CN105451736A

CN105451736A - 用于治疗hcv的方法

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Publication number: CN105451736A
Application number: CN201480046659.9A
Authority: CN
Inventors: R.A.维尔彻斯; L.小罗德里格斯; B.M.伯恩斯坦; T.J.波萨德基; S.C.布伦; D.E.科亨; R.M.梅农; A.哈特里; S.门兴; S.杜塔; W.M.奥尼; E.O.杜马斯; C.E.克莱因; T.贝卡尔
Original assignee: AbbVie Inc
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2016-03-30

Abstract

本发明的特征在于用于治疗HCV基因型1b、2、3或4的不含干扰素的疗法。在一个方面，所述疗法包括将化合物1、利托那韦和化合物2施用于感染HCV基因型1b或4的受试者，其中所述疗法不包括施用任何干扰素，且所述治疗持续12周。优选地，所述疗法不包括施用任何利巴韦林。

Description

用于治疗HCV的方法

发明领域

本发明涉及针对HCV的不含干扰素的治疗。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae family)中丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)的RNA病毒。包膜的HCV病毒体含有正链RNA基因组，其在单一不间断的开放阅读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。开放阅读框包含约9500个核苷酸，且编码约3000个氨基酸的单一大多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

慢性HCV感染与进行性肝脏病理包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林的组合进行治疗。功效和耐受性仍然存在实质上的限制，因为许多使用者遭受副作用，且病毒从体内的消除经常是不完全的。因此，需要新疗法来治疗HCV感染。

附图简述

图1显示无利巴韦林的2-DAA方案的不同治疗持续时间的持续病毒学应答(SVR)百分数的预测的中值和90％置信区间；其中2 DAA包括(i)化合物1与利托那韦(化合物1/r)和(ii)化合物2。

发明描述

本发明的特征在于治疗HCV基因型(GT) 1b、2、3或4的方法。所述治疗包括将化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐施用于感染HCV基因型1b、2、3或4的患者。所述治疗不包括施用任何干扰素。为了改善药代动力学，化合物1或其盐优选与利托那韦或另一CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)共同施用。

本发明的治疗方案通常构成完整的治疗，且预期没有后续的含干扰素的方案。因此，本文所述的治疗或使用通常不包括任何后续的含干扰素的治疗。

本发明的治疗方案优选持续不多于12周。更优选地，本发明的治疗方案持续8至12周，诸如8、9、10、11或12周。高度优选地，本发明的治疗方案持续12周。

化合物1()也已知为(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。化合物1是一种有效的HCV蛋白酶抑制剂。化合物1的合成和配制描述于美国专利申请公开号2010/0144608和2011/0312973，两者均以其整体通过引用并入本文。

化合物2 ()也已知为(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5,二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基)双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯。化合物2的制备和配制描述于美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0258909，其两者均以其整体通过引入并入本文。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实施例的任何方法或治疗方案中，可以施用，例如，100 mg每天一次(QD)化合物1、25 mg QD化合物2和100 mg QD利托那韦。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，化合物1、利托那韦和化合物2可以例如共同配制于单一剂型中。优选地，化合物1、利托那韦和化合物2共同配制于单一固体剂型中。更优选地，化合物1、利托那韦和化合物2各自配制于无定形固体分散体中，所述无定形固体分散体包含亲水性聚合物和药学上可接受的表面活性剂。化合物1、利托那韦和化合物2可以配制于相同的固体分散体中；化合物1、利托那韦和化合物2也可以配制于分开的固体分散体中，并混合在一起，以提供单一固体剂型。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实施例的任何方法或治疗方案中，化合物1、利托那韦和化合物2可以例如共同配制于单一剂型中，所述单一剂型包含75 mg化合物1、50 mg利托那韦和12.5 mg化合物2。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，本发明的治疗方案可以，例如，进一步包括将利巴韦林施用于患者。优选地，在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实施例的任何方法或治疗方案中，本发明的治疗方案不包括施用任何利巴韦林。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是未经治疗的患者、干扰素无效应答者或干扰素无应答者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是经历治疗的患者(例如，干扰素无效应答者或干扰素无应答者)。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是非肝硬化的未经治疗的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是非肝硬化的经历治疗的患者(例如，干扰素无效应答者或干扰素无应答者)。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是具有代偿性肝硬化的未经治疗的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是具有代偿性肝硬化的经历治疗的患者(例如，干扰素无效应答者或干扰素无应答者)。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是具有代偿性肝硬化的干扰素无效应答者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是具有代偿性肝硬化的干扰素无应答者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是无肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是具有代偿性肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，化合物1/r和化合物2也可以如下所述与化合物3 (N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺)组合使用。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，可以QD施用化合物1/r和化合物2。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，可以QD施用化合物1/r和化合物2；且如果还施用化合物3，则可以BID施用化合物3。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，可以QD施用化合物1/r和化合物2；且如果还施用化合物3，则可以QD施用化合物3。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1a的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1b的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 4的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1且无肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1a且无肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1b且无肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 4且无肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1且具有代偿性肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1a且具有代偿性肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 1b且具有代偿性肝硬化的患者。

在本发明或本文描述的任何方面、实施方案或实例的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是感染HCV GT 4且具有代偿性肝硬化的患者。

在一个方面，本发明的特征在于治疗HCV基因型1b的方法。所述治疗包括将化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐施用于感染HCV基因型1b的患者，其中所述治疗不包括将干扰素施用于所述患者。所述治疗可以持续8至12周。例如，所述治疗可以持续8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。

化合物1优选与利托那韦共同施用。另一种CYP3A4抑制剂，诸如cobicistat，也可以代替利托那韦使用。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是未经治疗的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是经历治疗的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是干扰素无效应答者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是干扰素无应答者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是无肝硬化的未经治疗的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是无肝硬化的经历治疗的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是无肝硬化的干扰素无效应答者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是无肝硬化的干扰素无应答者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是具有代偿性肝硬化的未经治疗的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是具有代偿性肝硬化的经历治疗的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是具有代偿性肝硬化的干扰素无效应答者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所治疗的患者可以是具有代偿性肝硬化的干扰素无应答者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是无肝硬化的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是肝硬化的患者。

在本发明的该方面的任何方法或治疗方案中，所述患者可以是具有代偿性肝硬化的患者。

在本发明的该方面或其任何实施方案或实例中，治疗方案可以进一步包括将利巴韦林施用于所述患者。优选地，在本发明的该方面或其任何实施方案或实例中，治疗方案不包括将任何利巴韦林施用于所述患者。

在另一个方面，本发明的特征在于治疗HCV基因型4的方法。所述治疗包括将化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐施用于感染HCV基因型4的患者，其中所述治疗不包括将任何干扰素施用于所述患者。所述治疗可以持续8至12周。例如，所述治疗可以持续8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。

优选地，在本发明的该方面或其任何实施方案或实例中，治疗方案包括将利巴韦林施用于所述患者。或者，在本发明的该方面或其任何实施方案或实例中，治疗方案不包括将任何利巴韦林施用于所述患者。

如本文所使用，干扰素的非限制性实例包括聚乙二醇化的干扰素(pegIFN)，诸如聚乙二醇化的干扰素-α-2a或聚乙二醇化的干扰素-α-2b。干扰素的具体实例包括，但不限于，派罗欣(Pegasys)、PegIntron、Roferon A或Intron A。利巴韦林(RBV)的具体实例包括，但不限于，Copegus、Rebetol或Ribasphere。

Guidance for Industry – Chronic Hepatitis C Virus Infection：Developing Direct-Acting Antiviral Agents for Treatment (FDA，2010年9月，指南草案)定义了未经治疗患者、部分应答者患者、应答者复发(即，反弹)患者和无效应答者患者。干扰素无应答者患者包括无效应答者、部分应答者以及反弹患者。

各种量度可以用于评估HCV治疗的响应性或有效性。一种此类量度是快速病毒学应答(RVR)，意味着HCV在受试者中在治疗4周后是检测不到的。另一种量度是早期病毒学应答(EVR)，意味着受试者在治疗12周后病毒载量具有>2log₁₀降低。另一种量度是完全EVR(cEVR)，意味着HCV在治疗12周后在受试者的血清中是检测不到的。另一种量度是延伸的RVR (eRVR)，意味着RVR和cEVR两者的实现，即HCV在第4和12周是检测不到的。另一种量度是治疗结束(EOTR)时可检测的病毒的存在或不存在。另一种量度是SVR，其，如本文所使用，意味着病毒在治疗结束时和治疗结束后持续至少8周检测不到(SVR8)；优选地，病毒在治疗结束时和治疗结束后持续至少12周检测不到(SVR12)；更优选地，病毒在治疗结束时和治疗结束后持续至少16周检测不到(SVR16)；且高度优选地，病毒在治疗结束时和治疗结束后持续至少24周检测不到(SVR24)。期望的治疗应当实现显著高SVR率。

优选地，本发明的治疗方案实现至少80% SVR12率。更优选地，本发明的治疗方案实现至少90% SVR12率。高度优选地，本发明的治疗方案实现至少95% SVR12率。

本发明的治疗方案还可以包括向所述患者施用一种或多种其它HCV直接作用剂(DAA)，诸如其它HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、其它HCV NS5A抑制剂、亲环蛋白抑制剂或其组合。

HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括特拉匹韦(telaprevir)(Vertex)、博赛泼维(boceprevir)(Merck)、BI-201335 (Boehringer Ingelheim)、GS-9451 (Gilead)和BMS-650032 (BMS)。其他合适的蛋白酶抑制剂包括，但不限于，ACH-1095 (Achillion)、ACH-1625 (Achillion)、ACH-2684 (Achillion)、AVL-181 (Avila)、AVL-192 (Avila)、BMS-650032 (BMS)、丹诺普韦(RG7227/ITMN-191，Roche)、GS-9132 (Gilead)、GS-9256(Gilead)、IDX-136 (Idenix)、IDX-316 (Idenix)、IDX-320 (Idenix)、MK-5172 (Merck)、narlaprevir (Schering-Plough Corp)、PHX-1766 (Phenomix)、TMC-435 (Tibotec)、vaniprevir (MK-7009, Merck)、VBY708 (Virobay)、VX-500 (Vertex)、VX-813 (Vertex)和VX-985 (Vertex)。

非核苷HCV聚合酶抑制剂的非限制性实例包括GS-9190 (Gilead)、BI-207127(Boehringer Ingelheim)、和VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem)。核苷酸HCV聚合酶抑制剂的非限制性实例包括GS-7977 (Gilead)。HCV聚合酶抑制剂的其他合适的非限制性实例包括ANA-598 (Anadys)、BI-207127 (Boehringer Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer Ingelheim)、BMS-791325 (BMS)、非利布韦(filibuvir)、GL59728 (Glaxo)、GL60667 (Glaxo)、GS-9669 (Gilead)、IDX-375 (Idenix)、MK-3281 (Merck)、tegobuvir、TMC-647055 (Tibotec)、VCH-759 (Vertex & ViraChem)、VCH-916 (ViraChem)、VX-759(Vertex)、GS-6620 (Gilead)、IDX-102 (Idenix)、IDX-184 (Idenix)、INX-189(Inhibitex)、MK-0608 (Merck)、RG7128 (Roche)、TMC64912 (Medivir)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、BCX-4678 (BioCryst)、ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex)和ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex)。

NS5A抑制剂的非限制性实例包括BMS-790052 (BMS) 和GS-5885 (Gilead)。合适的NS5A抑制剂的其他非限制性实例包括GSK62336805 (GlaxoSmithKline)、ACH-2928(Achillion)、AZD2836 (Astra-Zeneca)、AZD7295 (Astra-Zeneca)、BMS-790052 (BMS)、BMS-824393 (BMS)、GS-5885 (Gilead)、PPI-1301 (Presidio)、PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics)和A-689 (Arrow Therapeutics)。

亲环蛋白抑制剂的非限制性实例包括alisporovir (Novartis & Debiopharm)、NM-811 (Novartis)和SCY-635 (Scynexis)。

化合物1(或其药学上可接受的盐)和化合物2(或其药学上可接受的盐)可以用于治疗具有肝硬化的HCV患者。所述患者可以感染HCV基因型1、2、3、4、5或6，诸如基因型1a或1b，且所述肝硬化可以是代偿性或失代偿性的。所述方法包括将化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐施用于此患者，其中所述治疗不包括将干扰素施用于所述患者。所述治疗可以持续8至12周；例如，所述治疗可以持续8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。也可以使用更长的治疗持续时间，诸如24周或较少持续时间。可以施用利巴韦林；或者可替代地，所述治疗不包括施用利巴韦林。优选地，所述治疗进一步包括施用利巴韦林和N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(或其药学上可接受的盐)。参见美国专利申请公开号2013/0102525。为了改善药代动力学，化合物1或其盐优选与利托那韦或另一CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)共同施用。目前正在临床试验中测试的其他已知的DAA组合也可以用于在类似方案中治疗肝硬化患者。

应当理解的是，上述实施方案和以下实施例通过举例说明而非限制性的方式给出。本发明范围内的各种变化和改变对于本领域技术人员从本说明书来看将变得显而易见。

实施例1. HCV基因型1b的不含干扰素且不含利巴韦林的治疗

未经治疗的患者和先前pegIFN/RBV无效应答者接受化合物1 (150 mg QD)、利托那韦(100 mg QD)和化合物2 (25 mg QD)，持续12周。登记具有慢性HCV基因型1b感染的42位未经治疗的患者和40位先前pegIFN/RBV无效应答者。所有患者均为非肝硬化的。基线特征显示于表1中。在治疗的治疗第4和12周时的HCV RNA <25 IU/mL(检测限值)的观察的比率，以及观察的SVR₄率(在治疗后第4周时的HCV RNA <25 IU/mL的患者的百分数)概述于表1中。SVR₄率在未经治疗的患者间为100％，且在先前无效应答者间为87.9％。

进一步随访显示，在治疗后第8周时实际测试的39位未经治疗的患者间，100％的患者不具有可检测的HCV RNA；且在治疗后第12周时实际测试的30位未经治疗的患者间，97%的患者(29/30)不具有可检测的HCV RNA。随访测试显示，在42位未经治疗的患者间，40位患者实现SVR₁₂，且两位剩余患者由于失去随访而没有实现SVR₁₂。

测试还显示，在治疗后第4周时实际测试的39位无效应答者间，90％的患者(35/39)不具有可检测的HCV RNA。在治疗后第8周时的进一步测试显示，87%的实际测试的无效应答者(26/30)不具有可检测的HCV RNA。随访测试显示，在40位先前pegIFN/RBV无效应答者间，36位患者实现SVR₁₂。

在82位患者间，不存在由于不良事件(AE)或实验室异常导致的停药。存在2个严重AE(两者均与研究药物无关)。两位受试者由于AE中断研究药物。一次中断可能与研究药物相关(增加的ALT、AST和胆红素)；这些值在继续治疗期间或结束后改进。

*观察到的数据。排除由于除了病毒学失败以外的原因数据丢失的患者。

实施例2. 用于HCV基因型4的不含干扰素的治疗的临床建模

用于评估使用DAA的组合的不含干扰素的HCV治疗的适当剂量和持续时间的新颖临床模型已经描述于美国专利申请公开号2013/0102525的实施例6，该实施例通过引用并入本文。将化合物1和化合物2的来自临床研究以及体外复制子实验的数据用于估计药代动力学和病毒动态模型参数。基于基因型1的体内和体外数据之间的关系，使用体外数据近似估计基因型4的体内参数。该模型预测，用化合物1 (150 mg QD)、利托那韦(100 mg QD)和化合物2 (25 mg QD)的组合给药8或12周后，超过90％的基因型4未经治疗的患者可以实现SVR。参见图1。图1显示使用化合物1、利托那韦和化合物2的组合且无干扰素的不同的治疗持续时间的预测的中值SVR百分数(“％SVR”)和90％置信区间(在各SVR百分数列的顶部的竖线)。当方案中包括利巴韦林时，预期类似或更好的SVR率。

实施例3. 用于HCV基因型4的不含干扰素的治疗的临床研究

进行HCV基因型4的不含干扰素的治疗的临床研究。研究中登记两组具有HCV GT 4感染的未经治疗的患者，各组包括约40位患者。将化合物1 (150 mg QD)、利托那韦(100 mg QD)和化合物2 (25 mg QD)施用于两组中的各患者。还将基于重量的利巴韦林施用于第一组中的患者，但不施用于第二组的患者。这些患者的基线特征概述于表2中。

12周治疗后，第一组患者(利巴韦林)实现约100％的SVR12率，且第二组(无利巴韦林)实现约90％ SVR12。

在另一组中，登记具有HCV GT 4感染的49位干扰素部分/无效应答者或复发者，且用化合物1 (150 mg QD)、利托那韦(100 mg QD)、化合物2 (25 mg QD)和利巴韦林治疗12周。该组患者的SVR4为100％。在治疗后第12周时测试49位患者中的七(7)位，且SVR12为100％。

进一步分析显示，化合物1/利托那韦+化合物2(有或无利巴韦林)在具有不同的GT4亚型的患者间实现高SVR率。因此，在本发明的用于治疗GT 4的任何方法或治疗方案或本文描述的用于治疗GT 4的任何方面、实施方案或实施例中，在治疗开始之前鉴定特定GT4亚型是任选的。例如，在本发明的用于治疗GT 4的任何方法或治疗方案或本文描述的用于治疗GT 4的任何方面、实施方案或实施例中，所述方法优选不包括在治疗开始之前鉴定特定GT4亚型。

实施例4. 用于HCV基因型1b的不含干扰素的治疗的临床研究

本研究是双盲控制的试验。将受试者随机化(1:1)至12周的用化合物1 (150 mg QD)、利托那韦(100 mg QD)、化合物2 (25 mg QD)和化合物3 (250 mg BID)与基于重量的利巴韦林(1000 mg或1200 mg，每日分开的BID，A组)或利巴韦林的安慰剂(B组)的治疗。化合物3是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺 ()。参见国际申请公开号WO2009/039127。

419位受试者接受上述方案，基线特征如表3中所示。这些受试者感染HCV GT 1b，且是未经治疗和非肝硬化的。在接受无利巴韦林的上述方案的受试者间，无治疗时病毒学失败(on-treatment virologic failure)或治疗后复发的SVR12率(意向性治疗(intent-to-treat))为99.5％(A组)和99.0％(B组)。A组中的19位受试者和B组中的0位受试者(P<0.001)具有<10g/dL的血红蛋白。A组和B组中的最常见的不良事件是头痛(24.3% vs.23.4%，P=NS)和疲劳(21.4% vs. 23.0%，P=NS.)。无受试者由于不良事件而停药。

本研究显示，化合物1/r、化合物2和化合物3的组合在有或无RBV的情况下对于治疗HCV GT-1b感染是高度有效和安全的。与特拉匹韦+ pegIFN/RBV的历史率相比，两种方案都是非劣效且优越的。当用化合物1/r、化合物2和化合物3治疗时，RBV的添加似乎没有为该GT-1b人群提供额外的临床益处。

实施例5. 用于HCV基因型1b的不含干扰素的治疗的临床研究

本实施例描述了HCV GT1b-感染的患者中的3期开放标签研究，将所述患者1:1随机化以接受持续12周的与利托那韦(100 mg QD)、化合物2 (25 mg QD)和化合物3 (250 mgBID)(有RBV (A组)或无RBV (B组))给药的化合物1 (150 mg QD)。将各治疗组的12周治疗后的SVR率(SVR12)与历史的特拉匹韦加上pegIFN/RBV阈值进行比较。对于接受至少1个剂量的研究药物的所有患者记录不良事件(AE)。所有患者均为非肝硬化的。

在187位经历治疗、随机化的GT1b-感染的患者中，186位用研究药物给药且包括于安全性分析；179位患者接受化合物1/r和化合物2共同配制的药物且包括于意向性治疗(ITT)功效分析。在ITT人群中，对于先前pegIFN/RBV 治疗，35.2％是无效应答者，28.5％是部分应答者，且36.3％是复发者。平均年龄(54.2 vs. 54.2岁)、性别(49.5% vs. 60.0%男性)和IL28B基因型CC (11.0 % vs. 7.4%)分别在A组和B组之间是相当的。治疗12周后，意向性治疗SVR₁₂率对于A组为96.6％，对于B组为100％ (表4)。在无效应答者、部分应答者和复发者中观察到类似高的SVR12率。没有患者经历病毒学失败；A组中的2位患者由于不良事件停药。不良事件通常是轻微的，且最常见的AE在A组和B组中分别为疲劳(31.9% vs.15.8%，P = .015)、头痛(24.2% vs. 23.2%，P > .05)和恶心(20.9% vs 6.3%，P = .005)。在治疗结束时血红蛋白低于正常值的下限且胆红素> 3X正常值的上限的患者的比例在接受RBV的患者中更高；仅1.1% (2/186)的患者经历< 10 g/dL的血红蛋白，两者均在A组中。

本研究显示，化合物1/r、化合物2和化合物3(有或无RBV)的12周方案实现了高SVR12率(对于RBV，96.6％；且对于利巴韦林，100％)且通常被良好耐受，如由治疗停止和严重不良事件的低比率所证明。无RBV的方案与实验室异常(包括胆红素升高和血红蛋白下降)的较低比率相关。

实施例6. 用于HCV基因型1a的不含干扰素的治疗的临床研究

将本研究中的HCV基因型1a-感染的未经治疗的患者1:2随机化以接受根据体重的每天1000至1200 mg的剂量(如果体重为<75 kg，则为1000 mg，如果体重为>75 kg，则为1200mg)的每天两次的盲化的利巴韦林(A组)或安慰剂(B组)，持续12周。所有患者都接受开放标签化合物1/r/化合物2 (150 mg/100 mg/25 mg，每日一次)和化合物3 (250 mg，每天两次)，持续12周。患者在治疗期后随访48周。将总共305位患者随机化且接受至少一个剂量的研究药物。基线人口统计学和特征代表典型的北美或欧洲GT 1a-感染的HCV人群。所有患者均为非肝硬化的。

用化合物1/r、化合物2和化合物3治疗12周后，治疗后12周的持续病毒学应答率(SVR12)在A组中为97.0％(97/100)，且在B组中为90.2％。在无肝硬化的未经治疗的HCV基因型1a-感染的成人中，A组和B组中的SVR12率对于特拉匹韦加上聚乙二醇干扰素/利巴韦林的历史比率是非劣效和优越的。

异质性的检验没有显示性别、西班牙裔或拉丁裔种族、年龄、纤维化、病毒载量和IL28B基因型的SVR中的显著差异。在某些亚组中观察到两个治疗组的至少95％的SVR12率，包括具有IL28B CC基因型的患者(A组中的100％ vs. B组中的97％)和女性患者(A组中的100％ vs. B组中的95％)。A组和B组之间的治疗差异在评估的亚组间没有显著变化。

实施例7. 用于HCV基因型1的不含干扰素的治疗的临床研究

在本研究中，具有Child-Pugh A肝硬化的患者用化合物1/r/化合物2 (150 mg/100mg/25 mg，每天一次)、化合物3 (250 mg，每天两次)和基于重量的利巴韦林治疗12周。主要功效分析是43%(非劣效性)和54%(优越性)的实现SVR12的受试者与基于历史的特拉匹韦的阈值相比的比例。

符合条件的患者是具有慢性HCV基因型1感染和血浆HCV RNA水平>10,000 IU/mL且是未经治疗或先前用聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗的18至70岁的成人。所有患者都具有肝硬化，所述肝硬化使用肝活检或FibroScan记录，在筛选时通过<7的Child-Pugh A级评分定义为补偿性的，且没有当前或过去的Child-Pugh B或C分类的临床证据。

根据先前用聚乙二醇干扰素/利巴韦林的治疗将患者分层为经历治疗或未经治疗。经历治疗的患者通过HCV亚型和通过对先前聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗的未应答类型分层：无效应答者、部分应答者或复发者。在治疗期间，患者接受共同配制的化合物1/r/化合物2 (150 mg/100 mg/25 mg，每天一次)，连同化合物3 (250 mg，每天两次)和利巴韦林(根据体重，1000 mg至1200 mg分开，每天两次)，持续12周。

根据上述方案的12周治疗后，SVR12率为91.8％(在研究的总共208位患者间，191位患者实现SVR12)。表5概述不同的患者人群间的SVR12率。在具有肝硬化的HCV基因型1感染的患者中，SVR12率对于历史的特拉匹韦加上聚乙二醇干扰素/利巴韦林阈值是非劣效和优越的。

在12周治疗结束时，在基线升高的大多数患者中将肝酶均一化。在治疗结束时，在基线时具有>ULN的值的47/67 (70.1%)患者中将活化的部分促凝血酶原激酶时间进行均一化。平均总胆红素值降低至治疗结束，且在治疗后均一化。总之，12周治疗导致具有肝硬化的患者中经常存在的高SVR率和肝脏相关的化学和凝血概况异常的均一化。

未经治疗：从未接受聚乙二醇干扰素/利巴韦林用于治疗HCV。

先前无效应答者：接受至少12周的聚乙二醇干扰素/利巴韦林用于治疗HCV且在第12周时未能实现HCV RNA的2 log₁₀ IU/mL降低；或者接受至少4周的聚乙二醇干扰素/利巴韦林用于治疗HCV且在第4周时(≥ 25天)实现HCV RNA的< 1 log₁₀ IU/mL降低。

先前部分应答者：接受至少20周的聚乙二醇干扰素/利巴韦林用于治疗HCV且在第12周时实现HCV RNA的≥ 2 log₁₀降低，但在治疗结束时未能实现HCV RNA检测不到。

先前复发者：接受至少36周的聚乙二醇干扰素/利巴韦林用于治疗HCV且在治疗结束时或治疗结束时后检测不到，但HCV RNA在治疗随访的52周内是可检测的。

实施例8. 用于HCV基因型1的不含干扰素的治疗的临床研究

在该随机化、双盲、安慰剂对照、多中心试验中，将631位未经治疗的非肝硬化的HCV基因型1感染的患者分配(3:1)为活性方案(A组；473位患者)或匹配安慰剂(B组，158位患者)。A组包括在12周双盲期过程中施用共同配制的化合物1/r/化合物2 (150 mg/100 mg/25 mg，每天一次)，连同化合物3 (250 mg，每天两次)和基于重量的利巴韦林(如果体重为<75 kg ，则为每天1000 mg，如果体重为> 75 kg，则为每天1200 mg)。B组患者在该期间过程中接受匹配安慰剂。由于5.5%的A组患者中的不良事件，改变利巴韦林剂量。

主要终点是治疗后12周的持续病毒学应答(SVR12)。主要分析将A组的应答率与接受特拉匹韦和聚乙二醇干扰素/利巴韦林的非肝硬化的未经治疗的患者的历史的对照应答率进行比较。随机化通过HCV亚型(1a，非-1a)和IL28B基因型(CC，非-CC)进行分层。

改良的意向性治疗SVR12率对于A组为96.2％(总共473位A组患者间的455位患者实现SVR12)。该比率对于特拉匹韦加上聚乙二醇干扰素/利巴韦林的历史的对照SVR率是非劣效且优越的。SVR12率在感染HCV基因型1a的患者中为95.3% (307/322)，且在感染HCV基因型1b的患者中为98.0% (148/151)。这些比率对于各自亚组的历史的对照SVR率是优越的。无论特征，包括IL28B基因型(CC：96.5%，非-CC：96.0%)、种族(黑人：96.4%，非-黑人：96.2%)、基线纤维化评分(F0-F1：97.0%，F2：94.3%，≥F3:92.5%)或基线HCV RNA水平(<800,000 IU/mL：98.1%，>800,000 IU/mL：95.7%)，SVR12率是相似高的。具有利巴韦林剂量修改的患者中的SVR12率为93.5％(29/31)，相比之下，无修改的那些中为96.4% (426/442)。甚至在身体质量指数≥ 30 kg/m²的患者间，SVR12率高(91.5％)。

实施例9. 用于HCV基因型1的不含干扰素的治疗的临床研究

在该3期临床研究中，在12周双盲期过程中将394位患者随机化(3:1)为活性方案或安慰剂。随机化时间表通过对先前聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗的应答类型(复发、部分应答或无效应答)和HCV亚基因型(1a，非-1a)进行分层。在双盲期过程中，随机化至活性方案的患者接受口服共同配制的化合物1/r/化合物2 (150 mg/100 mg/25 mg，每天一次)，连同化合物3 (250 mg，每天两次)和基于重量的利巴韦林(如果体重为< 75 kg ，则为每天1000mg，如果体重为> 75 kg，则为每天1200 mg均分为每天两次进行)，持续12周。随机化至安慰剂的患者在该期间过程中接受匹配安慰剂丸剂。治疗分配在双盲期过程中对于研究者、患者和发起者是盲化的。该研究中登记的所有患者都是非肝硬化、经历聚乙二醇干扰素/利巴韦林双重治疗、HCV基因型1感染的患者，其具有先前复发(HCV RNA在治疗结束时检测不到，但在其后可检测)、或部分应答(在治疗第12周时HCV RNA降低> 2log₁₀IU/mL，但在治疗结束时可检测)或无效应答(分别在治疗第12或4周时HCV RNA降低<2log₁₀IU/mL或<1log₁₀IU/mL)。

主要终点是治疗后12周的持续病毒学应答(SVR12)。主要功效分析将活性方案受体中的该比率与接受特拉匹韦和聚乙二醇干扰素/利巴韦林的HCV基因型1感染、非肝硬化、经历治疗的患者中的历史的应答率进行比较。

在活性方案中的患者间，SVR12率为96.3％(活性方案中的286/297位患者实现SVR12)。这对于特拉匹韦和聚乙二醇干扰素/利巴韦林的历史的对照SVR率是非劣效且优越的。被HCV亚型1a和1b感染的HCV感染的患者间的SVR12率分别为96.0% (166/173)和96.7%(119/123)。对于实现SVR12的一位患者无法确定HCV亚型。SVR12率在先前复发者间为95.3%(82/86)，在部分应答者间为100% (65/65)，且在无效应答者间为95.2% (139/146)。跨越特征(包括种族、年龄、纤维化评分和IL28B基因)不同的亚组，SVR12率也是高的。

293位患者中的七位(2.4％)经历治疗后病毒复发。在复发时，7位患者中的6位具有至少一种变体，所述变体已知赋予对方案中包括的三种直接作用抗病毒药之一的耐受性。在病毒学失败时在5位基因型1a感染的患者中最频繁检测到的变体为NS3中的D168V(2/5)，NS5A中的M28V (3/5)和Q30R (2/5)，和NS5B中的S556G (2/5)。在病毒学失败时，基因型1b感染的患者之一在NS3、NS5A或NS5B中不具有耐受性相关的变体；其他基因型1b感染的患者具有NS3中的Y56H和D168A，NS5A中的Y93H和NS5B中的C316N+S556G。

实施例10. 用于HCV基因型2的不含干扰素的治疗的临床研究

在本研究中，具有慢性HCV GT2感染的37位非肝硬化的、经历聚乙二醇干扰素/利巴韦林(pegIFN/RBV)治疗的日本成人用化合物1/r (100 mg/100 mg或150 mg/100 mg；QD)和化合物2 (QD)治疗12周。这些经历治疗的患者包括无效应答者、部分应答者和/或复发者。

化合物1/r (100 mg/100 mg)组的SVR12和SVR24率为57.9% (N=19)，且化合物1/r(150 mg/100 mg)组的SVR12和SVR24率为72.2% (N=18)。用化合物1/r (100 mg/100 mg)加上化合物2治疗的8位GT2b感染的患者中的两位实现SVR24；用化合物1/r (150 mg/100 mg)加上化合物2治疗的8位GT2b感染的患者中的三位实现SVR24；用化合物1/r (100 mg/100mg)加上化合物2治疗的11位GT 非2b感染的患者中的九位实现SVR24；且用化合物1/r (150mg/100 mg)加上化合物2治疗的所有十位GT2b感染的患者都实现SVR24。

实施例11. 接受长期阿片样物质1治疗的HCV GT1感染的患者的临床研究

本开放标签研究中登记处于稳定美沙酮或丁丙诺啡+/-纳洛酮治疗的具有慢性HCVGT1感染的非肝硬化的患者。患者用共同配制的化合物1/r/化合物2(2个片剂，QD)、化合物3(1个片剂，BID)和基于重量的RBV (3D+RBV)治疗12周。在意向性治疗分析中评价实现SVR12(治疗后12周，HCV RNA <LLOQ)的百分数。

登记38位患者(19位处于美沙酮，19位处于丁丙诺啡)。平均年龄为48.2岁，66％为男性，95％为未经治疗的，84％具有GT1a感染，且68％具有IL28B 非-CC基因型。一位患者由于与研究药物无关的严重不良事件(脑血管意外和肉瘤)而过早停药。剩余37位(97.4％)都实现SVR12。不存在病毒学失败。最频繁的不良事件是恶心(50％)、疲劳(47.4％)和头痛(31.6％)；8位患者在处于治疗的同时经历血红蛋白< 10 g/dL，这用RBV剂量降低来应付。没有报道美沙酮或丁丙诺啡的剂量调整。在处于稳定的美沙酮或丁丙诺啡治疗的患者间，3D+RBV方案被良好耐受，且实现97.4％的SVR12率。

另一项研究也显示，有或无RBV的3D方案在处于用美沙酮或丁丙诺啡的长期阿片样物质替代治疗的患者中被良好耐受，具有超过95％的高SVR12率。

实施例12. 共感染丙型肝炎和HIV-1的患者的临床研究

这是持续12周的评估3D+RBV方案的随机化的开放标签研究。研究合格条件包括：未经HCV治疗或经历pegIFN/RBV的，存在或不存在肝硬化(Child-Pugh A)，CD4+计数 ≥200个细胞/mm³或CD4+ % >14%，和处于稳定的包括阿扎那韦或拉替拉韦的抗逆转录病毒方案时抑制的血浆HIV-1 RNA。主要终点是治疗后12周的SVR (SVR12)。所述患者的基线特征概述于表6中。

30/31 (96.8%)和29/31 (93.5%)患者分别实现治疗结束(EOTR)和治疗后4周(SVR4)时的病毒学应答。一位患者在完成治疗前撤回同意，但在最后一次研究随访(第10周)时检测不到HCV RNA，且另一位患者在治疗后第2周经历病毒学复发。没有任何患者经历严重的AE或由于AE而停止研究药物。总胆红素的升高是最常见的实验室异常，主要是在接受阿扎那韦的患者中。在所有患者中都维持HIV-1 RNA抑制<200个拷贝/mL。

在未经治疗和经历治疗的GT1 HCV/HIV-1共感染的有或无肝硬化的患者中用3D+RBV观察到的高病毒学应答率和低停止治疗率与接受该方案的HCV GT1-单感染的人群中的那些一致。

本发明的前述描述提供了举例说明和描述，但并不意在穷举或将本发明限制到所公开的精确方案。改变和变化鉴于上述教导是可能的，或者可以从本发明的实践中获得。因此，应当指出，本发明的范围由权利要求及其等同方案所限定。

Claims

1.治疗感染HCV基因型1b的患者的方法，其包括将化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐施用于所述患者，其中所述治疗不包括将干扰素或利巴韦林施用于所述患者，且所述治疗持续8至12周，且其中化合物1或其盐与利托那韦一起施用。

2.权利要求1的方法，其中所述治疗持续8周。

3.权利要求1的方法，其中所述治疗持续12周。

4.根据权利要求1-3中一项的方法，其包括将150 mg化合物1、100 mg利托那韦和25 mg化合物2每天一次施用于所述患者。

5.根据权利要求4的方法，其中化合物1、利托那韦和化合物2共同配制于固体剂型中。

6.根据权利要求1-5中一项的方法，其中所述患者是未经治疗的患者。

7.根据权利要求1-5中一项的方法，其中所述患者是干扰素无效应答者。

8.治疗感染HCV基因型4的患者的方法，其包括将化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2或其药学上可接受的盐施用于所述患者，其中所述治疗不包括将干扰素施用于所述患者，且所述治疗持续8至12周，且其中化合物1或其盐与利托那韦一起施用。

9.权利要求8的方法，其中所述治疗持续8周。

10.权利要求8的方法，其中所述治疗持续12周。

11.根据权利要求8-10中一项的方法，其进一步包括将利巴韦林施用于所述患者。

12.根据权利要求8-10中一项的方法，其中所述治疗不包括将利巴韦林施用于所述患者。

13.根据权利要求8-12中一项的方法，其包括将150 mg化合物1、100 mg利托那韦和25mg化合物2每天一次施用于所述患者。

14.根据权利要求13的方法，其中化合物1、利托那韦和化合物2共同配制于固体剂型中。

15.根据权利要求8-14中一项的方法，其中所述患者是未经治疗的患者。

16.根据权利要求8-14中一项的方法，其中所述患者是干扰素无效应答者。