CN107921020A - 用于治疗hcv的方法 - Google Patents

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S.C.布伦
D.E.科亨
R.M.梅农
A.哈特里
S.门兴
S.杜塔
W.M.奥尼
E.O.杜马斯
C.E.克莱因
T.贝卡尔
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Abstract

本发明的特征在于用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)基因型1b、2、3或4的无干扰素疗法。在一个方面中，这些疗法包括向感染HCV基因型1b或4的受试者给予化合物1(帕利普韦)、利托那韦和化合物2(奥比塔韦)，其中这些疗法不包括给予任何干扰素，并且这些疗法持续8周至12周。优选地，这些疗法不包括给予任何利巴韦林。

Description

用于治疗HCV的方法
技术领域
本发明涉及针对HCV的无干扰素治疗。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中的肝炎病毒属(Hepacivirus)的RNA病毒。包膜HCV病毒粒子含有正链RNA基因组，该正链RNA基因组在单一的、不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。该可读框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单一大型多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
慢性HCV感染与进行性肝脏病理学(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α结合利巴韦林(ribavirin)进行治疗。由于许多使用者遭受副作用，而且通常无法从体内完全消除病毒，因此仍然存在疗效和耐受性的实质限制。因此，存在对于治疗HCV感染的新疗法的需要。
附图说明
图1示出了针对无利巴韦林的2-DAA方案的不同治疗持续时间，持续病毒学应答(SVR)百分比的预测中值和90％置信区间；其中2种DAA包括(i)与利托那韦(ritonavir)一起的化合物1(化合物1/r)和(ii)化合物2。
发明内容
本发明的特征在于用于治疗HCV基因型(GT)1b、2、3或4的方法。治疗包括向感染HCV基因型1b、2、3或4的患者给予化合物1(帕利普韦(paritaprevir))或其药学上可接受的盐，和化合物2(奥比塔韦(ombitasvir))或其药学上可接受的盐。治疗不包括给予任何干扰素。为了改进药物代谢动力学，优选地将化合物1或其盐与利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如可比司他(cobicistat))共给予。
本发明的治疗方案总体上构成完全治疗，并且旨在没有随后的含干扰素方案。因此，在此描述的治疗或用途总体上不包括任何随后的含干扰素治疗。
本发明的治疗方案优选持续不多于12周。更优选地，本发明的治疗方案持续8周至12周，例如8、9、10、11或12周。高度优选地，本发明的治疗方案持续12周。
化合物1(帕利普韦，)也称为(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-14a-甲酰胺。化合物1是有效的HCV蛋白酶抑制剂。化合物1的合成和配制品描述于美国专利申请公开号2010/0144608和2011/0312973中，将这二者都通过引用以其全文结合在此。化合物1的通用名是帕利普韦。
化合物2(奥比塔韦，)也称为二甲基(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5,二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基)双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯。化合物2的制备和配制品描述于美国专利申请公开号2010/0317568和2012/0258909中，将这二者都通过引用以其全文结合在此。化合物2的通用名是奥比塔韦。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，可以给予化合物1，例如每天一次(QD)100mg，25mg QD化合物2，以及100mg QD利托那韦。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，例如可以将化合物1、利托那韦和化合物2共配制成单一剂型。优选地，将化合物1、利托那韦和化合物2共配制成单一固体剂型。更优选地，将化合物1、利托那韦和化合物2各自配制成包含亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂的无定形固体分散物。可以将化合物1、利托那韦和化合物2配制成同一固体分散物；还可以将化合物1、利托那韦和化合物2配制成分开的固体分散物，并且然后将它们混合在一起，以提供单一固体剂型。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，例如可以将化合物1、利托那韦和化合物2共配制成单一剂型，该单一剂型包含75mg化合物1、50mg利托那韦和12.5mg化合物2。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，例如，本发明的治疗方案可以进一步包括向患者给予利巴韦林。优选地，在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，本发明的治疗方案不包括给予任何利巴韦林。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是初次治疗患者、干扰素零响应者或干扰素非响应者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是已经历治疗的患者(例如干扰素零响应者或干扰素非响应者)。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是非肝硬化的初次治疗患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是非肝硬化的、已经历治疗的患者(例如干扰素零响应者或干扰素非响应者)。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是患有代偿性肝硬化的初次治疗患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是患有代偿性肝硬化的、已经历治疗的患者(例如干扰素零响应者或干扰素非响应者)。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是患有代偿性肝硬化的干扰素零响应者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是患有代偿性肝硬化的干扰素非响应者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是无肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是肝硬化患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是患有代偿性肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，还可以将化合物1/r和化合物2与化合物3(N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(也称为达沙布韦(dasabuvir))组合使用，如以下描述。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，可以QD给予化合物1/r和化合物2。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，可以QD给予化合物1/r和化合物2；并且如果还给予化合物3(达沙布韦)，可以BID给予化合物3。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，可以QD给予化合物1/r和化合物2；并且如果还给予化合物3，可以QD给予化合物3。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1a的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1b的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 4的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1并且无肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1a并且无肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1b并且无肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 4并且无肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1并且患有代偿性肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1a并且患有代偿性肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 1b并且患有代偿性肝硬化的患者。
在本发明的任何方法或治疗方案、或在此描述的任何方面、实施例或实例中，患者可以是感染HCV GT 4并且患有代偿性肝硬化的患者。
在一个方面中，本发明的特征在于治疗HCV基因型1b的方法。治疗包括向感染HCV基因型1b的患者给予化合物1或其药学上可接受的盐，和化合物2或其药学上可接受的盐，其中治疗不包括向患者给予干扰素。治疗可以持续8周至12周。例如，治疗可以持续8、9、10、11或12周。优选地，治疗持续12周。
优选地，将化合物1与利托那韦一起共给予。另一种CYP3A4抑制剂(例如可比司他)也可以用于代替利托那韦。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是初次治疗患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是已经历治疗的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是干扰素零响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是干扰素非响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的初次治疗患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的、已经历治疗的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的干扰素零响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的干扰素非响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的初次治疗患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的、已经历治疗的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的干扰素零响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的干扰素非响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，患者可以是无肝硬化的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，患者可以是肝硬化患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，患者可以是患有代偿性肝硬化的患者。
在本发明的此方面或其任何实施例或实例中，治疗方案可以进一步包括向所述患者给予利巴韦林。在本发明的此方面或其任何实施例或实例中，治疗方案不包括向所述患者给予任何利巴韦林。
在另一个方面中，本发明特征在于治疗HCV基因型4的方法。治疗包括向感染HCV基因型4的患者给予化合物1或其药学上可接受的盐，和化合物2或其药学上可接受的盐，其中治疗不包括向患者给予任何干扰素。治疗可以持续8周至12周。例如，治疗可以持续8、9、10、11或12周。优选地，治疗持续12周。
优选地，将化合物1与利托那韦一起共给予。另一种CYP3A4抑制剂，例如可比司他，也可以用于代替利托那韦。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是初次治疗患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是已经历治疗的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是干扰素零响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是干扰素非响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的初次治疗患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的、已经历治疗的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的干扰素零响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是非肝硬化的干扰素非响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的初次治疗患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的、已经历治疗的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的干扰素零响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是患有代偿性肝硬化的干扰素非响应者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，患者可以是无肝硬化的患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，患者可以是肝硬化患者。
在本发明的此方面的任何方法或治疗方案中，患者可以是患有代偿性肝硬化的患者。
优选地，在本发明的此方面或其任何实施例或实例中，治疗方案包括向所述患者给予利巴韦林。可替代地，在本发明的此方面或其任何实施例或实例中，治疗方案不包括向所述患者给予任何利巴韦林。
如在此使用，干扰素的非限制性实例包括聚乙二醇干扰素(pegIFN)，例如聚乙二醇干扰素-α-2a或聚乙二醇干扰素-α-2b。干扰素的具体实例包括但不限于派罗欣(Pegasys)、佩乐能(PegIntron)、罗荛愫(Roferon A)、或甘乐能(Intron A)。利巴韦林(RBV)的具体实例包括但不限于Copegus、Rebetol或Ribasphere。
行业指南-慢性丙型肝炎病毒感染：开发用于治疗的直接作用抗病毒剂(FDA，2010年9月，指南草案)定义了初次治疗患者、部分响应者患者、响应者复发者(即反弹患者)、以及零响应者患者。干扰素非响应者患者包括患者、部分响应者患者连同反弹患者。
不同测量可以用于评估HCV治疗的响应性或有效性。一种此类测量是快速病毒学应答(RVR)，意味着在4周的治疗后，HCV在受试者中不可检测。另一种测量是早期病毒学应答(EVR)，这意味着在12周的治疗后，受试者具有病毒载量中的>2log10减少。另一种测量是完全EVR(cEVR)，这意味着在12周的治疗后，在受试者的血清中，HCV是不可检测的。另一种测量是扩展RVR(eRVR)，这意味着RVR和cEVR二者的实现，即，在第4周和第12周，HCV是不可检测的。另一种测量是在疗法结束(EOTR)时，可检测的病毒存在或不存在。另一种测量是SVR，如在此使用，它意味着在疗法结束时，病毒是不可检测的，并且在疗法结束后，持续至少8周(SVR8)；优选地，在疗法结束时，病毒是不可检测的，并且在疗法结束后，持续至少12周(SVR12)；更优选地，在疗法结束时，病毒是不可检测的，并且在疗法结束后，持续至少16周(SVR16)；并且高度优选地，在疗法结束时，病毒是不可检测的，并且在疗法结束后，持续至少24周(SVR24)。希望的治疗应该实现显著高的SVR率。
优选地，本发明的治疗方案实现至少80％的SVR12率。更优选地，本发明的治疗方案实现至少90％的SVR12率。高度优选地，本发明的治疗方案实现至少95％的SVR12率。
本发明的治疗方案还可以包括向患者给予一种或多种其他HCV直接作用剂(DAA)，例如其他HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、亲环蛋白抑制剂、或其组合。
HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括特拉普韦(telaprevir)(Vertex公司)、博赛泼维(boceprevir)(Merck公司)、BI-201335(Boehringer Ingelheim公司)、GS-9451(Gilead公司)以及BMS-650032(BMS公司)。其他适合的蛋白酶抑制剂包括但不限于ACH-1095(Achillion公司)、ACH-1625(Achillion公司)、ACH-2684(Achillion公司)、AVL-181(Avila公司)、AVL-192(Avila公司)、BMS-650032(BMS公司)、丹诺普韦(danoprevir)(RG7227/ITMN-191，罗氏公司(Roche))、GS-9132(Gilead公司)、GS-9256(Gilead公司)、IDX-136(Idenix公司)、IDX-316(Idenix公司)、IDX-320(Idenix公司)、MK-5172(Merck公司)、那拉培维(narlaprevir)(先灵葆雅公司(Schering-Plough Corp))、PHX-1766(Phenomix公司)、TMC-435(Tibotec公司)、伐尼普韦(vaniprevir)(MK-7009，Merck公司)、VBY708(Virobay公司)、VX-500(Vertex公司)、VX-813(Vertex公司)、以及VX-985(Vertex公司)。
非核苷HCV聚合酶抑制剂的非限制性实例包括GS-9190(Gilead公司)、BI-207127(Boehringer Ingelheim公司)、以及VX-222(VCH-222)(Vertex&ViraChem)。核苷HCV聚合酶抑制剂的非限制性实例包括GS-7977(Gilead公司)。HCV聚合酶抑制剂的其他适合的非限制性实例包括ANA-598(Anadys公司)、BI-207127(Boehringer Ingelheim公司)、BILB-1941(Boehringer Ingelheim公司)、BMS-791325(BMS公司)、非利布韦(filibuvir)、GL59728(Glaxo公司)、GL60667(Glaxo公司)、GS-9669(Gilead公司)、IDX-375(Idenix公司)、MK-3281(Merck公司)、替格布韦(tegobuvir)、TMC-647055(Tibotec公司)、VCH-759(Vertex&ViraChem公司)、VCH-916(ViraChem)、VX-759(Vertex公司)、GS-6620(Gilead公司)、IDX-102(Idenix公司)、IDX-184(Idenix公司)、INX-189(Inhibitex公司)、MK-0608(Merck公司)、RG7128(罗氏公司(Roche))、TMC64912(Medivir公司)、GSK625433(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、BCX-4678(BioCryst公司)、ALS-2200(Alios BioPharma公司/Vertex公司)以及ALS-2158(Alios BioPharma公司/Vertex公司)。
NS5A抑制剂的非限制性实例包括BMS-790052(BMS公司)和GS-5885(Gilead公司)。适合的NS5A抑制剂的其他非限制性实例包括GSK62336805(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、ACH-2928(Achillion公司)、AZD2836(阿斯利康公司(Astra-Zeneca))、AZD7295(阿斯利康公司(Astra-Zeneca))、BMS-790052(BMS公司)、BMS-824393(BMS公司)、GS-5885(Gilead公司)、PPI-1301(Presidio公司)、PPI-461(Presidio公司)、A-831(Arrow Therapeutics公司)、以及A-689(Arrow Therapeutics公司)。
亲环蛋白抑制剂的非限制性实例包括阿拉泊韦(alisporovir)(诺华公司(Novartis)和Debiopharm公司)、NM-811(诺华公司(Novartis))、以及SCY-635(Scynexis公司)。
化合物1(或其药学上可接受的盐)和化合物2(或其药学上可接受的盐)可以用于治疗患有肝硬化的HCV患者。患者可以感染HCV基因型1、2、3、4、5或6(例如基因型1a或1b)，并且肝硬化可以是代偿性的或代偿失调性的。这些方法包括向这类患者给予化合物1或其药学上可接受的盐，和化合物2或其药学上可接受的盐，其中治疗不包括向患者给予干扰素。治疗可以持续8周至12周；例如，治疗可以持续8、9、10、11或12周。优选地，治疗持续12周。还可以使用更长的治疗持续时间，例如24周或更短的持续时间。可以给予利巴韦林；或可替代地，治疗不包括给予利巴韦林。优选地，治疗进一步包括给予利巴韦林和N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(或其药学上可接受的盐)。参见美国专利申请公开号2013/0102525。为了改进药物代谢动力学，优选地将化合物1或其盐与利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如可比司他)共给予。目前正在临床试验中测试的其他已知DAA组合还可以用于在类似方案中治疗肝硬化患者。
在此描述的任何方面、实施例、优选、实例、方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是儿科患者，并且化合物1、化合物2、化合物3和利托那韦的给药可以按照以下时程：(1)对于体重高达14kg的儿科患者，每天一次35mg化合物1、25mg利托那韦以及5mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次50mg化合物3；(2)对于体重为15kg至29kg的儿科患者，每天一次50mg化合物1、35mg利托那韦以及10mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次100mg化合物3；(3)对于体重为30kg至44kg的儿科患者，每天一次100mg化合物1、70mg利托那韦以及15mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次150mg化合物3；(4)对于体重为45kg或更大的儿科患者，每天一次150mg化合物1、100mg利托那韦以及25mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次250mg化合物3。
在此描述的任何方面、实施例、优选、实例、方法或治疗方案中，正在接受治疗的患者可以是儿科患者，并且化合物1、化合物2、化合物3和利托那韦的给药可以按照以下时程：(1)对于年龄为3岁-8岁且体重高达14kg的儿科患者，每天一次35mg化合物1、25mg利托那韦以及5mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次50mg化合物3；(2)对于年龄为3岁-8岁且体重为15kg至29kg的儿科患者，每天一次50mg化合物1、35mg利托那韦以及10mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次100mg化合物3；(3)对于年龄为9岁-11岁且体重为15kg至29kg的儿科患者，每天一次60mg化合物1、40mg利托那韦以及10mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次100mg化合物3；(4)对于年龄为3岁-8岁且体重为30kg至44kg的儿科患者，每天一次100mg化合物1、70mg利托那韦以及15mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次150mg化合物3；(5)对于年龄为9岁-11岁且体重为30kg至44kg的儿科患者，每天一次90mg化合物1、60mg利托那韦以及15mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次150mg化合物3；(6)对于年龄为12岁-18岁且体重为30kg至44kg的儿科患者，每天一次80mg化合物1、55mg利托那韦以及12.5mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次125mg化合物3；(7)对于体重为45kg或更大的儿科患者，无论年龄，每天一次150mg化合物1、100mg利托那韦以及25mg化合物2，并且如果需要的话，每天两次250mg化合物3。
应该理解，通过说明性而非限制性的方式给出上述实施例和以下实例。对于本领域的普通技术人员而言，在本发明的范围内的不同改变和修饰将从本说明书变得明显。
实例1.无干扰素且无利巴韦林治疗HCV基因型1b
初次治疗患者和先前pegIFN/RBV零响应者患者接受化合物1(150mg QD)、利托那韦(100mg QD)和化合物2(25mg QD)，持续12周。登记患有慢性HCV基因型1b感染的42名初次治疗患者和40名先前pegIFN/RBV零响应者。所有患者都是非肝硬化的。基线特征显示在表1中。在治疗的4和12个治疗周后，观察到的HCV RNA<25IU/mL(检测极限)的比率，连同观察到的SVR4率(在治疗4周后，具有HCV RNA<25IU/mL的患者的百分率)总结在表1中。在初次治疗患者中，SVR4率为100％，并且在先前零响应者中，SVR4率为87.9％。
进一步的随访显示，在治疗8周后，在39名实际测试的初次治疗患者中，100％的患者不具有可检测的HCV RNA；并且在治疗12周后，在30名实际测试的初次治疗患者中，97％的患者(29/30)不具有可检测的HCVRNA。随访测试显示，在42名初次治疗患者中，40名患者实现了SVR12，并且由于失访，2名剩余的患者并未实现SVR12。
测试还显示，在治疗4周后，在39名实际测试的零响应者中，90％的患者(35/39)不具有可检测的HCV RNA。在治疗8周后的进一步测试显示，87％的实际测试的零响应者(26/30)不具有可检测的HCV RNA。随访测试显示，在40名先前pegIFN/RBV零响应者中，36名患者实现了SVR12。
在82名患者中，不存在由于不良事件(AE)或实验室异常而中止的。存在2个严重的AE(两个都和研究药物无关)。由于AE，两名受试者都中断了研究药物。一个中断可能与研究药物相关(增加的ALT、AST和胆红素)；在重新开始的治疗期间或在完成后，这些值有所改进。
表1
*观察到的数据。排除出于除了病毒学失败的原因，具有数据丢失的患者
实例2.用于HCV基因型4的无干扰素治疗的临床建模
已经在美国专利申请公开号2013/0102525的实例6中描述了用于评估使用多种DAA的组合，无干扰素HCV疗法的适当剂量和持续时间的新颖的临床模型。将化合物1和化合物2的来自临床研究的数据，连同体外验证性实验用于估算药物代谢动力学模型参数和病毒动力学模型参数。基于基因型1的体内数据和体外数据之间的关系，使用体外数据，粗略估计基因型4的体内参数。模型预测用化合物1(150mg QD)、利托那韦(100mg QD)和化合物2(25mg QD)的组合进行给药8或12周后，超过90％的基因型4初次治疗患者可以实现SVR。参见图1。图1示出使用化合物1、利托那韦和化合物2的组合，无干扰素，对于不同治疗持续时间，预测中值SVR百分比(“％SVR”)和90％置信区间(在各SVR百分比柱的顶部的竖条)。当该方案中包括利巴韦林时，预期类似的或更好的SVR率。
实例3.HCV基因型4的无干扰素治疗的临床研究
进行了HCV基因型4的无干扰素治疗的临床研究。在该研究中，登记两个组的患有HCV GT 4感染的初次治疗患者，每个组包括约40名患者。向两个组中的每名患者给予化合物1(150mg QD)、利托那韦(100mgQD)和化合物2(25mg QD)。还向第一组中的患者给予基于体重的利巴韦林，但是不给予第二组。这些患者的基线特征总结在表2中。
在12周治疗后，第一组的患者(用利巴韦林)实现了约100％的SVR12率，并且第二组(无利巴韦林)实现了约90％的SVR12。
表2.
在另一个组，登记患有HCV GT 4感染的49名干扰素部分的/零的响应者或复发者，并且用化合物1(150mg QD)、利托那韦(100mgQD)、化合物2(25mg QD)和利巴韦林治疗，持续12周。这一组的患者的SVR4是100％。在治疗12周后，测试了49名患者中的七(7)个，并且SVR12是100％。进一步的测试显示，在此组中的所有49名患者实现了SVR12(100％)。
进一步分析显示，在患有不同GT 4亚型的患者中，用或不用利巴韦林，化合物1/利托那韦+化合物2实现了高SVR率。因此，在用于治疗GT 4的本发明的任何方法或治疗方案，或用于治疗GT 4的在此描述的任何方面、实施例或实例中，在疗法的开始前的特定GT4亚型的鉴定是任选的。例如，在用于治疗GT 4的本发明的任何方法或治疗方案，或用于治疗GT 4的在此描述的任何方面、实施例或实例中，该方法优选地不包括在疗法的开始前的特定GT4亚型的鉴定。
实例4.HCV基因型1b的无干扰素治疗的临床研究
此研究是双盲的对照试验。将受试者随机化(1:1)分为用化合物1(150mg QD)、利托那韦(100mg QD)、化合物2(25mg QD)和化合物3(250mg BID)的12周的治疗，其中用基于体重的利巴韦林(1000mg或1200mg，每天分开的BID，组A)或利巴韦林的安慰剂(组B)。化合物3(达沙布韦)是N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺参见国际申请公开号WO 2009/039127。
419名受试者接受了以上方案，基线特征如在表3中显示。这些受试者感染HCV GT1b，并且是初次治疗的和非肝硬化的。SVR12率(意向治疗)为99.5％(组A)和99.0％(组B)，其中在接受无利巴韦林的以上方案的受试者中，没有治疗病毒学失败或治疗后复发。组A中的19名受试者，和组B中的0名受试者，(P<0.001)具有血红蛋白<10g/dL。组A和B中，最常见的不良事件是头痛(24.3％对比23.4％，P＝NS)和疲劳(21.4％对比23.0％，P＝NS)。没有受试者由于不良事件而中止。
表3
此研究显示，对于治疗HCV GT-1b感染，用或不用RBV，化合物1/r、化合物2和化合物3的组合是高度有效的并且安全的。与特拉普韦+pegIFN/RBV的历史率相比，这两个方案都是不差的和优越的。当用化合物1/r、化合物2和化合物3进行治疗时，对于这一GT-1b群体，添加RBV似乎不提供另外的临床益处。
实例5.HCV基因型1b的无干扰素治疗的临床研究
此实例描述了在HCV GT1b感染的患者中的阶段3开放标签研究，这些患者随机化1:1分开，接受伴随利托那韦(100mg QD)、化合物2(25mg QD)和化合物3(250mg BID)一起给予的化合物1(150mg QD)，用RBV(组A)或不用RVB(组B)，持续12周。治疗后12周，将每个治疗组的SVR率(SVR12)与历史的特拉普韦加pegIFN/RBV阈值进行比较。对于接受至少1个剂量的研究药物的所有患者，记录不良事件。所有患者都是非肝硬化的。
在187名已经历治疗的、随机化的GT1b感染的患者中，186名给予研究药物并且包括在安全性分析中；179名患者接受化合物1/r和化合物2共配制的药物并且包括在意向治疗(ITT)功效分析中。在ITT群体中，对于先前的pegIFN/RBV治疗，35.2％是零响应者，28.5％是部分响应者，并且36.3％是复发者。分别在组A和B之间，平均年龄(54.2岁对比54.2岁)、性别(49.5％对比60.0％男性)、和IL28B基因型CC(11.0％对比7.4％)都是可比较的。在12周的治疗后，组A的意向治疗SVR12率是96.6％，并且组B是100％(表4)。在零响应者、部分响应者和复发者中，观察到类似的高SVR12率。没有患者经历病毒学失败；由于AE，组A中的2名患者中止了药物。不良事件总体上是适度的，并且分别在组A和B中，最频繁的AE是疲劳(31.9％对比15.8％，P＝.015)、头痛(24.2％对比23.2％，P>.05)和恶心(20.9％对比6.3％，P＝.005)。在接受RBV的患者中，具有在治疗结束时低于正常的下限的血红蛋白，以及>正常的3X上限的胆红素的患者的比例更高；仅1.1％(2/186)的患者经历了血红蛋白<10g/dL，2名患者都在组A中。
表4.分别关于ITT和安全性群体，评定化合物1/r/化合物2/化合物3(3D)±RBV的功效和安全性，n(％)
a次要功效端点，因此使用ITT群体，分别对于组A和B，N＝88和91。
RBV，利巴韦林；SVR12，12周持续病毒学应答；AE，不良事件；
LLN，正常的下限；ULN，正常的上限。
**和***指示使用费希尔精确检验，在.01和.001水平的统计显著性。
此研究显示，用或不用RBV，化合物1/r、化合物2和化合物3的12周方案，实现了高SVR12率(用RBV为96.6％，并且用利巴韦林为100％)，并且总体上良好地耐受，如通过低比率的治疗中止和严重不良事件所证实。不用RBV的方案与更低比率的实验室异常(包括胆红素升高和血红蛋白降低)关联。
实例6.HCV基因型1a的无干扰素治疗的临床研究
将此研究中的HCV基因型1a感染的、初次治疗患者随机化1:2分开，来根据体重(1000mg，如果体重为<75kg，1200mg，如果体重为≥75kg)，按每天1000mg至1200mg的剂量，每天两次接受盲的利巴韦林(组A)，或匹配的安慰剂(组B)，持续12周。所有患者接受开放标签的化合物1/r/化合物2(150mg/100mg/25mg，每天一次)，和化合物3(250mg，每天两次)，持续12周。在治疗期后，随访患者持续48周。将总计305名患者随机化，并且接受至少一个剂量的研究药物。基线人口统计学和特征是典型的北美的或欧洲的GT 1a感染的HCV群体的代表。所有患者都是非肝硬化的。
在用化合物1/r、化合物2和化合物3进行治疗12周后，治疗后12周(SVR12)的持续病毒学应答率在组A中为97.0％(97/100)，并且在组B中为90.2％。在无肝硬化的初次治疗的HCV基因型1a感染的成年人中，组A和组B的SVR12率都不差于并且优于特拉普韦加聚乙二醇干扰素/利巴韦林的历史率。
对于性别、西班牙裔美国人或拉丁美洲裔、年龄、纤维化、病毒载量和IL28B基因型，测试非均匀性并未显示SVR方面的显著差异。在某些亚组中，观察到两个治疗组的至少95％的SVR12率，包括患有IL28B CC基因型的患者(组A中的100％对比组B中的97％)，以及女性患者(组A中的100％对比组B中的95％)。在评估的亚组中，组A和组B之间的治疗差异并未显著改变。
实例7.HCV基因型1的无干扰素治疗的临床研究
在此研究中，用化合物1/r/化合物2(150mg/100mg/25mg，每天一次)，化合物3(250mg，每天两次)，以及基于体重的利巴韦林治疗患有Child-Pugh A级肝硬化的患者，持续12周。主要功效分析为与43％(非劣效性)和54％(优越性)的历史的基于特拉普韦的阈值相比，实现SVR12的受试者的比例。
合格患者是18岁至70岁的成年人，患有慢性HCV基因型1感染并且血浆HCV RNA水平>10,000IU/mL，它们是初次治疗的或先前用聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗过。使用肝活检或FibroScan证明，所有患者都患有肝硬化，如通过筛选时<7的Child-Pugh A级分数定义，并且没有Child-PughB级或C级的目前的或过去的临床证据。
根据用聚乙二醇干扰素/利巴韦林的先前治疗，患者被分为经历治疗的或初次治疗的。通过HCV亚型并且通过对先前聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗的非响应的类型，将已经历治疗的患者分类：零响应者、部分响应者或复发者。在治疗期的期间，患者接受共配制的化合物1/r/化合物2(150mg/100mg/25mg，每天一次)，连同化合物3(250mg，每天两次)，和利巴韦林(根据体重，1000mg至1200mg，分为每天两次)，持续12周。
在根据上述方案所述的12周治疗后，SVR12率为91.8％(在研究的总数为208名患者中，191名患者实现了SVR12)。表5总结了在不同患者群体中的SVR12率。在患有肝硬化的HCV基因型1感染的患者中，SVR12率不差于并且优于历史的特拉普韦加聚乙二醇干扰素/利巴韦林阈值。
在12周治疗结束时，在具有基线升高的多数患者中，将肝酶标准化。在具有在基线的>ULN的值的47/67(70.1％)患者中，在治疗结束时，将活化部分凝血激酶时间标准化。平均总胆红素值降低至治疗结束，和标准化的治疗后。总之，在患有肝硬化的患者中，12周治疗导致高SVR率和肝相关化学的标准化，并且通常呈现凝血曲线异常。
终末期肝病模型(MELD)分数评定了肝病严重性。在此研究中，评定了MELD分数距离基线MELD分数的改变。对于具有6-9、10-13、或≥14的基线MELD分数的患者的亚组，报告了MELD分数中的改变。确定了在肝硬化患者中，无论基线MELD分数，化合物1/r/化合物2(150mg/100mg/25mg，每天一次)、化合物3(250mg，每天两次)、和基于体重的利巴韦林的组合导致高SVR12率和有利的安全性。
表5.12周治疗后的SVR12率
初治的：从未接受用于治疗HCV的聚乙二醇干扰素/利巴韦林。
先前零响应者：接受至少12周的用于治疗HCV的聚乙二醇干扰素/利巴韦林，并且在12周时，不能实现HCV RNA的2log10IU/mL减少；或接受至少4周的用于治疗HCV的聚乙二醇干扰素/利巴韦林，并且在4周时，实现HCV RNA的减少<1log10IU/mL(≥25天)。
先前部分响应者：接受至少20周的用于治疗HCV的聚乙二醇干扰素/利巴韦林，并且在12周时实现HCV RNA的≥2log10减少，但是不能实现在治疗结束时不可检测的HCV RNA。
先前复发者：接受至少36周的用于治疗HCV的聚乙二醇干扰素/利巴韦林，并且在治疗结束之时或之后是不可检测的，但是在52周的治疗随访内，HCV RNA是可检测的。
实例8.HCV基因型1的无干扰素治疗的临床研究
在此随机化的、双盲的、安慰剂对照的、多中心实验中，将631名初次治疗的、非肝硬化的HCV基因型1感染的患者分配(3:1)为主动方案(组A；473名患者)或匹配的安慰剂(组B；158名患者)。组A包括在12周双盲期的期间，将共配制的化合物1/r/化合物2(150mg/100mg/25mg，每天一次)，连同化合物3(250mg，每天两次)，和基于体重的利巴韦林(如果体重<75kg，每天1000mg；如果体重≥75kg，每天1200mg)。在此期间，组B的患者接受匹配的安慰剂。由于在5.5％的组A患者中的不良事件，不修改利巴韦林剂量。
主要端点为治疗后12周的持续病毒学应答(SVR12)。主要分析比较组A的应答率与接受特拉普韦和聚乙二醇干扰素/利巴韦林的非肝硬化的初次治疗患者的历史对照应答率。通过HCV亚型(1a，非1a)和IL28B基因型(CC，非CC)，将随机化分类。
对于组A，改良意向治疗SVR12率为96.2％(在总数为473名的组A患者中，455名患者实现了SVR12)。这一比率不差于并且优于特拉普韦加聚乙二醇干扰素/利巴韦林的历史对照SVR率。在感染HCV基因型1a的患者中，SVR12率为95.3％(307/322)，并且在感染HCV基因型1b的患者中，SVR12率为98.0％(148/151)。这一比率优于各自亚组的历史对照SVR率。无论以下特征，包括IL28B基因型(CC：96.5％，非CC：96.0％)，种族(黑人：96.4％，非黑人：96.2％)，基线纤维化分数(F0-F1：97.0％，F2：94.3％，≥F3：92.5％)，或基线HCV RNA水平(<800,000IU/mL：98.1％，≥800,000IU/mL：95.7％)，SVR12率类似地挺高。在具有利巴韦林剂量修改的患者中的SVR12率为93.5％(29/31)，对比不具有修改的那些患者中的96.4％(426/442)。甚至在具有体重指数≥30kg/m2的患者中，SVR12率很高(91.5％)。
实例9.HCV基因型1的无干扰素治疗的临床研究
在此阶段3临床研究中，将394名患者随机化(3:1)分为主动方案或安慰剂，持续12周的双盲期。通过对先前聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗的响应的类型(复发、部分响应或零响应)和HCV亚基因型(1a、非1a)，将随机化时程分类。在双盲期的期间，随机化至主动方案的患者接受口服共配制的化合物1/r/化合物2(150mg/100mg/25mg，每天一次)，连同化合物3(250mg，每天两次)和基于体重的利巴韦林(每天1000mg，如果体重<75kg，每天1200mg，如果体重≥75kg；二者分为每天两次)，持续12周。在此期间，随机化至安慰剂的患者接受匹配的安慰剂丸。在双盲期的期间，治疗分配对于调查者、患者和资助者而言是盲的。在研究中登记的所有患者都是先前非肝硬化的/经历聚乙二醇干扰素/利巴韦林二联疗法的、HCV基因型1感染的患者，具有先前复发(在治疗结束时，HCV RNA不可检测，但是此后是可检测的)，或部分的(在治疗12周时，≥2log10IU/mL HCV RNA减少，但是在治疗结束时，是可检测的)或零响应(分别在治疗12周或4周时，<2log10IU/mL或<1log10IU/mL HCV RNA减少)。
主要端点为治疗后12周的持续病毒学应答(SVR12)。主要功效分析比较了主动方案受体中的这一比率与接受特拉普韦和聚乙二醇干扰素/利巴韦林的HCV基因型1感染的、非肝硬化的、已经历治疗的患者中的历史应答率。
在主动方案的患者中，SVR12率为96.3％(主动方案的297名患者中的286名实现了SVR12)。这不差于并且优于特拉普韦和聚乙二醇干扰素/利巴韦林的历史对照SVR率。在患有HCV亚型1a和1b的HCV感染的患者中的SVR12率分别为96.0％(166/173)和96.7％(119/123)。对于一名患者而言，HCV亚型不能决定他是否实现了SVR12。在先前复发者中，SVR12率为95.3％(82/86)，在部分响应者中，SVR12率为100％(65/65)，并且在零响应者中，SVR12率为95.2％(139/146)。跨越具有不同特征(包括种族、年龄、纤维化分数和IL28B基因型)的亚组，SVR12率也是高的。
293名患者中的七名(2.4％)经历了治疗后病毒复发。在复发时，7名患者中的6名具有至少一种变体，已知该变体赋予对包括在方案中的三种直接作用抗病毒中的一种的抗性。在病毒学失败时，5个基因型1a感染的患者中，最频繁的检测的变体是NS3中的D168V(2/5)、NS5A中的M28V(3/5)和Q30R(2/5)、以及NS5B中的S556G(2/5)。在病毒学失败时，基因型1b感染的患者中的一个不具有NS3、NS5A或NS5B中的抗性关联变体；其他基因型1b感染的患者具有NS3中的Y56H和D168A、NS5A中的Y93H以及NS5B中的C316N+S556G。
实例10.HCV基因型2的无干扰素治疗的临床研究
在此研究中，用化合物1/r(100mg/100mg或150mg/100mg；QD)和化合物2(QD)治疗患有慢性HCV GT2感染的37名非肝硬化的、已经历聚乙二醇干扰素/利巴韦林(pegIFN/RBV)治疗的日本成年人，持续12周。这些已经历治疗的患者包括零响应者、部分响应者、和/或复发者。
化合物1/r(100mg/100mg)的SVR12和SVR24率为57.9％(N＝19)，并且化合物1/r(150mg/100mg)组的这两个比率为72.2％(N＝18)。用化合物1/r(100mg/100mg)加化合物2治疗的8名GT2b感染的患者中的两名实现了SVR24；用化合物1/r(150mg/100mg)加化合物2治疗的8名GT2b感染的患者中的三名实现了SVR24；用化合物1/r(100mg/100mg)加化合物2治疗的11名GT非2b感染的患者中的九名实现了SVR24；并且用化合物1/r(150mg/100mg)加化合物2治疗的所有十名GT2b感染的患者中的两名实现了SVR24。
实例11.接受慢性阿片样物质1疗法的HCV GT1感染的患者的临床研究
在此开放标签研究中，登记接受稳定的美沙酮或丁丙诺啡+/-纳洛酮疗法的患有慢性HCV GT1感染的非肝硬化患者。用共配制的化合物1/r/化合物2(2tab QD)、化合物3(1tab BID)、和基于体重的RBV(3D+RBV)治疗患者12周。在意向治疗分析中，评定实现SVR12(治疗后12周HCVRNA<LLOQ)的患者的百分比。
登记38名患者(19名用美沙酮，19名用丁丙诺啡)。平均年龄为48.2岁，66％为男性，95％为初次治疗的，84％患有GT1a感染，并且68％患有IL28b非CC基因型。由于与研究药物无关的严重不良事件(脑血管意外和肉瘤)，一名患者过早中止。剩余的37名受试者(97.4％)都实现了SVR12。不存在病毒学失败。最频繁的不良事件是恶心(50％)、疲劳(47.4％)和头痛(31.6％)；在用RBV剂量减少管理的治疗时，8名患者经历了血红蛋白<10g/dL。没有报告美沙酮或丁丙诺啡的剂量调节。在接受稳定的美沙酮或丁丙诺啡疗法的患者中，3D+RBV方案被很好地耐受并且实现了97.4％的SVR12率。
另一个研究还显示，在接受用美沙酮或丁丙诺啡的慢性阿片样物质替代治疗的患者中，用或不用RBV的3D方案被很好地耐受，具有超过95％的高SVR12率。
实例12.共感染丙型肝炎和HIV-1的患者的临床研究
这是评估3D+RBV方案的随机化的、开放标签研究，持续12周。研究资格包括：初次HCV治疗的或经历pegIFN/RBV的、存在或不存在肝硬化(Child-Pugh A级)、CD4+计数≥200个细胞/mm3或CD4+％>14％、以及用稳定的阿扎那韦(atazanavir)或雷特格韦(raltegravir)兼容的抗逆转录病毒方案抑制的血浆HIV-1RNA。主要端点为治疗后12周的SVR(SVR12)。这些患者的基线特征总结在表6中。
分别由30/31(96.8％)和29/31(93.5％)的患者实现了在治疗结束时的病毒学应答(EOTR)和治疗后4周的病毒学应答(SVR4)。在最后研究访问(第10周)时，一名患者在最终治疗前撤回同意，但是具有不可检测的HCV RNA，并且另一名患者在治疗2周后经历病毒学复发。没有患者经历严重的AE或由于AE中止研究药物。在接受阿扎那韦的患者中，主要地，总胆红素中的升高是最常见的实验室异常。在所有患者中，维持HIV-1RNA抑制<200个拷贝/mL。
在有或无肝硬化的初次治疗的和已经历治疗的GT1HCV/HIV-1共感染的患者中，用3D+RBV观察到的高病毒学应答率和低治疗中止率，与接受这一方案的HCV GT1单感染的群体中的那些一致。
表6.患者基线曲线
实例13.用于患有HCV基因型1b和肝硬化的患者的奥比塔韦/帕利普韦/r和达沙布韦的12周无利巴韦林方案
用无利巴韦林(RBV)的奥比塔韦、帕利普韦(用利托那韦加强)、和达沙布韦的3种直接作用抗病毒(3D)方案进行治疗(持续12周)具有100％的证明的12周持续病毒学应答(SVR12)率(在无肝硬化的HCV基因型(GT)1b患者中)，并且当与RBV共给予持续12周时，该比率为99％(在患有代偿性肝硬化的GT1b患者中)。这一实例描述了在患有HCVGT1b感染和代偿性肝硬化的患者中，无RBV的3D方案的安全性和功效。
在此阶段3b、多中心、开放标签研究中登记的患者接受12周的无RBV 3D。用以下标准登记患有无代偿失调史的代偿性肝硬化的初次治疗的和已经历聚乙二醇干扰素/RBV治疗的患者二者：血红蛋白≥10g/dL、白蛋白≥2.8g/dL、血小板计数≥25x 109/L和肌酸酐清除率≥30ml/min。通过在治疗12周后(SVR12)，实现SVR(HCV RNA低于定量的水平[LLOQ；<25IU/mL])的患者的百分比来评定功效。在接受研究药物的所有患者中，评定功效和安全性。
患有代偿性肝硬化的六十名GT1b感染的患者接受3D。研究群体包括33名(55％)已经历治疗的，50名(83％)患有IL28B非CC基因型，13名(22％)具有血小板计数<90x 109/L，以及10名(17％)具有白蛋白<3.5g/dL。血清HCV RNA下降是快速的，其中在治疗2周时，37/60(62％)的患者<LLOQ，并且在第四周，直至治疗结束，60/60(100％)的患者<LLOQ。不存在过早的治疗中止。所有60名患者完成了治疗并且60/60(100％)已经实现了SVR12。在治疗4周后，平均白蛋白从在基线的3.9g/dL改进至4.1g/dL。大部分不良事件(AE)是适度的或中等的，其中腹泻(17％)、头痛(15％)和疲劳(12％)是最常见的AE。观察到无临床上显著的实验室异常。
此研究证实，在患有代偿性肝硬化的HCV GT1b感染的患者(包括已经历治疗的患者)中，无RBV的3D方案(持续12周)被很好地耐受，并且是高度有效的。此研究还证实，在患有肝硬化的HCV GT1b患者的治疗中，利巴韦林不需要奥比塔韦、帕利普韦(用利托那韦加强)、和达沙布韦。
本发明进一步考虑了在本发明的任何方法或治疗方案中，患者(例如感染GT1或GT4)可以具有Child-Pugh B级(CPB)肝硬化。本发明进一步考虑了在本发明的任何方法或治疗方案中，患者(例如感染GT1或GT4)可以具有代偿失调性肝硬化。在患有CPB肝硬化或代偿失调性肝硬化的患者上进行的研究显示，在8周治疗后，3D+RBV可以有效抑制HCV病毒水平至不可检测。
实例14.在患有基因型4慢性丙型肝炎感染和肝硬化的成年人中，与利巴韦林共给予的奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦的功效和安全性
HCV基因型4(GT4)代表了全球大约20％的HCV感染。尽管GT4感染在中东和撒哈拉以南非洲最常见，但是随着全球化，在欧洲和很多其他国家，GT4现在正日益增多地可见。在阶段2b PEARL-I研究中，在无肝硬化的感染HCV GT4的135名受试者中，评定用或不用利巴韦林(RBV)，利托那韦共给予的两种直接作用抗病毒剂(2种DAA)奥比塔韦(OBV)(NS5A抑制剂)和帕利普韦(NS3/4A蛋白酶抑制剂)(PTV/r)的功效和安全性。在接受2DAA+RBV持续12周的在初次治疗的(TN)、以及经历先前干扰素(IFN)和RBV治疗的(TE)受试者二者中，SVR12为100％。这一实例通过评估患有代偿性肝硬化的HCV GT4感染的受试者中与RBV共配制的OBV/PTV/r的功效和安全性，延长了那些观察。
这一进行中的阶段3的、随机化的、开放标签的、多国研究(NCT 02265237)登记了患有代偿性肝硬化的HCV GT4感染的TN受试者或IFN/RBV或pegIFN/RBV TE受试者。将受试者随机化(1:1)分开以接受与基于体重的RBV共给予的共配制的OBV/PTV/r，持续12周(组A)或16周(组B)，其中在每个组中具有大约相等数量的TN和TE受试者。将随访已经历用索菲布韦/pegIFN/RBV或索菲布韦(sofosbuvir)/RBV的病毒学失败的受试者中的24周治疗组(C)和探索性评定。主要目标是评定与用pegIFN/RBV治疗的HCV GT4感染的受试者的历史SVR12率相比，这些2-DAA方案的安全性和SVR12率。
分别将55和56名肝硬化受试者随机化分为组A和B。在111名受试者中，用IFN/RBV或pegIFN/RBV，48％为TN，并且52％为TE(30％先前零响应者，12％先前复发者和10％部分响应者)。在基线，91％的受试者具有Child-Pugh分数5，6％具有分数6，并且3％具有分数7。总体上，72％为男性，78％为白人，并且17％为黑人或非裔美国人。平均年龄为57岁，并且平均BMI 28kg/m2，其中29％报告了糖尿病史。在≥10％的受试者中发生的总体DAA相关治疗急性不良事件(AE)为疲劳和头痛(各自约15％)。5名受试者报告了总共12次治疗急性严重的AE；1名认为与研究药物相关(躁狂危机)。没有AE导致研究药物的中止；1名受试者撤回同意，并且1名受试者符合病毒学失败的治疗标准。持续12和16周的用RBV的OBV/PTV/r总体上是很好地耐受。
在组A中，截止在治疗4周后，已经测试了12名患者，并且12/12(100％)已经实现了SVR4。截止目前在组A中，已经观察到仅一例病毒学失败。进一步评估显示，限于所有测试的患者(每个组约50名患者)中，对于全部两个组，实现了超过95％SVR12(ITT分析)。
实例15.在患有慢性HCV基因型4感染的埃及成年人中，与利巴韦林共配制的奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦的功效和安全性
在埃及，慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是肝硬化和肝癌的主要原因，并且五分之一是主要死因。在埃及的HCV感染的流行率是世界上最高的(10％-14％)，其中超过90％感染HCV基因型(GT)4。这一实例描述了第一个阶段3实验，以便在埃及，对于有和无代偿性肝硬化的GT4感染的受试者，评估用RBV的OBV/PTV/r。
这一进行中的阶段3的、多中心、开放标签研究登记了横贯埃及的5个地点的160名受试者。非肝硬化患者(n＝100)接受与基于体重的RBV共配制的OBV/PTV/r(每天一次)(25mg/150mg/100mg)，持续12周(组A)。将肝硬化受试者(n＝60)随机化1:1分为相同方案，持续12周或24周(组B和C；n＝30/组)。主要功效端点为SVR12。通过不良事件(AE)监测、实验室检验和其他标准评定，评估安全性。将随访受试者，在治疗后持续48周。
登记了总共160名非肝硬化的(组A，n＝101)和肝硬化的(组B，n＝30，组C n＝29)受试者。大约一半为TE(61％先前零响应者，24％先前复发者和15％部分响应者)。总体上，76％为男性。平均年龄为54岁，并且平均BMI 29.5kg/m2，其中18％报告了糖尿病史，并且67％具有HOMA-IR分数≥3。在≥10％的受试者中发生的总体DAA相关治疗急性不良事件(AE)为疲劳(12％)和头痛(15％)。存在1名受试者，具有深静脉血栓形成的严重AE(SAE)，被合理地认为可能与研究药物相关。不存在导致研究药物的中止的AE，1名受试者撤回同意(组A)，并且2名受试者符合病毒学失败的治疗标准(组B，n＝1，和组C，n＝1)。研究方案总体上是很好地耐受。
截止目前在组A中，未观察到病毒学失败；并且分别在治疗4周或12周后，对于已经测试的患者，100％的患者已经实现了SVR4或SVR12。截止目前在组B中，已经观察到仅一例病毒学失败；并且分别在治疗4周或8周后，对于已经测试的患者，100％的患者已经实现了SVR4或SVR8。
实例16.在患有严重的肾损伤或终末期肾病的非肝硬化HCV基因型1感染的患者中，奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦+达沙布韦+/-利巴韦林(RBV)
在患有终末期肾病的患者中，HCV是常见的。在患有肾功能不全的患者中，共配制的奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦(25/150/100mg QD)加达沙布韦(250mg BID)，在此称为“3D”，不需要剂量调节。在阶段3实验中，由于HCV基因型1(GT1)感染的患者中的不良事件，3D+/-RBV显示了高SVR率和低中止率。这一实例描述了在患有阶段4或5慢性肾脏疾病(CKD)和GT1感染的患者中，评估3D+/-RBV的开放标签研究。
组1登记了患有GT1感染和CKD阶段4(估算的GFR 15-30mL/min/1.73m2)或阶段5(eGFR<15mL/min/1.73m2或需要透析)的初次治疗的、非肝硬化的成年人。患者接受12周的3D+RBV(GT1a)或3D(GT1b)。对于GT1a患者，RBV剂量为200mg QD。组2包括肝硬化患者。
组1中的20名患者接受研究药物。所有患者(N＝17)已经实现了治疗(EOT)反应的结束。在治疗4周后，具有可用数据的所有13名患者，和在治疗12周后，具有可用数据的所有6名患者，实现了SVR。截止目前，未观察到病毒学失败。在治疗后14天，一名患者死于研究药物无关的心脏原因。大部分患者(19/20)具有至少一种不良事件，其中大多数在严重性方面是适度的或中等的。不存在研究药物中止。由于血红蛋白降低，13名GT1a患者中的九名修改了RBV剂量。存在血红蛋白<8g/dL的一个病例。不进行输血。
在此研究中患有阶段4或5CKD的HCV GT1感染的患者中，3D+/-RBV已经很好地耐受，其中没有过早的治疗中止。用RBV中断管理血红蛋白降低，这似乎不影响功效。
对于在治疗4周后测试的13名患者，他们中所有人(100％)已经实现了SVR4。对于在治疗12周后测试的6名患者，他们中所有人(100％)已经实现了SVR12。进一步评估显示，90％(18/20)的患者实现了SVR12。
因此，本发明考虑了在用于治疗GT 1的本发明的任何方法或治疗方案中，患者可以具有CKD，例如阶段4或5CKD。因此，本发明进一步考虑了在用于治疗GT 1的本发明的任何方法或治疗方案中，患者可以具有严重的肾损伤或终末期肾病。
实例17.在患有HCV基因型1感染的受试者中，慢性肾脏疾病对奥比塔韦、帕利普韦、利托那韦和达沙布韦的药物代谢动力学的影响
在患有慢性肾脏疾病(CKD)的HCV基因型(GT)1感染的受试者中，评估与利托那韦(PTV/r)+达沙布韦(DSV)±利巴韦林(RBV)共给予的奥比塔韦(OBV)+帕利普韦的所有无口服干扰素的、3种直接作用抗病毒(3-DAA)方案。当向患有肾损伤的HCV未感染的受试者给予3种DAA时，可见暴露方面没有有意义的改变。该实例描述了在HCV GT1感染的受试者中，CKD阶段4和阶段5对OBV、PTV/r和DSV的药物代谢动力学的影响。
在患有正常的或适度的肾损伤的受试者(“无肾脏疾病”的受试者)中，来自阶段2研究(N＝38)的药物代谢动力学数据与来自患有CKD阶段4(N＝5)或阶段5的受试者中关于血液透析(N＝14)的阶段3b研究的初始数据组合。在全部两个研究中，受试者接受OBV/PTV/r 25/150/100mgQD和DSV 250mg BID±RBV，持续12周。使用群体药物代谢动力学模型，估算3-DAA方案的药物代谢动力学参数和稳态暴露。
在群体药物代谢动力学分析中，CKD不是显著的协变量，并且在有或无CKD的受试者中，3种DAA的安全性曲线是类似的。在无肾脏疾病的受试者和CKD阶段4的受试者之间，PTV和DSV暴露是可比较的(<22％差异)。在此分析中有限数量的受试者中，在CKD阶段4受试者中，OBV和利托那韦暴露分别为约80％和200％更高。在无肾脏疾病的受试者和CKD阶段5的受试者之间，OBV和PTV暴露是可比较的(<20％差异)，而利托那韦和DSV暴露分别为约33％和37％更低。基于3-DAA方案的简历的安全性和功效曲线，连同暴露响应分析，并不认为暴露方面的这些差异是临床上显著的。因此，在患有CKD阶段4和5的HCV基因型1感染的受试者中，不需要剂量调节。
实例18.在超过2000名患有HCV GT1感染的受试者中，肾功能对奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦、达沙布韦和利巴韦林的药物代谢动力学的影响
该实例评估了在HCV感染的GT1受试者中，如通过肌酸酐清除率(CrCL)估算的肾功能对OBV、PTV、DSV、RTV和RBV的药物代谢动力学的影响。
在>2000名HCV GT1感染的受试者中，通过汇集来自6个阶段3研究和1个阶段2研究的数据，使用群体药物代谢动力学建模，针对OBV、PTV、DSV、RTV和RBV，产生用血浆浓度曲线下面积(AUC)测量的总暴露。所有受试者接受奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦25/150/100mgQD和达沙布韦250mg BID±基于体重的RBV。可从2093名受试者获得DAA(OBV、PTV或DSV)和RTV AUC值，并且可从1584名受试者获得RBV AUC值。数据集包括具有正常肾功能(NF)的受试者(CrCl≥90mL/min，n＝1495)，具有适度的肾损伤(RI)的受试者(CrCL 60-89mL/min，n＝576)和具有中等的RI的受试者(CrCL 30-59mL/min，n＝22)。在多重线性回归(MLR)分析(R 3.2.0)中，针对任何显著的受试者特异性协变量(在0.05的显著性水平)(包括年龄、性别、体重(BW)、肝硬化(CRHS)和亚洲种族划分(ASN))，评估和调节CrCL对每种DAA、RTV和RBV的AUC值的影响。无论其统计显著性，在模型中保留CrCL，以便确定对AUC值的影响，若有的话。使用最终MLR模型，针对具有NF(CrCL＝105mL/min)的受试者、具有适度的RI(CrCL＝75mL/min)的受试者和具有中等的RI(CrCL＝45mL/min)的受试者，预测AUC值。
CrCL不是DAA和RTV AUC值的统计学上显著的预测因子(p>0.05)。对于所有DAA/RTV，年龄、性别、CRHS是显著的协变量，而对于奥比塔韦和达沙布韦，BW和ASN才是。CrCL显示与RBV AUC的显著相关(p<0.05)，这与RBV的主要肾排泄一致。对于RBV，年龄、性别、BW和CRHS是显著的协变量。在不同水平的肾功能中，DAA AUC值是可比较的(≤10％差异)，而与NF相比，在适度的/中等的RI中，RBV AUC值高达17％更高。
有或无肝硬化，适度的/中等的RI的HCV GT1感染的受试者不影响DAA和RTV暴露；因此，对于3D方案，并不需要剂量调节。应针对如在其标签中推荐的肾损伤，调节RBV剂量。
实例19.用于有或无肝硬化的HCV基因型1b感染的日本患者的奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦的随机化阶段3实验
此实例描述了评估用于治疗日本HCV基因型(GT)1b感染的患者的共配制的奥比塔韦(OBV)/帕利普韦(PTV)利托那韦(r)的12周方案的功效和安全性的阶段3实验。该研究包括无肝硬化的患者的双盲的、安慰剂对照的亚研究，和患有代偿性肝硬化的患者的开放标签亚研究。将无肝硬化的患者随机化2:1分为每天一次OBV/PTV/r(25mg/150mg/100mg；组A)或安慰剂(组B)。患有肝硬化的患者接受开放标签OBV/PTV/r(25mg/150mg/100mg；组C)。将总共321名无肝硬化的患者随机化，并且给予双盲的研究药物(106名接受双盲的安慰剂，并且稍后接受开放标签OBV/PTV/r)，并且将42名患有肝硬化的患者登记，并且给予开放标签OBV/PTV/r。在主要功效群体中，SVR12率为94.6％(106/112；95％置信区间90.5-98.8)。在组A中，SVR12率为94.9％(204/215)，在组B(开放标签)中为98.1％(104/106)，并且在组C中为90.5％(38/42)。总体上，在3.0％(11/363)的接受OBV/PTV/r的患者中，发生病毒学失败。在三个接受OBV/PTV/r的患者组中，由于不良事件的中止率为0-2.4％。在任何组中，在患者中的最最频繁的不良事件是鼻咽炎。
在此有或无肝硬化的广泛的HCV GT1b感染的日本患者群体中，用OBV/PTV/r治疗持续12周是高度有效的，并且展示了有利的安全性曲线。
阶段2的、随机化的、开放标签实验显示了对于治疗日本患者中的HCV GT1b感染，DAA奥比塔韦(OBV)和帕利普韦(与低剂量利托那韦一起给予，PTV/r)的功效和安全性。无肝硬化的已经历先前pegIFN/RBV治疗的HCV GT1b感染的日本患者接受100/100mg或150/100mg PTV/r加25mgOBV，每天一次，持续12或24周。无论治疗持续时间或PTV/r剂量，在HCVGT1b感染的患者中观察到高SVR12和SVR24率(具有100％的一致性)和低的由于不良事件的中止率。这一实例提供了来自阶段3研究的功效和安全性结果，这在有或无肝硬化的日本初次治疗的和已经历治疗的HCVGT1b感染的患者中，检查了共配制的OBV/PTV/r的无IFN并且无RBV的方案。
此阶段3实验包括2个亚研究(1个双盲的并且安慰剂对照的，1个开放标签的)，如在上文连同下文中描述。合格患者是男性或女性的、初次治疗的或已经历治疗的(先前用基于IFN的疗法，例如IFNα、β或pegIFN，用或不用RBV进行治疗)、18岁-75岁(包括端点)，患有慢性HCV GT1b感染，并且HCV RNA水平>10,000IU/ml。如果他们共感染了HBV或HIV、先前用DAA进行治疗、或具有除了慢性HCV感染的任何肝病原因，则排除患者。亚研究1登记了没有肝硬化的过去的或目前的临床证据的患者。亚研究2登记了患有代偿性肝硬化(Child-Pugh分数A)的、无肝代偿失调史的、血清甲胎蛋白≤100ng/mL的、并且在成像时没有肝细胞癌的证据的患者。在每个亚研究中，存在或不存在肝硬化是基于肝活检、FibroScan、Fibrotest/APRI、或判别分数检验。
在亚研究1中，将无肝硬化的患者随机化2:1分开，以便接受双盲的OBV/PTV/r25mg/150mg/100mg(组A)或双盲的安慰剂(组B)，每天一次，持续12周。在双盲期后，在组B中的患者接受12周的开放标签OBV/PTV/r 25mg/150mg/100mg，每天一次。根据先前基于IFN的疗法(初次治疗的对比经历治疗的)，将该随机化分类。通过HCV RNA水平(<100,000IU/ml对比≥100,000IU/ml)，将初次治疗的患者进一步分类。通过对基于IFN的疗法的资格(合格的对比无资格的)，将具有HCV RNA≥100,000IU/ml的患者进一步分类。通过对基于IFN的疗法的先前响应的类型(对基于IFN的疗法是复发的、非响应者、或不耐受的)，将先前IFN治疗的患者进一步分类。由资助者用计算机产生随机化时程。现场利用交互式应答技术，以便将患者随机化至治疗。
在双盲期的期间，调查者、患者和资助者都没有察觉到治疗分配。为了防止隐性的破盲，还将调查者、患者和资助者对于HCV RNA、IP-10、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、胆红素(间接的和总共的)、以及γ-谷氨酰转移酶(GGT)的水平也是盲的。
在亚研究2中，将患有代偿性肝硬化的患者登记入组C，并且接受开放标签OBV/PTV/r 25mg/150mg/100mg，每天一次，持续12周。
在467名筛选的患者中，将321名无肝硬化的患者随机化进亚研究1(215名随机化至双盲OBV/PTV/r[组A]，106名随机化至双盲安慰剂[组B])，并且将42名患有肝硬化的患者登记进亚研究2(开放标签OBV/PTV/r[组C])。在患有肝硬化的患者中(亚研究2)，78.6％已经历治疗，并且平均(标准偏差)基线血小板计数、白蛋白、和国际标准化比率(PT-INR)分别为114.2(47.4)x 109个细胞/L、38.2(3.9)g/L、和1.060(0.091)。
在主要功效群体中，SVR12率为94.6％(106/112；95％CI 90.5-98.8)。在组A中，在无肝硬化的患者中，总体SVR12率为94.9％(204/215)；在所有初次治疗的和已经历治疗的患者中，SVR12率分别为94.2％(131/139)和96.1％(73/76)。
在接受开放标签OBV/PTV/r的无肝硬化患者中(组B)，总体SVR12率为98.1％(104/106)；在这一组中，在初次治疗的和已经历治疗的患者中，SVR12率分别为98.5％(67/68)和97.4％(37/38)。在接受开放标签OBV/PTV/r的患有肝硬化的患者中(组C)，总体SVR12率为90.5％(38/42)，包括在初次治疗的和已经历治疗的患者中，分别为100％(9/9)和87.9％(29/33)。所有其他预定义的亚群体的SVR12率大于90％(参见表7，使用Wilson分数方法，计算95％CI)。
表7.无肝硬化的患者亚群体中的SVR12率
在无肝硬化的患者(其中在基线，ALT水平>ULN)中，在接受OBV/PTV/r的患者对比接受安慰剂的患者时，在双盲治疗期结束时标准化的ALT处于显著更大比例(94.3％[116/123]对比18.9％[10/53]；P<0.001)。
在基线，分别在1％和38％的患者中，检测到在NS3/4和NS5A中的抗性关联变体(RAV)。在基线样品中，最常见地检测到的NS3A和NS5A RAV分别是D168E(4/351，1％)和Y93H(49/357，14％)。在11名经历过度治疗病毒失败或复发的患者中的10名中，在病毒学失败时，在NS3和NS5A二者中观察到RAV。在NS3中，在73％(8/11)的患者中，观察到单独的或与Y56H组合的D168V，在2名患者中观察到与Y56H组合的D168A，并且在NS3中，1名患者不具有任何治疗急性的RAV。在NS5A中，在8名患者中，并且在失败时，Y93H预先存在；在91％(10/11)的患者中，观察到单独的或与L28M、R30Q、L31M、L31V和/或P58S组合的Y93H；在1名患者中观察到L31F。
还分析了在这些患者组中的治疗急性不良事件(TEAE)率。在双盲期的期间，与安慰剂相比，更大百分比的接受OBV/PTV/r的无肝硬化的患者经历TEAE(68.8％[215名患者中的148名]对比56.6％[106名患者中的60名]，P<0.05)。在严重性方面，TEAE主要是等级1或2。在任一治疗组中，在双盲期的期间，在无肝硬化的患者中，以大于5％的频率的频率发生的TEAE是鼻咽炎(16.7％[36名患者]，OBV/PTV/r；13.2％[14名患者]，安慰剂)，头痛(8.8％[19名患者]，OBV/PTVr；9.4％[10名患者]，安慰剂)，和外周性水肿(5.1％[11名患者]，OBV/PTV/r；0％，安慰剂)。在双盲期的期间，OBT/PTV/r对比安慰剂的显著更频繁的唯一TEAE是外周性水肿。在接受OBV/PTV/r对比安慰剂的患者中，严重TEAE和导致研究药物中止的TEAE的比例并无显著差异(分别为3.3％[7名患者]对比1.9％[2名患者]，P>0.05；和0.9％[2名患者]对比0％，P>0.05)。在接受OBV/PTV/r的患者中，导致研究药物中止的TEAE是无尿和低血压，各自发生在一名患者中。
接受开放标签OBV/PTV/r的无肝硬化的患者中的TEAE谱与接受双盲的OBV/PTV/r的无肝硬化的患者的TEAE谱示可比较的。TEAE主要是等级1或2。在这一组中，以大于5％的频率的频率发生的TEAE是鼻咽炎(7.5％[8名患者])和头痛(6.6％[7名患者])。在3.8％(4名患者)的患者中发生外周性水肿。在这一组中，在2.8％(3名患者)的患者中发生的严重TEAE，并且没有患者由于TEAE中止治疗。
在接受开放标签OBV/PTV/r的患有肝硬化的患者中，73.8％(42名患者中的31名)经历至少一种TEAE。在严重性方面，TEAE主要是等级1或2。以大于5％的频率的频率发生的TEAE是鼻咽炎(14.3％[6名患者])、发热(9.5％[4名患者])、恶心(7.1％[3名患者])、外周性水肿(7.1％[3名患者])、降低的血小板计数(7.1％[3名患者])和头痛(7.1％[3名患者])。在4.8％(2名患者)的患有肝硬化的患者中发生严重TEAE。一名患者(2.4％)具有导致研究药物中止的严重TEAE(肺水肿)。
经历外周性水肿的TEAE的研究中的所有患者使用伴随性的钙通道阻滞药(CCB)。另外的分析表明，任何水肿相关的TEAE(限定为外周性水肿、水肿、面部水肿或肺水肿)的发病率与CCB的使用和剂量相关。
不存在血红蛋白降低<8g/dL。在研究期间，没有患者接受促红细胞生成素或输血。在血小板计数方面，没有患者具有低于50x 109/L的降低。
在有或无肝硬化的患有HCV GT1b感染的日本患者中，来自此阶段3实验的结果证实，可以用12周的OBV/PTV/r的无IFN的并且无RBV的方案，实现了高SVR率。在HCV GT1b感染的日本患者中，用无IFN的并且无RBV的OBV/PTV/r方案实现了高SVR12率。由于TEAE，这种2-DAA方案被很好地耐受，具有低中止率。
实例20.在健康日本受试者中，食物对奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦(OBV/PTV/r)共配制的片剂的生物利用度的影响
在西方受试者中，相对于禁食条件，与中等脂肪或高脂肪膳食一起给予的奥比塔韦、帕利普韦和利托那韦分别将平均AUC增加了76％至82％、180％至211％、44％至49％。这一实例研究了日本健康志愿者，以便评估食物对奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦共配制的片剂的生物利用度的影响。
日本男性和女性志愿者，年龄在20岁至55岁，总体上健康良好，具有体重指数≥18.5kg/m2并且<25kg/m2，对于登记而言是合格的。将对于甲型肝炎、乙型肝炎、或丙型肝炎，或对于HIV感染具有阳性测试结果的受试者，和正使用CYP3A同工酶的已知抑制剂或诱导剂的、或有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)抑制剂的受试者从参与中排除。在研究药物给予前，在72小时内，受试者不饮酒、不吃葡萄柚、星星果、或酸橙，或在6个月内，没有使用含尼古丁产品。
这是一个2序列2周期交叉研究。在每个时期的研究日1，在早晨，给予单次剂量的两个奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦12.5/75/50mg共配制的片剂(总剂量25/150/100mg)，如下：
方案A 在禁食条件下。
方案B 在非禁食条件下，其中在给药前30分钟，进食高脂肪早餐(约900Kcal，其中35％卡路里来自脂肪)
通过非房室方法，使用Phoenix WinNonlin，版本6.3(Pharsight，A 公司，圣路易斯，密苏里州)，估算奥比塔韦、帕利普韦和利托那韦的PK参数，包括最大血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和末期消除半衰期(t1/2)。使用Cmax和AUC值的自然对数的重复测量分析，评定食物对奥比塔韦、帕利普韦和利托那韦的生物利用度的影响。计算Cmax和AUC的中心值比率的点估计及其90％置信区间(CI)，以便将食物作用的量值。使用SAS，版本9.2(SAS软件研究所(SAS Institute,Inc.)，卡里(Cary)，北卡罗来纳州)进行统计分析。
登记了日本的20名男性受试者，具有平均年龄28.9岁(范围从20岁至45岁)，并且平均体重63.3kg(范围从51kg至78kg)。在这些日本受试者中，相对于禁食条件，与高脂肪膳食一起给予奥比塔韦、帕利普韦和利托那韦将奥比塔韦、帕利普韦和利托那韦的平均Tmax分别增加(延迟)了约1h(从4.4h至5.3h)、约1h(从4.2h至5.2h)和约1.5h(从3.4h至4.9h)，并且将奥比塔韦、帕利普韦和利托那韦的平均AUC分别增加了73％、228％和34％。
在此研究中，测试的方案被受试者总体上很好地耐受。在研究过程期间，没有观察到临床上显著的生命特征、ECG、实验室测量或体检发现。在研究期间，不存在严重不良事件，或由于不良事件的中止。
研究证明，在日本受试者中，高脂肪早餐增加了奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦共配制的片剂的生物利用度。在日本受试者中观察到的生物利用度的增加的量值，类似于先前在按照中等脂肪或高脂肪早餐的西方受试者中观察到的食物作用。其结果是，在日本受试者中，应该用与西方受试者相同的食物，服用奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦共配制的片剂。
实例21.利巴韦林片剂的生物等效性评定：在健康志愿者中的随机化的、单次剂量的、开放标签的、两期交叉研究
利巴韦林是具有抗病毒活性的核苷类似物。利巴韦林已经显示针对范围广泛的RNA和DNA病毒(包括丙型肝炎病毒)的体外和体内活性。利巴韦林抑制HCV的作用机制(MOA)并未被充分理解。MOA可以包括直接抑制HCV复制、抑制次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶、诱导突变形成、和/或增强免疫应答。单独的利巴韦林限制了对HCV RNA水平的影响，或对改进肝组织学的影响，然而已经显示，与其他用于治疗慢性丙型肝炎的其他药剂组合是有效的。
利巴韦林被广泛地吸收，具有大约50％的绝对生物利用度。按照200mg至1,200mg的单次剂量，剂量和浓度-时间曲线下面积(AUC)之间存在线性关系。剂量最大药物浓度(Cmax)关系是曲线的，倾向于高于800mg的单次剂量的渐近线。
在美国，在和商标名下，利巴韦林是可获得的，为200mg片剂；连同在和商标名下，为200mg、400mg和600mg片剂。用于成年人的可用抗HCV方案需要每天800mg-1400mg的利巴韦林，每天两次，以分开的剂量给予。对于和在它们的活性的和无活性的成分方面，所有三个强度的片剂按比利是相当的。这些配制品仅在非功能膜包衣的组成方面改变。体外溶出试验现实，所有3个强度都具有利巴韦林的类似的、快速的释放。因此，在Ribasphere的最高剂量强度(600mg)，进行生物等效性评定。
这一生物等效性研究的目标是用来比较两种利巴韦林片剂产品—600mgRibaspher片剂(由Kadmon/DSM Pharmaceuticals公司制造(测试))和200mg Copegus片剂(由罗氏公司(Roche)销售(参考))的生物利用度。
使用阶段1的、单次剂量的、非禁食的、开放标签的、两期的、随机化的交叉研究。在中等脂肪早餐开始后，在第1天的早晨，组I中的12名受试者各自给予单个Ribasphere片剂(600mg利巴韦林)；并且在中等脂肪早餐开始后，在第1天的早晨，组II中的12名受试者各自给予三个Copegus片剂(3x 200利巴韦林)。在42天清除期后，组1中的每名患者都给予三个Copegus片剂(3x 200mg利巴韦林)，并且组2中的每名受试者都给予Ribasphere片剂(600mg利巴韦林)。直到每次给予后72小时，收集用于药物代谢动力学评定的密集的血液样品。
用串联质谱检测，使用验证的液-液萃取HPLC方法，确定利巴韦林的血浆浓度。使用非房室方法，估算药物代谢动力学参数值。
关于Cmax、AUCt和AUCinf的自然对数，进行线性混合效应分析(包括序列、时期和方案的效应)。经由最小二乘均数的差异的90％置信区间，通过两个单侧检验程序，评定这些方案的相对生物利用度。推论得出方案之间的生物等效性，条件是90％置信区间的反对数在0.80至1.25范围内。
贯穿该研究评定安全和耐受性，包括不良事件、体格检查、简单神经学检查、生命特征、ECG和临床实验室测试。
利巴韦林展示了长终末半衰期和低个体内变异性。在研究药物给予后药物代谢动力学取样持续72小时足以确保固体剂型的完全胃肠通过。
相对于三个Copegus片剂(3x 200mg利巴韦林)，对于一个Ribasphere片剂(600mg)，Cmax、AUCt和AUCinf中心值比率的90％置信区间落在生物等效性范围(0.80，1.25)内。在严重性方面，所有AE都是适度的，并且被调查者评定为不具有与Ribasphere或Copegus片剂相关的合理可能性。在该研究中，观察到没有死亡、严重AE、受试者中止、或临床上显著的异常生命特征、ECG或实验室测量。
此研究显示，Ribasphere 600mg片剂与三个Copegus 200mg片剂是生物等效的。
实例23.用奥比塔韦/帕利普韦/r、达沙布韦和索菲布韦重新治疗HCV基因型的1DAA失败
用于用直接作用抗病毒(DAA)方案治疗失败的HCV患者的重新治疗选项仍未清楚地定义。在NS5A中的抗性关联变体存留直至治疗后96周。此研究评估了在患有HCV基因型(GT)1感染的经历DAA的患者中，奥比塔韦/帕利普韦/利托那韦(OBV/PTV/r)和达沙布韦(DSV)加索菲布韦(SOF)的安全性和功效。
无肝硬化的患有GT1b感染的患者接受OBV/PTV/r+DSV+SOF持续12周；向无肝硬化的、患有GT1a感染的患者给予利巴韦林(RBV)。患有肝硬化的GT1a感染的患者接受24周的OBV/PTV/r+DSV+SOF+RBV。登记的患者必须具有先前DAA治疗失败史，而没有出于除了病毒学失败的原因的中止。通过SVR评定功效。
登记二十二名经历DAA的患者，包括20名患有GT1a感染的患者和6名患有代偿性肝硬化的患者。包括在先前失败的治疗方案中的先前DAA包括OBV/PTV/r+DSV(n＝14)、OBV/PTV/r(n＝2)、特拉普韦(n＝2)、SOF(n＝2)、斯密普韦(simeprevir)/samatasvir(n＝1)、和斯密普韦+SOF(n＝1)。实现了100％SVR4。在测试SVR12的患者中，对于无肝硬化的HCV GT1a患者，实现了93％(12/13)SVR12，并且对于HCV GT 1b患者，实现了100％SVR12(2/2)。治疗被很好地耐受，其中没有由于治疗相关AE的中止，并且没有报告的治疗相关的严重AE。
此研究显示，对于经历包含DAA的HCV方案(包括包含NS5A抑制剂的那些)失败的患者而言，与SOF组合的OBV/PTV/r+DSV±RBV的多靶向方案是有效的重新治疗策略。
本发明的前述说明提供了说明和描述，但不旨在将本发明穷举或限制到所披露的精确的一种情况。修饰和变化鉴于以上传授内容是可能的或可以从实践本发明中获得。因此，应注意本发明的范围由权利要求书和其等同者来限定。

Claims (16)

1.一种治疗感染HCV基因型1b的患者的方法，该方法包括向所述患者给予化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物2或其药学上可接受的盐，其中所述治疗不包括向所述患者给予干扰素或利巴韦林，并且所述治疗持续8周至12周，并且其中将化合物1或其盐与利托那韦一起给予。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗持续8周。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗持续12周。
4.如权利要求1所述的方法，该方法包括向所述患者每天一次给予150mg化合物1、100mg利托那韦和25mg化合物2。
5.如权利要求4所述的方法，其中将化合物1、利托那韦和化合物2共配制成固体剂型。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述患者是初次治疗患者。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述患者是干扰素零响应者。
8.一种治疗感染HCV基因型4的患者的方法，该方法包括向所述患者给予化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物2或其药学上可接受的盐，其中所述治疗不包括向所述患者给予干扰素，并且所述治疗持续8周至12周，并且其中将化合物1或其盐与利托那韦一起给予。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述治疗持续8周。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述治疗持续12周。
11.如权利要求8所述的方法，该方法进一步包括向所述患者给予利巴韦林。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述治疗不包括向所述患者给予利巴韦林。
13.如权利要求8所述的方法，该方法包括向所述患者每天一次给予150mg化合物1、100mg利托那韦和25mg化合物2。
14.如权利要求13所述的方法，其中将化合物1、利托那韦和化合物2共配制成固体剂型。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述患者是初次治疗患者。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述患者是干扰素零响应者。
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