CN110675961A - 一种估算齐多夫定药时曲线下面积的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，包括以下步骤：通过逐步多元线性回归法构建估算模型，通过建立的估算模型结合有限次采样数据实现对齐多夫定药时曲线下面积的估算。本发明提供了一种以有限的采样点建立数学模型对齐多夫定给药后药时曲线下面积进行准确的估算分析的方法，在保证AUC监测质量的前提下尽可能减少采血点，大大地减弱了常规TDM给患者造成的痛苦，减轻患者在精神与经济上的压力；同时，能够减少医护人员的采血工作，尽量避免错过采血点；通过多元逐步线性回归法，构建出预测效果较好的回归方程模型，结合有限次采样即可获得较为准确的估算出AUC面积，具有良好的应用前景。

Description

一种估算齐多夫定药时曲线下面积的方法
技术领域
本发明涉及药动力学领域，具体涉及一种估算齐多夫定药时曲线下曲积的方法。
背景技术
齐多夫定(Zidovudine，AZT)是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，在受病毒感染的细胞内能够被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定酯(Zidovudinetriphosphate，AZT-TP)，AZT-TP能选择性抑制HIV逆转酶，导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。由于AZT的抗艾疗效确切，因此，被广泛应用于临床，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分，也是艾滋病治疗过程中首选的基本药物。
观察临床用药发现，AZT的个体差异大，副作用强(骨髓抑制、心肌炎、乳酸中毒等)，而且常与其他药物联用(如拉米夫定、更昔洛韦等)，需要借助治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)手段进而实现个体化治疗。有报道表明AZT的疗效与AZT的药时曲线下面积(Area Under the Concentration-time Curve，AUC)密切相关，通过监测AZT-AUC对AZT进行个体化治疗，可以有效降低药物副作用，得到最佳的治疗效果。
临床上常通过检测分析给药后患者体内的AUC来实现对患者的TDM与个体化给药，常规测定一个完整的12h给药间隔内的AUC值往往需要9～12个采血点，且每个点需要采集5mL外周血。如此不断采血、更换采血点及较大的采血量，不仅给患者造成强烈的痛苦，而且检测所需要的时间长、费用高，在精神与经济上给患者带来巨大的压力，难被患者接受；此外，高频率的采血给医护人员的工作带来了不便，易错过采血点，导致分析结果不准。有限采样法(Limited Sampling Strategy，LSS)可以利用少数采样点的血药浓度对AUC进行估算，结果准确，便于临床开展。然而，现有技术中尚未有将有限采样法应用于齐多夫定药时曲线下曲积估算的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种能够减轻患者痛苦和压力的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，包括以下步骤：
通过逐步多元线性回归法构建估算模型，通过建立的估算模型结合有限次采样数据实现对齐多夫定药时曲线下面积的估算。
优选地，所述有限次为2～4次。
进一步地，所述构建估算模型的具体操作如下：
以各时间点AZT的血药浓度为自变量，以AUC0-t为应变量，进行回归分析，回归方程如下：
Figure BDA0002164491960000021
其中，intercept为截距，Qi＝MiCti，Mi为第i个采血点时刻的计算参数，ti代表第i个采血点的时间为用药t小时后，Cti为t小时后的血药浓度，i的取值为1至12间的任意自然数；当i依次为1～12时，ti的取值为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8和10；
采用逐步向前多元回归法分析筛选估算模型，并对模型进行评价分析遴选出具有良好预测能力的估算模型。
进一步地，根据多重决定系数R2值遴选出具有良好预测能力的估算模型。
优选地，遴选过程中，R2大于0.95时，判定为具有良好的预测能力。
优选地，所述估算模型的计算公式为下式中的任一个：
AUC0-t＝-187.237+2.258C1.5+0.843C0.5、
AUC0-t＝-584.329+2.051C1.5+0.879C0.5+0.529C2
或AUC0-t＝-1597.044+2.088C1.5+1.040C0.5+0.621C2+0.540C4。
进一步地，所述血药浓度获取方式如下：采集肘静脉血，分离血浆后，检测血浆中AZT的浓度。
优选地，通过SPSS或SAS软件利用逐步向前多元回归法分析筛选估算模型。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种以有限的采样点建立数学模型对齐多夫定给药后药时曲线下面积进行准确的估算分析的方法，在保证AUC监测质量的前提下尽可能减少采血点，大大地减弱了常规TDM给患者造成的痛苦，减轻患者在精神与经济上的压力；同时，能够减少医护人员的采血工作，尽量避免错过采血点；通过多元逐步线性回归法，构建出预测效果较好的回归方程模型，结合有限次采样即可获得较为准确的估算出AUC面积，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例测得的健康志愿者齐多夫定药时曲线图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明实施例为：一种估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，包括以下步骤：
以各个时间点AZT的血药浓度为自变量，以AUC0-t为因变量，进行回归分析，回归方程如下：
AUC0-t＝intercept+M1×C0.5+M2×C1+M3×C1.5+······+M12×C10。
其中intercept为截距，C0.5等为某采血点时刻的血药浓度，M1等为计算参数。使用SPSS 18.0软件，采用逐步向前多元回归法分析，遴选出预测效果良好的模型并进行评价分析。
各时间点AZT血药浓度的测定，过程具体如下：
1、健康志愿者的筛选、体检及给药
筛选男性健康志愿者，年龄段位20～28岁，体重49～78kg，身高160～184cm。
给药前体检：试验进行前经病史询问、实验室检查、全身体格检查，未发现有临床意义的异常，无本类药物过敏史，无药物依赖史和体位性低血压，无心血管系统、内分泌系统、神经系统、呼吸系统疾病或血液学、免疫学、精神病学疾病及代谢异常的病史，至少近两周内未服用过各种药物，最近天内未作为受试者被釆样或献血，无烟酒嗜好。
本试验采用单一中心、单周期、单次口服给药的试验设计，12名受试者全部为男性受试者，进行单次给药研究。给药量为600mg，为临床常用给药剂量，空腹禁食10h后以250mL温水送服。服药前及服药后2h内控制饮水，服药后4h、8h进食标准午餐和晚餐统一的低脂清淡饮食。
给药后体检：受试者单次给药结束后小时进行体检，如出现有临床意义的异常，继续随访至正常或稳定。
2.血样采集及分析
于给药前、给药开始后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h采集肘静脉血5mL/次，分离血浆，检测分析血浆AZT浓度。
3.经典药动学计算
将测得的血浆AZT浓度平均值与服药时间绘制成药时曲线图(如图1所示)，采用DAS 2.0软件进行药动学模型拟合与参数计算，结果如下表1所示：
表1健康志愿者口服齐多夫定的药动学参数
Figure BDA0002164491960000051
结合回归方程与上述参数，遴选出R2较高的、2～4个采样点，拟合的多元线性回归模型公示如下表2所示：
表2 2～4个采血点估算AUC0-t的回归模型
Figure BDA0002164491960000052
从表2中可以看出，遴选出的2、3、4个采样点进行回归分析，其R2均接近1，线性关系良好。综合考量准确度、减轻患者的压力及痛苦程度等，最后确定以模型2为佳。
本发明实施例建立的模型采血点少，可保证医护人员工作顺利开展，测试分析费用较小，且TDM过程中采血量少，给患者带来的精神压力、经济压力及痛苦小。该方法最终遴选出的采血点在2h以内，能够实现在给药后快速预估AUC，进而根据预估的AUC对给药方案进行调整，避免不良反应的发生。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一种估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：包括以下步骤：
通过逐步多元线性回归法构建估算模型，通过建立的估算模型结合有限次采样数据实现对齐多夫定药时曲线下面积的估算。
2.根据权利要求1所述的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：所述有限次为2～4次。
3.根据权利要求1所述的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：所述构建估算模型的具体操作如下：
以各时间点AZT的血药浓度为自变量，以AUC0-t为应变量，进行回归分析，回归方程如下：
其中，intercept为截距，Qi＝MiCti，Mi为第i个采血点时刻的计算参数，ti代表第i个采血点的时间为用药t小时后，Cti为t小时后的血药浓度，i的取值为1至12间的任意自然数，当i依次为1～12时，ti的取值为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8和10；
采用逐步向前多元回归法分析筛选估算模型，并对模型进行评价分析遴选出具有良好预测能力的估算模型。
4.根据权利要求3所述的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：根据多重决定系数R2值遴选出具有良好预测能力的估算模型。
5.根据权利要求4所述的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：遴选过程中，R2大于0.95时，判定为具有良好的预测能力。
6.根据权利要求3所述的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：所述估算模型的计算公式为下式中的任一个：
AUC0-t＝-187.237+2.258C1.5+0.843C0.5、
AUC0-t＝-584.329+2.051C1.5+0.879C0.5+0.529C2
或AUC0-t＝-1597.044+2.088C1.5+1.040C0.5+0.621C2+0.540C4。
7.根据权利要求3所述的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：所述血药浓度获取方式如下：采集肘静脉血，分离血浆后，检测血浆中AZT的浓度。
8.根据权利要求3所述的估算齐多夫定药时曲线下面积的方法，其特征在于：通过SPSS或SAS软件利用逐步向前多元回归法分析筛选估算模型。
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