, och inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 2 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 2 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg, cirka 1500 mg, eller 1800 mg.
Lämpligtvis kan ribavirin administreras i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 vid någon av doserna som är beskrivna ovan.
Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir 10 15 20 25 30 98 inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag.
[0130] förfaranden för att behandla patienter med genotyp 2- eller 3-HCV-infektion.
I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Patienter med genotyp 2- eller 3-infektion kan behandlas med en kombination av minst 2 DAA:er utan interferon, där de minst två DAA:erna inkluderar terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 med ribavirin. Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor, företrädesvis inte mer än 8 veckor.
Patienterna kan vara behandlingsnaiva patienter eller HCV-behandlingsvana patienter. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, och inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg.
Terapeutisk agens 2 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 2 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg, cirka 1500 mg, eller 1800 mg. Lämpligtvis kan ribavirin administreras i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 vid någon av doserna som är beskrivna ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte 10 15 20 25 30 99 begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1.
Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag.
[0131] förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion. Förfarandena I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 och ribavirin.
Lämpligtvis, kan patienten vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon. I vissa utföringsformer är patienten smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a.
I vissa utföringsformer än patienten smittad med HCV-genotyp 1b. I vissa utföringsformer är patienten smittad med HCV-genotyp 2 eller 3, såsom 2a eller 2b. I vissa utföringsformer, är patienten smittad med HCV-genotyp 3a.
Behandlingen enligt denna aspekt kan också bara effektiv mot andra HCV- genotyper. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, och inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor.
Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor). Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 10 15 20 25 30 100 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 2 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 2 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg. Lämpiigtvis kan ribavirin administreras i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 vid någon av doserna som är beskrivna ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg. [0132] I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin förfaranden för att behandla patienter med HCV- infektion som inte är kandidater för interferonbehandling. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Patienter som inte är kandidater för interferonbehandling inkluderar, men är inte begränsade till, en eller flera av följande grupper: patienter som är intoleranta mot interferon, patienter som vägrar ta interferonbehandling, patienter med medicinska villkor som hindrar dem från att ta interferon, och patienter som har en ökad risk för biverkningar då de tar interferon. Icke-kandidater för interferonbehandling kan vara smittade med HCV-genotyp 1 eller 2, till exempel, genotyp 1a eller 1b.
En icke-kandidat för interferonbehandling kan vara smittad med HCV-genotyp 2, såsom genotyp 2a eller 2b. Behandlingen enligt denna aspekt kan också vara effektiv mot andra HCV-genotyper. I vissa utföringsformer får patienter som inte är kandidaterför interferonbehandling behandlas med en kombination av minst 2 DAA:er utan interferon och med ribavirin under en behandlingstid på inte mer än 12 veckor, som inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte 10 15 20 25 30 101 mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. De två DAA:erna inkluderar minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV- polymerasinhibitor. Lämpligtvis kan den minst enda HCV-proteasinhibitor vara terapeutisk agens 1 och den minst enda HCV-polymerasinhibitorn vara terapeutisk agens 2. Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor). Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg.
Terapeutisk agens 2 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 2 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, eller cirka 1000 mg. Lämpligtvis kan ribavirin administreras i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 vid någon av doserna som är beskrivna ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg.
[0133] förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion. Förfarandena I en annan aspekt, presenterar den föreliggande teknologin innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 2 och terapeutisk agens 4 och ribavirin. I vissa utföringsformer är patienten smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a. Behandlingen enligt denna aspekt kan också bara effektiv 10 15 20 25 30 102 mot andra HCV-genotyper. Behandlingstiden kan inte vara mer än 12 veckor, och inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 2 och terapeutisk agens 3 kan tillhandahållas i effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor, företrädesvis inte mer än 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 2 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1som beskrivs ovan. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 2 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, eller cirka 1000 mg.
Terapeutisk agens 4 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2, där terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 administreras i någon kombination av doserna som beskrivs för terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 ovan. Terapeutisk agens 4 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutiska agens 2 i en total daglig dos av terapeutisk agens 4 i en mängd i området från cirka 5 mg till cirka 350 mg, företrädesvis från cirka 5 mg till cirka 300 mg, mer företrädesvis från cirka 25 mg till cirka 200 mg. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 4 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 75 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, eller cirka 100 mg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir inkluderar i området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras i 10 15 20 25 30 103 kombination med terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 2 och terapeutisk agens 4, där terapeutisk agens1, terapeutisk agens 2 och terapeutisk agens 4 administreras i någon kombination av doserna som är beskrivna ovan.
Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg. Lämpligtvis, i vissa utföringsformer, kan patienten vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon. [0134] I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin förfaranden för att behandla patienter med genotyp 1-HCV-infektion, såsom genotyp 1a eller 1b. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon.
Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 3 och ribavirin. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, och inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg.
Terapeutisk agens 3 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1, där terapeutisk agens 1 administreras i någon av doserna som beskrivs ovan. terapeutisk agens 3 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 3 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 400 mg, cirka 410 mg, cirka 420 mg, cirka 430 mg, cirka 440 mg, cirka 450 mg, cirka 460 mg, cirka 470 mg, cirka 480 mg, cirka 490 mg, cirka 500 mg, cirka 510 mg, cirka 520 mg, cirka 530 10 15 20 25 30 104 mg, cirka 540 mg, cirka 550 mg, cirka 560 mg, cirka 570 mg, cirka 580 mg, cirka 590 mg, cirka 600 mg, cirka 610 mg, cirka 620 mg, cirka 630 mg, cirka 650 mg, cirka 700 mg, cirka 750 mg, cirka 800 mg, cirka 850 mg, cirka 900 mg, cirka 950 mg, eller 1000 mg. Ribavirin kan administreras antingen vid samma tid som eller vid en separat tid från den för terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3; och terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 kan administreras i någon av de lämpliga doserna för terapeutisk agens 1 eller terapeutisk agens 3 som är reciterade ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1.
Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag.
[0135] förfaranden för att behandla patienter med genotyp 2- eller 3-HCV-infektion, I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin såsom genotyp 2a, 2b eller 3a. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 och ribavirin. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, och inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor, företrädesvis inte mer än 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 10 15 20 25 30 105 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 3 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan. Terapeutisk agens 3 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 3 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 300 mg, cirka 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, cirka 350 mg, cirka 360 mg, cirka 370 mg, cirka 380 mg, cirka 390 mg, cirka 400 mg, cirka 410 mg, cirka 420 mg, cirka 430 mg, cirka 440 mg, cirka 450 mg, cirka 460 mg, cirka 470 mg, cirka 480 mg, cirka 490 mg, cirka 500 mg, cirka 510 mg, cirka 520 mg, cirka 530 mg, cirka 540 mg, cirka 550 mg, cirka 560 mg, cirka 570 mg, cirka 580 mg, cirka 590 mg, cirka 600 mg, cirka 610 mg, cirka 620 mg, cirka 630 mg, cirka 650 mg, cirka 700 mg, cirka 750 mg, cirka 800 mg, cirka 850 mg, cirka 900 mg, cirka 950 mg, eller 1000 mg. Ribavirin kan administreras antingen vid samma tid som eller vid en separat tid fràn den för terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3; och terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 kan administreras i någon av de lämpliga doserna för terapeutisk agens 1 eller terapeutisk agens 3 som är reciterade ovan.
Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag. [0136] I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar 10 15 20 25 30 106 administration av interferon. Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 och ribavirin. Lämpligtvis, kan patienten vara en behandlingsnaiv patient, en behandlingsvan patient, eller en som inte svarar på interferon. I vissa utföringsformer är patienten smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a. I vissa utföringsformer än patienten smittad med HCV- genotyp 1b. I vissa utföringsformer är patienten smittad med HCV-genotyp 2 eller 3, såsom 2a eller 2b. I vissa utföringsformer, är patienten smittad med HCV-genotyp 3a. Behandlingen enligt denna aspekt kan också bara effektiv mot andra HCV-genotyper. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, och inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 3 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan.
Terapeutisk agens 3 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 3 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 300 mg, cirka 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, cirka 350 mg, cirka 360 mg, cirka 370 mg, cirka 380 mg, cirka 390 mg, cirka 400 mg, cirka 410 mg, cirka 420 mg, cirka 430 mg, cirka 440 mg, cirka 450 mg, cirka 460 mg, cirka 470 mg, cirka 480 mg, cirka 490 mg, cirka 500 mg, cirka 510 mg, cirka 520 mg, cirka 530 mg, cirka 540 mg, cirka 550 mg, cirka 560 mg, cirka 570 mg, cirka 580 mg, cirka 590 mg, cirka 600 mg, cirka 610 mg, cirka 620 mg, cirka 630 mg, cirka 650 mg, cirka 700 mg, cirka 750 mg, cirka 800 mg, cirka 850 mg, cirka 900 mg, cirka 950 mg, eller 1000 mg. Ribavirin kan administreras antingen vid samma tid eller vid en separat tid än den för terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3; och terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 kan administreras i någon av de 10 15 20 25 30 107 lämpliga doserna för terapeutisk agens 1 eller terapeutisk agens 3 som är reciterade ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg.
Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag.
[0137] förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion som inte är I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin kandidater för interferonbehandling. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Kombinationen innefattarterapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 och ribavirin. Patienter som inte är kandidater för interferonbehandling inkluderar, men är inte begränsade till, en eller flera av följande grupper: patienter som är intoleranta mot interferon, patienter som vägrar ta interferonbehandling, patienter med medicinska villkor som hindrar dem från att ta interferon, och patienter som har en ökad risk för biverkningar då de tar interferon. I vissa utföringsformer, är patienten smittad med HCV- genotyp 1, såsom genotyp 1a. I vissa utföringsformer, är patienten smittad med HCV-genotyp 1b. I vissa utföringsformer är patienten smittad med HCV- genotyp 2, såsom genotyp 2a eller 2b. I vissa andra utföringsformer, är patienten smittad med HCV-genotyp 3a. Behandlingen enligt denna aspekt kan också bara effektiv mot andra HCV-genotyper. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, som inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 10 15 20 25 30 108 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 3 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan. Terapeutisk agens 3 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 3 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 300 mg, cirka 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, cirka 350 mg, cirka 360 mg, cirka 370 mg, cirka 380 mg, cirka 390 mg, cirka 400 mg, cirka 410 mg, cirka 420 mg, cirka 430 mg, cirka 440 mg, cirka 450 mg, cirka 460 mg, cirka 470 mg, cirka 480 mg, cirka 490 mg, cirka 500 mg, cirka 510 mg, cirka 520 mg, cirka 530 mg, cirka 540 mg, cirka 550 mg, cirka 560 mg, cirka 570 mg, cirka 580 mg, cirka 590 mg, cirka 600 mg, cirka 610 mg, cirka 620 mg, cirka 630 mg, cirka 650 mg, cirka 700 mg, cirka 750 mg, cirka 800 mg, cirka 850 mg, cirka 900 mg, cirka 950 mg, eller 1000 mg. Ribavirin kan administreras antingen vid samma tid eller vid en separat tid än den för terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3; och terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 3 kan administreras i någon av de lämpliga doserna för terapeutisk agens 1 eller terapeutisk agens 3 som är reciterade ovan.
Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg. I vissa utföringsformer kan ritonavir samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag.
[0138] förfaranden för att behandla patienter med HCV-genotyp 1-infektion, såsom I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin 1a eller 1b. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. 10 15 20 25 30 109 Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 4 och ribavirin. Patienter med genotyp 1a- eller 1b-infektion kan behandlas med en kombination av minst 2 DAA:er utan interferon och i vilken de minst två DAA:erna inkluderar terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 med ribavirin. Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor , företrädesvis inte mer än 8 veckor _ Patienterna kan vara behandlingsnaiva patienter eller behandlingsvana patienter. Behandlingstiden kan vara inte mer än 12 veckor, som inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 3 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1som beskrivs ovan. Terapeutisk agens 4 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1 i en total daglig dos av terapeutisk agens 4 är i området från cirka 25 mg till cirka 200 mg. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 4 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 75 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, cirka 280 mg, cirka 290 mg, cirka 300 mg, 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, eller cirka 350 mg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir 10 15 20 25 30 110 inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag. I lämpliga utföringsformer administreras terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 en gång per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4, där terapeutisk agens 1, och terapeutisk agens 4 administreras i någon kombination av doserna som är beskrivna ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg.
[0139] förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion. Förfarandena I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 4 och ribavirin. Patienterna kan vara behandlingsnaiva patienter eller behandlingsvana patienter.
Behandlingen kan administreras under en tid av inte mer än 12 veckor, som inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Patienten kan ha HCV-genotyp 1, såsom HCV-genotyp 1a eller 1b. I andra utföringsformer, kan patienten ha HCV-genotyp 1b. l vissa utföringsformer, är det övervägt att behandla andra HCV-genotyper. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg.
Terapeutisk agens 4 kan administreras i kombination med terapeutisk agens 1 i någon av doserna som är beskrivna ovan. Terapeutisk agens 4 kan 10 15 20 25 30 111 administreras ensam elleri kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 4 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 75 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, cirka 280 mg, cirka 290 mg, cirka 300 mg, 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, eller cirka 350 mg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, omrädet frän cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis frän cirka 100 mg per dag. I lämpliga utföringsformer administreras terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 en gäng per dag. I vissa utföringsformer administreras terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 med ribavirin. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, omrädet frän cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg.
[0140] I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion. Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Kombinationen innefattar terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 4 och ribavirin. Patienterna kan vara behandlingsnaiva patienter eller behandlingsvana patienter.
Behandlingen kan administreras under en tid av inte mer än 12 veckor, som inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 10 15 20 25 30 112 veckor. Patienten kan ha HCV-genotyp 2 eller 3, såsom HCV-genotyp 2a. I andra utföringsformer, kan patienten ha HCV-genotyp 2b. I vissa utföringsformer, kan patienten ha HCV-genotyp 3a. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. Terapeutisk agens 4 kan administreras ensam eller i kombination med terapeutisk agens 1, där terapeutisk agens 1 administreras i någon av doserna som är beskrivna ovan.
Terapeutisk agens 4 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 4 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 75 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, cirka 280 mg, cirka 290 mg, cirka 300 mg, 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, eller cirka 350 mg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1.
Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag. I lämpliga utföringsformer administreras terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 en gång per dag. I vissa utföringsformer administreras terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 med ribavirin. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg.
[0141] förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion som inte är I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin kandidater för interferonbehandling. Förfarandena innefattar att administrera 10 15 20 25 30 113 en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Kombinationen innefattarterapeutisk agens 1, terapeutisk agens 4 och ribavirin. Patienter som inte är kandidater för interferonbehandling inkluderar, men är inte begränsade till, en eller flera av följande grupper: patienter som är intoleranta mot interferon, patienter som vägrar ta interferonbehandling, patienter med medicinska villkor som hindrar dem från att ta interferon, och patienter som har en ökad risk för biverkningar då de tar interferon. I vissa utföringsformer, är patienten smittad med HCV- genotyp 1, såsom genotyp 1a. I vissa utföringsformer, är patienten smittad med HCV-genotyp 1b. I vissa utföringsformer är patienten smittad med HCV- genotyp 2 eller 3, såsom 2a eller 2b. I vissa andra utföringsformer är patienten smittad med HCV-genotyp 3a. Behandlingen enligt denna aspekt kan också bara effektiv mot andra HCV-genotyper. Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid pä inte mer än 12 veckor, företrädesvis inte mer än 8 veckor.
Patienterna som inte svarar på interferonbehandling (eng: non responders) inkluderar sådana som delvis svarar på interferonbehandling (eng: partia/ responders) och sådana patienter som återfaller efter interferonbehandling.
Se ”Guidance for industry - chronic hepatitis C virus Infection: Developing direct-acting antiviral agents for treatment” (FDA, September 2010, utkastledning) för definitionerna av naiv (eng: naive), delvis svarande, svarande som återfaller (eng: relapsers eller rebound) och inte alls svarande patienter (eng: nu/I responders). Patienter som inte svarar på interferonbehandling inkluderar också patienter som inte svarar alls.
Behandlingen kan administreras i inte mer än 12 veckor, som inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till 10 15 20 25 30 114 exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg.
Terapeutisk agens 4 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1som beskrivs ovan. Terapeutisk agens 4 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 4 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 75 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, cirka 280 mg, cirka 290 mg, cirka 300 mg, 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, eller cirka 350 mg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag. I lämpliga utföringsformer administreras terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 en gång per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 där terapeutisk agens 1, och terapeutisk agens 4 administreras i någon kombination av doserna som är beskrivna ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg.
[0142] förfaranden för att behandla patienter med HCV-infektion som är sådana som I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin inte svarar på interferon (t.ex. sådana som inte svarar alls). Förfarandena innefattar att administrera en kombination av minst 2 DAA:er och ribavirin till en sådan patient i inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor), varvid 10 15 20 25 30 115 behandlingen inte inkluderar administration av interferon. Patienterna som inte svarar på interferon kan behandlas med en kombination av minst 2 DAA:er utan interferon och med ribavirin, varvid de två DAA:erna inkluderar terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4. Terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 kan administreras i terapeutiskt effektiva mängder för att tillhandahålla en SVR (t.ex. en SVR8, SVR12, SVR16, eller SVR24) efter en behandlingstid på inte mer än 12 veckor (t.ex. en tid av 12 veckor), företrädesvis inte mer än 8 veckor (t.ex. en tid av 8 veckor). Patienterna som inte svarar på interferonbehandling inkluderar sådana som delvis svarar på interferonbehandling och sådana patienter som återfaller efter interferonbehandling. Patienterna som inte svarar på interferonbehandling kan ha HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a. Patienterna som inte svarar på interferonbehandling kan ha HCV-genotyp 1b. Patienterna som inte svarar på interferonbehandling kan ha HCV-genotyp 2 eller 3, såsom 2a. Patienterna som inte svarar på interferonbehandling kan ha HCV-genotyp 2b. Patienterna som inte svarar på interferonbehandling kan ha HCV-genotyp 3a. I vissa utföringsformer, är det övervägt att behandla andra HCV-genotyper.
Behandlingen kan administreras i inte mer än 12 veckor, som inkluderar men är inte begränsad till, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, inte mer än 7 veckor, inte mer än 6 veckor, inte mer än 5 veckor, inte mer än 4 veckor, eller inte mer än 3 veckor, t.ex. är tiden 12 veckor, eller är tiden 8 veckor. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 1 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg.
Terapeutisk agens 4 kan administreras med terapeutisk agens 1 i någon av doserna av terapeutisk agens 1 som beskrivs ovan. Terapeutisk agens 4 kan tillhandahållas i kombination med terapeutisk agens 1. Den totala dagliga dosen av terapeutisk agens 4 kan vara, men är inte begränsad till, till exempel, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 75 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, 10 15 20 25 30 116 cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, cirka 280 mg, cirka 290 mg, cirka 300 mg, 310 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 340 mg, eller cirka 350 mg. I vissa utföringsformer, kan ritonavir antingen samadministreras med eller administreras separat från terapeutisk agens 1. Lämpliga doser av ritonavir inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 50 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis från cirka 100 mg per dag. I lämpliga utföringsformer administreras terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 en gäng per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras i kombination med terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4, varvid terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 kan administreras i någon kombination av de lämpliga doserna som har beskrivits ovan. Lämpliga totala dagliga doser av ribavirin kan baseras på patientens vikt och inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 800 mg till cirka 1200 mg, som inkluderar, exempelvis, cirka 1000 mg per dag för en patient < 75 kg eller cirka 1200 mg per dag för en patient > 75 kg.
[0143] I vissa utföringsformer, presenterar den föreliggande teknologin ett förfarande för att behandla HCV-infektion innefattande att administrera en effektiv mängd av en kombination av två eller flera DAA:er, tillsammans med en effektiv mängd ribavirin, till en patient i behov därav. Behandlingen varar inte i mer än 12 veckor, alternativt inte mer än 11 veckor, alternativt inte mer än 10 veckor, alternativt inte mer än 9 veckor, men företrädesvis inte mer än 8 veckor, alternativt inte mer än 7 veckor, alternativt inte mer än 6 veckor, alternativt inte mer än 5 veckor, alternativt inte mer än 4 veckor, eller alternativt inte mer än 3 veckor, och inkluderar inte administration av interferon. DAA:erna kan administreras med samma eller olika doseringsfrekvenser. Patienten som behandlas kan vara en HCV- behandlingsnaiv patient eller en HCV-behandlingsvan patient, inkluderande sådana som inte svarar på interferon , sådana som delvis svarar på interferon (patienter vars HCV-RNA-nivåer sjunker men aldrig blir odetekterbara då de behandlas med interferon), och sådana som återfaller (patienter som uppnår 10 15 20 25 30 117 odetekterbara nivåer av HCV-RNA under terapin men återfaller), eller patienter som inte kan ta interferon. Patienten kan vara smittad med, exempelvis och utan begränsning, HCV-genotyper 1 eller 2. I vissa utföringsformer är genotyperna företrädesvis 1a eller 1b. I andra utföringsformer är HCV-genotypen 2 eller 3. Varje DAA kan väljas bland HCV-proteasinhibitorer, HCV-polymerasinhibitorer, eller HCV-NS5A- inhibitorer.
[0144] en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV- I ett exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara polymerasinhibitor (t.ex. en kombination av minst en proteasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor, eller en kombination av minst en HCV- proteasinhibitor, minst en nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitor och minst en icke-nukleosidpolymerasinhibitor).
[0145] vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor och minst en HCV- l ett annat exempel, kan kombination av två eller flera DAA:er NS5A-inhibitor. I ett exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 (en NS5A-inhibitor) och GS-9451 (en proteasinhibitor eller en NS3-proteasinhibitor). I vissa exempel, tillhandahålls GS-5885 i en daglig dos i området från cirka 3 mg till cirka 200 mg, alternativt från ca 3 mg till cirka 100 mg, alternativt från ca 30 mg till cirka 90 mg, som inkluderar, men inte är begränsat till, exempelvis, cirka 3 mg, cirka 5 mg, cirka 10 mg, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, eller cirka 200 mg. GS-9541 kan administreras i kombination med någon av de dagliga doserna av GS-5885 som beskrivs ovan. GS-9451 kan administreras i en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 500 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 400 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 100 mg, cirka 150 mg, cirka 200 mg, cirka 250 mg, cirka 300 mg, cirka 400 mg, eller cirka 500 mg. Lämpliga exempel inkluderar totala dagliga doser av cirka 30 10 15 20 25 30 118 mg GS-5885 och cirka 200 mg GS-9451; alternativt cirka 60 mg GS-5885 och cirka 200 mg GS-9451; alternativt cirka 90 mg GS-5885 och cirka 200 mg GS-9451.
[0146] I ett annat exempel, tillhandahåller den föreliggande teknologin minst två DAA:er innefattande minst två HCV-polymerasinhibitorer. I vissa utföringsformer, innefattar de minst två HCV-polymerasinhibitorerna minst en nukleosid- eller nukleotidanalogpolymerasinhibitor. I vissa utföringsformer innefattar de två HCV-polymerasinhibitorerna minst två nukleosid- eller nukleotidanalogpolymerasinhibitorer. Lämpliga nukleotidanalogpolymerasinhibitorer inkluderar PSI-7977 (Pharmasset) och PSI-938 (Pharmasset). Lämpliga dagliga doser av minst en nukleosid- eller nukleotidanalogpolymerasinhibitor inkluderar området från cirka 100 mg till cirka 500 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 400 mg, som inkluderar, men inte är begränsat till, exempelvis, cirka 100 mg, cirka 150 mg, cirka 200 mg, cirka 250 mg, cirka 300 mg, cirka 350 mg, cirka 400 mg, cirka 450 mg, eller cirka 500 mg. Till exempel, inkluderar en lämplig kombination en total daglig dos av PSI-7977 på cirka 400 mg och en total daglig dos av PSI-938 på cirka 300 mg, alternativt en total daglig dos på cirka 200 mg PSI-7977 och en total daglig dos på cirka 300 mg PSI-938. Lämpligtvis kan ribavirin administreras med de minst två DAA:erna, företrädesvis i en mängd som är baserad på subjektets vikt, i en total daglig dos i området från cirka 400 mg till cirka 1400 mg, lämpligen cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg. Till exempel, är en lämplig daglig ribavirinbehandling viktbaserad, exempelvis, 1000 mg/dag < 75 kg och 1200 mg/dag 2 75 kg, delad två gånger dagligen (BID). I ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er minst en HCV- proteasinhibitor och minst en HCV-polymerasinhibitor. l vissa utföringsformer, är den minst enda proteasinhibitorn TMC-435 och den minst enda polymerasinhibitorn en nukleotid-/nukleosidanalogpolymerasinhibitor, till exempel PSI-7977, eller till exempel TMC-647055. Lämpligtvis, tillhandhålls den minst enda proteasinhibitorn, t.ex. TMC-435, i en total daglig dos i området från cirka 25 mg till cirka 250 mg, alternativt från 25 mg till 200 mg, alternativt från cirka 50 mg till cirka 200 mg, alternativt från 75 mg till 150 mg, till exempel, cirka 25 mg, cirka 50 mg, cirka 75 mg, cirka 100 mg, cirka 125 10 15 20 25 30 119 mg, cirka 150 mg, cirka 175 mg, eller cirka 200 mg; och den minst enda polymerasinhibitorn (t.ex. PSI-7977) i en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 500 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 400 mg, som inkluderar, men inte är begränsat till, till exempel, cirka 100 mg, cirka 150 mg, cirka 200 mg, cirka 250 mg, cirka 300 mg, cirka 350 mg, cirka 400 mg, cirka 450 mg, eller cirka 500 mg. Till exempel, kan en kombination vara en total daglig dos på cirka 75 mg TMC-435 och cirka 400 mg PSI-7977, alternativt cirka 100 mg TMC-435 och cirka 400 mg PSI-7977, alternativt cirka 150 mg TMC-435 och cirka 400 mg PSI-7977, alternativt cirka 100 mg TMC-435 och cirka 400 mg PSI-7977, alternativt cirka 75 mg TMC-435 och cirka 200 mg PSI-7977, alternativt cirka 150 mg TMC-435 och cirka 200 mg PSI-7977, alternativt cirka 100 mg TMC-435 och cirka 200 mg PSI-7977, alternativt cirka 75 mg TMC-435 och cirka 100 mg PSI-7977, alternativt cirka 100 mg TMC- 435 och cirka 100 mg PSI-7977, alternativt cirka 150 mg TMC-435 och cirka 100 mg PSI-7977, och kan inkludera andra lämpliga kombinationer.
Lämpligtvis, i vissa utföringsformer, kan ritonavir eller lämplig ekvivalent tillsättas till de minst tvä DAA:erna innefattande minst en proteasinhibitor, lämpligtvis, i en mängd i området från cirka 100 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis cirka 100 mg per dag. Lämplig ribavirin kan administreras med de minst två DAA:erna, företrädesvis, en mängd som är baserad på subjektets vikt, lämpligen cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg per dag. Till exempel, är en lämplig daglig ribavirinbehandling viktbaserad, till exempel, 1000 mg/dag < 75 kg och 1200 mg/dag 2 75 kg, delad två gänger dagligen (BID). I alternativa utföringsformer, är det minst enda proteaset Bl-201335 (NS3/4A-proteasinhibitor) och den minst enda HCV-polymerasinhibitorn en icke-nukleosidpolymerasinhibitor, t.ex. Bl-207127. lvissa exempel, tillhandahålls Bl-201335 i en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 400 mg, alternativt från cirka 120 mg till cirka 240 mg, som inkluderar cirka 100 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 275 mg, cirka 300 mg, cirka 320 mg, cirka 330 mg, cirka 350 mg, cirka 360 mg, cirka 370 mg, cirka 380 mg, eller cirka 400 mg; och B|-207127 kan 10 15 20 25 30 120 administreras i en total daglig dos i området från cirka 300 mg till cirka 3600 mg, företrädesvis från cirka 1200 mg till cirka 2100 mg, som inkluderar, men inte är begränsat till, exempelvis, cirka 300 mg, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 750 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg, cirka 1100 mg, cirka 1200 mg, cirka 1300 mg, cirka 1400 mg, cirka 1500 mg, cirka 1600 mg, cirka 1700 mg, cirka 1800 mg, cirka 1900 mg, cirka 2000 mg, cirka 2100 mg, cirka 2200 mg, cirka 2400 mg, cirka 2500 mg, cirka 2600 mg, cirka 2700 mg, cirka 2800 mg, cirka 3000 mg, cirka 3200 mg, cirka 3400 mg, eller cirka 3600 mg. Lämpliga exempel, inkluderar, men är inte begränsade till, en kombination av en total daglig dos på cirka 120 mg Bl- 201335 och cirka 1200 mg Bl-207127, alternativt cirka 120 mg Bl-201335 och cirka 1500 mg Bl-207127, alternativt cirka 120 mg Bl-211335 och cirka 1800 mg Bl-207127, alternativt cirka 120 mg Bl-211335 och cirka 2100 mg Bl- 207127, alternativt på cirka 240 mg Bl-201335 och cirka 1200 mg Bl-207127, alternativt cirka 240 mg Bl-201335 och cirka 1500 mg Bl-207127, alternativt cirka 240 mg Bl-211335 och cirka 1800 mg Bl-207127, alternativt cirka 240 mg Bl-211335 och cirka 2100 mg Bl-207127. Lämpligtvis, i vissa utföringsformer, kan ritonavir eller en lämplig ekvivalent tillsättas till de minst två DAA:erna innefattande minst en proteasinhibitor, lämpligtvis i en mängd av cirka 100 mg per dag. Lämpligen, i vissa utföringsformer, kan ritonavir eller en lämplig ekvivalent tillsättas till de minst två DAA:erna innefattande minst en proteasinhibitor, lämpligtvis i en mängd i området från cirka 100 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis cirka 100 mg per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras med de minst två DAA:erna, företrädesvis i en mängd som är baserad på subjektets vikt, och lämpligtvis i området från cirka 400 mg till cirka 1400 mg per dag, exempelvis, cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg per dag. Till exempel är en lämplig daglig behandling av ribavirin viktbaserad, exempelvis i området från 400 mg till cirka 1400 mg, företrädesvis cirka 1000 mg/dag < 75 kg och cirka 1200 mg/dag > 75 kg. delad två gånger dagligen LïL I ännu ett annat exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er telaprevir (VX-950, proteasinhibitor) och VX-222 (icke- nukleosidpolymerasinhibitor). I vissa exempel, tillhandahålls telaprevir i totala dagliga doser i området från cirka 1000 mg till cirka 2500 mg, alternativt från 10 15 20 25 30 121 cirka 2000 mg till cirka 2500 mg, som inkluderar, men inte är begränsade till, exempelvis, cirka 1000 mg, cirka 1200 mg, cirka 1300 mg, cirka 1500 mg, cirka 1700 mg, cirka 1800 mg, cirka 1900 mg, cirka 2000 mg, cirka 2100 mg, cirka 2200 mg, cirka 2250 mg, cirka 2300 mg, cirka 2400 mg, cirka 2500 mg.
VX-222 kan administreras med telaprevir i någon kombination med dosmängderna av telaprevir enligt ovan. VX-222 kan tillhandahållas i en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 1000 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 800 mg, som inkluderar, men inte är begränsade till, exempelvis, cirka 100 mg, cirka 200 mg, cirka 300 mg, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, eller cirka 1000 mg. I vissa exempel, kan en total daglig dos av telaprevir vara cirka 2250 mg och total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 100 mg, alternativt kan total daglig dos av telaprevir vara cirka 2250 mg och en total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 200 mg, alternativt kan total daglig dos av telaprevir vara cirka 2250 mg och en total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 400 mg, alternativt kan total daglig dos av telaprevir vara cirka 2250 mg och en total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 600 mg, alternativt kan total daglig dos av telaprevir vara cirka 2250 mg och en total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 800 mg, alternativt kan en total daglig dos av telaprevir vara cirka 1500 mg och total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 100 mg, alternativt kan total daglig dos av telaprevir vara cirka 1500 mg och en total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 200 mg, alternativt kan total daglig dos av telaprevir vara cirka 1500 mg och en total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 400 mg, alternativt kan total daglig dos av telaprevir vara cirka 1500 mg och en total daglig dos av VX-222 kan vara cirka 800 mg. Lämpligtvis, kan telaprevir administreras tre gånger per dag (TID), till exempel 3 gånger per dag med 750 mg per dos.
Andra lämpliga dagliga doser av telaprevir är 1125 mg två gånger om dagen (BID). Lämpligtvis, i vissa utföringsformer, kan ritonavir eller en lämplig ekvivalent tillsättas till de minst två DAA:erna innefattande minst en proteasinhibitor, lämpligtvis i en mängd i området från cirka 100 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis 100 mg per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras med de minst två DAA:erna, företrädesvis i en mängd som är baserad på subjektets vikt, i området från cirka 400 mg till cirka 1400 mg per 10 15 20 25 30 122 dag, lämpligtvis cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg per dag. Till exempel är en lämplig daglig behandling av ribavirin viktbaserad, 1000 mg/dag < 75 kg och 1200 mg/dag > 75 kq, delad två qånqer daqliqen (BID).
[0147] DAA:er danoprevir (proteasinhibitor) och R7128 (nukleosidpolymerasinhibitor). I vissa utföringsformer, kan danoprevir I ett annat exempel, inkluderar kombinationen av två ellerflera administreras i en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 2000 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 1800 mg, alternativt från cirka 400 mg till cirka 1800 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 100 mg, cirka 200 mg, cirka 300 mg, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg, cirka 1100 mg, cirka 1200 mg, cirka 1300 mg, cirka 1400 mg, cirka 1500 mg, cirka 1600 mg, cirka 1700 mg, cirka 1800 mg, eller andra mängder däremellan. R7128 kan administreras i en total daglig dos i området från 100 mg till cirka 2000 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 2000 mg, alternativt från cirka 1000 mg till cirka 2000 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 150 mg, cirka 200 mg, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg, cirka 1200 mg, cirka 1300 mg, cirka 1400 mg, cirka 1500 mg, cirka 1600 mg, cirka 1700 mg, cirka 1800 mg, cirka 1900 mg, eller cirka 2000 mg. I vissa exempel, är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 200 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 200 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 400 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 200 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 1000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 200 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 1800 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 200 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 2000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 200 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 400 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 400 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 1000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 400 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 2000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 400 mg, alternativt är den totala dagliga 10 15 20 25 30 123 dosen av danoprevir cirka 1800 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 400 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 400 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 1000 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 1000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 1000 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 2000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 1000 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 1800 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 1000 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 400 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 2000 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 1000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 2000 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 2000 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 2000 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av danoprevir cirka 1800 mg och den totala dagliga dosen av R7128 cirka 2000 mg. l lämpliga utföringsformer, kan danoprevir och R7128 administreras med ritonavir, lämpligtvis i en mängd i omrädet från cirka 100 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis virka 100 mg per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras med de minst tvä DAA:erna, företrädesvis i en mängd som är baserad på subjektets vikt, i omrädet frän cirka 400 mg till cirka 1400 mg, och lämpligtvis, cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg per dag. Till exempel är en lämplig daglig behandling av ribavirin viktbaserad, exempelvis 1000 mg/dag < 75 kg och cirka 1200 mg/dag > 75 kq, delad tvä qänqer dagligen (BID).
[0148] I vissa andra exempel av den föreliggande teknologin, kan kombinationerna av två eller flera DAA:er vara minst en proteasinhibitor och minst en NS5A-inhibitor. I vissa exempel, är den minst enda proteasinhibitorn en NS3-proteasinhibitor. I vissa utföringsformer, innefattar den minst enda proteasinhibitorn och den minst enda NS5A-inhibitorn BMS-650032 (BMS) respektive BMS-790052 (BMS). I lämpliga utföringsformer, kan BMS-650032 administreras i en total daglig dos i omrädet frän cirka 300 mg till cirka 1500 mg, alternativt frän cirka 500 mg till cirka 1500 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 300 mg, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg, cirka 1100 10 15 20 25 30 124 mg, cirka 1200 mg, cirka 1300 mg, cirka 1400 mg, och cirka 1500 mg, och BMS-790052 (BMS) kan ha en total daglig dos i området från cirka 10 mg till cirka 200 mg, alternativt från cirka 50 mg till cirka 100 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 10 mg, cirka 20 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 75 mg, cirka 100 mg, cirka 125 mg, cirka 150 mg, eller cirka 200 mg. I lämpliga exempel, är den dagliga dosen av BMS-650032 (BMS) cirka 1200 mg och den dagliga dosen av BMS- 790052 (BMS) cirka 60 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av BMS- 650032 (BMS) cirka 300 mg och den totala dagliga dosen av BMS-790052 (BMS) cirka 60 mg. Lämpligtvis kan ribavirin administreras med de minst två DAA:erna, företrädesvis i en mängd som är baserad på subjektets vikt, i området från cirka 400 mg till cirka 1400 mg per dag, och lämpligtvis cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg per dag. Till exempel är en lämplig daglig behandling av ribavirin viktbaserad, exempelvis 1000 mg/dag < 75 kg och 1200 mg/dag > 75 ko, delad två qånqer daqliqen (BID).
[0149] kombinationerna av två ellerflera DAA:er vara minst en nukleosid- eller I vissa andra exempel av den föreliggande teknologin, kan nukleotidpolymerasinhibitor, minst en proteasinhibitor, och minst en NS5A- inhibitor. I vissa exempel, är den minst enda proteasinhibitorn en NS3- proteasinhibitor. I vissa utföringsformer, är den minst enda nukleosid- eller nukleotidpolymerasinhibitorn INX-189, den minst enda proteasinhibitorn BMS- 650032 (asunaprevir), och den minst enda NS5A-inhibitorn BMS-790052 (daclatasvir). Sådana utföringsformer är särskilt övervägda för att behandla en patient som är smittad med HCV-genotyp 1, såsom genotyp 1a eller 1b (särskilt genotyp 1a), såväl som patienter som är smittade med andra HCV- genotyper, såsom genotyp 2 eller 3. I lämpliga utföringsformer, kan INX-189 administreras i en total daglig dos i området från cirka 5 mg till cirka 400 mg, alternativt från cirka 25 mg till cirka 200 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 5 mg, cirka 10 mg, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 125 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 10 15 20 25 30 125 230 mg, cirka 240 mg, cirka 250 mg, cirka 260 mg, cirka 270 mg, eller cirka 300 mg. I lämpliga utföringsformer, kan BMS-650032 administreras i en total daglig dos i området från cirka 300 mg till cirka 1500 mg, alternativt från cirka 500 mg till cirka 1500 mg, som inkluderar, men som inte är begränsad till, exempelvis, cirka 300 mg, cirka 400 mg, cirka 500 mg, cirka 600 mg, cirka 700 mg, cirka 800 mg, cirka 900 mg, cirka 1000 mg, cirka 1100 mg, cirka 1200 mg, cirka 1300 mg, cirka 1400 mg, och cirka 1500 mg, och BMS- 790052 (BMS) kan ha en total daglig dos i området från cirka 10 mg till cirka 200 mg, alternativt från cirka 50 mg till cirka 100 mg, som inkluderar, men som inte är begränsad till, exempelvis, cirka 10 mg, cirka 20 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 75 mg, cirka 100 mg, cirka 125 mg, cirka 150 mg, eller cirka 200 mg. I lämpliga exempel, är den totala dagliga dosen av BMS-650032 (BMS) cirka 1200 mg och den totala dagliga dosen av BMS-790052 (BMS) cirka 60 mg, alternativt är den totala dagliga dosen av BMS-650032 (BMS) cirka 300 mg och den totala dagliga dosen av BMS-790052 (BMS) cirka 60 mg. Lämpligtvis kan ribavirin administreras med de minst två DAAzerna, företrädesvis i en mängd som är baserad på subjektets vikt, i området från cirka 400 mg till cirka 1400 mg per dag, och lämpligtvis cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg per dag. Till exempel är en lämplig daglig behandling av ribavirin viktbaserad, exempelvis 1000 mg/dag < 75 kg och 1200 mg/dag > 75 kq, delad två qånqer daqliqen (BID).
[0150] vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV- l ett annat exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er polymerasinhibitor, och minst en HCV-NS5A-inhibitor. I ett exempel, innefattar kombinationen av två eller flera DAA:er GS-5885 (en NS5A- inhibitor), GS-9190 (tegobuvir, en icke-nukleosidpolymerasinhibitor), och GS- 9451 (en proteasinhibitor eller en NS3-proteasinhibitor). I vissa exempel, tillhandahålls GS-5885 i en daglig dos i området från 3 mg till cirka 200 mg, alternativt från 3 mg till cirka 100 mg, alternativt från cirka 30 mg till cirka 90 mg, som inkluderar, men som inte är begränsad till, exempelvis, cirka 3 mg, cirka 5 mg, cirka 10 mg, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 10 15 20 25 30 126 150 mg, cirka 160 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, eller cirka 200 mg, och 68-9190 tillhandahålls i en daglig dos i området från cirka 10 mg till cirka 100 mg, alternativt från cirka 30 mg till cirka 90 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 10 mg, cirka 20 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 70 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, eller cirka 100 mg; och 68-9451 kan administreras i en daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 500 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 400 mg, som inkluderar, men som inte är begränsad till, exempelvis, cirka 100 mg, cirka 150 mg, cirka 200 mg, cirka 250 mg, cirka 300 mg, cirka 400 mg, eller cirka 500 mg. Lämpliga exempel inkluderar ungefärliga dagliga mängder på cirka 30 mg 68-5885, cirka 60 mg 68-9190 eller cirka 200 mg 68-9451; alternativt cirka 60 mg 68-5885, cirka 60 mg 68-9190, och cirka 200 mg 68- 9451; alternativt cirka 90 mg 68-5885, cirka 60 mg 68-9190, och cirka 200 mg 68-9451. I vissa utföringsformer administreras 68-9190, 68-9451 och 68-5885 med ritonavir eller en lämplig ekvivalent, lämpligtvis i en mängd i området från cirka 100 mg till cirka 400 mg per dag, företrädesvis cirka 100 mg per dag. Lämpligtvis kan ribavirin administreras med de minst två DAA:erna, företrädesvis i en mängd som är baserad på subjektets vikt, i området från cirka 400 mg till cirka 1400 mg per dag, och lämpligtvis cirka 1000 mg eller cirka 1200 mg per dag. Till exempel är en lämplig daglig behandling av ribavirin viktbaserad, exempelvis 1000 mg/dag < 75 kg och 1200 mg/dag > 75 kq, delad två qånqer daqliqen (BlD).l ett annat exempel, kan kombinationen av två eller flera DAA:er vara en kombination av minst en HCV-proteasinhibitor, minst en HCV-polymerasinhibitor, och minst en HCV- N85A-inhibitor.
[0151] teknologin en interferonfri behandling innefattande att dagligen administrera två DAA:er med ribavirin, där de två DAA:erna inkluderar en HCV- polymerasinhibitor, till exempel P8l-7977, och en N85A-inhibitor, till exempel I en annan utföringsform, tillhandahåller den föreliggande BM8-790052, under en tid av inte mer än elva veckor, företrädesvis inte mer än åtta veckor. P8l-7977 och BM8-790052 administreras i en effektiv mängd för att tillhandahålla en SVR (till exempel, en 8VR8, 8VR12, 8VR16 eller 8VR24) vid en behandlingstid av inte mer än elva veckor, inte mer än tio 10 15 20 25 127 veckor, inte mer än nio veckor, inte mer än åtta veckor, inte mer än sju veckor, inte mer än sex veckor, inte mer än fem veckor, inte mer än fyra veckor, eller inte mer än tre veckor. Patienterna kan vara behandlingsnaiva patienter eller behandlingsvana patienter. I vissa utföringsformer, kan patienterna ha HCV-genotyp 1, såsom 1a eller 1b. I Vissa utföringsformer, kan patienterna ha genotyp 2 eller 3, såsom 2a, 2b eller 3a. PSI-7977 kan tillhandahålla en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 500 mg, alternativt från cirka 200 mg till cirka 400 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 100 mg, cirka 150 mg, cirka 200 mg, cirka 250 mg, cirka 300 mg, cirka 350 mg, cirka 400 mg, cirka 450 mg, cirka 500 mg. BMS-790052 kan administreras i kombination med PSI-7977 vid någon daglig dos av PSI-7977 enligt ovan. BMS-790052 (BMS) kan ha en total daglig dos i området från cirka 10 mg till cirka 200 mg, alternativt från cirka 50 mg till cirka 100 mg, som inkluderar, men inte är begränsad till, exempelvis, cirka 10 mg, cirka 20 mg, cirka 30 mg, cirka 40 mg, cirka 50 mg, cirka 60 mg, cirka 75 mg, cirka 100 mg, cirka 125 mg, cirka 150 mg, eller cirka 200 mg. I ett lämpligt exempel, administreras PSI-7977 i en total daglig dos av 400 mg och BMS-790052 administreras i en total daglig dos av 60 mg.
[0152] rapporteras från ett flertal källor är tillhandahållna nedan: :mf *v De kemiska strukturerna av några av dessa HCV-inhibitorer som :wo _ xt...- Telaprevir HN -“~ '\, .f “Xfw Br N "__ ? Ü i i Ä. f, å, \\N N .Tr QR _., '~- .2 ffhfiß ßèèwfl' f Q \ ß * ”gæ \'\ Ö ä _““v Q 'W ¿ I f w Üçf »XN '\ p; v; H 128 B|-201335 10 5 1 20 TMC-435 (TMC-435350) 25 7009 ñššë Qå» .JT I __ N _ f» h... .r w ä _.\ ... of N 30 Vaniprevir, MK- 129 Danoprevir BMS-650032 (Asunaprevir) fNJ.,_IMV.-'°NNE ____-^"fi”\f, fi; \-, l-:Ã- \;\\w.\?= 10 15 20 5 2 _ \ ...J _.. f, e šëcccc.. _.. _ '\- ß. _...
H än! H .- H:__..,..m.w...,....sš\\w_w__=:.H _... ... fL MK-5172 30 10 130 ANA-598 (Setrobuvir) 131 »wa w.. nxšxšš .,\ _.. #33.. \ \\\.\.\.\\\\\\v. ) 8 2 1 ) 7..
.W R V r u b m. m. e _. n T 1 r m m M, 1 R 5 0 r 9 m... h. 1 . | o.. s o u S G 4 W 0 6 c 4...
R M ...u e 3 ._. .m ß b S .m G .m .n e M 5 0 5 O 5 O 1 1 2 2 3 132 N H H ._ N Éš» . .
N , f. w f. w Û. Éïšß N w f. _. f _» wšåå. H .SH :z N 4 IDX-184 r f. %\\\\\§ Ü .f x Ja.. _ u 1 xk. w ._ w ß, HID~ 10 5 1 Filibuvir (PF-00868554) 20 5 2 . _ i* .\\\\\\\\\\\$\?-t~>\*<~:\'~: .\ 30 Ps|-1977 (Gs-7971) 133 w «w~..w.\un.\3. x _ w a 10 BMS-790052 (Daclatasvir) Daclatasvir dihydroklorid 15 h Avkw \\\\\\\\\\ Ü ä. å f. ÉÉIQII: e.. 20 BIT-225 25 10 15 20 25 30 134 223 of, Å. w ä ~ z : Q v. føw* ß Q âxfffxwf' GS-9256 135 ..:.=__._.
GS-5885 10 15 Alisporvir (Debio 025) 20 5 2 30 TMC-647055 5 15 20 25 30 136
[0153] BMS-791325 är företrädesvis Häri, kan BMS-791325 även vara Ü X Éš r* “ i~ J' Ü f-“åkx f v f nu H *\,.\ f* i: __? j ._ mi. .q Lt u ' z __» \)« w \, _.-'* \ __~ *' _..~' wf-l ,e _ Q år x x \-: \ \\ ~\ ___.¿;.-“1 E: l i: H LS .«.<-~-=- ~ ._ : x (_.~>'^°k\\-' U \_ (_ Magi! \. j I “ a i \ H:_\ fhfl-.ï \\ ä Q ä.
.Se även publiceringar på http://wvvvv1 .easl.eu/eas1201 1/program/Posters/Abstract680.htm; och http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625. För GS-5885, se publiceringar under http://wvvw.natap.org/2011/EASL/EASL_68.htm; http://vvvvw1 .easl.eu/eas12011/program/Posters/Abstract1097.htm; och http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248.
[0154] dess lämpliga saltformer då den används i terapeutiska behandlingar eller Varje HCV-inhibitor eller DAA som är beskriven häri omfattar farmaceutiska formuleringar.
[0155] behandlingskurer enligt den föreliggande teknologin. I varje behandlingskur Följande tabell visar icke-begränsande exempel av administreras dagligen, de minst två DAA:erna med eller utan ritonavir, till en HCV-patient som genomgår sådan behandling. Varje behandling är fri från interferon. Administration av ribavirin inkluderades i varje kur. Varje behandlingskur kan eventuellt även innefatta att administrera en eller flera andra ytterligare DAA:er till patienten. Tiden för varje behandlingskur kan vara i, exempelvis och utan begränsning, inte mer än 12 veckor, inte mer än 11 veckor, inte mer än 10 veckor, inte mer än 9 veckor, inte mer än 8 veckor, alternativt inte mer än 7 veckor, alternativt inte mer än 6 veckor, alternativt inte mer än 5 veckor, alternativt inte mer än 4 veckor och kan bero på patientens respons. I varje given kur som beskrivs nedan, kan läkemedlen 10 15 137 vara, till exempel och utan begränsning, samformulerade i en enda fast dosform då var och en har samma doseringsfrekvens.
[0156] vara samformulerade i amorfa former eller molekylärt dispergerade i en Till exempel, kan två eller flera läkemedel som används i en kur matris innefattande en vattenlöslig polymer och eventuellt en tensid; varvid enligt ett annat exempel, formuleras terapeutisk agens 1 och ritonavir (RTV) i en amorf form eller är molekylärt dispergerade i en matris innefattande en vattenlöslig polymer och eventuellt en tensid, och terapeutiskt agens 3 kombineras med amorf Förening 1 och RTV i en enda fast dosform. Enligt ett ytterligare exempel, formuleras Förening 1 och RTV i andra dosformer än den för terapeutisk agens 3.
Tabell 1 Icke-begränsande exempel på behandlingskurer, som är fria från interferon, med två eller flera DAA:er (med ribavirin** och med eller utan ritonavir) Kur Läkemedel som Lämpliga totala dagliga doser användsi behandfingen 1 Terapeutisk agens 1* + 150 till 250 mg (företrädesvis 150, 200, 250 mg) Terapeutisk agens 4 5 mg till 300 mg (företrädesvis 25 mg) 2 Terapeutisk agens 1* + 150 till 250 mg (företrädesvis 150, 200, 250 mg) Terapeutisk agens 4 + 5 mg till 300 mg (företrädesvis 25 till 200 mg) Terapeutisk agens 2 300 till 1800 mg (företrädesvis 400 mg eller 800 mg) 3 Terapeutisk agens 1* + 150-250 mg (företrädesvis 150 mg eller 250 mg) Terapeutisk agens 3 50 mg-1000 mg (företrädesvis 400 mg) Terapeutisk agens 4 5 mg-300 mg (företrädesvis 25 mg-200 mg, mer företrädesvis 25 mg) 138 4 Terapeutisk agens 1* + 150-250 mg (150 mg, 200 mg eller 250 m9) Terapeutisk agens 2 300-1800 mg (företrädesvis 200 mg, 800 mg) 5 Terapeutisk agens 1* + 50 mg till 250 mg (företrädesvis 50 mg eller 250 mg) Terapeutisk agens 3 50 mg till 1000 mg (företrädesvis 400 mg till 800 mg) 6 PSI-7977 + 100 mg till 500 mg (företrädesvis 200, 400 mg) PSI-938 100 mg till 500 mg (företrädesvis 300 m9) 7 BMS-790052 10 mg till 200 mg (företrädesvis 60 mg) BMS-650032 300 mg till 1500 mg (företrädesvis 1200 m9) 8 GS-5885 + 3 mg till 200 mg (företrädesvis 30 mg till 90 mg) GS-9190 + 30 mg till 90 mg (företrädesvis 60 mg) GS-9451 100 mg till 500 mg (företrädesvis 200 m9) 9 GS-5885 + 3 mg till 200 mg (företrädesvis 30 till 90 m9) GS-9451 100 mg till 500 mg (företrädesvis 200 m9) 10 Bl-201335 + 100 mg till 400 mg (företrädesvis 120 mg eller 240 mg) Bl-207127 300 mg till 3600 mg (företrädesvis 1200 mg till 2100 mg) 11 PSI-7977 + 100 mg till 500 mg (företrädesvis 400 m9) TMC-435 25 mg till 200 mg (företrädesvis 75 mg till 150 mg) 139 12 Telaprevir + 1000 mg till 2500 mg (företrädesvis 2250 mg) VX-222 200 mg till 800 mg 13 Danoprevir* + 100 mg till 2000 mg (företrädesvis 200 mg eller 400 mg) R7128 100 mg till 2000 mg (företrädesvis 200 mg, 400 mg, 1000 mg eller 2000 mg) 14 Danoprevir + 100 mg till 2000 mg (företrädesvis 800 mg eller 1000 mg, eller 1800 mg eller 2000 mg) R7128 100 mg till 2000 mg (företrädesvis 200 mg, 400 mg, 1000 mg eller 2000 mg) 15 PSI-7977 + 100 mg till 500 mg (företrädesvis 400 m9) Daclatasvir (BMS- 10-200 mg (företrädesvis 60 mg) 790052) 16 PSI-7977 + 100 mg till 2000 mg (företrädesvis 1800 mg eller 2000 mg) Asunaprevir (BMS- 300-1500 mg (företrädesvis 1200 mg) 650032) 17 PSI-7977 + 100 mg till 500 mg (företrädesvis 400 m9) Daclatasvir (BMS- 10-200 mg (företrädesvis 60 mg) 790052) Asunaprevir (BMS- 300-1500 mg (företrädesvis 1200 mg) 650032) * ritonavir eller en lämplig ekvivalent kan tillsättas till vilken som helst av dessa behandlingar såsom beskrivna och kan tillsättas till vilken som helst av dessa behandlingar i en daglig total dos såsom beskriven enligt den föreliggande teknologin; företrädesvis samformuleras ritonavir med 10 15 20 25 30 140 terapeutisk agens 1 eller danoprevir; varvid dosen av ritonavir företrädesvis är 100 mg.
** I varje kur, används ribavirin företrädesvis i en viktbaserad mängd i området från 400 mg till 1400 mg (företrädesvis 1000 till 1200 mg)
[0157] är fria från interferon, med två eller flera DAA:er, med ribavirin, och med eller Ytterligare icke-begränsande exempel av behandlingskurer, som utan ritonavir eller en lämplig ekvivalent, inkluderar de följande: (a) terapeutisk agens 1 i en total daglig dos i området från 5 mg till 150 mg (företrädesvis 5 mg, 25 mg, 50 mg eller 100 mg) med ritonavir eller en lämplig ekvivalent och terapeutisk agens 4 i en total daglig dos i området från 5 mg till 150 mg (företrädesvis 5 mg, 25 mg, 50 mg eller 100 mg); (b) terapeutisk agens 1 i en total daglig dos i området från 5 mg till 200 mg (företrädesvis 5 mg, 25 mg, 50 mg eller 100 mg) med ritonavir eller en lämplig ekvivalent, terapeutisk agens 4 i en total daglig dos i området från 5 mg till 200 mg (företrädesvis 25 mg eller 100 mg), och terapeutisk agens 2 i en total daglig dos i området från 200 mg till 800 mg (företrädesvis 400 mg eller 800 mg); (c) terapeutisk agens 1 i en total daglig dos i området från 5 mg till 150 mg (företrädesvis 5 mg, 25 mg, 50 mg eller 100 mg) med ritonavir eller en lämplig ekvivalent, terapeutisk agens 3 i en total daglig dos i området från 100 mg till 600 mg (företrädesvis 400 mg), och terapeutisk agens 4 i en total daglig dos i området från 5 mg till 300 mg (företrädesvis 25 mg till 200 mg, mer företrädesvis 25 mg); (d) terapeutisk agens 1 i en total daglig dos i området från 5 mg till 150 mg (företrädesvis 5 mg, 25 mg, 50 mg eller 100 mg) med ritonavir eller en lämplig ekvivalent, och terapeutisk agens 2 i en total daglig dos i området från 200-800 mg; (e) GS-5885 i en total daglig dos i området från 3-200 mg (företrädesvis 30-90 mg). GS-9190 i en total daglig dos i området från 30-90 mg (företrädesvis 60 mg), och GS-9451 i en total daglig dos i området från 100-500 mg (företrädesvis 200 mg); (f) GS-5885 i en total daglig dos i området från 3 mg till 200 mg (företrädesvis 30 mg, 60 mg eller 90 mg), och GS-9451 i en total daglig dos i området från 100 mg till 500 mg (företrädesvis 200 mg); (g) Bl-201335 i en total daglig dos i området från 100 10 15 20 25 30 141 mg till 400 mg (företrädesvis 120 mg, 240 mg), och B|-207127 i en total daglig dos i området från 300 mg till 3600 mg (företrädesvis 1200 mg eller 1500 mg, 1800 mg eller 2100 mg); (h) PSI-7977 i en total daglig dos i området från 100 mg till 500 mg (företrädesvis 100 mg, 200 mg), och TMC-435 i en total daglig dos i området från 25 mg till 200 mg (företrädesvis 75 mg, 100 mg eller 150 mg); (i) telaprevir i en total daglig dos i området av 1000 mg till 2500 mg (företrädesvis 1500 mg eller 2250 mg), och VX-222 i en total daglig dos i området från 100 mg till 800 mg (företrädesvis 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg eller 800 mg); (j) INX-189 i en total daglig dos i området från 5 mg till 400 mg (företrädesvis 50 mg, 100 mg eller 200 mg), och daclatasvir (BMS- 790052) i en total daglig dos i området från 10 mg till 200 mg (företrädesvis 60 mg); (k) INX-189 i en total daglig dos i området från 5 mg till 400 mg (företrädesvis 50 mg, 100 mg eller 200 mg), och asunaprevir (BMS-650032) i en total daglig dos i området från 300 mg till 1500 mg (företrädesvis 1200 mg); och (I) INX-189 i en total daglig dos i området från 5 mg till 400 mg (företrädesvis 50 mg, 100 mg eller 200 mg), daclatasvir (BMS-790052) i en total daglig dos i området från 10 mg till 200 mg (företrädesvis 60 mg), och asunaprevir (BMS-650032) i en total daglig dos i området från 300 mg till 1500 mg (företrädesvis 1200 mg). I vardera av dessa exempel, kan ritonavir eller en lämplig ekvivalent tillsättas till vilken som helst av dessa behandlingar såsom beskrivna och kan tillsättas till vilka som helst av dessa behandlingar i en total daglig dos såsom beskriven i föreliggande teknologi; företrädesvis samformuleras ritonavir med terapeutisk agens 1 eller danoprevir; varvid dosen av ritonavir företrädesvis är 100 mg. I dessa exempel används företrädesvis ribavirin i en viktbaserad mängd i området från 400 mg till 1400 mg (företrädesvis 1000 till 1200 mg).
[0158] effektiva vid behandling av HCV-infektion mot HCV-genotyper 1, 2, 3, 4, 5, 6, som inkluderar subgenotyper, såsom 1a, 1b, 2a och 3a.
[0159] totala dagliga dosen av DAA:er enligt föreliggande teknologi administreras Behandlingarna enligt den föreliggande teknologin kan vara Generellt sätt och beroende på patientens tillstånd, kan den (antingen som en enkel eller delad dos) i mängder i området från cirka 0,001 mg/kg till cirka 200 mg/kg, eller i området från cirka 0,001 mg/kg till cirka 30 10 15 20 25 30 142 mg/kg, eller i området från cirka 0,001 mg/kg till cirka 30 mg/kg, elleri området från cirka 0,01 mg/kg till cirka 10 mg/kg (d.v.s. mg av föreningen eller saltet per kg kroppsvikt), och inkluderar alla mängder eller intervall däremellan, som inkluderar, men är inte begränsade till inkrementer med 0,001 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, och multipla faktorer därav (t.ex. 0,25x, 0,5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 10x, 100x, etc.). Lämpliga doser av DAA:er enligt den föreliggande teknologin inkluderar, men är inte begränsade till, området från cirka 25 mg till cirka 2000 mg, området från cirka 25 mg till cirka 1500 mg, området från cirka 25 mg till cirka 1600 mg, området från cirka 25 mg till cirka 1000 mg, området från cirka 25 mg till cirka 800 mg, området från cirka 25 mg till cirka 500 mg, området från cirka 25 mg till cirka 250 mg, området från cirka 50 mg till cirka 2000 mg, området från cirka 50 mg till cirka 1500 mg, området från cirka 50 mg till cirka 1600 mg, området från cirka 50 mg till cirka 1000 mg, området från cirka 50 mg till cirka 800 mg, området från cirka 50 mg till cirka 500 mg, området från cirka 50 mg till cirka 250 mg, och inkluderar, men är inte begränsade till, till exempel, cirka 25 mg, cirka 30 mg, cirka 35 mg, cirka 40 mg, cirka 45 mg, cirka 50 mg, cirka 55 mg, cirka 60 mg, cirka 65 mg, cirka 70 mg, cirka 80 mg, cirka 90 mg, cirka 95 mg, cirka 100 mg, cirka 110 mg, cirka 120 mg, cirka 130 mg, cirka 140 mg, cirka 150 mg, cirka 160 mg, cirka 165 mg, cirka 170 mg, cirka 180 mg, cirka 190 mg, cirka 200 mg, cirka 210 mg, cirka 220 mg, cirka 230 mg, cirka 250 mg, och inkluderar varje inkrementer däremellan, som inkluderar inkrement på cirka 1 mg, cirka 2 mg, cirka 3 mg, cirka 4 mg, cirka 5 mg, cirka 6 mg, cirka 10 mg, cirka 15 mg, cirka 20 mg, cirka 25 mg, och multiplar därav (t.ex. 0,25x, 0,5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x, etc.). Det framgår emellertid att den specifika dosnivån för varje särskild patient kommer att bero på en mängd faktorer som inkluderar aktiviteten av den specifika föreningen som används, ålder, kroppsvikt, allmän hälsa, kön, kost, administrationstid, administrationsväg, exkretionshastighet, läkemedelskombination, och allvarligheten hos sjukdomen som genomgår behandling.
[0160] mängd som helst såsom, till exempel, i doser i området från cirka 0,3 mg/kg Cytokrom-P-450-inhibitorn kan administreras i vilken lämplig till cirka 2 mg/kg eller i området från cirka 0,6 mg/kg till cirka 1,5 mg/kg. Som 10 15 20 25 30 143 icke-begränsande exempel, kan cytokrom-P-450-inhibitorn administreras i en total daglig dosmängd i området från cirka 25 mg till cirka 300 mg, eller i området från cirka 50 mg till cirka 250 mg, eller i området från cirka 100 mg till cirka 200 mg. I vissa utföringsformer, administreras cytokrom-P-450-inhibitorn i en total daglig dos i området från cirka 100 mg till cirka 400 mg, företrädesvis cirka 100 mg. I vissa utföringsformer, administreras cytokrom-P- 450-inhibitorn i en daglig dosmängd på cirka 25 mg. I vissa utföringsformer, administreras cytokrom-P-450-inhibitorn i en daglig dosmängd på cirka 50 mg. I vissa utföringsformer, administreras cytokrom-P-450-inhibitorn i en total daglig dosmängd på cirka 75 mg. I vissa utföringsformer, administreras cytokrom-P-450-inhibitorn i en total daglig dosmängd på cirka 100 mg. I vissa utföringsformer, administreras cytokrom-P-450-inhibitorn i en total daglig dosmängd på cirka 125 mg.
[0161] till exempel och utan begränsning, samtidigt eller i följd, och vid samma eller Det enda eller de flera DAA:erna och ribavirin kan administreras, olika frekvenser. Till exempel, kan ett DAA administreras omedelbart innan eller efter administrationen av ett annat DAA. En kort fördröjning eller tidslucka kan existera mellan administrationen av ett DAA och den av ett annat DAA. Administrationsfrekvensen kan också vara olika. Till exempel, kan ett första DAA administreras en gång per dag och ett andra DAA kan administreras två eller tre gånger per dag. Till exempel, kan ett första DAA, med eller utan ritonavir, administreras en gång per dag, och ett andra DAA kan administreras två gånger per dag.
[0162] i en enkel dosform. Icke-begränsande exempel på lämpliga dosformer DAA:erna enligt den föreliggande teknologin kan samformuleras inkluderar vätskedosformer eller fasta dosformer. Till exempel, beskrivs en dosform av Förening 1 som en fast dosform i den amerikanska patentansökan med publiceringsnummer US 2011/0312973, som lämnades in den 8 mars 2011 och som rubricerades ”Solid Compositions”, varvid dess fullständiga innehåll inkorporeras häri genom refereras. Mer företrädesvis, är dosformen en fast dosform i vilken minst en av DAA:erna äri en amorf form, eller än mer företrädesvis molekylärt dispergerade, i en matris som innefattar en farmaceutiskt acceptabel vattenlöslig polymer och en farmaceutiskt 10 15 20 25 30 144 acceptabel tensid. De andra DAA:erna kan också vara i en amorf form eller molekylärt dispergerade i matrisen, eller formulerad(e) i olik(a) form(er) (t.ex. i en kristallin form).
[0163] olika dosformer. Det kommer att framgå att den totala dagliga dosen av DAA:erna enligt den föreliggande teknologin kan formuleras i föreningarna och kompositionerna som ska administreras kommer att bestämmas av den närvarande läkaren inom omfånget av välgrundat medicinskt omdöme.
[0164] naivt subjekt att administrera terapeutisk agens 1 i en dos på 150 mg en gång I en utföringsform, innefattar ett förfarande, för att behandla ett per dag (QD), terapeutisk agens 2 i en dos på 400 mg eller 800 mg två gånger per dag (BID), ritonavir i en dos på 100 mg en gång per dag (QD), och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor. Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0165] naivt subjekt att administrera terapeutisk agens 1 i en dos på 50 mg QD, I en utföringsform, innefattar ett förfarande för att behandla ett terapeutisk agens 2 i en dos på 400 mg eller 800 mg två gånger BID, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor. Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0166] naivt subjekt att administrera terapeutisk agens 1 i en dos på 250 mg QD, I en utföringsform, innefattar ett förfarande för att behandla ett terapeutisk agens 2 i en dos på 400 mg BID, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor. Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0167] behandla ett naivt subjekt att administrera terapeutisk agens 1 i en dos på I en annan utföringsform, innefattar ett förfarande för att 150 mg QD, terapeutisk agens 2 i en dos på 400 mg BID, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor. Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus. 10 15 20 25 30 145
[0168] att behandla ett subjekt som inte svarar på peginterferon + ribavirin (P/RBV), I ytterligare en annan utföringsform innefattar ett förfarande för att administrera terapeutisk agens 1 i en dos på 150 mg QD, terapeutisk agens 2 i en dos på 400 mg BID, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor. Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0169] att behandla ett subjekt som inte svarar på peginterferon + ribavirin (P/RBV) I ytterligare en annan utföringsform, innefattar ett förfarande för att administrera terapeutisk agens 1 i en dos på 50 mg QD, terapeutisk agens 2 i en dos på 400 mg BID, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor. Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0170] naivt subjekt att administrera terapeutisk agens 1 i en total daglig dos på 150 I en utföringsform, innefattar ett förfarande för att behandla ett mg QD, terapeutisk agens 3 i en total daglig dos på 400 mg QD, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor.
Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0171] behandla ett naivt subjekt att administrera terapeutisk agens 1 i en total I en annan utföringsform, innefattar ett förfarande för att daglig dos på 100 mg eller 200 mg QD, terapeutisk agens 4 i en total daglig dos på 25 mg QD, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor. Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0172] att behandla ett naivt subjekt att administrera terapeutisk agens 1 i en total I ytterligare en annan utföringsform, innefattar ett förfarande för daglig dos på 100 mg eller 150 mg QD, terapeutisk agens 2 i en dos på 400 mg BID, terapeutisk agens 4 i en total daglig dos på 25 mg QD, ritonavir i en dos på 100 mg QD, och en effektiv mängd av ribavirin (till exempel, 1000 mg 10 15 20 25 30 146 eller 1200 mg, eller en mängd baserad på subjektets vikt) QD, i 12 veckor.
Vid slutet av behandlingen har subjektet inget påvisbart virus.
[0173] följande exemplen ges som en illustration, och ska inte ses som Det framgår att de ovan beskrivna utföringsformerna och de begränsande. Olika ändringar och modifieringar inom omfånget av den föreliggande uppfinningen kommer att vara uppenbara för fackmän inom området utifrån den föreliggande beskrivningen.
Exempel 1 Användning av 2-DAA-kombination med ribavirin (RBV) för att behandla behandlingsnaiva subjekt smittade med HCV-genotyp 1
[0174] behandlades med en proteasinhibitor (i kombination med ritonavir), en Tidigare obehandlade subjekt som har en HCV-infektion polymerasinhibitor och ribavirin. Behandlingen var utan interferon.
[0175] området från 18 till 65, som var smittade med HCV-genotyp 1 utan cirros. Alla subjekten hade IL28B CC-genotyp. Alla subjekten fullföljde 12 veckors behandling med Förening 1 och ritonavir (Förening l/r) som doserades i Subjekten inkluderade 11 behandlingsnaiva subjekt, i åldrarna i kombination med Förening 3 och ribavirin (RBV). Förening 1 (150 mg en gång per dag (QD)) doserades med 100 mg QD ritonavir, 400 mg QD Förening 3, och viktbaserade mängder av RBV (1000-1200 mg/dag doserade två gånger per dag) vid behandling av naiva subjekt smittade med genotyp (GT)1 HCV.
[0176] HCV-RNA-nivåer mättes med TaqMan-analys. Fem av de elva subjekten hade hepatit-C-ribonukleinsyra (HCV-RNA) <25 lU/mL (d.v.s. under kvantifieringsgränsen) vid 2 veckor. Ytterligare fem subjekt hade icke- detekterbara nivåer av HCV-RNA vid 2 veckor. Vid vecka 3 hade tre av de elva subjekten HCV-RNA-nivåer på lägre än 25 lU/mL, och åtta subjekt hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Tio av de elva subjekten hade icke- detekterbara nivåer av HCV-RNA vid 4 veckor, och ett subjekt hade en HCV- RNA-nivå på mindre än 25 lU/mL. Alla elva subjekt hade en icke-detekterbar nivå av HCV-RNA vid 5 veckor. HCV-RNA-nivåerförblev icke-detekterbara i alla subjekt vid vecka 6, 7, 8, 9, 10, 11 och 12. Alla subjekt hade icke- detekterbara nivåer av HCV-RNA vid vecka 2 och 4 efter behandlingen (eng: 10 15 20 25 30 147 post-treatment). Vid vecka 8 och 12 efter behandlingen hade ett enda subjekt detekterbar HCV-RNA (genombrott (eng: breakthrough)), och de kvarvarande 10 subjekten hade inte någon detekterbar nivå av HCV-RNA. Dessa kvarvarande 10 subjekt testades vidare vid vecka 16 och 24 efter behandlingen, och alla av dem hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA vid båda tidpunkterna. Ett av de kvarvarande tio subjekten visade oväntat detekterbar HCV-RNA vid vecka 36 efter behandlingen.
Exempel 2A Användning av 2-DAA-kombination med ribavirin för att behandla behandlingsnaiva subjekt eller subjekt som inte svarar på behandlingen, vilka är smittade med HCV-genotyp 1
[0177] infektion behandlades med en proteasinhibitor (i kombination med ritonavir), Grupp 1. Tidigare obehandlade subjekt som har en HCV- en polymerasinhibitor och ribavirin. Behandlingen var utan interferon.
[0178] Subjekten inkluderade 19 behandlingsnaiva subjekt, i åldrarna i området från 18 till 65. Ett subjekt avbröt studien vid vecka 3. Alla de kvarvarande 18 subjekten fullföljde 12 veckors behandling med Förening 1/r doserat i kombination med Förening 2 och RBV. Förening 1 (250 mg QD) doserades med 100 mg QD ritonavir, 400 mg BlD Förening 2, och RBV i behandlingsnaiva subjekt smittade med GT1 HCV.
[0179] behandlades med proteasinhibitor (i kombination med ritonavir), en Grupp 2. Tidigare obehandlade subjekt som har HCV-infektion polymerasinhibitor och ribavirin. Behandlingen var utan interferon.
[0180] Subjekten inkluderade 14 behandlingsnaiva subjekt, i åldrarna i området från 18 till 65. Ett subjekt avbröt studien vid vecka 1. Därmed deltog totalt 13 subjekt i studien. Alla de 13 subjekten fullföljde 12 veckors behandling med Förening 1/r som doserades i kombination med Förening 2 och RBV. Förening 1 (150 mg QD) doserades med 100 mg QD ritonavir, 400 mg BlD Förening 2, och RBV i behandlingsnaiva subjekt smittade med GT1 HCV.
[0181] (P/RBV) behandlades med en proteasinhibitor (i kombination med ritonavir), Grupp 3. Subjekt som inte svarade på peginterferon + ribavirin en polymerasinhibitor och ribavirin. Behandlingen var utan interferon. 10 15 20 148
[0182] åldrarna i omrâdet från 18 till 65. Subjekten behandlades med Förening1/r Subjekten inkluderade 17 subjekt som inte svarar på P/RV i som doserades i kombination med Förening 2 och RBV i 12 veckor. Förening 1 (150 mg QD) doserades med 100 mg QD ritonavir, 400 mg BID Förening 2, och RBV till subjekt som inte svarade på P/RBV och som var smittade med GT1 HCV. Under behandlingen hade fyra patienter genombrott och de avbröt studien före vecka 7.
[0183] Baslinjekännetecken hos patienterna visas i tabellen nedan.
Tabell 2
[0184] Resultat från Grupp 1. Tio av de nitton subjekten hade HCV- RNA på <25 IU/mL vid 2 veckor. Ytterligare åtta hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA vid två veckor. Vid vecka 3 avbröt ett subjekt, varvid fyra Grupp 1 Grupp 2 Grupp 3 Genotyp (1 a/1 b) 17/2 11/3 16/1 |L28B: CC 10 5 0 CT 7 7 11 TT 2 2 5 Obestämd 0 0 1 Median-baslinje för HCVRNA (bg IUImL) 6,4 [4,1-7,2] 6,9 [3,1-7,5] 6,9 [6,0-7,8] av de kvarvarande 18 subjekten hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL, och fjorton av de kvarvarande 18 subjekten hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Vid vecka 4 hade sjutton av de kvarvarande 18 subjekten icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA; ett subjekt hade HCV-RNA <25 lU/mL. Vid vecka 5 hade alla av de kvarvarande 18 subjekten icke- detekterbara nivåer av HCV-RNA. Vid vecka 6 hade sjutton av de kvarvarande 18 subjekten icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA, och ett subjekt hade HCV-RNA <25 lU/mL. Vid vecka 7, 8, 9, 10, 11 och 12 hade alla 10 15 20 25 30 149 av de kvarvarande 18 subjekten icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA (ett subjekt testades inte vid vecka 12). Vid vecka 2, 4, 8 och 12 efter behandlingen hade alla av de kvarvarande 18 subjekten (som inkluderar det subjekt som under behandling inte testades vid vecka 12) icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Vid vecka 24 efter behandlingen testades sjutton av de kvarvarande 18 subjekten, och alla av de sjutton subjekt som testades hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Vid vecka 24 efter behandlingen testades alla av de kvarvarande 18 subjekten och inga detekterbara nivåer av HCV-RNA visades.
[0185] En större klinisk studie som använder samma läkemedelskombination visade cirka 85-90 % SVR4- och SVR12-tal efter 12- veckors behandlingskur i behandlingsnaiva patienter. Bland dessa patienter var SVR4- och SVR12-talen (icke-virologiska misslyckanden var borttagna) för genotyp 1a-patienter cirka 86 respektive 82 %. Alla dessa SVR4- och SVR12-talen baserades på observerad data.
[0186] Resultat för Grupp 2. Bland de tretton subjekt som testades hade sex subjekt HCV-RNA på <25 lU/mL vid 2 veckor. Ytterligare sex subjekt hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA vid två veckor. Vid vecka 3 hade två subjekt HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL, och tio subjekt hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Elva av de tretton subjekten hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA vid 4 veckor och två hade HCV- RNA på <25 lU/mL. Vid vecka 5, 6, 7, 8, 9 och 10 hade alla tretton subjekt som testades icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Ett subjekt hade påvisbara nivåer av HCV-RNA vid vecka 11 (de kvarvarande 12 subjekten hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA vid vecka 11), men HCV-RNA- nivåer i det subjektet, såväl som i alla andra subjekt var icke-detekterbara vid vecka 12. Vid vecka 2, 4, 8 och 12 efter behandlingen hade alla tretton subjekt som testades (som inkluderar det subjekt som under behandling hade detekterbara nivåer av HCV-RNA vid vecka 11) icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Vid vecka 24 efter behandlingen visades inga detekterbara nivåer av HCV-RNA hos tolv av de tretton subjekten som testades.
[0187] Resultat från Grupp 3. Sju av de sjutton subjekten som testades hade HCV-RNA på <25 lU/mL vid 2 veckor. Ytterligare sju subjekt hade icke- 10 15 20 25 30 150 detekterbara nivåer av HCV-RNA vid 2 veckor. Tre subjekt hade påvisbara nivåer av HCV-RNA vid två veckor. Vid vecka 3 hade tre subjekt HCV-RNA- nivåer på mindre än 25 lU/mL, tolv subjekt hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA, och två subjekt hade påvisbara nivåer av HCV-RNA. Vid vecka 4 hade två subjekt HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL, tretton subjekt hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA, och två subjekt hade detekterbara nivåer av HCV-RNA. Sexton subjekt testades vid vecka 5; tretton subjekt hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA och tre subjekt hade detekterbara nivåer av HCV-RNA. Femton subjekt testades vid vecka 6; tolv subjekt hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA och tre subjekt hade detekterbara nivåer av HCV-RNA. Alla tretton subjekt som testades vid vecka 7 hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Tolv av de tretton subjekten som testades vid vecka 8 hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA; ett subjekt hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL. Alla tio subjekt som testades vid vecka 9 hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA. Tolv av de tretton subjekten som testades vid vecka 9 hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA; ett subjekt hade påvisbara nivåer av HCV-RNA. Tolv av de tretton subjekten som testades vid vecka 10 hade icke-detekterbara nivåer av HCV- RNA; ett subjekt hade detekterbara nivåer av HCV-RNA. Elva av de tolv subjekten som testades vid vecka 11 hade icke-detekterbara nivåer av HCV- RNA; ett subjekt hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL. Tio av de tolv subjekten som testades vid vecka 12 av behandlingen hade icke- detekterbara nivåer av HCV-RNA; ett subjekt hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL, och ett annat subjekt hade detekterbara nivåer av HCV- RNA. Det subjekt som hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL vid vecka 12 av behandlingen hade genombrott vid vecka 2 efter behandlingen.
Vid vecka 2 och 4 efter behandlingen testades tio subjekt som hade icke- detekterbar HCV-RNA vid vecka 12 av behandlingen: åtta av de tio subjekten hade icke-detekterbara nivåer av HCV-RNA; och de kvarvarande två subjekten hade detekterbar HCV-RNA (genombrott). De åtta subjekten som hade icke-detekterbar HCV-RNA vid vecka 2 och 4 efter behandlingen testades ytterligare vid behandlingsvecka 8 och 12 och ingen detekterbar HCV-RNA visades. 10 15 20 25 30 151
[0188] behandlingen inkluderade 6 subjekt som inte svarade alls på behandling och De sjutton subjekten i Grupp 3 som inte svarade på 11 subjekt som delvis svarade på behandling. Tre av de sex subjekten som inte all svarade på behandling och fem av de elva subjekten som delvis svarade på behandling uppnådde SVR12.
[0189] signifikant påverkan på SVR12 i denna studie (som inkluderar Grupperna 1, 2 och 3).
Studien visade även att lL28B-värdgenotypen inte verkade ha Exempel 2B Användning av 2-DAA-kombination med ribavirin för att behandla behandlingsnaiva subjekt som är smittade med genotyp 1, 2 eller 3.
Genotyp 1
[0190] behandlades med en 2-DAA-kombination med ribavirin. Behandlingen var fri Tio tidigare obehandlade subjekt smittade med HCV-genotyp 1 från interferon och utformades för att vara i 12 veckor. 2-DAA-kombinationen inkluderade Förening 1/r (200/100 mg QD) och Förening 4 (25 mg QD). Den viktbaserade doseringen av ribavirin vari intervallet från 1000 till 1200 mg delad två gånger per dag. Vid vecka 5, 6 och 7 av behandlingen visade nio av de tio subjekten ingen detekterbar HCV-RNA; och kvarvarande ett subjekt hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL. Vid vecka 8 av behandlingen testades fem av de nio subjekten och ingen detekterbar HCV-RNA visades.
Vid vecka 9 och 10 av behandlingen testades fyra av de fem subjekten ytterligare och ingen detekterbar HCV-RNA visades. Vid vecka 11 testades två av de fyra subjekten och ingen detekterbar HCV-RNA visades.
[0191] visade att alla av de initiala tio subjekten inte hade någon detekterbar HCV- Ytterligare testning vid vecka 8, 9, 10 och 11 av behandlingen RNA. Vid vecka 12 visade nio av de initiala tio subjekten icke-detekterbar HCV-RNA och ett subjekt hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL. Vid vecka 2 efter behandlingen testades alla de tio subjekten (som inkluderar det subjekt med HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL vid vecka 12 av behandlingen), och alla tio subjekt visade icke-detekterbar HCV-RNA. Vid vecka 4, 8 och 12 efter behandlingen testades alla av de tio subjekten och 10 15 20 25 30 152 ingen detekterbar HCV-RNA visades. Åtta av de tio subjekten testades vidare vid vecka 24 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV-RNA visades.
[0192] En större klinisk studie som använder samma Iäkemedelskombination visade cirka 90 % SVR4-tal och cirka 83 % SVR12- tal efter en 12-veckors behandlingskuri behandlingsnaiva patienter. Bland dessa patienter var SVR4- och SVR12-ta|en (icke-virologiska misslyckanden var borttagna) för genotyp 1a-patienter cirka 92 respektive 85 %. Vart och ett av dessa SVR4- och SVR12-tal baserades på observerad data.
Genotyp 2
[0193] behandlades med samma kur som i detta exempel. Vid vecka 4 av Tio tidigare obehandlade subjekt smittade med HCV-genotyp 2 behandlingen testades alla de tio subjekten och ingen detekterbar HCV-RNA visades. Vid vecka 5 och 6 av behandlingen testades alla de tio subjekten och ingen detekterbar HCV-RNA visades. Vid vecka 9-11 av behandlingen testades alla de tio subjekten ytterligare och nio av dem visade ingen detekterbar HCV-RNA, och ett subjekt visade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 IU/mL. Vid vecka 12 av behandlingen testades nio av de initiala tio subjekten, varvid i åtta av de nio subjekten visades ingen detekterbar HCV- RNA och en visade detekterbar HCV-RNA.
[0194] Subjektet som visade detekterbar HCV-RNA vid vecka 12 av behandlingen bekräftades som genombrott vid vecka 2 efter behandlingen. Åtta av de initiala tio subjekten testades också vid vecka 2 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV-RNA visades; åtta av de initiala tio subjekten testades ytterligare vid vecka 4, 8 och 12 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV-RNA visades; och tre av de initiala tio subjekten testades ytterligare vid vecka 24 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV-RNA visades.
Genotyp 3
[0195] smittade med HCV-genotyp 3 med samma kur som i detta exempel. Vid På liknande sätt testades tio tidigare obehandlade subjekt vecka 5 av behandlingen hade två subjekt virusåterfall; sju av de kvarvarande 10 15 20 25 30 153 åtta subjekten hade icke-detekterbar HCV-RNA; och ett av de kvarvarande åtta subjekten hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL. Vid vecka 12 av behandlingen, och bland de åtta subjekten som inte hade genombrott, förlorades ett subjekt från studien, ett annat visade detekterbar HCV-RNA, och för de kvarvarande sex visades ingen detekterbar HCV-RNA.
[0196] subjekt ha genombrott, och sex subjekt hade ingen detekterbar HCV-RNA.
Vid vecka 12 och 24 efter behandlingen visades ingen detekterbar HCV-RNA i fem subjekt.
[0197] behandlingen behandlades med en kombination av peginterferon och ribavirin (P/RBV) med start vid vecka 12. Efter fyra veckor av P/RBV-behandling testades subjektet och ingen detekterbar HCV-RNA visades.
Vid vecka 2, 4 och 8 efter behandlingen verkade ytterligare två Ett av de två subjekten som hade virusåterfall vid vecka 5 av Exempel 2C Användning av 2-DAA-kombination med ribavirin för att behandla behandlingsvana subjekt smittade med genotyp 1.
[0198] behandlades med en 2-DAA-kombination med ribavirin i 12 veckor.
Sex behandlingsvana subjekt med HCV-genotyp 1-infektion Behandlingen var fri från interferon. 2-DAA-kombinationen inkluderade Förening 1/r (200/100 mg QD) och Förening 4 (25 mg QD). Den viktbaserade doseringen av ribavirin vari intervallet från 1000 till 1200 mg delad två gånger per dag. Dessa patienter hade tidigare undergått en standardbehandling med interferon/ribavirin men svarade inte på behandlingen (subjekt som inte svarade på interferonbehandling).
[0199] detekterbar HCV-RNA. Vid vecka 8 av behandlingen testades alla sex subjekt och bland dessa visade fem av dem ingen detekterbar HCV-RNA och ett subjekt hade HCV-RNA-nivåer på mindre än 25 lU/mL. Vid vecka 10 och 12 av behandlingen testades alla sex subjekt och ingen detekterbar HCV-RNA Vid vecka 6 av behandlingen visade inget av alla sex subjekt visades.
[0200] varav en hade genombrott och i de kvarvarande fem subjekten visades ingen detekterbar HCV-RNA. Vid vecka 8 och 12 efter behandlingen testades Vid vecka 2 och 4 efter behandlingen testades alla sex subjekt, 10 15 20 25 30 154 vidare de fem subjekt som inte hade genombrott, och ingen detekterbar HCV- RNA visades.
[0201] Iäkemedelskombination, visade cirka 85 % - 90 % SVR4- och SVR12-ta| efter en 12-veckors behandiingskur för subjekt som inte svarade alls på interferon.
En större klinisk studie som använder samma Bland dessa patienter var SVR4- och SVR12-talen (icke-virologiska misslyckanden var borttagna) för genotyp 1a-patienter cirka 80 %. Alla dessa SVR4- och SVR12-talen baserades på observerad data.
Exempel 2D Användning av 3-DAA-kombination med ribavirin för att behandla behandlingsnaiva eller behandlingserfarna subjekt smittade med genotyp 1.
Behandlingsnaiva patienter
[0202] behandlades med ribavirin i 8 veckor. Behandlingen var fri från interferon. 3- DAA-kombinationen inkluderade Förening 1/r (150/100 mg QD), Förening 2 (400 mg BID), och Förening 4 (25 mg QD). Den viktbaserade doseringen av Sex tidigare obehandlade subjekt med HCV-genotyp 1-infektion ribavirin var i intervallet från 1000 till 1200 mg delad två gånger per dag. Vid vecka 8 av behandlingen hade alla sex subjekten ingen detekterbar HCV- RNA. Vid vecka 2, 4, 8, 12 och 24 efter behandling hade alla sex subjekten ingen detekterbar HCV-RNA.
[0203] behandlades med en 3-DAA-kombination med ribavirin i 12 veckor.
Nio tidigare obehandlade subjekt med HCV-genotyp 1-infektion Behandlingen var fri från interferon. 3-DAA-kombinationen inkluderade Förening 1/r (150/100 mg QD eller 100/100 mq QD), Förening 2 (400 mg BID), och Förening 4 (25 mg QD). Den viktbaserade doseringen av ribavirin vari intervallet från 1000 till 1200 mg delad två gånger per dag. Vid vecka 8 av behandlingen hade alla nio subjekten ingen detekterbar HCV-RNA. Vid vecka 12 av behandlingen testades alla nio subjekt och ingen detekterbar HCV-RNA visades. Vid vecka 2, 4, 8, 12 och 24 efter behandlingen testades var och en av de nio subjekten ytterligare och visade ingen detekterbar HCV- RNA. 10 15 20 25 30 155
[0204] En större klinisk studie som använder samma Iäkemedelskombination visade cirka 95 % SVR4- och SVR12-tal efter 12 veckors behandlingskur i behandlingsnaiva patienter, och cirka 85-90 % SVR4- och SVR12-tal efter en 8-veckors behandlingskur i behandlingsnaiva patienter. Bland dessa patienter var SVR4- och SVR12-talen (icke-virologiska misslyckanden var borttagna) i genotyp 1a-patienter cirka 98 % efter 12 veckors behandlingskur, respektive cirka 85-90 % efter 8 veckors behandlingskur. Vart och ett av dessa SVR4- och SVR12-talen baserades på observerad data.
Behandlingserfarna patienter
[0205] behandlades med en 3-DAA-kombination med ribavirin: fyra subjekt Tio behandlingserfarna subjekt med HCV-genotyp 1-infektion behandlades i 12 veckor, ett subjekt behandlades i 16 veckors behandling, och de kvarvarande fem subjekten behandlades i 24 veckors behandling.
Behandlingen var fri från interferon. 3-DAA-kombinationen inkluderade Förening 1/r (150/100 mg QD eller 100/100 mg QD), Förening 2 (400 mg BID), och Förening 4 (25 mg QD). Den viktbaserade doseringen av ribavirin vari intervallet från 1000 till 1200 mg som var uppdelat på två gånger per dag. Dessa patienter hade tidigare genomgått en standardbehandling med interferon/ribavirin men svarade inte på behandlingen (subjekt som inte svarade alls på interferon).
[0206] Vid vecka 6, 8, 10 och 12 av behandlingen visade alla de tio subjekten ingen detekterbar HCV-RNA.
[0207] subjekten i 12-veckorsbehandlingskuren ingen detekterbar HCV-RNA; och Vid vecka 2, 4, 8 och 12 efter behandlingen visades alla de fyra två av de fyra subjekten testades vidare vid vecka 24 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV-RNA visades. Vid vecka 2, 4, 8 och 12 efter behandlingen visades ingen detekterbar HCV-RNA i subjektet i 16- veckorsbehandlingskuren. Alla fem subjekt i 24-veckorsbehandlingskuren testades vid vecka 2 och 4 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV- RNA visades; och fyra av de fem subjekten testades vidare vid vecka 8 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV-RNA visades; och ett av de fem 10 15 20 25 30 156 subjekten testades vidare vid vecka 12 efter behandlingen och ingen detekterbar HCV-RNA visades.
[0208] En större klinisk studie som använder samma Iäkemedelskombination visade cirka 90-95 % SVR4- och SVR12-tal efter 12 veckors behandiingskur av subjekt som inte svarar alls på interferon. Bland dessa patienter var SVR4- och SVR12-talen (icke-virologiska misslyckanden var borttagna) för genotyp 1a-patienter cirka 85-90 %. Vart och ett av dessa SVR4- och SVR12-tal baserades på observerad data.
Exempel 3 Synergistiska koncentrationer av Förening 1 och Förening 2 i genotyp 1b-HCV-replikonanalys (replikonanalys för genotyp 1b-HCV).
[0209] omfånget av denna beskrivning. Utan att vara begränsad av någon teori, kan Exempel 3-5 är för illustration och begränsar inte på något sätt de oväntade synergistiska effekterna av att kombinera olika klasser av HCV- inhibitorer (t.ex. en kombination av en proteasinhibitor (såsom Förening 1)) och en polymerasinhibitor (såsom Förening 2), eller en kombination av en proteasinhibitor (såsom Förening 1) och en NS5A-inhibitor (såsom Förening 4) bidra till effektiviteten av den kortvaraktiga interferonfria behandlingarna enligt den föreliggande teknologin.
[0210] hepatoma-cellinjen Huh7. Den härleddes från HCV-genotyp 1b (Con1), och är Material: En replikon-cellinje härleddes från den mänskliga en bicistronisk subgenomisk replikon, väsentligen liknande de beskrivna i Science 285(5424):110-3 (1999). Den första cistronen hos konstruktionen innehåller en eldflugeluceferasrapportör (eng: firefly luciferase reporter) och en neomycinfosfotransferasvalbar markör (eng: neomycin phosphotransferase se/ectable marker). Replikonceller underhölls i Dulbecco's Modified Eagle Media (DMEM) innehållande 100 lU/mL penicillin, 100 mg/ml streptomycin (lnvitrogen), 200 mg/ml G418, en aminoglukosidantibiotikum (lnvitrogen) och 10 % fetalt bovint serum (eng: feta/ bovine serum, FBS) vid 37 °C och 5 % C02.
[0211] Replikoncellkultur: Replikonceller såddes vid en densitet av 5000 celler per brunn i en 96-brunnsplatta i 100 ul DMEM som innehåller 5 % FBS. Den följande dagen, späddes Förening 1 och 2 i dimetylsulfoxid 10 15 20 25 30 157 (DMSO) för att generera en 20OX-stam i en serie av 6 tvåfaldiga utspädningar. Spädningsserien späddes sedan ytterligare 100-faldigt i mediet som innehåller 5 % FBS.
[0212] utvärdera interaktionseffekter av terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 Kombinationsstudier: Kombinationsstudier utfördes för att i replikonanalysen såsom beskriven ovan. Syftet med dessa studier var att bestämma om det finns doser eller koncentrationer av vardera förening där synergi eller antagonism demonstreras med den andra föreningen. Tre experiment med tre plattor i varje experiment utfördes på tre separata dagar.
Sex koncentrationer av endast Förening 1 och sex koncentrationer av endast Förening 2 analyserades i varje platta. Dessutom analyserades 36 kombinationer av koncentrationer av de två föreningarna för varje platta.
Variabeln som analyserades var inhiberingsandelen av luciferassignalen.
[0213] utspädningarna av den andra föreningen på ett schackbrädemässigt sätt. De Utspädningarna av vardera förening kombinerades med testade koncentrationerna valdes för att försäkra att EC50 för varje enskild förening är i mitten av seriens spädningsomfäng. Medium med inhibitor(er) tillsattes till cellkulturplattorna som redan innehåller 100 ul av DMEM med 5 % FBS. Cellerna inkuberades i en vävnadskulturinkubator vid 37 °C och 5 % C02 i tre dagar. Föreningarnas inhibitoreffekter på HCV-replikation bestämdes genom att mäta aktiviteten hos en luciferasrapportörgen som använder ett systemkit för luciferasanalys (Promega) genom att följa tillverkarens instruktioner. Passiv lysisbuffert (30 ul, Promega) tillsattes till varje brunn, och plattorna inkuberades i 15 minuter med gungning för att lysera cellerna. Luciferinlösning (100 ul, Promega) tillsattes till varje brunn och luciferasaktiviteten mättes med en Victor ll-luminometer (Perkin-Elmer).
För att bestämma ECSO analyserades Iuciferasinhiberingsdatan med hjälp av GraphPad Prism 4-programvara. Tre experiment utfördes med tre replikat per experiment. Procentinhiberingsresultaten analyserades för synergi, additivitet och antagonism enligt Pritchard och Shipman-modellen (Antiviral Research 14:181-206 (1990)).
[0214] tillvägagångssätt för att lösa detta läkemedel-läkemedel-interaktionsproblem.
Kombinationsanalys: Prichard och Shipman föreslog ett direkt 10 15 20 25 30 158 Förfarandet kunde beräkna teoretiska additiveffekter direkt från de individuella dos-respons-kurvorna som bestämdes i analysen. Den beräknade teoretiska additiviteten jämfördes med den experimentella dos-responsytan, och därefter bortdragen för att visa ytorna med avvikande interaktion. Den följande ekvationen användes för att beräkna de teoretiska additiveffekterna: Z=X+Y(1-X)=X+Y-XY, där Z är den totala inhiberingen som produceras av kombinationen av läkemedel X och Y, där X och Y representerar inhiberingen som produceras av respektive enskilda läkemedel X och Y.
[0215] och det förutsagda värdet beräknades för varje koncentrationskombination för En skillnad mellan den faktiska observerade inhiberingsandelen varje platta i varje experiment för att bestämma om den observerade kombinerade effekten var större än den teoretiska additiveffekten Z som beräknas enligt ekvationen ovan. För varje koncentrationskombination användes replikaten (tvärsöver alla plattor och experiment) för att beräkna en medelskillnad mellan observerad och förutsagd inhiberingsandel, dess standardfel och dess tvä-sidiga 95 %-iga konfidensintervall (eng: confidence interval, Cl).
[0216] koncentrationskombination baserat pä de följande 2 reglerna: Först, Synergi eller antagonism bestämdes för en beräknades det 95 %-iga Cl av medelskillnaden mellan observerad och förutsagd inhiberingsdel vid varje koncentrationskombination_ Om den lägre gränsen av det 95 %-iga Cl är större än noll skulle läkemedelskombinationen anses ha en synergistisk effekt; om den övre gränsen av det 95 %-iga Cl är mindre än noll skulle läkemedelskombinationen anses ha en antagonistisk effekt; annars visas inte någon signifikant antagonism eller synergi vid denna koncentrationskombination.
[0217] effekten ha dess relativa medelskillnad, den absoluta medelskillnaden delad För det andra, mäste den synergistiska eller antagonistiska med dess motsvarande observerade medelinhibering, större än 1 %. Genom att göra så här skulle smä skillnader av statistisk signifikans orsakad av en väldigt liten varians kunna exkluderas. 10 15 20 25 30 159
[0218] Den inhibitoriska effekten på replikoner producerade av varje enskilt Kombination av terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2: läkemedel elleri kombination med det andra vid koncentrationer upp till tiofaldigt över EC50 undersöktes i genotyp 1b (Con1)-replikon med ett titreringsmönster likt ett schackbräde (tvåfaldiga seriespädningar) i en standardmässig tredagarsantiviralanalys. Koncentrationerna som testades valdes för att säkerställa att EC50-värderna hos föreningarna vari mitten av det seriella spädningsomfånget. För Förening 1 var koncentrationerna i området från 0,031 nM till 1,0 nM. För Förening 2 var koncentrationerna i området från 0,125 nM till 4,0 nM. Synergi, additivitet och antagonism utvärderades genom användning av Pritchards och Shipmans modell.
[0219] illustreras i Figur 1 och 2, samt i Tabell 3. I 3D-ytdiagrammet i Figur 1 är Resultat: Resultaten från analysen (eng: assay analysis) avvikelser från förväntade interaktioner mellan Förening 1 och Förening 2 rena additiver vid koncentrationer som är associerade med ett horisontellt plan vid 0 %. Synergistiska interaktioner mellan Förening 1 och Förening 2 framträder som en topp över det horisontella planet med en höjd som motsvarar procenten över beräknad additivitet. Antagonistiska interaktioner mellan Förening 1 och Förening 2 framträder som en grop eller en fördjupning under det horisontella planet med ett negativt värde som kännetecknar procenten under den beräknade additiveten. Synergistiska interaktioner framträder som mörkgrå, additiva interaktioner framträder som vita, och antagonistiska interaktioner framträder som prickiga.
[0220] konturdiagrammet i Figur 2 förekommer en additiv eller synergistisk effekt vid Såsom illustreras i 3D-ytdiagrammet i Figur 1 och i de flesta koncentrationerna av Förening 1 och Förening 2. I synnerhet finns en koncentrationsregion som visar synergi vid de flesta koncentrationer för Förening 1 och vid doskoncentrationer i området från det lägre intervallet till mitten av intervallet för Förening 2.
[0221] och Förening 2 med statistiskt signifikanta synergistiska eller antagonistiska Tabell 3 nedan visar koncentrationskombinationer av Förening 1 effekter som är baserade på Prichards och Shipmans modellanalys. Före varje koncentrationskombination inkluderar tabell 3 medeldifferensen i den 10 160 observerade och förutsagda inhiberingsandelen, standardavvikelsen eller felet hos medeldifferensen, och de övre och lägre gränserna av det 95 %-iga konfidensintervallet.
[0222] Förening 2 som visas i tabellen statistiskt signifikanta synergistiska effekter.
[0223] demonstrerar att kombinationen av terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 2 uppnår additivitet eller synergi vid de flesta av Enligt Tabell 3 har alla kombinationerna av Förening 1 med Resultaten som presenteras i Figur 1 och 2, samt i Tabell 3 koncentrationskombinationerna av de två agenserna. Sammantaget antyder dessa in vitro-replikonresultat att terapeutisk agens 2 borde producera en signifikant antiviral effekt hos patienter dä det administreras i kombination med terapeutisk agens 1 i patienter som är smittade med HCV. 161 Tabell 3 Medelskillnad i fraktion av inhibering: __ Förening Förening Observerat - Standardfel av Lägre 95 %-ig Ovre 95 %-ig 2, nM 1, nM Förväntat medelskillnad konfidensgräns konfidensgräns ,125 ,12500 0,06176 0,023352 0,007912 0,11561 ,125 ,25000 0,05321 0,022199 0,002024 0,10440 ,125 ,50000 0,01176 0,002680 0,005583 0,01794 ,250 ,25000c 0,06626 0,020630 0,018692 0,11384 ,250 ,50000 0,01061 0,002677 0,004438 0,01679 ,500 ,06250 0,04373 0,014897 0,009375 0,07808 ,500 ,12500 0,10416 0,026757 0,042454 0,16586 ,500 ,25000 0,09327 0,019859 0,047471 0,13906 ,500 ,50000 0,01422 0,003333 0,006535 0,02191 1,00 ,06250 0,06696 0,020488 0,019715 0,11421 1,00 ,12500 0,14103 0,021289 0,091939 0,19013 1,00 ,25000 0,11027 0,016762 0,071617 0,14892 1,00 ,50000 0,01365 0,002312 0,008315 0,01898 2,00 ,06250 0,05974 0,007690 0,042004 0,07747 2,00 ,12500 0,10032 0,011820 0,073066 0,12758 2,00 ,25000 0,07117 0,009428 0,049428 0,09291 4,00 ,03125 0,03235 0,003950 0,023236 0,04145 4,00 ,06250 0,05141 0,004313 0,041470 0,06136 4,00 ,12500 0,06572 0,004692 0,054901 0,07654 4,00 ,25000 0,03452 0,004775 0,023509 0,04553 Exempel 4 Synergistiska koncentrationer av Förening 1 och Förening 4 i genotyp 1b-HCV-replikonanalys. 5 [0224] Material: Replikon-cellinjen härleddes från den mänskliga hepatomacellinjen Huh7. Den härleddes från HCV-genotyp 1b (Con1), och är en bicistronisk subgenomisk replikon, väsentligen liknande de som beskrivs i Science 285(5424):110-3 (1999). Den första cistronen hos konstruktionen innehåller en eldflugeluceferasrapportör och en 10 15 20 25 30 162 neomycinfosfotransferasvalbar markör. Replikonceller underhölls i Dulbecco's Modified Eagle Media (DMEM) som innehåller 100 lU/mL penicillin, 100 mg/ml streptomycin (lnvitrogen), 200 mg/ml G418, en aminoglukosidantibiotikum (lnvitrogen) och 10 % fetalt bovint serum (eng: feta/ bovine serum, FBS) vid 37 °C och 5 % C02.
[0225] Rep/ikonceI/ku/tur: Replikonceller såddes vid en densitet av 5000 celler per brunn i en 96-brunnsplatta i 100 ul DMEM som innehåller 5 % FBS. Den följande dagen späddes föreningarna i dimetylsulfoxid (DMSO) för att generera en 200X-stam i en serie av 6 tvåfaldiga utspädningar.
Spädningsserien späddes sedan ytterligare 100-faldigt i mediet som innehåller 5 % FBS.
[0226] utvärdera interaktionseffekter av terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4 Kombinationsstudier: Kombinationsstudier utfördes för att i replikonanalysen såsom beskriven ovan. Syftet med dessa studier var att bestämma doser eller koncentrationer av vardera förening där synergi eller antagonism demonstreras med den andra föreningen. Tre experiment med tre plattor i varje experiment utfördes på tre separata dagar. Sex koncentrationer av endast Förening 1 och sex koncentrationer av endast Förening 2 analyserades i varje platta. Dessutom analyserades 36 koncentrationskombinationer av de två föreningarna för varje platta. Variabeln som analyserades var inhiberingsandelen av luciferassignalen.
[0227] utspädningarna hos den andra föreningen på ett schackbrädemässigt sätt. De Utspädningarna av vardera förening kombinerades med testade koncentrationerna valdes för att säkerställa att EC50 för varje enskild förening är i mitten av seriens spädningsomfång. Medium med inhibitor(er) tillsattes till cellkulturplattorna som redan innehåller 100 ul av DMEM med 5 % FBS. Cellerna inkuberades i en vävnadskultur-inkubator vid 37 °C och 5 % C02 i tre dagar. lnhibitoreffekterna av föreningarna pä HCV-replikation bestämdes genom att mäta aktiviteten av en luciferasrapportörgen genom användning av ett systemkit för Luciferase Assay Systemkit (Promega) enligt tillverkarens instruktioner. Passiv lysisbuffert (30 ul, Promega) tillsattes till varje brunn, och plattorna inkuberades i 15 minuter med gungning för att lysera cellerna. Luciferinlösning (100 ul, Promega) tillsattes till varje brunn 10 15 20 25 30 163 och luciferasaktiviteten mättes med en Victor ll-luminometer (Perkin-Elmer).
För att bestämma EC50 analyserades Iuciferasinhiberingsdatan med hjälp av GraphPad Prism 4-programvara. Tre experiment utfördes med tre replikat per experiment. Procentinhiberingsresultaten analyserades för synergi, additivitet och antagonism enligt Pritchards och Shipmans modell (Antiviral Research 14:181-206 (1990)).
[0228] för att beräkna teoretiska additiveffekter (beskrivna i Exempel 3) användes i Kombinationsanalys: Prichards och Shipmans tillvägagångssätt det föreliggande exemplet.
[0229] och det förutsagda värdet beräknades för varje koncentrationskombination för Skillnaden mellan den faktiska observerade inhiberingsandelen varje platta i varje experiment för att bestämma om den observerade kombinerade effekten var större än den teoretiska additiveffekten Z beräknas frän Prichards och Shipmans ekvation. För varje koncentrationskombination användes replikaten (tvärsöver alla plattor och experiment) för att beräkna en medelskillnad mellan observerad och förutsagd inhiberingsandel, dess standardfel och dess två-sidiga 95 %-iga konfidensintervall.
[0230] Synergi eller antagonism för en koncentrationskombination bestämdes baserat på samma regler som är definierade i Exempel 3.
[0231] Kombination av terapeutisk agens 1 och terapeutisk agens 4: De inhibitoriska effekterna i replikoner som är producerade av varje enskilt läkemedel elleri kombination med det andra vid koncentrationer upp till tiofaldigt över EC50 undersöktes i genotyp 1b (Con1)-replikon med ett titreringsmönster likt ett schackbräde (tvåfaldiga seriespädningar) i en standardmässig tredagars antiviral analys. Koncentrationerna som testades valdes för att säkerställa att EC50-värderna hos föreningarna vari mitten av det seriella spädningsintervallet. För Förening 4 var koncentrationerna i omrädet frän 0,0002 nM till 0,0063 nM, och för Förening 1 var koncentrationerna i omrädet frän 0,023 nM till 0,75 nM. Synergi, additivitet och antagonism utvärderades med Pritchards och Shipmans modell.
[0232] illustreras i Figur 3 och 4, samt i Tabell 4. I 3D-ytdiagrammet i Figur 3 är Resultat: Resultaten av analysen (eng: assay analysis) avvikelser från förväntade interaktioner mellan Förening 1 och Förening 4 10 15 20 25 30 164 rena additiver vid koncentrationer som är associerade med ett horisontellt plan vid O %. Synergistiska interaktioner mellan Förening 1 och Förening 4 framträder som en topp över det horisontella planet med en höjd som motsvarar procenten över beräknad additivitet. Antagonistiska interaktioner mellan Förening 1 och Förening 4 framträder som en grop eller en fördjupning under det horisontella planet med ett negativt värde kännetecknar procenten under den beräknade additiviteten. Synergistiska interaktioner framträder som mörkgrå, additiva interaktioner framträder som vita, och antagonistiska interaktioner framträder som prickiga.
[0233] konturdiagrammet i Figur 4 förekommer en additiv eller synergistisk effekt vid Säsom illustreras i 3D-ytdiagrammet i Figur 3 och i de flesta koncentrationer av Förening 1 och Förening 4. I synnerhet finns en koncentrationsregion som visar synergi vid de lägre doskoncentrationerna för Förening 4 och vid doskoncentrationer i omfångets mitt för Förening 1.
[0234] och Förening 4 med statistiskt signifikanta synergistiska eller antagonistiska Tabell 4 nedan visar koncentrationskombinationer för Förening 1 effekter som är baserade pä Prichards och Shipmans modellanalys. För varje koncentrationskombination inkluderar Tabell 4 medelskillnaden mellan den observerade och förutsagda inhiberingsandelen, standardavvikelsen eller felet hos medelskillnaden, och de övre och lägre gränserna av det 95 %-iga konfidensintervallet.
[0235] Förening 4, som visas i tabellen, statistiskt signifikanta synergistiska effekter.
Enligt Tabell 4 har de flesta kombinationerna av Förening 1 och En liten mängd av antagonism observerades vid de lägsta koncentrationerna för Förening 1.
[0236] demonstrerar att kombinationen av terapeutisk agens 4 och terapeutisk Resultaten som presenteras i Figur 3 och 4, samt i Tabell 4 agens 1 uppnär additivitet vid de flesta av koncentrationskombinationerna av de tvä agenserna och uppnår synergi vid vissa koncentrationskombinationer, i synnerhet, vid läga koncentrationer av terapeutisk agens 4 och vid koncentrationer i omfångets mitt av terapeutisk agens 1. Sammantaget antyder dessa in vitro-replikonresultat att terapeutisk agens 4 borde producera en signifikant antiviral effekt hos patienter då den administreras i 165 kombination med terapeutisk agens 1 hos patienter som är smittade med HCV.
Tabell 4 Medelskillnad i fraktion av inhibering: Standardfel __ Förening Förening Observerat - av Lägre 95 %-ig Ovre 95 %-ig 4, nM 1, nM Förväntat medelskillnad konfidensgräns konfidensgräns 0,000197 0,375000 0,09895 0,033975 0,02060 0,17729 0,000394 0,18750O 0,16900 0,038934 0,07922 0,25878 0,000394 0,375000 0,11401 0,027710 0,05011 0,17791 0,000788 0,187500 0,15349 0,038860 0,06388 0,24310 0,000788 0,375000 0,09992 0,027266 0,03704 0,16279 0,001575 0,023438 -0,08326 0,027126 -0,14582 -0,02071 0,001575 0,046875 -0,11894 0,026099 -0,17913 -0,05876 0,001575 0,187500 0,07958 0,020080 0,03328 0,12588 0,003150 0,023438 -O,10156 0,018406 -0,14401 -0,05912 0,003150 0,046875 -0,08091 0,014615 -0,11462 -0,04721 5 10 15 Exempel 5 Reducering av HCV-smittade celler med kombinationer av terapeutisk agens 1, 2 och 4.
[0237] är valda av terapeutisk agens 1, terapeutisk agens 2, terapeutisk agens 4 För att kvantifiera frekvensen av resistenta replikonkolonier som eller olika kombinationer av dessa agenser, användes stabila subgenomiska replikoncellinjer som var härledda från HCV-(genotyp 1a) (H77; Genbank anslutningsnummer AF011751). Replikonkonstruktionen var bicistronisk och cellinjen genererades genom att introducera konstruktionen in i cellinjer som är härledda från den mänskliga hepatomacellinjen Huh-7. Replikonen har även en eldflugeluciferas-rapportör och en neomycinfosfotransferas (Neo) valbar-markör. De två kodande regionerna som är separerade av FMDV 2a- proteas innefattar den första cistronen av den bicitroniska replikonkonstruktionen, med den andra cistronen som innehåller den HCV- NS3-NS5B-kodande regionen med tillsats av adaptiva mutationer E1202G, 10 15 20 25 30 166 K1691 R, K2040R och S22041. Denna HCV-replikoncellinje underhölls i Dulbecco's Modified Eagle Media (DMEM; lnvitrogen) innehållande 10 % (v/v) fetalt bovint serum (fetal bovine serum, FBS), 100 IU/mL penicillin, 100 mg/ml streptomycin, och 200 mg/ml G418 (alla från lnvitrogen). 1a-H77- replikonceller (105-106) placerades i 150 mm cellkulturplattor och odlades i närvaro av G418 (400 ug/ml) och Förening 1, Förening 2, och/eller Förening 4 vid koncentrationer som antingen var 10-faldigt (10X) eller 100-faldigt (100X) över EC50-värdet för HCV-genotyp 1a-replikoncellinjen. EC50-värderna för Förening 1, Förening 2 och Förening 4 som användes i detta experiment var 0,9; 7,7 respektive 0,01 nM. Efter tre veckors behandling var majoriteten av replikoncellerna fria från replikon-RNA och var därmed oförmögna att överleva i det G418-innehållande mediet eftersom replikon-RNA innehöll neo- markören som ger G418-resistens. Cellerna som innehåller resistenta replikonvarianter överlevde och bildade kolonier, och dessa kolonier färgades med 1 % kristallviolett i 10 % Protocol SafeFix ll-reagent (Fisher Scientific), och räknades. Såsom visas i Figur 5A resulterade kombinationen av Förening 4 plus antingen Förening 1 eller Förening 2 antingen vid 10-faldigt eller 100- faldigt över deras respektive ECSO-värde i signifikant färre kolonier än antingen Förening 1, Förening 2 eller Förening 4 enskilt vid 10-faldigt eller 100-faldigt över deras respektive EC50-värde.
[0238] jämfört med tre DAA-kombinationer. I koloniöverlevnadsanalysen odlades 1a- Figur 5B illustrerar procenthalten av kolonier som överlever två H77-replikonceller i närvaro av en DAA-kombination och G418 i ungefär tre veckor, varvid cellerna innehållande resistenta replikonvarianter hade bildat kolonier efter denna tid. Cellerna färgades med kristallviolett och räknades.
”Trippelkombination” (eng: ”Triple Combination”) är antingen en kombination av Förening 1, 2 och 4 vid koncentrationer 5-fa|digt (5X) över deras respektive ECso-värden, eller en kombination av Förening 1, 2 och 4 vid koncentrationer 10-faldigt (10X) över deras respektive EC50-värden.
[0239] Förening 1 och 4 i långtids-HCV-RNA-reduktionsanalyser i genotyp 1- Figurerna 5C och 5D visar effekten av en kombination av replikoncellinjer. I långtidsreplikon-RNA-reduktionsanalyser placerades 106 replikonceller på en platta i frånvaro av G418. lnhibitorerna vid 10 15 20 25 30 167 koncentrationer antingen 10-faldigt (10X) eller 100-faldigt (100X) över deras respektive ECSO-värden tillsattes, och cellerna odlades till ungefärligen 95 %- ig konfluens (4 dagar). Vid varje passage togs 106 celler bort och frystes, och ytterligare 106 celler fördes över till en annan flaska med färskt medium och inhibitorer. RNA extraherades från 106 celler och HCV-RNA mättes i en Real- Time-RT-PCR-analys. Figurerna 5C och 5D visar att i både 1a- och 1b- replikonceller, var kombinationen av Förening 1 och 4, vardera 10-faldigt över EC50, mer effektiv för att rensa replikonceller än 100-faldigt över EC50 av vardera inhibitorerna enskilt.
[0240] eller 4 i genotyp 1-replikoner bestämdes ocksä. För Förening 1 inkluderade Övervägande resistenta varianter som valdes av Förening 1, 2 de övervägande resistenta varianterna i 1a-H77-replikonerna R155K, D168A och D168V med veckresistens (eng: fo/d resistance) på 26, 48 respektive 128; och de övervägande resistensvarianterna i 1b-Con1-replikoner inkluderar R155K, A156T och D168V med veckresistens på 48, 9 respektive 190. För Förening 2 inkluderar de övervägande resistensvarianterna i 1a- H77-replikoner C316Y, M414T, Y448C och S556G med veckresistens pä 1600, 36, 980 respektive 15; och de övervägande resistensvarianterna i 1b- Con1-replikoner inkluderar C316Y, M414T och D559G med veckresistens pä 1400, 26 respektive 100. För Förening 4 inkluderar de övervägande resistensvarianterna i 1a-H77-replikoner M28T, M28V, Q30R, Y93C och Y93H med veckresistens på 9000, 60, 800, 1700 respektive 41000; och de övervägande resistensvarianterna i 1b-Con1-replikoner inkluderar Y93H med veckresistens på 55. Dessa experiment visade även att i genotyp 1a gav ett antal varianter som valdes av Förening 2 eller 4 högre resistensnivåer än de som valdes av Förening 1, och att i genotyp-1b gav en variant (C316Y) som valdes av Förening 2 en högre resistensnivä än de som valdes av antingen Förening 1 eller Förening 4.
[0241] DAA:er (t.ex. en kombination av en HCV-proteasinhibitor och en HCV- Exemplen ovan visar att kombinationen av två olika klasser av polymerasinhibitor, eller en kombination av en HCV proteasinhibitor och en HCV-NS5A-inhibitor, eller en kombination av en HCV-polymerasinhibitor och en HCV-NS5A-inhibitor) kan leda till en förbättrad resistensbarriär i patienter 10 15 20 25 30 168 jämfört med en enskild enkel DAA, medan kombinationen av tre olika klasser av DAA:er (t.ex. en kombination av en HCV-proteasinhibitor, en HCV- polymerasinhibitor och en HCV-NS5A-inhibitor) kan leda till en än mer signifikant resistensbarriär. En förbättring i resistensbarriären som uppnås genom samadministration av multipla DAA:er av olika klasser eller med olika handlingsmekanismer förväntas korrelera med förhöjd effektivitet hos patienter.
Exempel 6. Klinisk modellering för DAA-kombinationsbehandlingar fria från interferon
[0242] optimala doser och tider för HCV-behandlingar, som är fria från interferon, Detta exempel beskriver en ny klinisk modell för att utvärdera vilka använder kombinationer av olika DAA:er. Denna modell förutsade rimligen effektiviteten hos talrika DAA-kombinationer i behandlingar som är fria från interferon och under kort tid.
[0243] mellan DAA-exponeringar och antiviral effektivitet hos HCV-smittade subjekt.
En mekanistisk modell användes för att modellera förhållandet Denna modell användes för att utföra kliniska testsimuleringar av kliniska utkomster till följd av administrering av olika DAA-kombinationskurer (t.ex. specifika DAA-kombinationer och olika doser av DAA:er) och behandlingstiden.
[0244] mutanter som följer kort monobehandlingstid (t.ex. mindre än 1 vecka). Den Talrika DAA:er har blivit extensivt dokumenterade för att välja virala dynamiska modellen i detta Exempel inkluderade enkla och dubbla mutanter. Mer ingående inkluderade modellen 2 enkla mutanter och en dubbel mutant för var och en av 2-DAA-kombinationskurerna_ Således inkluderade en 2-DAA-kombinationskur (t.ex. en kombination av en proteasinhibitor och en NS5A-inhibitor) 2 enkla mutanter och en dubbel mutant. En 3-DAA-kombination (t.ex. en kombination av en proteasinhibitor, en polymerasinhibitor och en NS5A-inhibitor, såsom en kombination av en proteasinhibitor, en icke-nukleosid-polymerasinhibitor (NNPI) och en NS5A- inhibitor) inkluderade 3 enkla och 2 dubbla mutanter. 169
[0245] Modellen har 3 komponenter: hepatocyter (osmittad eller målcell), smittad cell och viral dynamik. Differentialekvationerna som beskriver dynamiken hos de 3 komponenterna är som följer: 5 (1) Dynamik för hepatocyter (osmittade eller målcell) dT/dt = s - de*T- (1-11)*ß*T*(VLWT + VLPoly + VLProt + VLNS5A + VLNS5AProt + VLPolyProt) (2) Dynamik för smittad cell (a) Smittad med vildtypvirus 10 d IWT/dt = (1 -n)*ß *T* VLWT - ö *IWT (b) Smittad med polymerasmutantvirus d lPoly/dt = (i-nyß *T*vLPo|y - öflPoly (c) Smittad med proteasmutantvirus d lProt/dt = (1-n)*ß *T*VLProt - 6 *lProt 15 (d) Smittad med NS5A-mutant-virus d lNS5A/dt = (1 -n)*ß *T*VLNS5A - ö *lNS5A (e) Smittad med proteas-NS5A-dubbelmutantvirus d lNS5AProt/dt = (1-n)*ß *T*VLNS5AProt - ö *lNS5AProt (f) Smittad med proteaspolymerasdubbelmutantvirus 20 d lPolyProt/dr = (1-n)*ß*T*vLP0|yPr0t - s *iPoiyPror (3) Viral dynamik (a) vildtypvirus 170 d vLvvT/dt = (1-3*d)*d*(1-Eff1)*|vvT + d *(d*(1-Eff2)*Fit1*|Pd|y + d*(1- Eff3)*Fir2*|Prdt + d*(1-Eff4)*Fit:-s*|Ns5A)- d*vLvvT (b) po/ymerasmutantvirus d vLPdly/dr = (1- d -<|>)* d*(1-Eff2)*Fit1*|Pd|y + d * d*(1-Eff1)*|vvT + d * d*(1- 5 Effsynm* lpdly-Prdt - d*vLPd|y (c) proteasmutantvirus d vLPrdt/dt = (1- d - 2*q>)* d*(1-Effs)*|=ir2*|Prdt + d * d*(1-Eff3)*|vvT + <|> *(d*(1- Eff5)*Fit4*|Pd|yPrdt + d*(1-Efi6)*Fit5*|Ns5APrdt) - d*vLPrdt (d) NS5Amutantvirus 10 d vLNssA/dt = (1- d - d)*d*(1-Eff4)*Fit3*|Ns5A + d *d*(1-Efi1)*|vvT + d *dm- EffeyritsflrvssAPrdt - d*vLNs5A (e) NS5A- och proteasdubbelmutantvirus d VLNSSAPFOt/dt = (1-2* d>)*p*('|-Eff6)*Fit5*|NS5APr0t + <1) *(p*(1 - Eff4)*Fit3*|NS5A + p*(1-Efi3)*Fit2*|Pr0t ) - c*VLNS5APr0t 15 (f) Poly- och proteasmutantdubbelmutantvirus d VLPOIyPrOt/dt = (1-2* ö)*p*(1-Eff5)*Fit4*|P0|yPr0t + c|> *(p*(1-Eff2)*Fit1*|P0|y + p*(1 -Eff3)*Fit2*|Pr0t) - C*VLPO|yPr0t
[0245] Parametrarna som används i ekvationerna ovan är beskrivna i Tabell 5. 20 Tabell 5. Virala dynamikparametrar Parameter Beskrivning s nollte ordningens produktion av hepatocyter T antal mäl- eller osmittade hepatocyter de första ordningens hastighetskonstant för hepatocyternas död 171 Parameter Beskrivning ß hastighetskonstant för hepatocytinfektion genom virus ö första ordningens hastighetskonstant för smittade hepatocyters död n delreduktion av hastighetskonstanten för hepatocytinfektion genom virus u sannolikhet för bildandet av enkla mutanter och mutation tillbaka till vildtyp q) sannolikhet för bildandet av dubbla mutanter och mutation tillbaka till enkel mutant p produktionshastighet för vildtypvirus c elimineringshastighet för viruset Eff1, Eff2, Eff3, inhibering av produktion av vildtyp-, polymeras-, Eff4 proteas- respektive NS5A-mutant Eff5, Eff6 inhibering av produktion av polymeras-proteas- respektive NS5A-proteasdubbelmutant Fit1, Fit2, Fit3 lämplighet hos polymeras-, proteas- respektive NS5A-mutant jämfört med vildtypvirus Fit4, Fit5 lämplighet hos polymeras-proteas- respektive NS5A-proteasdubbelmutant jämfört med vildtypvirus IWT, lPoly, antal celler smittade med vildtyp-, polymeras-, lprot, lNS5A proteas- respektive NS5A-mutanter lPoly-Prot, antal celler smittade med polymerasproteas- |NS5A-Prot respektive NS5A-proteasdubbelmutant VLWT, VLPOIy, viral belastning för vildtypvirus, polymeras-, 10 15 20 25 172 Parameter Beskrivning VLProt, proteas- respektive NS5A-mutantvirus VLNS5A VLPoly-Prot, viral belastning för polymerasproteas- respektive VLNS5A-Prot NS5A-proteasdubbelmutant
[0247] inkluderas effekten av DAA som en inhibering av viral belastningsproduktion.
Såsom visas i differentialekvationerna för viral dynamik, Till exempel ges effekten av DAA(:er) på produktion av vildtyp-virus som (1- Eff1)* p där Eff1 är andelen viral produktion som inhiberas. I frånvaro av läkemedel Eff1=0 och vid närvaro av läkemedel antar Eff1 ett värde mellan 0 och 1. Eff1 beskrivs med en Emax-modell: Eff1 = Emax*Conc/(EC50 + Conc) där Emax representerar maximal inhibering, Conc är plasma-DAA- koncentrationen och EC50 är koncentrationen som inhiberar viral belastningsproduktion med 50 %. Då veckändringen i ECSO för mutanterna jämfört med vildtypvirus baserade på värden som erhållits från in vitro- replikonstudier, uppskattades EC50 endast för vildtypvirus.
[0248] inkorporerad såsom följer: För DAA-kombinationer antogs effekten vara multiplikativ och (1 -Eff1 ) = (1 -EffDAA1)*('| -EffDAA2)*(1 -EffgA/iß)
[0249] Effekten av ribavirin (RBV) kan också tillsättas till infektionshastighet ß som en Emax-modell. I närvaro av ribavirin, minskar infektionshastigheten med en faktor (1-n) där 11 = COFICRBV /( ECso-Rßv + COFICRBV)
[0250] Modellen inkluderar inte en dubbel mutant till polymeras- + NS5A-inhibitorer. I en 3-DAA-kur är en polymeras- + NS5A-dubbelmutant ofta vildtyp för proteasinhibitorn. Således förväntas denna dubbelmutant inte signifikant påverka kliniska utkomster för en 3-DAA-kursimulering. Å andra sidan, kan modellen med lätthet anpassas för att simulera en 2-DAA-kur 10 15 20 25 30 173 innehållande en polymerasinhibitor och en NS5A-inhibitor genom att behandla polymerasinhibitorn (t.ex. PSI-7977) som en proteasinhibitor i modellen.
[0251] Den lägsta tillgängliga detektionsgränsen (eng: Limit of Detection, LOD) vid virala belastningsanalyser är 10 lU/mL. Vid ett antagande om 3 virionpartiklar per lU, utgör detta cirka 0,5 miljoner virus i kroppen vid LOD. Således måste subjekt behandlas för en signifikant tidsperiod efter att deras virala belastning hamnar under LOD för att uppnå bot. Denna tid beror på föreningarnas potens och den individuella responsen på behandlingen.
[0252] tröskelvärdeskoncept. För simuleringar antogs att ett HCV-smittat subjekt För att förutsäga tiden som krävs för bot, användes ett uppnår SVR då den virala belastningen uppgår till mindre än 1 virion i den totala plasma- och extracellulära fluidvolymen (cirka 15000 mL), d.v.s., viral belastningsmätning på <1 kopia/15000 mL eller <0,33 IU/15000 mL. Detta översätts till cirka 5 log lU/mL. Cf. Snoeck E et al., Clin Pharmacol Ther. 87(6):706-13 (2010), varvid subjekt uppskattades uppnå SVR då det förutsagda antalet smittade celler föll under 1, baserat på data från patienter behandlade med peg-IFN och ribavirin. Medan sådana låga virala belastningar inte kan mätas experimentellt kan de simuleras genom användning av den virala dynamiska modellen.
[0253] kombination av DAA:er som helst, med eller utan interferon, och med eller Modellen kan användas för att förutsäga SVR för vilken utan ribavirin.
[0254] behandlingskurer, som är fria från interferon, med olika kombinationer av Som ett icke-begränsande exempel, utvärderades olika Förening 1, Förening 2 och/eller Förening 4, med eller utan ribavirin, med modellen i detta Exempel. Det följande tillvägagångssättet användes för att inkludera mutanter i modellen: a. en enkel mutant per DAA b. en dubbel mutant per DAA-kombination
[0255] Förening 1 och Förening 2, inkluderade modellen en mutant resistent mot För en kombination av två DAA:er, t.ex., en kombination av Förening 1, en mutant resistent mot Förening 2, och en dubbel mutant 10 15 20 25 30 174 resistent mot både Förening 1 och Förening 2. Förening 1 samadministreras eller samformuleras med ritonavir (eller en annan farmakokinetisk förbättrare) för att förbättra dess Iäkemedelsexponering.
[0256] inkluderad i modelleringen. I 3-DAA-kurerna är en Förening 2/Förening 4- En dubbel mutant till Förening 2 och Förening 4 var inte dubbelmutant troligen vildtyp för Förening 1 på grund av den höga potensen och resistensprofilen hos Förening 1. Således förväntas inte Förening 2/Förening 4-dubbelmutanten påverka den kliniska utkomsten för behandlingar innehållande Förening 1.
[0257] mutanter som observerades för de individuella DAA:erna i fas 1b- och 2a- studier (t.ex. kliniska studier M10-351, M12-116 och M11-602). För dubbla mutanter med resistens mot 2-DAA-klasser, antogs känsligheten (EC50) för Enkla mutanter som är inkluderade i modellen baserades på läkemedlet hos dubbla mutanter vara en kombination av de 2 enkla mutanterna. Således var de enkla mutanterna D168V och M414T för Förening 1 respektive Förening 2, och den dubbla mutanten var D168V- M414T. I detta scenario skulle D168V-mutanten vara mindre känslig mot Förening 1 men skulle vara lika känslig mot Förening 2 som mot vildtypvirus.
På liknande sätt skulle M414T-mutanten vara mindre känslig mot Förening 2 men skulle vara lika känslig mot Förening 1 som mot vildtypvirus. Den dubbla mutanten D168V-M414T skulle vara mindre känslig mot både Förening 1 och Förening 2.
[0258] med vildtyp-virus baserades på värden erhållna från in vitro-replikonstudier.
Veckändringen (eng: fold change) i EC50 för mutanterna jämfört Eftersom monobehandlingsdata för Förening 4 indikerade en varietet av mutanter med olika EC50 användes ett värde av 1000x veckändring i EC50 för Förening 4 vid modellering och simulering.
[0259] modellanpassning, medan mutationshastigheten baserades på Baslinjeprevalens hos mutanterna uppskattades under litteraturvärden. Både baslinjeprevalens och mutationshastighet bestämde mutantanpassningen.
[0260] behandlingsnaiva HCV-smittade subjekt användes för att konstruera Farmakokinetisk data och viral belastningsdata från 140 10 15 20 25 30 175 modellen. För modellering baserades antal målceller vid baslinjen, antal smittade celler vid baslinjen, dödshastighet hos målceller och mutationshastigheter på litteraturvärden. Se t.ex., Snoeck et al. supra; Rong et al. Sci Transl Med. 2(30):30ra32 (2000); Neal and Pravin, ACOP 2009 (http://2009.go-acop.org/sites/all/assets/webform/Lauren- Neal_ACoP_2009.pdf); Neumann et al. Science 282(5386):103-7 (1998); Shudo et al. Antivir Ther. 13(7):919-26 (2008); and Dahari et al. J Theor Biol. 247(2):371-81 (2007). Produktionshastigheten av virus och infektionshastigheten av virus härleddes från andra parametrar i modellen.
Alla andra parametrar uppskattades. Exponeringsantiviral responsmodellering utfördes med NONMEM 7.2.
[0261] 2.2.1. Femtio subjekt och 50 replikat simulerades för varje behandling. En Kliniska testsimuleringar utfördes med Trial Simulator version avhoppningskvot av subjekt från studien på grund av någon anledning antogs vara 8 % över 24 veckor baserat på tillgänglig litteratur kring tester hos subjekt med HCV. Alla simuleringar utfördes under antagande av 100 % överensstämmelse. Kovariat som inkluderades i simulationerna var genotyp 1a/1b-status. Simulerade kliniska utkomster inkluderade: (1) procenthalt av subjekt under gränsen för detektion (LOD) på 10 lU/mL, och (2) procenthalt av subjekt som uppnår SVR.
[0262] och tid för SVR. Över 80 scenarion simulerades för att förutsäga procenthalten av subjekt med SVR efter administration av olika 2-DAA- och 3- DAA-kombinationer (t.ex. Förening 1 + Förening 2, eller Förening 1 + Kliniska testsimuleringar utfördes för att bestämma optimal dos Förening 4, eller Förening 1 + Förening 2 + Förening 4), utan RBV, vid ett dosintervall för varje DAA (t.ex., Förening 1/ritonavir vid 250/100, 150/100 eller 100/100 mg QD, Förening 4 vid 5, 25 eller 100 mg QD, och Förening 2 vid 400 eller 800 mg BID) och över ett intervall av behandlingstider (t.ex. 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 och 24 veckor).
[0263] av subjekt med viral belastning på mindre än ett -5log lU/mL-tröskelvärde för SVR. Utvalda och relevanta resultat från simuleringen för 2- och 3-DAA- kombinationerna av Förening 1, 2 och/eller 4 visas i figur 6A, 6B, 6C för två Optimala doser och tider förutsågs baserade på procenthalter 10 15 20 25 30 176 olika doser av Förening 1. Figur 6A visar den förutsagda median-SVR- procenthalten (”% SVR”) och 90 %-igt konfidensintervall (det vertikala strecket vid toppen av varje SVR-procenthaltkolonn) för olika behandlingstider vid användning av en kombination av Förening 1 och Förening 2; Figur 6B visar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för olika behandlingstider vid användning av en kombination av Förening 1 och Förening 4 och Figur 6C visar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för olika behandlingstider vid användning av en kombination av Förening 1, Förening 2 och Förening 4. I varje simulering inkluderades RBV och Förening 1 användes med 100 mg ritonavir, och subjekten är HCV-genotyp 1, behandlingsnaiva patienter. SVR24 är lägre än SVR12 i vissa fall på grund av avhopp; varvid längre tider är inte nödvändigtvis förutspådda att förbättra SVR med skulle kunna resultera i fler avhopp som resulterar i lägre SVR.
[0264] Modellen förutspådde att med 8-12 veckors dosering kan minst 80 till 90 % av subjekten uppnå SVR med 2- och 3-DAA-kombinationer.
Modellen förutspådde även att tider som är kortare än 8 veckor kan bota ett signifikant antal subjekt. En 2-DAA-kur förutsågs bota över 40 % av subjekten och en 3-DAA-kur förutsågs bota cirka 60 % av subjekten vid endast 6 veckors dosering. Dosering för tider över 12 veckor förväntades inte signifikant öka procenthalten subjekt med SVR. Tillsats av den tredje DAA:n förutsågs korta ned behandlingstiden med 2 till 4 veckor då optimala tider för 3-DAA-kombination av Förening 1, Förening 2 och Förening 4 förutsågs vara 8-10 veckor.
[0265] Figur 6A, 6B och 6C illustrerar förutsägelser för DAA- kombinationer utan ribavirin. Modellen förutser även liknande ellerjämförbara SVR-procenthalter för dessa DAA-kombinationer när de används med ribavirin. Dessutom kan även effekten av interferon (t.ex., pegylerad interferon) tillsättas genom att inkorporera interferon likt ett DAA men utan några resistenta mutanter.
[0266] undersökning av olika virala parametrar och deras effekt på dos, tid och SVR.
En av fördelarna som modellen tillhandahåller är att den tillåter Till exempel, då det är väldigt svårt, om än inte omöjligt, att experimentellt 10 15 20 25 30 177 bestämma effekten av mutantparametrar, kan de undersökas med denna modell. Således kan SVR i patientpopulationer som har olika mutanter förutses med denna modell.
[0267] beskriven i Exempel 1 som inkluderar 150/100 mg av Förening 1/ritonavir QD Modellen användes för att simulera behandlingen som är + 400 mg av Förening 3 QD + viktbaserade mängder av RBV BID i 12 veckor, och procenthalten subjekt med HCV-RNA på mindre än LOD vid vecka 2, 4, 8, 10 och 12 summeras i Figur 7. Det förväntade medelvärdetjämfört med den observerade procenthalten av subjekt med lägre LOD (”% LOD”) vid respektive veckor visas i Figur 7. 95 %-iga konfidensintervall för den förutsagda datan (det vertikala strecket vid toppen av vardera respektive förutsagda LOD-procenthaltskolonn) indikerades även. Såsom visas i Figur 7 förutsåg modellen rimligen den kliniska utkomsten av %LOD.
[0268] beskriven i exempel 2A. Det förutsagda medelvärdet gentemot den Modellen användes också för att simulera behandlingen observerade procenthalten SVR (”% SVR”) efter 12 veckors behandling visas i Figur 8. 95 %-iga konfidensintervall för den förutsagda datan (det vertikala strecket vid toppen av vardera respektive förutsagd SVR-procenthaltskolonn) indikerades också. Såsom visas i Figur 8 var den förutsagda SVR- procenthalten väl i linje med de observerade SVR-procenthalterna.
Simuleringar förutsåg även att samma behandlingskur såsom beskriven i exempel 2A, men utan ribavirin, har liknande ellerjämförbara LOD- procenthalter för olika behandlingstider.
[0269] Den virala dynamiska modellen för exponering-respons i detta Exempel tillhandahöll ett kvantitativt förfarande för att rimligen förutsäga SVR för olika kombinationer av antivirala föreningar. Baserat på den exponeringsantivirala responsmodelleringen och kliniska testsimuleringar visas det att (1) tillsatts av en tredje DAA till en 2-DAA-kombination kan reducera optimal behandlingstid och/eller öka SVR; (2) 8-12 veckors dosering är den optimala behandlingstiden för 2-DAA- och 3-DAA-kombinationer av Förening 1/r, Förening 2 och Förening 4; och (3) tider som är kortare än 8 veckor av interferonfri behandling har förutsetts bota en signifikant procent av subjekten. 10 15 20 25 30 178 Exempel 7. Klinisk modellering av interferonfria DAA- kombinationsbehandlingar innehållande BMS-790052 och BMS-650032.
[0270] SVR-procenthalter av behandlingskurer, som är fria från interferon, innehållande BMS-790052 och BMS-650032 utan ribavirin, baserade på existerande publicerad klinisk data som inkluderar två Fas 1- och en Fas 2- studie av BMS-790052 och en Fas 1- och en Fas 2a-studie av BMS-650032.
Figur 9 visar den förutsagda median-SVR-procenthalten och 90 %-igt SVR- konfidensintervall för olika behandlingstider för en 2-DAA-kur innehållande BMS-790052 (60 mg QD) och BMS-650032 (600 BID) i genotyp 1-naiva subjekt. Kombinationen av BMS-790052 (60 mg QD) plus BMS-650032 (600 BID) i genotyp 1-naiva subjekt förutsågs att uppnå förbättrad SVR för tider på 12 veckor eller mer med förutsedda SVR-tal på cirka 70 % vid 10 veckor av dosering. Liknande kurer, men innehållande ribavirin, eller kurer med liknande doser av BMS-790052 och BMS-650032, med eller utan ribavirin, förväntas att uppnå liknande SVR-tal.
Modellen som beskrivs ovan användes även för att förutse Exempel 8. Klinisk modellering av interferonfria behandlingar innehållande PSI-7977
[0271] På liknande sätt modellerades en 3-DAA-kur utan interferon och ribavirin för genotyp 1-patienter baserad på existerande klinisk data. 3-DAA- kuren innehåller 200/100 mg QD av Förening 1/r, 50 mg QD av Förening 4 och 400 mg QD av PSI-7977. Figur 10 visar det förutsagda median-SVR-talet för olika behandlingstider med denna 3-DAA-kombination. Denna 3-DAA- kombination förutsågs att ha över 60 % SVR på 6 veckor och över 80 % SVR vid tider av 8 veckors, 10 veckors, 12 veckors eller längre behandling.
Liknande kurer men innehållande ribavirin, eller kurer med liknande dosering av Förening 1/r, Förening 4 och PSI-7977, med eller utan ribavirin, förväntas uppnå liknande SVR-tal.
[0272] Modellen kan även användas för att förutse SVR för kurer som innehåller enkel DAA eller enkel DAA med ribavirin. Till exempel erhölls modellförutsägelser för PSI-7977 + ribavirin för olika tider för att behandla 10 15 20 25 30 179 HCV-genotyp 1-behandlingsnaiva patienter. Figur 11 visar den förutsagda medianen och 90 %-igt konfidensintervall för SVR-procenthalten för olika behandlingstider med en sådan kur som innehåller PSI-7977 (som den enda DAA; 400 mg QD) och ribavirin (600 mg BID). Det 90 %-iga konfidensintervallet för den förutsagda SVR (det vertikala strecket vid toppen av vardera respektive förutsagda SVR-procentkolonn) indikeras även i Figur 11. Förutsägelsen baserades på redan publicerad klinisk data för PSI-7977.
SVR-talet för PSI-7977 + ribavirin förutsågs vara cirka 75-90 % efter 12 veckors dosering, och cirka 55-75 % efter 8 veckors dosering, hos genotyp 1- subjekt. Liknande SVR-procenthalter för genotyp 1-behandlingsnaiva patienterförväntas för liknande kurer innehållande liknande PSI-7977 QD- doseringar (t.ex. 200-600 mg QD) och viktbaserade mängder av ribavirin (t.ex. 1000 till 1200 mg uppdelat på två gånger per dag).
[0273] Data från två Fas 1- och en Fas 2-studie av daclatasvir (BMS- 790052) och en Fas 1- och en Fas 2-studie av PSI-7977 användes för att uppskatta de farmakokinetiska och virala dynamiska modellparametrarna.
Förutsägelserför en 2-DAA-kombination med daclatasvir (BMS-790052) och PSI-7977 i genotyp 1-naiva patienter visas i Figur 12. Modellen förutsåg att efter 10-12 veckors dosering med kombinationen av daclatasvir och PSI-7977 utan ribavirin kan minst 90 % av HCV-genotyp 1-naiva patienter uppnå SVR.
Liknande eller bättre SVR-tal förutses om ribavirin är inkluderad i kurerna.
[0274] På liknande sätt användes data från en Fas 1a-studie av TMC- 435 och en Fas 1- och en Fas 2-studie av PSI-7977 för att uppskatta de farmakokinetiska och virala dynamiska modellparametrarna. Förutsägelser för en 2-DAA-kombination med TMC-435 och PSI-7977 i genotyp 1-naiva patienter visas i Figur 13. Modellen förutser att efter 10-12 veckors dosering med kombinationen av TMS-435 och PSI-7977 utan ribavirin kan minst 90 % av HCV-patienterna uppnå SVR. Liknande eller bättre SVR-tal förutses om ribavirin är inkluderad i kurerna.
Exempel 9. Klinisk modellering av DAA-kombinationsbehandlingar, som är fria från interferon, innehållande danoprevir och mercitabine 10 15 20 25 30 180
[0275] danoprevir och mercitabine för att uppskatta de farmakokinetiska och virala Dessutom användes data från en Fas 1- och en Fas 2-studie av dynamiska modellparametrarna. Ritonavir samadministrerades med danoprevir för att förbättra farmakokinetiken av danoprevir. Förutsägelser för en 2-DAA-kombination med danoprevir och mercitabine i genotyp 1-naiva patienter visas i Figur 14. Modellen förutser att genom efter 16 veckors dosering med kombinationen av danoprevir och mercitabine utan ribavirin kan minst 90 % av HCV-patienterna uppnå SVR. Liknande eller bättre SVR-tal förutses om ribavirin är inkluderad i kurerna.
Exempel 10. Klinisk modellering av interferonfria DAA- kombinationsbehandlingar innehållande tegobuvir (GS-9190), GS-9451 och GS-5885
[0276] Data från Fas 1- och Fas 2-studier av GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 och GS-5885 användes för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna och de virala dynamiska modellparametrarna. Förutsägelser för kombinationen av GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 och GS-5885 i genotyp 1- naiva patienter visas i Figur 15. Modellen förutser att genom efter 12 veckors dosering med kombinationen av GS-9190 (Tegobuvir) + GS-9451 + GS-5885 + RBV kan cirka 70 % av genotyp 1-naiva patienter uppnä SVR och genom att följa 24 veckors behandling kan > 80 % av genotyp 1-naiva patienter uppnä SVR. Liknande eller bättre SVR-tal förutses om ribavirin är inkluderad i ku rerna.
Exempel 11. Klinisk modellering av interferonfria DAA- kombinationsbehandlingar innehållande PSI-7977 (GS-7977)
[0277] Data från Fas 1- och Fas 2-studier av GS-9151 och GS-7977 (PSI-7977) användes för att uppskatta de farmakokinetiska och virala dynamiska modellparametrarna. Förutsägelser för kombinationen av GS- 9151 och GS-7977 (PSI-7977) i genotyp 1-naiva patienter visas i Figur 16.
[0278] Data från Fas 1- och Fas 2-studier av GS-5885 och GS-7977 (PSI-7977) användes för att uppskatta de farmakokinetiska och virala 10 15 20 25 30 181 dynamiska modellparametrarna. Förutsägelser för kombinationen av GS- 5885 och GS-7977 (PSI-7977) i genotyp 1-naiva patienter visas i Figur 16.
[0279] Data från Fas 1- och Fas 2-studier av GS-9451, GS-5885 och GS-7977 (PSI-7977) användes för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna och de virala dynamiska modellparametrarna. Förutsägelser för kombinationen av GS-9451, GS-5885 och GS-7977 (PSI-7977) i genotyp 1- naiva patienter visas i Figur 16.
[0280] Modellen förutser att efter 12 veckors dosering med kombinationen av GS-9451 och GS-7977 (PSI-7977), eller kombinationen av GS-5885 och GS-7977 (PSI-7977), eller en kombination av GS-9451, GS- 5885 och GS-7977 (PSI-7977) kan cirka 90 % av genotyp 1-naiva patienter uppnå SVR. Liknande eller bättre SVR-tal förutses om ribavirin är inkluderad i dessa kurer.
Exempel 12. Klinisk modellering av interferonfri DAA- kombinationsbehandlingar innehållande TMC-43 och Daclatasvir (BMS- 790052)
[0281] två Fas 2-studier av daclatasvir (BMS-790052) användes för att uppskatta de Data från en Fas 1a-studie av TMC-435 och från två Fas 1- och farmakokinetiska och virala dynamiska modellparametrarna. Förutsägelser för kombinationen av TMC-435 och daclatasvir i genotyp 1-naiva patienter visas i Figur 17.
[0282] Modellen förutser att efter 12 veckors dosering med kombinationen av TMC-435 och daclatasvir (BMS-790052) kan cirka 80 % av genotyp 1-naiva patienter uppnå SVR. Liknande eller bättre SVR-tal förutses om ribavirin är inkluderad i dessa kurer.
[0283] uppfinningen tillhandahåller illustration och beskrivning, men är inte ämnad att Den föregående beskrivningen av den föreliggande vara uttömmande eller att begränsa uppfinningen till exakt det som beskrivs.
Modifieringar och variationer är möjliga i ljuset av beskrivningen ovan eller kan förvärvas från tillämpningen av uppfinningen. Således kan det noteras att uppfinningens omfattning definieras av kraven och deras ekvivalenter.

Claims (6)

AWAPATENT AB AbbVie Inc. Kontor/Handläggare Ansökningsnr Vår referens Göteborg/Maria Mellgren/MME 1450130-8 SE-21068631 1 ÖVERSÄTTNING AV KRAV FÖR AVDELAD ANSÖKAN (SE 1450019-1) PATENTKRAV
1. Kombination av minst två direktverkande antivirala agenser (DAA:er) 5 och ribavirin för användning vid behandling av HCV, varvid nämnda behandling är för en patient som är smittad med HCV-genotyp 1, och varvid nämnda patient är en behandlingsnaiv patient, och varvid nämnda behandling inte innefattar administration av interferon, och varvid nämnda behandling varar i 8, 9, 10, 11 eller 12 veckor, och varvid nämnda minst två DAA:er 10 innefattar PSI-7977 och GS-5885.
2. Kombination enligt krav 1, varvid nämnda behandling varar i 8 veckor. 15
3. Kombination enligt krav 1, varvid nämnda två DAA:er administreras en gång dagligen.
4. Kombination enligt krav 2, varvid nämnda två DAA:er administreras en gång dagligen. 20
5. Kombination enligt krav 1 eller 2, varvid nämnda två DAA:er är samformulerade i en enkel komposition och administreras en gång dagligen.
6. Kombination enligt krav 1, 2 eller 4, varvid nämnda patient är smittad 25 med HCV-genotyp 1a.
SE1450130A 2011-10-21 2012-10-19 Förfaranden för att behandla hcv innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon SE1450130A1 (sv)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161550352P 2011-10-21 2011-10-21
US201161562181P 2011-11-21 2011-11-21
US201261587225P 2012-01-17 2012-01-17
US201261600276P 2012-02-17 2012-02-17
US201261619870P 2012-04-03 2012-04-03
US201261656251P 2012-06-06 2012-06-06
US201261711830P 2012-10-10 2012-10-10
PCT/US2012/061075 WO2013059630A1 (en) 2011-10-21 2012-10-19 Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE1450130A1 true SE1450130A1 (sv) 2014-05-07

Family

ID=47046443

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE1450130A SE1450130A1 (sv) 2011-10-21 2012-10-19 Förfaranden för att behandla hcv innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon
SE1450019A SE1450019A1 (sv) 2011-10-21 2012-10-19 Förfaranden för att behandla HCV innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE1450019A SE1450019A1 (sv) 2011-10-21 2012-10-19 Förfaranden för att behandla HCV innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8853176B2 (sv)
EP (1) EP2583677A3 (sv)
JP (2) JP5677645B2 (sv)
CN (2) CN103826627B (sv)
AR (1) AR088463A1 (sv)
AU (1) AU2013201406B2 (sv)
BR (1) BR112014006314A2 (sv)
CA (1) CA2811203C (sv)
CH (1) CH707029B1 (sv)
CL (1) CL2014000777A1 (sv)
DE (5) DE202012012956U1 (sv)
DK (1) DK2583677T1 (sv)
DO (1) DOP2014000049A (sv)
EA (1) EA201490837A1 (sv)
ES (4) ES2529143B1 (sv)
GB (4) GB2506086A (sv)
HK (2) HK1199816A1 (sv)
IL (2) IL230625A0 (sv)
MX (1) MX2014004727A (sv)
PH (1) PH12014502848A1 (sv)
PT (2) PT107894A (sv)
SE (2) SE1450130A1 (sv)
SG (1) SG2014011647A (sv)
TW (1) TWI532487B (sv)
UY (1) UY34402A (sv)
WO (1) WO2013059630A1 (sv)
ZA (1) ZA201507080B (sv)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10201584B1 (en) * 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
UY34401A (es) * 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE202012012956U1 (de) 2011-10-21 2014-10-16 Abbvie Inc. Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon
US8492386B2 (en) * 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2876496A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2014137929A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus
EA030482B1 (ru) 2013-03-14 2018-08-31 Эббви Инк. Комбинация противовирусных препаратов прямого действия и рибавирина для лечения пациентов с hcv
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
KR20210013344A (ko) 2013-03-14 2021-02-03 애브비 인코포레이티드 C형 간염 치료용 2가지 항바이러스제의 병용물
US20140343008A1 (en) * 2013-05-16 2014-11-20 Gilead Pharmasset Llc Hepatitis c treatment
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
CN105451736A (zh) * 2013-07-02 2016-03-30 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
EP3016651A1 (en) * 2013-07-02 2016-05-11 AbbVie Inc. Methods for treating hcv
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP3021845A1 (en) 2013-07-17 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2015095572A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Abbvie Inc. Methods for treating liver transplant recipients
US20150209403A1 (en) * 2014-01-28 2015-07-30 Abbvie Inc. Dose Adjustment
CN106413711A (zh) 2014-04-02 2017-02-15 艾伯维公司 治疗hcv的方法
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
US20180177778A1 (en) * 2015-06-29 2018-06-28 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
JP2018131439A (ja) * 2017-02-14 2018-08-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置する方法

Family Cites Families (400)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
WO1994001125A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Sherman Kenneth E Composition and method of treating hepatitis b
US6107027A (en) 1994-12-14 2000-08-22 University Of Washington Ribozymes for treating hepatitis C
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US6387365B1 (en) 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
GB9605293D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
AU5157998A (en) 1996-11-01 1998-05-29 Thomas Najarian Methods and compositions for treatment of hepatitis c infection
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6010890A (en) 1997-04-29 2000-01-04 New York Blood Center, Inc. Method for viral inactivation and compositions for use in same
US6103706A (en) 1997-04-29 2000-08-15 New York Blood Center, Inc. Methods for treating viral infections
US6143752A (en) 1997-08-01 2000-11-07 Oren; Ran Method for preventing or arresting liver damage in humans
EP0903148B1 (en) 1997-09-21 2001-10-10 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6455051B1 (en) 1997-10-13 2002-09-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Ameliorant for hepatitis C therapeutic effect and application thereof
FR2771637B1 (fr) 1997-12-01 2003-10-24 Hutchinson Utilisation d'un halogenure de dialkyldialkylammonium par voie parenterale dans les infections bacteriennes et virales
JP2001525367A (ja) 1997-12-11 2001-12-11 ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード 膜関連ウイルス複製の阻害
WO1999030721A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
JP2000007578A (ja) 1998-06-24 2000-01-11 Hiroaki Okushin Ｃ型肝炎ウイルスの陰性化のための投薬システム
USRE40987E1 (en) 1998-07-01 2009-11-17 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
RU2158604C2 (ru) 1998-07-03 2000-11-10 Толоконская Наталья Петровна Способ лечения вирусного гепатита c
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6403564B1 (en) 1998-10-16 2002-06-11 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
BR9915546A (pt) 1998-10-16 2001-08-14 Schering Corp Terapia de combinação de ribavirin- interferon alfa para a erradiação de hcv-rna detectável em pacientes tendo infecção por hepatite c crÈnica
US20080275005A1 (en) 1998-11-25 2008-11-06 Murphy Michael P Mitochondrially targeted antioxidants
AR022116A1 (es) 1998-12-18 2002-09-04 Schering Corp Terapia de combinacion para el vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa
US6824768B2 (en) 1998-12-18 2004-11-30 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy
CA2354536A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
JP2000212099A (ja) 1999-01-19 2000-08-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd ウイルス性肝炎治療剤
KR100630520B1 (ko) 1999-02-13 2006-09-29 퓨어펄스 테크놀러지즈 인코포레이티드 광역-스펙트럼 펄스광을 사용하는 병원체의 불활성화 방법
MXPA00012330A (es) 1999-04-12 2004-12-03 Univ Madras Formulacion farmaceutica util para el tratamiento de hepatitis b, hepatitis c y otras infecciones virales del higado, y un procedimiento para su preparacion.
US6849254B1 (en) 1999-04-19 2005-02-01 Schering Corporation HCV combination therapy
WO2002038105A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Slil Biomedical Corporation Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
DE60042073D1 (de) 1999-07-22 2009-06-04 Celmed Oncology Usa Inc Enzym katalisierte therapeutische aktivierung
PE20010490A1 (es) 1999-08-13 2001-04-27 Hoffmann La Roche Micofenolato mofetil en asociacion con peg-ifn-alfa
US20050245502A1 (en) 1999-08-23 2005-11-03 Phoenix Biosciences Treatments for viral infections
KR100392292B1 (ko) 2000-01-07 2003-07-22 주식회사 펩트론 5원환 융합 방향족 헤테로사이클릭 화합물을 유효성분으로 하는 hcv 치료제 조성물
US6727267B2 (en) 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
CA2389691A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Shionogi & Co., Ltd. A pre-incubation method for an assay of an inhibitor to an hcv rna-dependent rna polymerase
EP1332231B1 (en) 2000-04-18 2008-08-13 Virco Bvba Methods for measuring drug resistance
US6415797B1 (en) 2000-07-07 2002-07-09 First Circle Medical, Inc. Treatment of human herpesviruses using hyperthermia
DE60141608D1 (de) 2000-07-21 2010-04-29 Dendreon Corp Peptide als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2002010743A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Improved anti-viral and anti-tumor chemotherapy by administration of erythropoeitin
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
PT1326632E (pt) 2000-10-12 2007-01-31 Viromics Gmbh Tratamento para o tratamento de infecções por vírus da hepatite
EP1363703A4 (en) 2000-10-13 2006-06-07 Univ Monash PREVENTION OF DISEASES BY REACTIVATION OF THYMUS
CN1516599A (zh) 2000-10-18 2004-07-28 ���鹫˾ 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法
FR2815543B1 (fr) 2000-10-19 2003-10-24 Sedat Seringue d'auto-injection d'un melange extemporane
ATE405282T1 (de) 2000-10-20 2008-09-15 Genetics Inst Verwendung von il-13 inhibitoren zur behandlung von tumoren
AU2002245081A1 (en) 2000-12-06 2002-07-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single therapy and combination therapy involving drugs with target cellular proteins and drugs which target pathogen-encoded proteins
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US6673775B2 (en) 2001-04-18 2004-01-06 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
WO2002089731A2 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Stanford University Agents for treatment of hcv and methods of use
US6833351B2 (en) 2001-05-21 2004-12-21 Douglas T. Dieterich Method of treating anemia caused by ribavirin treatment of hepatitis C using erythropoietin alpha
CN1522159A (zh) 2001-06-29 2004-08-18 马克西根公司 干扰素配制品
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
US20040241138A1 (en) 2001-07-20 2004-12-02 Hsu Henry H. Methods of treating liver fibrosis
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1435997A4 (en) 2001-09-28 2006-03-01 Intermune Inc TECHNIQUE FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION FOR PATIENTS WHOSE TREATMENT FAILED
PL369129A1 (en) 2001-09-28 2005-04-18 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients
US20050063949A1 (en) 2001-10-05 2005-03-24 Gary Visor Method of treating hepatitis virus infection with a multiphasic interferon delivery profile
AR037131A1 (es) 2001-10-31 2004-10-20 Schering Corp Formulaciones de jarabe de ribavirina
WO2003037908A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Ribapharm Inc. Antiviral combination therapy and compositions
JP2005536982A (ja) 2001-11-07 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 インビトロにおけるｔ細胞増幅および増幅されたｔ細胞集団
AUPR879601A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
WO2003049760A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Intermune, Inc. Compositions and method for treating hepatitis virus infection
US6936629B2 (en) 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US6906190B2 (en) 2002-01-04 2005-06-14 Ribapharm Inc. Inhibitors for de novo-RNA polymerases and methods of identifying targets for same
RU2212248C1 (ru) 2002-01-21 2003-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
JP2005522457A (ja) 2002-02-26 2005-07-28 ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害
CA2383243A1 (en) 2002-04-23 2003-10-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Method for inhibiting fibrogenesis
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20040034206A1 (en) 2002-05-31 2004-02-19 Schering Corporation Combination therapy for RNA virus infections involving ribavirin and IMPDH inhibitors
TWI334785B (en) 2002-06-03 2010-12-21 Serono Lab Use of recombinant ifn-β1a and pharmaceutical composition comprising recombinant ifn-β1a for the treatment of hcv infection in patients of asian race
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
DE10161767T1 (de) 2002-07-03 2018-06-07 Honjo Tasuku Immunopotenzierende Zusammensetzungen, die einen Anti-PD-L1 Antikörper enthalten
ITMI20021860A1 (it) 2002-08-28 2004-02-29 Scalia Antonio Cassar Impiego dei triptani come agenti antivirali.
US20060223145A1 (en) 2002-11-01 2006-10-05 Lohray Braj B Method for producing recombinant human interferon alpha 2b polypeptide in pichia pastoris
AU2003287666A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
WO2004047673A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Novacea, Inc. Treatment of liver disease with active vitamin d compounds
EP1596846A2 (en) 2003-02-18 2005-11-23 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
WO2004078194A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Intermune, Inc. Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis
US20070077225A1 (en) 2003-02-28 2007-04-05 Blatt Lawrence M Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection
WO2005016288A2 (en) 2003-02-28 2005-02-24 Intermune, Inc. Methods and compositions for treatment of viral diseases
TWI269656B (en) 2003-03-05 2007-01-01 Original Image Co Ltd Therapeutical composition for hepatitis C
UA64191A (en) 2003-03-14 2004-02-16 Yevhenii Mykhailovych Neiko Method for treating chronic hepatitises of various etiology
US20040198840A1 (en) 2003-04-02 2004-10-07 Deloach Reuben Edwin Hydrazide substrate safely shuts down disease activated protease to halt viral replication, cancerous cell division, and toxic protein generation
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US20040258663A1 (en) 2003-05-08 2004-12-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha
US20050009877A1 (en) 2003-05-15 2005-01-13 Henry Lu Methods of identifying HCV NS5B polymerase inhibitors and their uses
EA009295B1 (ru) 2003-05-21 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
US20050187170A1 (en) 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
JP2007537131A (ja) 2003-06-20 2007-12-20 ヴァイラル・ジェノミックス・インコーポレーテッド 抗ウイルス組成物および同一物を使用する方法
CA2532084A1 (en) 2003-07-11 2005-02-03 Oregon Health And Science University Methods of treatment and diagnosis using modulators of virus-induced cellular gene sequences
MD2549G2 (ro) 2003-07-18 2005-08-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament a hepatitei virale cronice C.
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
US20070110714A1 (en) 2003-09-08 2007-05-17 Norio Hayashi Medicinal composition for treatment of chronic hepatitis c
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005038056A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Combination therapy for the treatment of viral diseases
EA011857B8 (ru) 2003-10-14 2012-08-30 Интермьюн, Инк. Макроциклические карбоновые кислоты и ацилсульфонамиды в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита с
US20050085528A1 (en) 2003-10-17 2005-04-21 Pfizer Inc. Parmaceutical
JP4931593B2 (ja) 2003-10-24 2012-05-16 イミュネイド ピーティーワイ リミテッド 治療の方法
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
PL1677827T3 (pl) 2003-10-27 2009-06-30 Vertex Pharma Połączenia do leczenia HCV
UA68233A (en) 2003-11-25 2004-07-15 Univ Zaporizhia State Medical Method for treating chronic hepatitis c
US7078064B2 (en) 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
WO2005062949A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
WO2005067963A1 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Intermune, Inc. Use of polyethylene glycol-modified interferon-alpha in therapeutic dosing regimens
WO2005067454A2 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Valeant Pharmaceuticals North America Combination therapy for treating hepatitis c virus infection
DE10361944A1 (de) 2003-12-31 2005-07-28 Viromics Gmbh Mittel zur Hemmung der Virusreplikation durch Regulation der Proteinfaltung
US20080234182A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Innovative Biologics, Inc. Blockers of pore-forming virulence factors and their use as anti-infectives
EP1718315A4 (en) 2004-02-06 2008-08-13 Univ Monash HIGH-DOSE USE AND SHORT INTERVAL OF SULFATE POLYSACCHARIDES IN THE TREATMENT OF INFECTIONS
US7205330B2 (en) 2004-02-27 2007-04-17 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP1755615B1 (en) 2004-04-22 2013-11-27 Howard J. Smith & Associates Pty Ltd Supportive treatment of liver disease
PL1747023T5 (pl) 2004-05-04 2017-05-31 Univ Leland Stanford Junior Sposób i kompozycje do zmniejszania ilości genomu wirusowego HCV w komórkach docelowych
PE20060309A1 (es) 2004-05-06 2006-04-13 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2s)-2[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.o]hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de l
CA2565658A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Conjuchem Biotechnologies Inc. Compounds for specific viral target
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
WO2005116054A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
BRPI0511900A (pt) 2004-06-08 2008-01-22 Vertex Pharma composições farmacêuticas
DE602005026294D1 (de) 2004-07-14 2011-03-24 Novartis Ag Verwendung einer kombination von cyclosporin und pegylierten interferonen zur behandlung von hepatitis c (hcv)
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1627641A1 (en) 2004-08-04 2006-02-22 Victor Eluwa Pharmaceutical compositions comprising metal oxides and uses thereof
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
CA2581930A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Jane Trepel Modulating mxa expression
MX2007003812A (es) 2004-10-01 2007-05-24 Vertex Pharma Inhibicion de proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c (vhc).
WO2006038088A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Debiopharm Sa Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin
US7723310B2 (en) 2004-10-18 2010-05-25 Three Rivers Pharmaceuticals, Llc Large dose ribavirin formulations
US20060228333A1 (en) 2004-10-20 2006-10-12 Kye-Hyung Paik Methods for control of tumors and chronic infections by modulating immunologically informed carriers homing to tolerogenic organs or tissues
WO2006043153A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Michel Xilinas Use of zinc and copper chelators for the treatment of viral diseases
MX2007004979A (es) 2004-10-26 2007-06-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de indol tetraciclicos como agentes antiviricos.
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US7592315B2 (en) 2004-11-02 2009-09-22 Schering Corporation Peptide viral entry inhibitors
US20060105063A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Kent Hann Synergic combination of compositions containing aloe vera isolates and their therapeutic application
US8399428B2 (en) 2004-12-09 2013-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
TW200633718A (en) 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
DE102004061746A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
EP1674104A1 (en) 2004-12-24 2006-06-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV
EP1679065A1 (en) 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
KR20070104355A (ko) 2005-01-17 2007-10-25 제리니 아게 Ｃ5ａ 수용체 안타고니스트
EP2361630A1 (en) 2005-02-03 2011-08-31 Intarcia Therapeutics, Inc Implantable drug delivery device comprising particles and an osmotic pump
EP1853317A2 (en) 2005-02-09 2007-11-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
US20060198787A1 (en) 2005-02-18 2006-09-07 Larry Blatt Biomarkers for predicting liver fibrosis treatment efficacy
WO2006091610A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of enveloped virus infectivity
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US20060229293A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Addiction Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
EP1865967A4 (en) 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
WO2006113431A2 (en) 2005-04-13 2006-10-26 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use as anti-viral agents
US20060241144A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Albert Cha Method for treating apathy syndrome
NZ563909A (en) 2005-05-13 2011-10-28 Virochem Pharma Inc Thiophene derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1881828A4 (en) 2005-05-20 2009-06-03 Valeant Res & Dev TREATMENT OF HEPATITIS C (HCV) USING SUB-THERAPEUTIC DOSES OF RIBAVIRIN
WO2006127482A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Bioenvision, Inc. Methylene blue therapy of viral disease
CA2609613A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Schering Corporation Interferon-igg fusion
MX2007015085A (es) 2005-05-31 2008-01-17 Novartis Ag Tratamiento de enfermedades del higado en donde el hierro juega un papel importante en patogenesis.
US7793040B2 (en) 2005-06-01 2010-09-07 Microsoft Corporation Content addressable memory architecture
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
US20070232527A1 (en) 2005-06-02 2007-10-04 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20070207949A1 (en) 2005-06-02 2007-09-06 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
WO2006130666A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
WO2006130553A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Hcv protease inhibitors
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
WO2006130554A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
BRPI0610737A2 (pt) 2005-06-02 2010-07-20 Schering Corp formulações farmacêuticas e métodos de tratamento usando as mesmas
WO2006130688A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Compounds for inhibiting cathepsin activity
US20060276406A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
WO2006133092A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Yale University Methods of treating cancer and other conditions or disease states using lfmau and ldt
RU2293572C1 (ru) 2005-07-18 2007-02-20 Гюнтер Хаазе Способ лечения хронического вирусного гепатита с генотип-2 с умеренной активностью
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ES2401661T3 (es) 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
AU2006280312A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
DE102005038768A1 (de) 2005-08-16 2007-02-22 Toximed Gmbh Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Borreliose
ES2449268T3 (es) 2005-08-19 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Procesos
US8193328B2 (en) 2005-09-08 2012-06-05 Philadelphia Health & Education Corporation Identification of modulators of serine protease inhibitor Kazal and their use as anti-cancer and anti-viral agents
US7531164B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Duke University Preventing bacterial or viral infectivity and composition containing infection preventing additive
IE20050723A1 (en) 2005-10-28 2007-05-30 Patrick T Prendergast Anti-mineralocorticoid therapy of infection
WO2007056016A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
RU2306134C2 (ru) 2005-11-07 2007-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ базисного лечения хронического вирусного гепатита c
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
RU2326115C2 (ru) 2005-11-21 2008-06-10 Ефаг АО Соли 1-алкиламино-1-дезоксиполиолов с 9-оксоакридин-10-уксусной кислотой, лекарственные препараты на их основе, применение, способы профилактики и лечения
AR057623A1 (es) 2005-11-28 2007-12-05 Omega Bio Pharma H K Ltd Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales
EP1968607B1 (en) 2005-12-02 2014-01-15 Nabil Habib Lab Treatment of cancer and other diseases
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
RU2306934C1 (ru) 2005-12-28 2007-09-27 ГОУ ВПО Омская Государственная Медицинская Академия Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
NZ569507A (en) 2006-01-09 2011-11-25 Romark Lab Lc Viral hepatitis treatment using nitazoxanide or tizoxanide
MD20060037A (ro) 2006-01-24 2007-07-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament al hepatitei virale acute C
WO2007092645A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Novel hcv inhibitor combinations and methods
US20070274951A1 (en) 2006-02-09 2007-11-29 Xiao Tong Combinations comprising HCV protease inhibitor(s) and HCV polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20080112303A (ko) 2006-03-16 2008-12-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 중수소화 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
TWI428125B (zh) 2006-03-20 2014-03-01 Vertex Pharma 對包括vx-950之藥物實施噴霧乾燥之方法及由此方法製備之產物
MX2008012225A (es) 2006-03-23 2008-12-03 Schering Corp Combinaciones de inhibidores de proteasa de virus de hepatitis c e inhibidores de isoenzima 3a4 del citocromo p450, y metodos de tratamiento relacionados con las mismas.
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2016100B1 (en) 2006-05-04 2014-07-09 The Rockefeller University Hcv coreceptor and methods of use thereof
WO2008060695A2 (en) 2006-05-22 2008-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antiviral inhibition of casein kinase ii
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
EP2037929A4 (en) 2006-06-02 2010-02-17 Univ San Diego State Res Found COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING HYPERLIPIDEMIA
CA2654130A1 (en) 2006-06-04 2007-12-13 Cellartis Ab Novel hepatocyte-like cells and hepatoblast-like cells derived from hbs cells
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
WO2007149382A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
US20080081791A1 (en) 2006-07-06 2008-04-03 Weida Huang Methods of using combinations of siRNAs for treating a disease or a disorder, and for enhancing siRNA efficacy in RNAi
CN102532198A (zh) 2006-07-07 2012-07-04 吉里德科学公司 抗病毒的次膦酸酯化合物
MX2009000486A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Achillion Pharmaceuticals Inc Peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replicacion viral.
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2666814A1 (en) 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
US7655419B2 (en) 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
US20080182895A1 (en) 2006-08-25 2008-07-31 Howe Anita Y M Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to hcv-796, and methods related thereto
US9216197B2 (en) 2006-09-11 2015-12-22 Biomas Ltd. Topical formulations of tellurium-containing compounds
BRPI0716744A2 (pt) 2006-09-14 2016-10-04 Human Genome Sciences Inc proteínas de fusão de albumina
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2083825A4 (en) 2006-09-26 2009-11-04 Addiction Res Inst Inc HEPATITIS C TREATMENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USING HEPATITIS C TREATMENT COMPOSITIONS
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
US7777395B2 (en) 2006-10-12 2010-08-17 Eastman Kodak Company Continuous drop emitter with reduced stimulation crosstalk
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2008143647A2 (en) 2006-11-29 2008-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating viral infection
EP2099430A2 (en) 2006-12-07 2009-09-16 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
RU2336096C1 (ru) 2006-12-14 2008-10-20 ООО Медицинский центр "Столица" Способ лечения гепатита с
RU2345787C2 (ru) 2006-12-25 2009-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EA200900969A1 (ru) 2007-01-08 2010-02-26 Феномикс Корпорейшн Макроциклические ингибиторы протеазы гепатита с
WO2008089034A2 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
US7645732B2 (en) 2007-01-24 2010-01-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treating hepatitis C virus infection
DK2118098T3 (en) 2007-02-01 2014-12-08 Janssen R & D Ireland Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of HCV
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
CA2683383C (en) 2007-02-21 2016-01-05 Allaccem, Incorporated Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
US8759353B2 (en) 2007-02-27 2014-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008106167A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
MD3477G2 (ro) 2007-03-21 2008-08-31 Николае БОДРУГ Metodă de tratament al hepatitei virale cronice C
EP2308514B1 (en) 2007-03-23 2013-06-05 to-BBB Holding B.V. Conjugates for targeted drug delivery across the blood-brain barrier
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008124384A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c
EP2155257B1 (en) 2007-04-27 2016-10-05 Chimerix, Inc. Methods of reducing nephrotoxicity in subjects administered with nucleoside
US20080269205A1 (en) 2007-04-27 2008-10-30 Ondine International, Ltd. Methods to prevent vertical transmission of infectious diseases
NZ581606A (en) 2007-05-03 2012-06-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
EA200971041A1 (ru) 2007-05-10 2010-08-30 Интермьюн, Инк. Новые пептидные ингибиторы репликации вируса гепатита с
WO2008144072A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dose forms comprising vx- 950 and their dosage regimen
RU2348412C1 (ru) 2007-06-01 2009-03-10 Лариса Леонидовна Попова Способ профилактики рецидива хронического вирусного гепатита с после достижения вирусологической ремиссии
WO2008154248A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 Inova Health System Prognostic chronic hepatitis c biomarkers
US8178491B2 (en) 2007-06-29 2012-05-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
KR20100056479A (ko) 2007-07-25 2010-05-27 바이오렉스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 제어 방출 인터페론 약물 제품 및 이를 사용한 ｈｃｖ 감염의 치료
WO2009015389A2 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Entra Pharmaceuticals Inc. Skin-patch pump comprising a changing-volume electrochemical actuator
NZ583652A (en) 2007-08-03 2012-06-29 Biotron Ltd Hepatitis c antiviral compositions and methods
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US20110166092A1 (en) 2007-08-20 2011-07-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
US8492546B2 (en) 2007-08-30 2013-07-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009033183A2 (en) 2007-09-08 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Compounds and methods for treatment of hcv and conditions associated with cd81 binding
US20090076100A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched gsk625433
CA2699280A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Schering Corporation Method of treating hepatitis c patients
NZ600371A (en) 2007-09-17 2014-07-25 Abbvie Bahamas Ltd Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
SI2203431T1 (sl) 2007-09-17 2011-12-30 Abbott Lab Antiinfekcijski pririmidini in njihove uporabe
WO2009039246A2 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Stanford University Methods of treating a flaviviridae family viral infection, compositions for treating a flaviviridae family viral infection, and screening assays for identifying compositions for treating a flaviviridae family viral infection
US20090082414A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched viramidine
US20090082366A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched telaprevir
BRPI0818178B1 (pt) 2007-10-03 2021-11-23 Sabell Corporation Composições herbais para tratar distúrbios hepáticos e método para obter extratos hidroalcoólicos de um órgão de planta selecionado
US20110270212A1 (en) 2007-10-05 2011-11-03 Medtronic, Inc. Pharmacokinetic control for optimized interferon delivery
EP2214682A2 (en) 2007-11-05 2010-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising vx-950, peg-ifn and ribavirin
ES2374117T3 (es) 2007-11-15 2012-02-13 Madaus Gmbh Componente de silibinina para el tratamiento de la hepatitis.
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AU2008340430B2 (en) 2007-12-21 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
US8778877B2 (en) 2007-12-21 2014-07-15 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CN102137676A (zh) 2007-12-27 2011-07-27 伊皮芬尼生物科学公司 抗病毒化合物
EP2268811A1 (en) 2008-03-07 2011-01-05 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
JP5283106B2 (ja) 2008-03-14 2013-09-04 国立大学法人 熊本大学 Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20100009970A1 (en) 2008-03-19 2010-01-14 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110045001A1 (en) 2008-03-28 2011-02-24 Biontex Laboratories Gmbh Transfection results of non-viral gene delivery systems by influencing of the innate immune system
WO2009134616A2 (en) 2008-04-15 2009-11-05 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
BRPI0911673A2 (pt) 2008-04-23 2017-12-05 Vertex Pharma tratamento de infecções pelo vírus da hepatite c com telaprevir (vx-950) em pacientes não responsivos ao tratamento com interferon-alfa-2a/2b peguilado e ribavirin
DE102008029669A1 (de) 2008-05-16 2009-11-19 Schlaak, Jörg Friedrich, Prof. Dr. med. Neue Therapeutika für die Hepatitis-Therapie
US20110218512A1 (en) 2008-06-03 2011-09-08 Aethlon Medical, Inc. Enhanced antiviral therapy methods and devices
WO2009149377A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Zymogenetics, Llc Use of pegylated type iii interferons for the treatment of hepatitis c
KR20110053327A (ko) 2008-06-10 2011-05-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. 텔라프레비르 투여 방식
CN102123706B (zh) 2008-06-17 2013-08-14 米纳斯吉拉斯联合大学 血小板活化因子受体在治疗黄病毒科病毒引起的感染中的用途
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
EP2323681A4 (en) 2008-07-25 2012-11-14 Univ Colorado METHODS OF TREATING VIRAL CONDITIONS
RU2373952C1 (ru) 2008-07-30 2009-11-27 Юрий Михайлович Амбалов Способ лечебного питания больных хроническим гепатитом с, получающих комплексную противовирусную терапию
JP2011530519A (ja) 2008-08-06 2011-12-22 サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 免疫調節化合物を用いたｃ型肝炎の治療または予防の方法
WO2010015545A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
WO2010017432A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Schering Corporation Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion
US20100092479A1 (en) 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010020676A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Vib Vzw The use of topoisomerase type i inhibitors to treat viral infections
JP2012501345A (ja) 2008-08-28 2012-01-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ遺伝子型の分析
WO2010024384A1 (ja) 2008-08-29 2010-03-04 国立大学法人大阪大学 抗ｃ型肝炎ウイルス組成物
MX2011002312A (es) 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
JP5520301B2 (ja) 2008-09-16 2014-06-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 強力なｈｃｖ阻害剤である２−チアゾリル−４−キノリニル−オキシ誘導体の結晶形態
CN102159245B (zh) 2008-09-17 2013-07-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林的组合
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
EP2328656A1 (en) 2008-09-24 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic regimen comprising peg- interferon, ribavirin and vx-950 for the treatment of hepatitis "
US8759010B2 (en) 2008-09-26 2014-06-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Host cell kinases as targets for antiviral therapies against HCV infection
US9006285B2 (en) 2008-09-30 2015-04-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatitis C
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2010042683A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Medical Center Treating hepatitis c virus infection with over-expression of microrna-196
CN102216321A (zh) 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 治疗性抗病毒肽
WO2010049438A2 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Innate Pharma Improved methods of using phosphoantigens for the treatment of diseases
EP2358439A1 (en) 2008-11-05 2011-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hepatitis c virus infection
SG171771A1 (en) 2008-11-21 2011-07-28 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration
ES2527166T3 (es) 2008-12-10 2015-01-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Nuevos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo como inhibidores de la replicación viral
EP2356236B1 (en) 2008-12-11 2015-07-29 Xiangxue Group (Hong Kong) Company Limited siRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR POTENTLY INHIBITING VIRAL INFECTION
CA2745284A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for hcv treatment response
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
EP2376653A2 (en) 2008-12-29 2011-10-19 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Methods of predicting responsiveness to interferon treatment and treating hepatitis c infection
US8840934B2 (en) 2009-01-02 2014-09-23 Rainbow Pharmaceutical Sa Uses of ammonium chloride
EA201170915A1 (ru) 2009-01-09 2012-02-28 Юниверсити Колледж Оф Кардифф Консалтентс Лимитед Фосфорамидатные производные гуанозиновых нуклеозидов для лечения вирусных инфекций
RU2398582C1 (ru) 2009-01-19 2010-09-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.М. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения хронического вирусного гепатита с 1-генотипа с умеренной активностью и репликативностью
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010101649A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Pablo Gastaminza Sigma 1 receptor inhibition as a novel therapeutical approach against hepatitis c virus infection
AU2010220324A1 (en) 2009-03-05 2011-09-01 Ascendis Pharma As Interferon alpha carrier prodrugs
WO2010122538A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon
TR201809600T4 (tr) 2009-04-25 2018-07-23 Hoffmann La Roche Farmakokinetiği geliştirmek için yöntemler.
AP3622A (en) 2009-05-13 2016-03-02 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EA020795B1 (ru) 2009-05-21 2015-01-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Генетические маркеры, ассоциированные с ответом на интерферон-альфа
DK2455376T3 (en) * 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
US20100324060A1 (en) 2009-06-23 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions useful for treating hcv
TW201111381A (en) 2009-06-23 2011-04-01 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical combinations useful for treating HCV
WO2010151487A1 (en) 2009-06-23 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of telaprevir with 5- ({6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-3 -yl)methyl) -2- (2 -fluorophenyl) -5h- imidazo [4, 5-c]pyridine for the treatment of hcv
EP3895706A1 (en) 2009-06-26 2021-10-20 Romark Laboratories, L.C. Thiazolinide compounds for treating non-influenza viral infections
CA2767692C (en) 2009-07-07 2017-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor
RU2400229C1 (ru) 2009-07-13 2010-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С, ГЕНОТИПОМ 3а
EP2467144A1 (en) 2009-07-24 2012-06-27 ViroLogik GmbH Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
KR20120040725A (ko) 2009-07-31 2012-04-27 위니버르시티 오브 베른 Ｈｃｖ 감염 환자에서 ｃ형 간염 결과를 진단 또는 예측하기 위한 방법
WO2011025849A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus
US20110086869A1 (en) 2009-09-24 2011-04-14 The Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
TW201116540A (en) 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US9174988B2 (en) 2009-10-27 2015-11-03 Trustees Of Boston University Small molecule inhibitors of hepatitis C virus
US8729058B2 (en) 2009-10-27 2014-05-20 Michael Zasloff Methods and compositions for treating and preventing viral infections
BR112012010110A2 (pt) 2009-10-30 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int regimes de dosagem para terapia combinada para hcv compreendendo bi201335, interferon alfa e ribavirina
JP2013511259A (ja) 2009-11-09 2013-04-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション リバビリン誘発性貧血と関連しているマーカー
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
WO2011066260A2 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
US20130029904A1 (en) 2009-12-18 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hcv combination therapy
US20110150836A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
CN102905763B (zh) 2009-12-23 2015-06-17 诺华股份有限公司 脂质、脂质组合物和使用它们的方法
RU2424794C1 (ru) 2009-12-30 2011-07-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО УГМА Росздрава) Способ лечения врожденного гепатита с у детей первого года жизни
TW201130502A (en) 2010-01-29 2011-09-16 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis C virus infection
MY156888A (en) 2010-03-10 2016-04-15 Abbvie Bahamas Ltd Solid Compositions
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
SG184323A1 (en) * 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
CA2745102A1 (en) 2010-06-29 2011-12-29 Medicorp Institute Of Canada Pharmaceutical composition and method of use to improve organ function
RU2429877C1 (ru) 2010-06-30 2011-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "ИНГИЛС" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
WO2012009503A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
CA2805760A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibition of cyp3a drug metabolism
US20120196272A1 (en) 2010-08-05 2012-08-02 Roche Molecular Systems, Inc. Prediction of HCV Viral Kinetics in Interferon-Free Treatment
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
KR20130110170A (ko) 2010-09-22 2013-10-08 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오타이드 유사체
WO2012050850A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EA201300421A1 (ru) 2010-09-30 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированная терапия для лечения инфекции hcv
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype
JP5891241B2 (ja) 2010-12-20 2016-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための組合せ
CA2832818A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 The Trustees Of Princeton University Anti-viral combination therapy
WO2012175733A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Santaris Pharma A/S Hcv combination therapy
JP2014520772A (ja) 2011-06-30 2014-08-25 ステラ・アンパルトセルスカブ Ｈｃｖ併用療法
JP2014523429A (ja) 2011-06-30 2014-09-11 ステラ・アンパルトセルスカブ Ｈｃｖ併用療法
WO2013024158A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations of protein kinase inhibitors and interferons or of protein kinase inhibitors and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
WO2013024155A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations of anti-hcv-entry factor antibodies and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
WO2013025975A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
EP2747569A4 (en) 2011-08-24 2015-07-08 Glaxosmithkline Llc COMBINATION TREATMENTS FOR HEPATITIS C
CA2847355A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
MX354958B (es) * 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
DE202012012956U1 (de) 2011-10-21 2014-10-16 Abbvie Inc. Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
UY34401A (es) 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2773342A4 (en) 2011-10-31 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
US20130137084A1 (en) 2011-11-28 2013-05-30 Roche Molecular Systems, Inc. Single Nucleotide Polymorphism on Chromosome 15 That Predicts HCV Treatment Responses
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs

Also Published As

Publication number Publication date
ES2572329R1 (es) 2016-11-03
JP2014532627A (ja) 2014-12-08
PT107894A (pt) 2014-10-31
GB201601074D0 (en) 2016-03-02
ES2572329B1 (es) 2017-08-24
UY34402A (es) 2013-05-31
ES2527510T1 (es) 2015-01-26
EP2583677A3 (en) 2013-07-03
PT107665A (pt) 2014-07-16
PH12014502848A1 (en) 2016-01-25
DOP2014000049A (es) 2014-04-15
ZA201507080B (en) 2017-03-29
GB201418010D0 (en) 2014-11-26
JP5677645B2 (ja) 2015-02-25
NZ609052A (en) 2016-06-24
ES2529143R1 (es) 2015-03-10
US20150024999A1 (en) 2015-01-22
IL230625A0 (en) 2014-03-31
WO2013059630A1 (en) 2013-04-25
TWI532487B (zh) 2016-05-11
BR112014006314A2 (pt) 2017-04-11
US20130102557A1 (en) 2013-04-25
US8853176B2 (en) 2014-10-07
IL230747A0 (en) 2014-03-31
CN103826627A (zh) 2014-05-28
CL2014000777A1 (es) 2014-09-05
EA201490837A1 (ru) 2014-11-28
ES2572328R1 (es) 2016-11-03
AR088463A1 (es) 2014-06-11
ES2529143B1 (es) 2015-10-26
GB201408665D0 (en) 2014-07-02
ES2572328B1 (es) 2017-08-24
DK2583677T1 (da) 2015-01-19
ES2529143A2 (es) 2015-02-17
SG2014011647A (en) 2014-08-28
CH707029B1 (de) 2015-03-13
DE202012013111U1 (de) 2015-01-14
TW201321005A (zh) 2013-06-01
DE112012002748T5 (de) 2014-07-31
JP2015057395A (ja) 2015-03-26
AU2013201406B2 (en) 2014-10-02
CA2811203C (en) 2015-05-05
ES2572328A2 (es) 2016-05-31
CA2811203A1 (en) 2013-04-21
CN104383541A (zh) 2015-03-04
CN103826627B (zh) 2016-02-24
DE202012012956U1 (de) 2014-10-16
ES2572329A2 (es) 2016-05-31
GB201400676D0 (en) 2014-03-05
GB2515941A (en) 2015-01-07
AU2013201406A1 (en) 2013-05-09
MX2014004727A (es) 2014-07-28
US9452194B2 (en) 2016-09-27
DE112012003510T5 (de) 2015-03-19
HK1200015A1 (en) 2015-07-31
GB2506086A (en) 2014-03-19
SE1450019A1 (sv) 2014-01-10
DE202012012958U1 (de) 2014-08-12
HK1199816A1 (en) 2015-07-24
EP2583677A2 (en) 2013-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2851104C (en) Methods for treating hcv
CA2811250C (en) Methods for treating hcv
CA2811203C (en) Methods for treating hcv
CA2893379A1 (en) Methods for treating hcv
AU2015100972A4 (en) Methods for treating HCV
AU2015100970B4 (en) Methods for treating HCV
AU2013201758B2 (en) Methods for treating HCV
AU2013201585B2 (en) Methods for treating HCV
AU2015201020A1 (en) Methods for treating HCV

Legal Events

Date Code Title Description
NAV Patent application has lapsed