CN111430030A - 生物标志物在卵巢癌评估中的应用方法及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于生物标志物的卵巢癌评估方法，包括以下步骤：通过医疗影像设备采集受试者的三维卵巢图像，并进行图像去噪增强处理；根据增强处理后的图像确定卵巢肿瘤位置；通过医疗测量设备测量受试者卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物的浓度；将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较；若小分子生物标记物的浓度超过或者低于相应的阈值，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据；根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算工作特征曲线下的面积值；根据生物标志物水平以及工作特征曲线下的面积值，通过评估程序对受试者的卵巢癌状况进行评估，并生成评估报告供医生诊断和选择治疗方式。
Description
技术领域
本发明属于卵巢癌评估技术领域，尤其涉及一种生物标志物在卵巢癌评估中的应用方法及系统。
背景技术
卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤。其中卵巢上皮癌死亡率占各类妇科肿瘤的首位，对女性生命造成严重威胁。由于卵巢位于盆腔深处，体表不易触及，缺乏典型症状，难以早期发现。
目前，医院常见的卵巢肿块良恶性风险评估是检测常见的肿瘤标记物，灵敏性及准确性都偏低，难以满足早期快速发现恶性肿瘤患者的要求。常规检测方法是检测肿瘤标志物CA-125(肿瘤标志物癌抗原-125，CA-125)、HE4(人附睾蛋白4，Humanepididymisprotein4,HE4)。但是CA125对原发性腺癌敏感度只有40％-60％，其他良性疾病如子宫内膜异位症也会导致CA125增高，其特异性不强，HE4仅对子宫内膜样腺癌和卵巢浆液性癌有较高敏感度，其他类型的卵巢癌不敏感。所以目前没有敏感度、特异性都很好的生物标记物用于卵巢恶性肿瘤的早期发现，同时卵巢恶性肿瘤患者治疗效果和病情进展风险评估目前的评估和预警指标不完善。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于针对现有技术中现有生物标志物在卵巢癌评估和对卵巢癌恶性肿瘤的早发现早预警敏感性和特异性不强；同时，对卵巢癌治疗效果评估不完善的缺陷，提供一种能够很好地监控卵巢癌变化状况且提高评估准确性的基于生物标志物的卵巢癌评估方法及系统。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
提供一种基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过医疗影像设备采集受试者的三维卵巢图像，并进行图像去噪增强处理；
根据增强处理后的图像确定卵巢肿瘤位置；
通过医疗测量设备测量受试者卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物的浓度；
将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较；
若小分子生物标记物的浓度超过或者低于相应的阈值，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据；
根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算工作特征曲线下的面积值；
根据小分子生物标记物的浓度、血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据以及工作特征曲线下的面积值，通过评估程序对受试者的卵巢癌状况进行评估，并生成评估报告供医生诊断和选择治疗方式。
接上述技术方案，对图像去噪增强处理具体为：
对原始三维卵巢图像进行初步去噪处理，得到初步去噪图像；
根据原始三维卵巢图像和初步去噪图像分别对应的特定能量参数的数值，计算对应于原始三维卵巢图像上的每个单位区域的中心像素的残差量。
利用所述残差量计算对应于所述每个单位区域的权重矩阵，并根据所述权重矩阵对所述待处理图像进行非局部均值计算，以实现对所述三维卵巢图像的去噪增强处理。
接上述技术方案，所述医疗影像设备包括CT、DR、MR、DSA、超声、MRI核磁共振或X射线中的至少一种或几种的组合。
接上述技术方案，该方法还包括步骤：
将受试者的一种或多种与卵巢癌相关的自身抗体的水平与样本参照水平进行比较，并生成比较评估报告，以供医生判断受试者卵巢癌的进展或复发；
通过云服务器将卵巢癌肿瘤的各项实时数据发送至移动终端，并进行卵巢癌评估的远程操控。
接上述技术方案，所述卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物浓度的检测方法如下：
(I)获取来自所述受试者的样本，所述样本选自血液、血清和血浆组成的组；所述小分子生物标记物选自由以下各项组成的组：二羟基丁酸、三羟基丁酸、羟基酸、己二酸、羟基丁酸和酮体；
(II)通过使样本与能够特异性结合卵巢癌小分子生物标记物的抗体或其抗原结合片段接触，进行小分子生物标记物的检测；
(III)将确定的小分子生物标记物的浓度与小分子生物标记物浓度的参考频率分布进行比较，并从小分子生物标记物浓度的频率分布中读出十分位数值。
接上述技术方案，小分子生物标记物选自由羟基酸和己二酸组成的组，或者选自由鞘磷脂组成的组。
接上述技术方案，若小分子生物标记物选自由羟基酸和己二酸组成的组，且与对照比较时浓度升高，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据。
接上述技术方案，若小分子生物标记物选自由鞘磷脂组成的组，且与对照比较时浓度降低，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据。
本发明还提供了一种基于生物标志物的卵巢癌评估系统，包括：
卵巢影像采集模块，用于通过医疗影像设备采集受试者的三维卵巢图像；
肿瘤图像处理模块，用于对并采集的三维卵巢图像进行去噪增强处理；
位置确定模块，用于根据增强处理后的图像确定卵巢肿瘤位置；
标记物浓度检测模块，用于通过医疗测量设备测量受试者卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物的浓度；
筛查模块，用于将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较；
样本检测模块，用于在小分子生物标记物的浓度超过或者低于相应的阈值时，利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据；
计算模块，用于根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算受试者工作特征曲线下的面积值；
评估报告生成模块，用于根据小分子生物标志物水平以及工作特征曲线下的面积值，通过评估程序对受试者的卵巢癌状况进行评估，并在治疗和随访中基于比较，评估受试者中卵巢癌的进展或复发，并生成评估报告。
接上述技术方案，该系统还包括数据存储模块、终端模块和显示模块；
数据存储模块，用于通过云服务器存储采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据；
终端模块，用于通过云服务器将卵巢癌肿瘤的各项实时数据发送至移动终端，并进行卵巢癌评估的远程操控；
显示模块，用于通过显示器显示采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据。
本发明产生的有益效果是：本发明通过根据待检测血清样本的CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据确定受试者工作特征曲线下的面积值，再根据生物标志物水平生成评估报告供医生诊断和选择治疗方式；根据量化定义的小分子种类和它们的组合鉴定了小分子卵巢癌生物标记物测量在卵巢癌肿瘤中的浓度，可简化测量，提高测量的准确性，为医生判断病情提供可靠依据。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1是本发明实施例基于生物标志物的卵巢癌评估方法的流程图；
图2是本发明另一实施例基于生物标志物的卵巢癌评估方法的流程图；
图3是本发明第三实施例基于生物标志物的卵巢癌评估方法的流程图；
图4是本发明实施例基于生物标志物的卵巢癌评估系统的结构示意图；
图5是本发明另一实施例的基于生物标志物的卵巢癌评估系统的结构示意图；
图6是本发明实施例通过医疗影像设备(CT)采集的卵巢肿瘤图像的示意图；
图7是本发明实施例提供的单独使用CA-125区分鉴别卵巢癌的受试者工作特征曲线图；
图8是本发明实施例提供的；联合使用CA-125、HE4数据评估卵巢癌的受试者工作特征曲线图；
图9是本发明实施例提供的将CA-125数据、HE4数据和PA数据和小分子生物标志物联合用于评估卵巢癌的受试者工作特征曲线图；
图10是本发明实施例提供的测量卵巢癌肿瘤中卵巢癌生物标记物浓度的方法流程图；
图11是本发明实施例提供的鉴别卵巢癌良恶性风险评估的方法流程图；
图12是本发明实施例提供的对卵巢癌病情状况进行评估的方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图1所示，本发明基于生物标志物的卵巢癌评估方法包括以下步骤：
S1、通过医疗影像设备采集受试者的三维卵巢图像，并进行图像去噪增强处理；
S2、根据增强处理后的图像确定卵巢肿瘤位置；
S3、通过医疗测量设备测量受试者卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物的浓度；
S4、将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较；
S5、若小分子生物标记物的浓度超过或者低于相应的阈值，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据(肿瘤标记物)；
S6、根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算受试者工作特征曲线下的面积值；
S7、根据生物标志物水平以及工作特征曲线下的面积值，通过评估程序对受试者的卵巢癌状况进行评估，并生成评估报告供医生诊断和选择治疗方式。
本发明中，有三类需要检测的物质：
第一类是肿瘤标记物及大分子蛋白，包括CA125，HE4，PA，是从血清样本中获得；
第二类是小分子标记物：包括羟基酸、乙二酸、羟基丁酸、酮体等小分子标记物，可以从全血、血浆、血清中获取，代表细胞代谢的速度和代谢途径是否异常的；
第三类是卵巢癌相关自身抗体：包括抗P53、抗Survivin、抗Cyclin D1、抗C-myc抗体，这类自身抗体可以出现在人体的各种体液中，所以扩展为子宫冲洗液、粪便、尿液等当中。
步骤S7中，生物标记物可包括小分子标记物、肿瘤标记物，还可进一步包括卵巢癌相关自身抗体。通过评估程序根据生物标志物水平对卵巢癌状况进行评估，通过与一种或多种卵巢癌相关的生物标记物发生结合或相互作用的试剂来检测受试者中一种或多种卵巢癌相关的生物标记物的存在或水平；受试者正经历针对卵巢癌的治疗。将受试者中一种或多种卵巢癌相关的生物标记物的水平与所述卵巢癌相关的生物标记物的参照水平或其各自的参照水平做比较；基于比较，评估所述对象中卵巢癌的进展或复发，并生成评估报告。
步骤S7中，具体可通过如下计算方法进行评估：
获取基于临床知识的针对卵巢癌状况的多项第一评估因子，包括来自医学期刊或文献中提取相应的已定论评估因子；
获取基于临床数据的涉及同一卵巢癌状况的多项第二评估分子，包括来自通用信息、临床诊断信息、用药指南信息、化验信息、症状信息中的至少一项；
对所述第二评估分子进行逻辑回归模型分析，计算公式为：
其中，t＝β0+β1x1+β2x2+L+βnxn，x1,x2,…,xn是评估因子，n是评估因子的数量；
计算所述第一评估分子与逻辑回归模型分析后的所述第二评估分子的相关系数，确定所述第一评估分子与所述第二评估分子之间的相关性；相关系数的计算公式为：
其中，X＝(x1,x2,…,xn)和Y＝(y1,y2,…,yn)分别为第一评估因子与第二评估因子数据，
和
分别为X和Y的平均值，n是评估因子的数量；
根据所述第一评估分子与所述第二评估分子的相关性筛选出对卵巢癌状况的评估因子，并结合小分子生物标志物水平对卵巢癌状况包括治疗前、中、后的病情状况进行评估。
如图2所示，本发明另一较佳实施例基于生物标志物的卵巢癌评估方法具体包括以下步骤：
S101，通过医疗影像设备采集三维卵巢肿瘤图像(如图6所示)，通过图像处理程序接收三维卵巢肿瘤图像数据，可使用机器学习算法将置信水平分配给图像数据的图像帧的至少一部分；医疗影像设备可包括CT、DR、MR、DSA、超声、MRI核磁共振或X射线中的至少一种或几种的组合。
S102，对获取的待处理图像进行初步去噪处理，得到初步去噪图像；根据待处理图像和初步去噪图像分别对应的特定能量参数的数值，计算对应于待处理图像上的每个单位区域的中心像素的残差量。
S103，利用残差量计算对应于所述每个单位区域的权重矩阵，并根据权重矩阵对所述待处理图像进行非局部均值计算，以实现对三维卵巢肿瘤图像的去噪增强处理。
S104，通过主控机根据增强处理后获得的三维卵巢肿瘤图像确定卵巢肿瘤位置，然后通过医疗测量设备确定受试者体内的卵巢癌肿瘤中至少一种卵巢癌小分子生物标记物的浓度。
S105，设置对照样品，并将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较，比较结果可供医生判断受试者是否遭受卵巢癌，或者具有发展卵巢癌的增加的风险。
与对照样品比较，浓度升高的所述至少一种小分子生物标记物选自由二羟基丁酸和三羟基丁酸组成的组；浓度降低的所述至少一种小分子生物标记物选自由鞘磷脂组成的组。
S106，通过卵巢癌风险评估设备利用评估程序获取待检测血清样本的CA-125(肿瘤标志物癌抗原-125，CA-125)数据、HE4(人附睾蛋白4，Humanepididymisprotein4,HE4)数据和所述PA(前白蛋白，Prealbumin,PA)数据。
S107，根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算受试者工作特征曲线下的面积值；医生可以根据面积值确定与所述待检测血清样本对应的卵巢肿块中恶性肿瘤的风险大小。
S108，通过评估程序根据生物标志物水平以及工作特征曲线下的面积值对卵巢癌状况进行评估，生成评估报告，为医生诊断和治疗方式的选择提供参考意见。
如图3所示，本发明的第三实施例中，还包括S109，同时检测治疗中受试者中一种或多种卵巢癌相关的自身抗体(包括但不限于抗P53、抗Survivin、抗CyclinD1、抗C-myc抗体)的水平。检测和评估时，受试者正在进行卵巢癌的手术或综合治疗。
进一步地，还包括S110，在治疗后，将受试者中所述一种或多种卵巢癌相关的自身抗体的水平与所述卵巢癌相关的自身抗体的参照水平或其各自的参照水平做比较；医生可以基于比较结果，评估受试者中卵巢癌的进展或复发，并生成术后评估报告。
进一步地，还包括S111，通过医疗监测设备继续监测生物标志物的存在水平；通过卵巢癌监测设备对卵巢癌的状态进行监测。
S112，通过云服务器存储卵巢癌肿瘤的各项实时数据并将其发送至移动终端，并进行卵巢癌评估的远程操控；通过显示器显示采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果等实时数据。
进一步地，步骤S104中，卵巢癌肿瘤中卵巢癌小分子生物标记物的检测方法如下：
(I)获取所述来自所述受试者的样本，并确定生物标记物在所述样本中的浓度；所述样本选自：血液、血清和血浆组成的组；
(II)通过使样本与能够特异性结合卵巢癌小分子生物标记物的抗体或其抗原结合片段接触，进行小分子生物标记物的检测；主要检测小分子标记物的含量浓度，用于将测得的浓度与对照品的浓度参考频率进行对照。
(III)将确定的生物标记物的浓度与所述生物标记物浓度的参考频率分布进行比较，并从所述生物标记物浓度的频率分布中读出十分位数值。读出的十分位数值是浓度值，即在参考频率中的浓度值。这些小分子标记物是细胞代谢的代谢产物，有的代谢产物在正常细胞中的浓度是符合正态分布的，如果细胞代谢过快，那血中的小分子标记物浓度就会非常高或非常低；有的代谢产物是异常代谢产物，正常细胞内含量很低，恶性肿瘤等异常细胞通过非常规代谢途径就会导致该类代谢产物浓度明显升高；以所测样本中的浓度是否符合过高或过低的标准，来判断细胞代谢是否异常，以此评估体内恶性肿瘤细胞的存量及增殖活性。加上具有一定特异性的卵巢肿瘤相关标志物CA125，HE4，PA的检测，提高卵巢肿物恶性程度的评估准确性。
进一步，步骤四中，所述通过医疗测量设备确定受试者体内的至少一种另外的卵巢癌肿瘤中卵巢癌小分子生物标记物的浓度；其中，当与对照样品比较时，医生根据某种生物标记物的浓度的升高或降低，可以判断受试者遭受卵巢癌，或者具有发展卵巢癌的增加的风险。具体地：
(a)与对照样品比较，浓度升高的所述至少一种另外的小分子生物标记物选自由羟基酸和己二酸组成的组；
(b)与对照样品比较，浓度降低的所述至少一种另外的小分子生物标记物选自由鞘磷脂组成的组。
进一步，步骤S107中，所述根据所述CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据确定受试者工作特征曲线下的面积值，具体包括：
(1)采用SPSS软件对所述CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据进行受试者工作特征的分析，并通过逐步多元线性回归法构建数据分析模型；
(2)通过建立的数据分析模型结合有限次CA-125、HE4和PA的采样数据获得受试者工作特征曲线；
(3)计算所述受试者工作特征曲线下的面积，获得所述面积值；所述面积值的计算公式为：
其中，intercept为受试者工作特征曲线下的截距，Qi＝Mi Cti，Mi为第i个时刻的计算参数，ti代表第i个时间为数据检测t小时后，Cti为t小时后的数据浓度，i的取值为1至12间的任意自然数，当i依次为1～12时，ti的取值为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8和10。
进一步，医生可以根据所述面积值确定与所述待检测血清样本对应的卵巢肿块的恶性程度风险，具体包括：
1)获取第一阈值、第二阈值和第三阈值；其中，所述第二阈值小于所述第三阈值且大于所述第一阈值；
2)判断所述面积值是否小于或者等于所述第一阈值，获得第一判断结果；
3)当所述第一判断结果表示所述面积值小于或者等于所述第一阈值时，医生则可据此评判为所述卵巢肿块恶性肿瘤低风险；
4)当所述第一判断结果表示所述面积值大于所述第一阈值时，判断所述面积值是否小于或者等于所述第二阈值，获得第二判断结果；
5)当所述第二判断结果表示所述面积值小于或者等于所述第二阈值时，则医生可据此确定卵巢肿块为恶性肿瘤中风险；
6)当所述第二判断结果表示所述面积值大于所述第二阈值时，判断所述面积值是否小于或者等于所述第三阈值，获得第三判断结果；
7)当所述第三判断结果表示所述面积值小于或者等于所述第三阈值时，则医生可据此确定所述卵巢肿块为恶性肿瘤高风险；
8)当所述第三判断结果表示所述面积值大于所述第三阈值时，则医生可据此确定所述卵巢肿块为恶性肿瘤强风险。
进一步，步骤S109中，在获自受试者的样品中检测所述一种或多种卵巢癌相关的自身抗体的存在或水平；样品可选自下组中的任何一种或多种：血清、全血、血浆、唾液、颊粘膜拭子、宫颈巴氏涂片、粪便、尿、膀胱冲洗物、子宫冲洗物、痰、淋巴液、脑脊液、精液，和来自受试者的转移肿瘤组织或卵巢之一或两者的组织样品。
进一步，步骤S109中，受试者的一种或多种卵巢癌相关的自身抗体的存在或水平的检测方法，具体包括：
通过与一种或多种卵巢癌相关的自身抗体发生结合或相互作用的试剂来检测受试者中一种或多种卵巢癌相关的自身抗体的存在或水平；
试剂是衍生出一种或多种卵巢癌相关的自身抗体的抗原，或是对一种或多种卵巢癌相关的自身抗体具有特异性的抗体；试剂带有可检测的标记。
本发明一个实施例中，如图4所示，基于生物标志物的卵巢癌评估系统包括：
卵巢影像采集模块，用于通过医疗影像设备采集受试者的三维卵巢图像；
肿瘤图像处理模块，用于对并采集的三维卵巢图像进行去噪增强处理；
位置确定模块，用于根据增强处理后的图像确定卵巢肿瘤位置；
标记物浓度检测模块，用于通过医疗测量设备测量受试者卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物的浓度；
筛查模块，用于将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较；
样本检测模块，用于在小分子生物标记物的浓度超过或者低于相应的阈值时，利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据；
计算模块，用于根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算受试者工作特征曲线下的面积值；
评估报告生成模块，用于根据生物标志物水平，并通过评估程序对受试者的卵巢癌状况进行评估，并生成评估报告供医生诊断和选择治疗方式。
进一步地，该系统还包括数据存储模块、终端模块和显示模块；
数据存储模块，用于通过云服务器存储采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据；
终端模块，用于通过云服务器将卵巢癌肿瘤的各项实时数据发送至移动终端，并进行卵巢癌评估的远程操控；
显示模块，用于通过显示器显示采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据。
如图5所示，本发明另一实施例的基于生物标志物的卵巢癌评估系统包括：标志物水平监测模块、卵巢影像采集模块、肿瘤图像处理模块、中央控制模块、标记物浓度测量模块、状况评估模块、卵巢癌监测模块、数据存储模块、终端模块和显示模块。其中：
标志物水平监测模块，与中央控制模块连接，用于通过医疗监测设备监测生物标志物的存在水平；这里标志物主要指的是妇科肿瘤标志物，即CA125，HE4联合PA的数据。
卵巢影像采集模块，与中央控制模块连接，用于通过医疗影像设备采集三维卵巢肿瘤图像；
肿瘤图像处理模块，与中央控制模块连接，用于通过图像处理程序对所述三维卵巢肿瘤图像进行去噪增强处理；
中央控制模块，与标志物水平监测模块、卵巢影像采集模块、肿瘤图像处理模块、标记物浓度测量模块、状况评估模块、卵巢癌监测模块、数据存储模块、终端模块、显示模块连接，用于通过主控机控制各个模块正常工作；
标记物浓度测量模块，与中央控制模块连接，用于通过医疗测量设备测量卵巢癌肿瘤中卵巢癌小分子生物标记物的浓度；
状况评估模块，与中央控制模块连接，用于通过评估程序根据生物标志物水平对卵巢癌状况进行评估，并生成评估报告；
卵巢癌监测模块，与中央控制模块连接，用于通过卵巢癌监测设备对卵巢癌的状态进行监测；主要检测肿瘤标志物的水平变化和代谢小分子标记物的浓度变化，前后对比来监测患者的病情变化。
数据存储模块，与中央控制模块连接，用于通过云服务器存储采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据；
终端模块，与中央控制模块连接，用于通过云服务器将卵巢癌肿瘤的各项实时数据发送至移动终端，并进行卵巢癌评估的远程操控；
显示模块，与中央控制模块连接，用于通过显示器显示采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据。
如图6所示，为本发明实施例中一病人的盆腔CT增强扫描图像，左上是矢状切面图，图中白色发亮位置即为卵巢肿瘤位置，右上是冠状切面图，下方是两个不同层面的横切面图，矢状面、冠状面和水平横切面相当于立体坐标的X、Y、Z轴，利用此三个切面的图像可以三维重建出卵巢肿瘤的立体图像。再通过对增强信号及非增强信号进行降噪处理，即得到所需的肿瘤位置、大小、血流信号强度不同的图像，用来评估肿瘤的病情。
本发明通过鉴别模块根据待检测血清样本的CA-125(肿瘤标志物癌抗原-125，CA-125)数据、所述HE4(人附睾蛋白4，Humanepididymisprotein4,HE4)数据和所述PA(前白蛋白，Prealbumin,PA)数据确定受试者工作特征曲线下的面积值，然后根据面积值评估和鉴别对应的卵巢肿块的良恶；本发明结合CA-125数据、HE4数据和PA数据对卵巢肿块进行全面检测，便于医生更好的判断绝经前或绝经后盆腔肿块的良恶性，据此医生可更好地对妇科良性卵巢肿块和囊肿与卵巢癌进行鉴别诊断，具有高灵敏度和高准确性的特点，其灵敏度及准确性可达到90％以上；同时，根据量化定义的分子种类和它们的组合鉴定了小分子卵巢癌生物标记物测量在血液或甚至呼吸中的浓度确定它们在卵巢癌肿瘤中的浓度，从而简化测量，提高测量的准确性。
实施例1
1、实验材料
卵巢癌患者血清标本取自武汉大学人民医院卵巢癌手术患者术前检查时采集血样。所有患者术前均未接受放射治疗、化学治疗及抗肿瘤药物等治疗，均有完整的临床及病理资料。卵巢癌患者95例(卵巢癌组)，年龄34-66岁，平均年龄53.3岁。健康志愿者血清标本40例(正常对照组)，年龄30-65岁，平均年龄54.5岁。卵巢癌组和正常对照组间年龄构成差异无统计学意义。
2、实验方法
(1)获取待检测血清样本的CA-125数据、HE4数据和PA数据。
(2)根据所述CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据确定受试者工作特征曲线下的面积值：
1)采用SPSS软件对所述CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据进行受试者工作特征的分析，并通过逐步多元线性回归法构建数据分析模型；
2)通过建立的数据分析模型结合有限次CA-125、HE4和PA的采样数据获得受试者工作特征曲线；
3)计算所述受试者工作特征曲线下的面积，获得所述面积值；所述面积值的计算公式为：
其中，intercept为受试者工作特征曲线下的截距，Qi＝Mi Cti，Mi为第i个时刻的计算参数，ti代表第i个时间为数据检测t小时后，Cti为t小时后的数据浓度，i的取值为1至12间的任意自然数，当i依次为1～12时，ti的取值为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8和10。
(3)医生可根据所述面积值确定与所述待检测血清样本对应的卵巢肿块的良恶。
3、统计学处理
采用SPSS 20.0软件进行分析，以均值±偏差表示，组间比较采用t检验。评价各项指标应用价值，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，并计算曲线下面积(AUC)；以P＜0.05为差异有统计学意义。采用ROC曲线评价各单项指标及联合指标与手术病理诊断进行对照，获取其对卵巢癌的评估价值。
4、实验结果分析
单独使用单独或联合使用CA-125数据、HE4数据评估和区分卵巢癌患者与健康志愿者时，ROC曲线下面积(AUC)均低于0.7；将CA-125数据、HE4数据和PA数据和小分子生物标志物联合用于评估和区分卵巢癌患者与健康志愿者时AUC可以提高到0.95。
由此可见，本发明将CA-125数据、HE4数据和PA数据和小分子生物标志物联合用于评估和发现卵巢癌具有较高的临床价值。三个指标的ROC曲线分析结合二元逻辑回归操作。ROC曲线分析结果如图7-9所示。
实施例2
本发明实施例提供的生物标志物在卵巢癌评估中的应用方法如图1所示，作为优选实施例，如图10所示，本发明实施例提供的通过医疗测量设备测量卵巢癌肿瘤中卵巢癌生物标记物的浓度的方法包括：
S201，由来自所述受试者的样品确定至少一种小分子生物标记物的浓度；其中，当与对照样品比较时，所述样品的浓度的升高或降低表示所述受试者遭受卵巢癌，或者具有发展卵巢癌的增加的风险。
S202，与所述对照比较，浓度升高的所述至少一种小分子生物标记物选自由二羟基丁酸和三羟基丁酸组成的组。
S203，与所述对照比较，浓度降低的所述至少一种小分子生物标记物选自由鞘磷脂组成的组。
本发明实施例提供的卵巢癌肿瘤中卵巢癌小分子生物标记物的检测方法，具体包括：
(I)获取所述来自所述受试者的样本，并确定小分子生物标记物在所述样本中的浓度；所述样本选自：血液、血清和血浆组成的组；所述小分子生物标记物选自由以下各项组成的组：二羟基丁酸、三羟基丁酸、羟基酸、己二酸、羟基丁酸和酮体。
(II)通过使样本与能够特异性结合卵巢癌小分子生物标记物的抗体或其抗原结合片段接触，进行小分子生物标记物的检测。
(III)将确定的生物标记物的浓度与所述小分子生物标记物浓度的参考频率分布进行比较，并从所述生物标记物浓度的频率分布中读出十分位数值。
本发明实施例提供的样品确定至少一种另外的小分子生物标记物，其中，当与对照样品比较时，所述生物标记物的浓度的升高或降低表示所述受试者遭受卵巢癌，或者具有发展卵巢癌的增加的风险；
(a)其中，与所述对照比较，浓度升高的所述至少一种另外的小分子生物标记物选自由羟基酸和己二酸组成的组；和/或
(b)其中，与所述对照比较，浓度升高的所述至少一种另外的小分子生物标记物选自由羟基丁酸和酮体组成的组。
实施例3
本发明实施例提供的生物标志物在卵巢癌评估中的应用方法如图1所示，作为优选实施例，如图11所示，本发明实施例提供的通过卵巢癌鉴别设备利用鉴别程序鉴别卵巢癌良恶性的方法包括：
S301，获取待检测血清样本的CA-125数据、HE4数据和PA数据。
S302，根据所述CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据确定受试者工作特征曲线下的面积值。
S303，根据所述面积值确定与所述待检测血清样本对应的卵巢肿块的良恶。
本发明实施例提供的根据所述CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据确定受试者工作特征曲线下的面积值，具体包括：
(1)采用SPSS软件对所述CA-125数据、所述HE4数据和所述PA数据进行受试者工作特征的分析，并通过逐步多元线性回归法构建数据分析模型；
(2)通过建立的数据分析模型结合有限次CA-125、HE4和PA的采样数据获得受试者工作特征曲线；
(3)计算所述受试者工作特征曲线下的面积，获得所述面积值；所述面积值的计算公式为：
其中，intercept为受试者工作特征曲线下的截距，Qi＝Mi Cti，Mi为第i个时刻的计算参数，ti代表第i个时间为数据检测t小时后，Cti为t小时后的数据浓度，i的取值为1至12间的任意自然数，当i依次为1～12时，ti的取值为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8和10。
本发明实施例提供的根据所述面积值确定与所述待检测血清样本对应的卵巢肿块的良恶，具体包括：
1)获取第一阈值、第二阈值和第三阈值，其中，所述第二阈值小于所述第三阈值且大于所述第一阈值；
2)判断所述面积值是否小于或者等于所述第一阈值，获得第一判断结果；
3)当所述第一判断结果表示所述面积值小于或者等于所述第一阈值时，则确定所述卵巢肿块为良性；
4)当所述第一判断结果表示所述面积值大于所述第一阈值时，判断所述面积值是否小于或者等于所述第二阈值，获得第二判断结果；
5)当所述第二判断结果表示所述面积值小于或者等于所述第二阈值时，则确定所述卵巢肿块为疑似恶性肿块；
6)当所述第二判断结果表示所述面积值大于所述第二阈值时，判断所述面积值是否小于或者等于所述第三阈值，获得第三判断结果；
7)当所述第三判断结果表示所述面积值小于或者等于所述第三阈值时，则确定所述卵巢肿块为高风险恶性肿块；
8)当所述第三判断结果表示所述面积值大于所述第三阈值时，则确定所述卵巢肿块为恶性肿块。
实施例4
本发明实施例提供的生物标志物在卵巢癌评估中的应用方法如图1所示，作为优选实施例，如图12所示，本发明实施例提供的通过评估程序根据生物标志物水平对卵巢癌状况进行评估的方法包括：
S401，获取基于临床知识的针对卵巢癌状况的多项第一评估因子，包括来自医学期刊或文献中提取相应的已定论评估因子。
S402，获取基于临床数据的涉及同一卵巢癌状况的对象样本的多项第二评估分子，包括来自通用信息、临床诊断信息、用药指南信息、化验信息、症状信息中的至少一项。
S403，对所述第二评估分子进行逻辑回归模型分析，计算公式为：
其中，t＝β0+β1x1+β2x2+L+βnxn，x1,x2,…,xn是评估因子，n是评估因子的数量。
S404，计算所述第一评估分子与逻辑回归模型分析后的所述第二评估分子的相关系数，确定所述第一评估分子与所述第二评估分子之间的相关性；相关系数的计算公式为：
其中，X＝(x1,x2,…,xn)和Y＝(y1,y2,…,yn)分别为第一评估因子与第二评估因子数据，
和
分别为X和Y的平均值，n是评估因子的数量。
S405，根据所述第一评估分子与所述第二评估分子的相关性筛选出对卵巢癌状况的评估因子，并结合小分子生物标志物水平对卵巢癌状况进行评估。
本发明实施例提供的在获自受试者的样品中检测一种或多种卵巢癌相关的小分子生物标记物的存在或水平；样品可来自自下组中的任何一种或多种：血清、全血、血浆、唾液、颊粘膜拭子、宫颈巴氏涂片、粪便、尿、膀胱冲洗物、子宫冲洗物、痰、淋巴液、脑脊液，和来自受试者的转移肿瘤组织或卵巢之一或两者的组织样品。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过医疗影像设备采集受试者的三维卵巢图像，并进行图像去噪增强处理；
根据增强处理后的图像确定卵巢肿瘤位置；
通过医疗测量设备测量受试者卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物的浓度；
将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较；
若小分子生物标记物的浓度超过或者低于相应的阈值，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据；
根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算工作特征曲线下的面积值；
根据小分子生物标记物的浓度、血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据以及工作特征曲线下的面积值，通过评估程序对受试者的卵巢癌状况进行评估，并生成评估报告供医生诊断和选择治疗方式。
2.根据权利要求1所述的基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，对图像去噪增强处理具体为：
对原始三维卵巢图像进行初步去噪处理，得到初步去噪图像；
根据原始三维卵巢图像和初步去噪图像分别对应的特定能量参数的数值，计算对应于原始三维卵巢图像上的每个单位区域的中心像素的残差量。
利用所述残差量计算对应于所述每个单位区域的权重矩阵，并根据所述权重矩阵对所述待处理图像进行非局部均值计算，以实现对所述三维卵巢图像的去噪增强处理。
3.根据权利要求1所述的基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，所述医疗影像设备包括CT、DR、MR、DSA、超声、MRI核磁共振或X射线中的至少一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，该方法还包括步骤：
将受试者的一种或多种与卵巢癌相关的自身抗体的水平与样本参照水平进行比较，并生成比较评估报告，以供医生判断受试者卵巢癌的进展或复发；
通过云服务器将卵巢癌肿瘤的各项实时数据发送至移动终端，并进行卵巢癌评估的远程操控。
5.根据权利要求1所述的基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，所述卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物浓度的检测方法如下：
(I)获取来自所述受试者的样本，所述样本选自血液、血清和血浆组成的组；所述小分子生物标记物选自由以下各项组成的组：二羟基丁酸、三羟基丁酸、羟基酸、己二酸、羟基丁酸和酮体；
(II)通过使样本与能够特异性结合卵巢癌小分子生物标记物的抗体或其抗原结合片段接触，进行小分子生物标记物的检测；
(III)将确定的小分子生物标记物的浓度与小分子生物标记物浓度的参考频率分布进行比较，并从小分子生物标记物浓度的频率分布中读出十分位数值。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，小分子生物标记物选自由羟基酸和己二酸组成的组，或者选自由鞘磷脂组成的组。
7.根据权利要求6所述的基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，若小分子生物标记物选自由羟基酸和己二酸组成的组，且与对照比较时浓度升高，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据。
8.根据权利要求6所述的基于生物标志物的卵巢癌评估方法，其特征在于，若小分子生物标记物选自由鞘磷脂组成的组，且与对照比较时浓度降低，则利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据。
9.一种基于生物标志物的卵巢癌评估系统，其特征在于，包括：
卵巢影像采集模块，用于通过医疗影像设备采集受试者的三维卵巢图像；
肿瘤图像处理模块，用于对并采集的三维卵巢图像进行去噪增强处理；
位置确定模块，用于根据增强处理后的图像确定卵巢肿瘤位置；
标记物浓度检测模块，用于通过医疗测量设备测量受试者卵巢癌肿瘤中至少一种小分子生物标记物的浓度；
筛查模块，用于将获得的小分子生物标记物的浓度与对照样品比较；
样本检测模块，用于在小分子生物标记物的浓度超过或者低于相应的阈值时，利用鉴别程序获取受试者待检测血清样本的CA125数据、HE4数据和PA数据；
计算模块，用于根据CA125数据、HE4数据和PA数据计算受试者工作特征曲线下的面积值；
评估报告生成模块，用于根据小分子生物标志物水平以及工作特征曲线下的面积值，通过评估程序对受试者的卵巢癌状况进行评估，并在治疗和随访中基于比较，评估受试者中卵巢癌的进展或复发，并生成评估报告。
10.根据权利要求9所述的基于生物标志物的卵巢癌评估系统，其特征在于，该系统还包括数据存储模块、终端模块和显示模块；
数据存储模块，用于通过云服务器存储采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据；
终端模块，用于通过云服务器将卵巢癌肿瘤的各项实时数据发送至移动终端，并进行卵巢癌评估的远程操控；
显示模块，用于通过显示器显示采集的卵巢癌肿瘤图像、监测结果、测量结果以及评估结果的实时数据。
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