KR20140098695A - 유방암 발병 위험도 및 확률 예측 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 임상 정보를 알고 있는 인간 여성으로부터 유방암 위험도를 예측하는 데 필요한 정보를 수집하는 단계; 및 (b) 인간 여성의 유방암 발생에 영향을 미치는 위험인자를 선정하기 위하여, 로지스틱회귀분석법을 이용하고, 상기 인간 여성의 나이가 50세 미만인 경우와 50세 이상인 경우를 구분하여 위험인자를 선정하고, 상기 선정된 위험인자와 여성의 유방암과의 관계를 모델링하여 여성 유방암 위험모델을 얻는 단계;를 포함하는 여성 유방암 발병 위험도 분석 및 미래의 유방암 발생확률 예측방법에 대한 것이다.

Description

유방암 발병 위험도 및 확률 예측 방법{METHOD FOR BREAST CANCER RISK ASSESSMENT}

본 발명은 인간 여성의 유방암 발생 위험도 분석하고 예측하는 방법에 대한 것으로, 특히 아시아, 바람직하게는 한국 여성에게 적합한 방법이다.

유방암은 한국 여성에서 두 번째로 가장 흔한 악성종양이다. 유방암의 발병률은 평균속도에 있어 갑상선암 다음으로 빠르게 증가하고 있다. 2009 년에는 13,399 명의 새로운 여성 유방암 환자들이 발생하였으며 1,878 명의 여성이 이 질병으로 사망하였다.

현재 임상 유방 검사, 유방촬영, 유방 초음파검사 및 유방 자기 공명 영상을 포함한 몇 가지 유방암 검진 양식이 이용 가능하다. 한국에서는 연 2 회의 유방촬영이 40 세 이상의 여성에게 계획적 암 검진 프로그램으로써 제공된다. 높은 유방암 발병률, 그 중요성 및 다양한 이용가능한 선별검사를 고려해 볼 때, 임상 환경에서 쉽게 적용될 수 있는 개개인의 유방암 발생 위험도를 추정하는 모델이 부가적 선별검사를 추천하고 화학예방 또는 선별 중재 시험을 실시하기 위해 유용할 수 있다.

유방암에 대한 여러 위험인자가 확인되었고[Key TJ, Verkasalo PK, Banks E (2001) Epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol 2: 133-140.], 정의된 위험인자를 토대로 유방암 위험도를 추정하는 수학적 모델이 서구에서 개발되었다. 서구인에서, 게일 모델은 일반인 집단 중에서 고위험 여성을 선별하기 위해 주로 적용되며, 다른 모델은 유방암 또는 난소암의 유사 클러스터(familiar cluster)가 있는 집단과 같은 특정 집단에 적용된다[4]. 수학적 모델에서의 결과를 토대로, 생활습관 수정, 화학예방 또는 외과적 접근과 같은 위험-감소 전략이 고위험 여성에게 적용되었다[Mahoney MC, Bevers T, Linos E, Willett WC (2008) Opportunities and Strategies for Breast Cancer Prevention Through Risk Reduction. Ca-a Cancer Journal for Clinicians 58: 347-371].

유방암의 발병률 및 다양한 생활방식 또는 생식 위험인자는 인종 간에 큰 차이가 있다. 이러한 차이는 게일 모델과 같은 서구에서 개발된 위험도 평가 모델을 한국에 적용하는 것을 저해할 수 있다.

이에 본 발명자들은 유방암에 대한 주요 위험인자, 한국인 데이터로부터의 발병률과 사망률을 이용하여 한국인 집단에서 개개인의 유방암 확률을 예상하기 위한 한국인 유방암 위험도 평가 도구(Korean Breast Cancer Risk Assement Tool; KoBCRAT)를 개발하고; 게일 모델과 KoBCRAT 의 성능을 평가하고; KoBCRAT 의 타당성을 검사하여 본 발명을 완성하였다.

1. Key TJ, Verkasalo PK, Banks E (2001) Epidemiology of breast cancer. Lancet Oncol 2: 133-140. 2. Mahoney MC, Bevers T, Linos E, Willett WC (2008) Opportunities and Strategies for Breast Cancer Prevention Through Risk Reduction. Ca-a Cancer Journal for Clinicians 58: 347-371

본 발명의 목적은 인간 여성의 유방암 발생 위험도를 분석하고 예측하는 방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 서구형 유방암 발생 위험도 분석 모델이 아닌 아시아 여성, 특히 한국 여성에게 적합한 유방암 발생 위험도를 분석하고 예측하는 방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 다음의 단계를 포함하는 여성 유방암 발병 위험도 분석 및 확률 예측방법을 제공한다:

(a) 임상 정보를 알고 있는 인간 여성으로부터 유방암 위험도를 예측하는 데 필요한 정보를 수집하는 단계;

(b) 인간 여성의 유방암 발생에 영향을 미치는 위험인자를 선정하기 위하여 로지스틱회귀분석법을 이용하고, 상기 인간 여성의 나이가 50세 미만인 경우와 50세 이상인 경우를 구분하여 위험인자를 선정하고, 상기 선정된 위험인자의 조합(Joint Risk) 에 대해 유방암 발생확률을 모델링하여 하기 수학식 1 내지 3을 통해 여성 유방암 위험도 및 확률을 얻는 단계;

를 포함하는 여성 유방암 발명 위험도 분석 및 예측방법:

i) 인간 여성의 나이가 50 세 미만인 경우;

[수학식 1]

(상기에서, 가족력: 1 도 친척(부모, 형제자매, 자녀) 중 유방암 환자가 있으면=1, 없으면=0

초경 연령 1: 13 세 미만에서의 초경=1, 기타 연령의 초경= 0

초경 연령 2: 13-16 세의 초경=1, 기타 연령의 초경=0

폐경 여부: 폐경전=1, 폐경 후= 0

출산 여부: 만삭출산을 한 적이 없으면=1, 있으면=0 (여기서 만삭출산은 32 주 이상 태아를 출산한 경우로 제한함. 사산이나 유산만 경험하였거나 31 주 이하의 태아를 출산한 경우는 만삭출산이 없음으로 함=0)

첫 만삭출산 연령 1: 24-30 세 사이에 첫 만삭출산을 경험한 경우 =1, 기타 모든 경우 (만삭출산 하지 않았거나 다른 연령에서 첫 만삭출산을 경험한 경우)=0

첫 출산 연령 2: 31 세 이상 나이에서 첫 만삭출산을 경험한 경우 =1, 기타 모든 경우 (만삭출산 하지 않았거나 다른 연령에서 첫 만삭출산을 경험한 경우)=0

수유여부: 모유수유를 하지 않은 경우=1, 수유경험 있는 경우=0

수유연령: 모유수유기간이 6 개월 이하인 경우=1, 6 개월을 초과하여 수유를 하였거나 혹은 수유 경험 없음=0

피임약 여부: 피임약 쓴 적 있음=1, 없음=0

운동여부: 중등도이상의 운동을 1 주일에 1 번도 하지 않음=1, 최소한 주당 1회 시행=0)

ii) 인간 여성의 나이가 50 세 이상인 경우;

[수학식 2]

(상기에서, 가족력: 1 도 친척(부모, 형제자매, 자녀) 중 유방암 환자가 있으면 1, 없으면 0

초경 연령 1: 13 세 미만에서의 초경=1, 13 세 이후의 초경= 0

초경 연령 2: 13-16 세의 초경=1, 기타 연령의 초경=0

폐경 여부: 현재 폐경이 되지 않은 상태면 1; 폐경이 된 상태면 0

폐경 연령 1: 45-49 세에 폐경이 된 경우이면 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0

폐경 연령 2: 50-54 세에 폐경이 된 경우이면 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0

폐경 연령 3: 55 세 이상 연령에서 폐경된 경우 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0

임신 여부: 한번도 임신한 적이 없는 경우 1; 임신 경험 있는 경우 0

체질량지수(BMI) 1: BMI 가 25∼29.9 이면=1, 25 미만 또는 30 이상이면=0

BMI = 체중(kg)/키(m)2

체질량지수(BMI) 1: BMI 가 25-29 인 경우 1, 기타 수치인 경우 0

체질량지수(BMI) 2: BMI 가 30 이상이면 1, 기타 수치인 경우 0

피임약 여부: 피임약 쓴 적 있음=1, 없음=0

운동여부: 중등도이상의 운동을 1 주일에 1 번도 하지 않음=1, 최소한 주당 1 회 시행=0)

[수학식 3]

(상기에서, [수학식 1]에서의 α=-1.27; [수학식 2]에서의 α=-0.6729임)

본 발명은 상기 (b) 단계 이후에 하기 단계를 더 포함할 수 있다:

(c) 하기 수학식 1과 2에서 선정된 위험요인들을 이용하여 '개인의 위험요인 조합에 따른 연령별 예측유병률 pi(t) '에 따른 위험요인분율 fi ( t )을 얻는 단계;

[수학식 4]

(상기에서 t는 연령군으로, 25-29세, 30-34세, 35-39세, 40-44세, 45-49세.....90세 이상을 나타내고, pi(t) 값은 연령군별 개인의 위험요인 조합의 예측유병률임)

(d) 상기 '개인의 위험요인 조합에 따른 연령별 예측유병률' 을 이용하여 하기 수학식 5를 통해 한국인 전체 '인구집단의 위험요인 조합에 따른 연령별 위험요인분율' [F _i (t)]를 얻는 단계;

[수학식 5]

(e) 하기 수학식 6 을 이용해 기저위험도(baseline hazard)를 얻는 단계;

[수학식 6]

(상기에서, h₁(t) 은 유방암의 연령별 기저위험도이고,

= 평균적인 위험인자 조합을 가진 사람의 유방암 발생률임)

(f) 하기 수학식 7 을 이용하여 위험인자 조합(Joint risk)에 따른 개인별 여성 유방암 발생률을 산출하여 예측하는 단계;

[수학식 7]

(상기에서 r(t)는 개인의 위험인자 조합에 따른 유방암 상대위험도 (Joint Risk, JR)와 각 연령별 유방암발생 상대위험도 RI(t) 의 곱'을 의미하며 (수학식 8), h₂(u)는 유방암 제외 사망률을 의미함).

[수학식 8]

(여기서, RI(t) = 30 세 미만에서의 유방암 발생률에 대한 각 연령군별 상대적 유방암 발생률을 의미함).

본 발명에서, 상기 유방암 위험도란, 미래에 유방암이 발생할 확률을 의미한다.

상기 유방암의 주요 위험인자는 유방암 가족력, 초경 연령, 폐경 여부, 폐경 연령, 출산 여부, 임신 여부, 첫 만삭출산연령, 체질량지수, 수유여부와 연령, 피임약 복용 및 운동 여부 일 수 있다. 상기 유방암 주요 위험인자는 아시아 여성, 바람직하게는, 한국 여성의 특이점을 고려하여 선정된 것이다.

또한 본 발명은 다음을 포함하는 여성 유방암 발병 위험도 분석 및 확률 예측방법을 제공한다:

여성 유방암 발생의 위험인자 조합을 확인하는 단계; 및

상기 위험인자의 조합값과 상기 유방암 발생확률을 확인하는 단계.

본 발명은 서구형 유방암 예측 모델의 부정확성을 극복한 유방암 예측 모델로서, 아시아 여성, 특히 한국 여성의 유방암 위험도와 발생확률을 예측하고자 할 때 우수한 도구로 활용될 수 있다.

도 1 은 세 모델에서 연령에 따른 기저 유방암 위험도 및 5 년 추적을 보여준다: 본래 게일 모델(미국의 사망률 및 발병률 데이터와 게일 매개변수 추정량을 사용), 변형된 게일 모델(한국인 사망률 및 발병률 데이터와 게일 매개변수 추정량을 사용) 및 본 발명에 따른 KoBCRAT 모델.

이하 본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세하게 기술한다. 본 발명의 하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다. 또한 본 발명에서 인용하고 있는 참고문헌은 본 발명의 명세서의 일부로 통합된다.

실시예 1: 재료 및 방법

1) 유방암에 대한 주요 위험인자의 선별을 위한 연구 집단

본 연구는 1994 년부터 2004 년까지 모집된 서울유방암연구 (Seoul Breast Cancer Study; SeBCS)에 근거하였다. 환자(N=4,601)는 서울에 위치한 3 곳의 교육의료기관에 입원하여 병리조직학적으로 확진된 유방암 여성 환자 이며, 한국의 전체 유방암 환자의 약 15-18％를 차지한다. 대조군(N = 4,647)은 1994 년부터 2004 년까지 해당 환자군과 동일한 의료기관 혹은 해당 의료기관을 포괄하는 지역의료기관에 내원한 비-암환자로, 암이 없는 건강한 여성으로 이루어졌다. 서면 동의서를 얻은 후, 인구 통계학적 특성, 생식 인자 및 생활 습관에 대한 정보를 구조화된 질문지를 사용하여 숙달된 면접원에 의해 수집하였다. 환자 및 대조군은 5 세 그룹(＜20, 20-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-69, 및 ≥70 세) 및 등록 연도(1994-1997 1998-2000 및 2001-2007) 를 사용하여 빈도-매칭(matching)시켰다. 연령-매칭된 환자군과 대조군을 선별하기 위해, 무작위 선별 방법이 적용되었다. 그 결과, 대조군은 30 세 미만이거나 40 세 이상이였으며, 환자는 30 대였고, 참가자의 수가 다른 그룹보다 높은 경우 무작위로 제외되었다. 그 결과, 3,789 세트의 환자군 및 대조군이 연구를 위해 선별되었다. 환자군 및 대조군 간의 특징 분포는 카이-제곱 검정을 사용하여 비교하였다. 연구 디자인 및 본 연구는 서울대학교 의학연구윤리심의위원회(Seoul National University institutional review board)(IRB 번호: C-0909-048-295)에 의해 승인되었다.

2) KoBCRAT 에 대한 개인별 위험도 예상

본 발명자들은 유방암 가족력, 초경연령, 폐경 상태, 폐경연령, 임신 경험, 초산연령, 임신 횟수, 모유수유 기간, 경구 피임약의 복용, 호르몬 대체요법, 운동, 체질량지수(BMI), 흡연, 음주 및 유방 검사 횟수를 포함한 유방암과 관련된 다양한 인자를 지속적으로 평가하였다. 정보가 누락된 변수의 경우, 본 발명자들은 모델에 미지의 카테고리를 포함시켰다.

본 발명은 게일 모델의 통계학적 접근법을 사용하였다[Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, et al. (1989) Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81: 1879-1886.]. 모델에 포함된 위험인자는 개인별 매개변수뿐만 아니라 유방암에 대해 알려진 위험인자에 대한 Wald 검사에 의해 선별되었다. 본 연구진은 전진 선별(forward selection), 후진제거(backward elimination) 및 단계적 로지스틱 회귀분석을 포함한 수많은 선별법을 적용하였다. 오즈비(Odds Ratio: OR)는 두 연령 카테고리(＜50 세 및 ≥50 세)에 대해 무조건부 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 계산하였다. 일반적으로 조건부 로지스틱 회귀분석이 matched 데이터세트에 적용되지만, 본 발명자들은 몇 가지 이유로 무조건부 로지스틱 회귀 모델을 사용하였다. 첫째, 체코(Czech) 유방암 위험도 평가 모델, 변형된 게일 모델은 matched 환자-대조군 데이터의 포함에도 불구하고 무조건부 로지스틱 회귀 분석을 사용한다[Novotny J, Pecen L, Petruzelka L, Svobodnik A, Dusek L, et al.(2006) Breast cancer risk assessment in the Czech female population-an adjustment of the original Gail model. Breast Cancer Res Treat 95: 29-35.]. 둘째, 본 발명자들은 호르몬 수용체 상태의 층화 분석을 실시하였고, 피검자의 matching 은 층화 후 중단되었다. 추가로, 본 발명자들은 유방암 발생 위험도 예측을 위한 도구로서 모델에 "미지의 카테고리"를 포함시켰다[Freedman AN, Slattery ML, Ballard-Barbash R, Willis G, Cann BJ, et al. (2009) Colorectal cancer risk prediction tool for white men and women without known susceptibility. J Clin Oncol 27: 686-693.]. 본 발명자들은 조건부 로지스틱 회귀분석 및 무조건부 로지스틱 회귀분석 둘다 수행하였고, 그 결과는 최소한의 차이를 보이며 유사하였다.

개개인의 유방암 발병 확률은 개개인의 상대 위험도, 기저 위험률 및 경쟁 위험에 대한 정보를 조합하여 예상하였다. 유방암 발병률은 국가암등록데이터(Korean National Cancer Registry data)로부터 얻었으며, 총 사망률 및 유방암 특정 사망률은 한국통계청의 원인별 사망 통계(Korean Statistical Information Service. http://www.kosis.kr/)로부터 얻었다. 본 발명자들은 AUC (area under the curve)을 사용하여 모델의 변별 정확성을 측정하였다. 모든 통계 분석은 SAS 소프트웨어(버전 9.1; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) 및 마이크로소프트 엑셀 2007(Microsoft Inc., Redmond, WA, USA)을 사용하여 수행하였다.

3) 위험인자 선정

유방암 발생에 영향을 미치는 위험인자를 선정하기 위한 로지스틱회귀분석은 50 세 미만과 50 세 이상을 분리하여 시행하였다. 이는 우리나라 유방암 연령특이발생률이 50 세를 기점으로 그 이전에는 연령에 따라 증가하지만, 50 세 이후에서는 감소하기 때문에 그 패턴을 반영한 것이었다. 이는 서구에서 널리 사용하는 게일 모델의 경우 연령증가에 따라 지속적으로 증가하는 서양 여성의 연령별특이발생률에 기반하는 것으로서, 서양인과의 한국인 간 유방암 특이발생률 패턴 차이를 게일 모델로는 반영할 수 없다는 점이 큰 차이점이다.

위험인자 변수 중 서울유방암 환자-대조군 연구에서 수집한 변수에 대하여 다변량 로지스틱회귀분석의 변수 선택법을 적용하여 유방암 발생에 영향을 미치는 변수를 선정하였다. 변수 선택법으로는 전진선택법 (forward selection method), 후진선택법 (backward selection method), 단계적 선택법(stepwise selection method)를 모두 적용하였다. 선정된 변수만을 포함하여 다시 다변량 로지스틱회귀분석을 시행하여 최종 위험인자 및 위험인자에 따른 위험도의 크기를 오즈비로 제시하고(공식 2), 상관계수를 이용하여 위험모델을 추정하였다(공식 1).

본 명세서에서 사용하는 "다변량 로지스틱 회귀분석"이란, 종속변수인 발병/비발병과 독립변수인 임상데이터들과의 관계를 분석하여 독립변수를 통한 종속변수의 예측이 가능한 공식을 확립할 수 있도록 하는 통계분석법을 의미한다. 이는 SAS 프로그램 및 무료 소프트웨어인 R-프로그램(www.R-project.org)를 이용하여 시행한다.

본 명세서에서 사용하는 "오즈비"란, 환자-대조군 연구에서 질병이 있을때의 오즈(odds)와 질병이 없을 때의 오즈를 구하여 그 비를 구한 것을 말한다.

선정된 주요 한국인 위험요인들은, 게일 모델에서 사용된 위험요인들과는 다른데, 그 이유는 한국인과 서양인 간의 유방암 발병 요인의 차이, 그 요인의 위험도 간 차이, 또한 한국인과 서양인간 사회 문화환경적 차이에 기인한 것이다.

3) 위험인자가 없는 경우 연령별 기저위험도 계산

2)에서 선정된 위험인자를 하나도 가지고 있지 않는 사람의 연령별 기저위험도(baseline hazard)의 계산은 공식 3 을 기초로 하였다. 이는 유방암 연령특이발생률을 평균적인 위험인자 조합을 가진 사람의 발생률(

)로 두고 여기에 각 위험인자의 조합에 따른 환자군의 연령별 위험요인율 Fi(t))을 적용하여 공식 3 과 같이 계산하였다.

유방암 연령특이발생률(

)은 2009 년 암등록자료 상 5 세 연령 간격별 유방암 발생자료를 이용하였다.

4) 위험인자의 조합에 따른 개인별 암 발생 확률 예측

특정 위험도를 가진 개인에서 일정기간 이내에 유방암이 발생할 확률은 경쟁위험법(competing risk)을 이용하여 계산하였다. 이는 기저위험도, 상대위험도, 유방암 이외의 다른 원인에 의한 사망 확률(S₂(t))을 고려하여 추적 기간에 따라 유방암이 발생할 절대위험도를 계산하는 것으로 α연령의 여성에서 τ년 후 유방암 발생 확률(P)는 공식 4 와 같이 계산하였다.

유방암 이외의 다른 원인에 의한 사망확률(S₂(t))은 통계청에서 발간하는 2009 년 사망통계(36)를 이용하여 공식 5 와 같이 계산하였다.

여기서 h ₂(u)는 5 세 간격 연령별 전체 사망률에서 해당 연령의 연령별 유방암특이사망률을 제외하여 구하였다. 이 식을 이용하여 처음의 연령, 처음의 위험도 크기(joint risk), 50 세의 위험도 크기, 추적기간에 따른 유방암 발생 확률을 산출하였다. 유방암 발생 확률은 30 세∼90 세까지 계산하여 표로 제시하였다.

본 연구에서 적용한 2009 년도 연령별 한국인 유방암 발생률과 2009 년 연령별 전체 사망률 및 유방암 특이 사망률은 표 1 과 같다.

5) KoBCRAT 성능의 평가

KoBCRAT 의 성능과 게일 모델의 성능을 비교하기 위해, 본 연구진은 본래 게일 모델에서와 같은 매개변수 추정량 뿐만 아니라 한국인 발병률 및 사망률 데이터를 사용하여 SeBCS 로부터 3,789 연령-matched 환자-대조군 쌍에 대해 평균 위험도를 계산하고 비교하였다. 본 연구진은 또한 발병 유방암 환자가 참여한 두 가지 대규모 독립적 전향적 한국인 코호트 연구: 네 곳의 농촌 지역으로부터 모집된 공동체 일반인 집단이 참여한 한국 다기관 코호트(Korean Multi-Center Cohort; KMCC) 연구[Yoo KY, Shin HR, Chang SH, Choi BY, Hong YC, et al. (2005) Genomic epidemiology cohorts in Korea: present and the future. Asian Pac J Cancer Prev 6: 238-243.],[ Yoo KY, Shin HR, Chang SH, Lee KS, Park SK, et al. (2002) Korean Multi-center Cancer Cohort Study including a Biological Materials Bank (KMCC-I). Asian Pac J Cancer Prev 3: 85-92.] 및 대도시의 국립암센터(NCC) 암 검진 프로그램으로부터 모집된 피험자가 참여한 NCC 코호트 연구[Shin A, Cho ER, Kim J, Sung J, Park KW, et al. (2009) Factors associated with awareness of infection status among chronic hepatitis B and C carriers in Korea. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18: 1894-1898.]를 사용하여 KoBCRAT 의 타당성을 검사하였다. 새로운 암 환자를 평가하기 위해, 한국중앙암등록본부 및 국가사망진단서 데이터베이스와의 기록 연계를 사용하는 수동적 추적시스템을 채택하였다. 2009 년 12 월 현재, 11,905 명 KMCC 및 9,664 명 NCC 여성 코호트 참가자 가운데 29 명 및 24 명의 유방암 환자가 각각 확정되었다.

6) 성능 평가를 위한 통계 분석

본 발명자들은 KoBCRAT, 게일 모델 및 변형된 게일 모델을 사용하여 유방암 환자군-대조군 세트에서 90 세까지의 5 년 및 평생 유방암 위험도의 평균 및 표준편차를 계산하고 T-검정에 의해 각 모델로부터의 환자와 대조군 간의 평균값의 차이를 비교하였다.

KMCC 및 NCC 코호트에서, 본 연구진은 유방암 환자의 예측된 수 및 관찰된 수를 전체적으로 비교하였다. 예측된 유방암 환자 수는 KoBCRAT 의해 계산된 각 사람마다의 개인별 절대 위험도를 더하여 계산하고 카이-제곱 검정을 사용하여 비교하였다. 예측된 환자 수 대 관찰된 환자 수의 비(E/O 및) 및 이의 95％ CI(신뢰구간)는 다음 공식 6 을 사용하여 계산하였다:

모든 통계 분석은 SAS 소프트웨어(버전 9.1; SAS Institute Inc)를 사용하여 수행하였다.

실시예 2: 여성 유방암 발명 위험도 및 확률 예측방법 도출

본 발명의 유방암 발명 위험도 및 확률 예측방법의 각 단계를 하기에서 구체적으로 설명한다. 먼적 각 단계의 의미를 개략적으로 설명하면 다음과 같다:

1 단계-4 단계: 위험요인 조합(경우의 수)에 따른 개별적 계산

5 단계-7 단계: 연령군별 계산

8 단계: 경쟁적 위험법 (Competing risk) 에 의한 유방암의 절대위험도(대상자의 내원 연령, 추적관찰 기간, 내원당시의 Joint Risk 와 50 세때의 Joint Risk 에 따른 유방암 발생확률) 의 산출

1 단계: 한국인 주요 위험요인의 선정을 통한 한국형 유방암 위험요인의 로지스틱회귀 모델 개발

한국인의 유방암 발생률은 50 세 전까지 급격하게 증가하다가 50 세를 기점으로 감소되는 단봉형 형태이므로 연령을 50 세 이전과 50 세 이상으로 구분하여 각각의 유방암 위험(odds ratio)을 산출하는 것이 필요하다.

전체 8000 여명의 자료원을 근거로 두 연령 집단으로 나누어 두 자료를 만들었다. 그 다음 각 자료원에서 유방암과 관련된 위험요인을 나열하고 각 위험요인에 대한 로지스틱회귀분석에 의해 해당 위험요인이 통계적으로 유의한 위험요인인지 아닌지를 확인하였다(통계적 확률에 의한 위험요인 선정). 통계적 확률에 의해 선정되지 않은 요인일지라도 유방암에 매우 중요한 위험요인으로 알려진 것은 의학적 타당성에 근거하여 위험요인으로 추가 선별하였다.

선별된 모든 위험요인을 모두 포함하여 로짓회귀모델을 만들고 그 모델의 적합성 확인과, 각 변수를 하나씩 빼거나 더하거나 하는 과정을 통해 통계적으로 그리고 생물학적으로 가장 적합한 모델을 만들었다.

최종 모델에서 산출된 두 개의 공식을 [수학식 1]과 [수학식 2]로 표현하였고, [수학식]과 [수학식 2]는 앞서 설명한 공식 1 의 형태로 표현할 수 있다.

최종 모델의 결과로, 한국인 유방암 주요 위험요인들과 각각의 유방암 위험(OR)은 하기 표 2 및 3 과 같다.

2 단계: 각 개인의 위험요인 조합에 따라, 2 개의 공식을 이용하여 개인의 Log(OR), 즉 L1 (50 세미만의 LogOR 값)과 L2 (50 세이상의 LogOR 값)를 계산하는 단계

앞서 설명한 바와 같이, 50 세를 전후로 2 개의 모델 (모델 1= 50 세 이전에 대한 모델, 모델 2=50 세 이상에 대한 모델)을 만들었는데, 그 모델은 아래와 같은 공식 1 과 같은 형태이다. 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

공식 1a: 위험요인이 하나 밖에 없는 경우는 다음과 같이 표현된다.

공식 1b: 위험요인이 여러 개인 경우는 다음과 같다.

= α+ β₁X₁ + β_sX_s + β_dX_d + --- β_nX_n 로 표현될 수 있음

2 개 모델(50 세 미만과 50 세 이상) 각각에 대해, 위험요인 조합에 따라 하기 [수학식 1]과 [수학식 2]를 이용하여 50 세 이전의 Logit(P_i) = L1 값과 50 세 이상의 Log it(P_i)=L2 값을 계산한다.

[수학식 1]

(상기에서, 가족력: 1 도 친척(부모, 형제자매, 자녀) 중 유방암 환자가 있으면=1, 없으면=0

초경 연령 1: 13 세 미만에서의 초경=1, 13 세 이후의 초경= 0

초경 연령 2: 13-16 세의 초경=1, 기타 연령의 초경=0

폐경 여부: 폐경전=1, 폐경 후= 0

출산 여부: 만삭출산을 한 적이 없으면=1, 있으면=0 (여기서 만삭출산은 32 주 이상 태아를 출산한 경우로 제한함. 사산이나 유산만 경험하였거나 31 주 이하의 태아를 출산한 경우는 만삭출산이 없음으로 함=0)

첫 만삭출산 연령 1: 24-30 세 사이에 첫 만삭출산을 경험한 경우 =1, 기타 모든 경우 (만삭출산 하지 않았거나 다른 연령에서 첫 만삭출산을 경험한 경우)=0

첫 출산 연령 2: 31 세 이상 나이에서 첫 만삭출산을 경험한 경우 =1, 기타 모든 경우 (만삭출산 하지 않았거나 다른 연령에서 첫 만삭출산을 경험한 경우)=0

수유여부: 모유수유를 하지 않은 경우=1, 수유경험 있는 경우=0

수유연령: 모유수유기간이 6 개월 이하인 경우=1, 6 개월을 초과하여 수유를 하였거나 혹은 수유 경험 없음=0

피임약 여부: 피임약 쓴 적 있음=1, 없음=0

운동여부: 중등도이상의 운동을 1 주일에 1 번도 하지 않음=1, 최소한 주당 1 회 시행=0)

[수학식 2]

(상기에서, 가족력: 1 도 친척(부모, 형제자매, 자녀) 중 유방암 환자가 있으면 1, 없으면 0

초경 연령 1: 13 세 미만에서의 초경=1, 13 세 이후의 초경= 0

초경 연령 2: 13-16 세의 초경=1, 기타 연령의 초경=0

폐경 여부: 현재 폐경이 되지 않은 상태면 1; 폐경이 된 상태면 0

폐경 연령 1: 45-49 세에 폐경이 된 경우이면 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0

폐경 연령 2: 50-54 세에 폐경이 된 경우이면 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0

폐경 연령 3: 55 세 이상 연령에서 폐경된 경우 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0

임신 여부: 한번도 임신한 적이 없는 경우 1; 임신 경험 있는 경우 0

체질량지수(BMI) 1: BMI 가 25∼29.9 이면=1, 25 미만 또는 30 이상이면=0

BMI = 체중(kg)/키(m)2

체질량지수(BMI) 1: BMI 가 25-29 인 경우 1, 기타 수치인 경우 0

체질량지수(BMI) 2: BMI 가 30 이상이면 1, 기타 수치인 경우 0

피임약 여부: 피임약 쓴 적 있음=1, 없음=0

운동여부: 중등도이상의 운동을 1 주일에 1 번도 하지 않음=1, 최소한 주당 1 회 시행=0)

3 단계: 개인의 각 위험요인 조합에 따른 Joint Risk 를 산출하는 단계

하기 [수학식 3]에 의하여, 50 세 미만과 50 세 이상의 경우, 각 개인의 위험요인의 조합에 따른 각각의 Joint Risk 를 산출한다.

[수학식 3]

(상기에서, [수학식 1]에서의 α=-1.27; [수학식 2]에서의 α=-0.6729임)

이 단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

어떤 위험요인들을 가진 경우,

Logit (Pi) = α + β₁X₁ + β_sX_s + β_dX_d + --- β_nX_n 이다. 그러나 각 위험요인들이 유방암 위험을 높이지 않는 상태일지라도 (표 1 및 2 에서 OR=1 이 되는 각 위험요인의 상태), 유방암 위험은 어느 정도 있는데[기저 유방암 위험(baseline breast cancer risk), Logit(baseline breast cancer risk) = Logit (P₀) = (α)], 각 개인의 유방암일 확률 (P)는 최소한 위험요인들을 하나도 가지지 않는 상태(즉, 좀더 정확히 설명하면 각 위험요인들이 각각 모두 유방암 위험을 높이지 않는, OR=1 인 상태)에서 저절로 유방암일 수 있는 확률 (P₀) 를 빼 주어야 한다.

Logit (Pi) - Logit (P₀) = (α + β₁X₁ + β_sX_s + β_dX_d + --- β_nX_n) - (α)

그러나 우리는 앞선 2 단계에서, logit (Pi) 값 (L 값 = α + β₁X₁ + β_sX_s + β_dX_d + --- β_nX_n ) 을 이미 계산하였으므로, 아래와 같이 변환할 수 있다.

Logit (Pi) - Logit (P₀) = (L) - (α)

위 수식은 아래와 같이 다시 계산된다.

Log [Pi/(1-Pi)] - Log [P₀/(1-P₀)] = Log [Pi*(1-P₀)/(1-Pi)*P₀] = (L) - (α)

양변에 exponential 을 취하면,

[Pi * (1- P₀) / (1- Pi) * P₀] = exp (L - α) = exp(L) / exp(α)이다.

상기 수식에서 [Pi * (1- P₀) / (1- Pi) * P₀] = ORi 로 표기된다. ORi 는 모든 위험요인들의 Odds ratio (Table 1 의 OR) 값의 곱과 동일하다. ORi 는 해당 위험요인의 parameter estimator, 즉 공식 1a 및 공식 1b 의 β 각 위험요인들의 odds ratio 의 곱, 즉 복합위험도인 위험요인? 조합(Joint Risk)와 동일하다.

4 단계: 개인이 다른 위험요인들을 가지고 있을 때 각 위험요인들을 동시에 가지고 있을 확률 ( f _i 값 = 위험요인 조합의 확률)을 연령군별(t) 로 산출하여 f _i (t) 값을 계산

상기 수학식 1 과 2 에서 선정된 위험요인들을 이용하여 '개인의 위험요인 조합에 따른 연령별 예측유병률 pi(t) '에 따른 위험요인분율 fi ( t )을 하기 수학식 4 를 이용해 5 계산한다.

[수학식 4]

(상기에서 t는 연령군으로, 25-29세, 30-34세, 35-39세, 40-44세, 45-49세.....90세 이상을 나타냄; ρi(t) 값은 연령군별 개인의 위험요인 조합의 예측유병률)

상기 수학식 4 는 다음과 같은 예로서 계산하는 방식을 설명한다.

각 개인의 위험인자 조합에 따라 질병이 있는 사람들의 개인의 위험요인 조합에 따른 연령별 예측유병률 을 계산하는 것이다. 이 때 전체 집단 중 환자에서 각 위험요인의 분율을 계산하고 각 위험요인의 분율을 곱하여 예측분율을 계산하는데, 이를 5 세 군별로 나누어 계산한다.

4 단계에서는 하기 수학식 5 중 h1*(t)와 Σ 표시를 제외한 뒤쪽의 공식인 'pi(t) / ri(t)'에 대해 먼저 계산한다.

[수학식 5]

상기 [수학식 4]는 다음과 같이 표현될 수 있다.

[수학식 4']

각 위험요인 조합에 따른 개개인의 ρi 값은 아래와 같이 산출한다. 가족력과 운동여부, 두 개의 위험요인이 주요 위험요인으로 선정되었을 때를 예로 들어 설명하기로 한다. 먼저, 유방암이 없는 정상인 집단(대조군)에서, 가족력이 있는 경우의 분율이 40％ 일 때, 가족력이 없는 경우의 분율은 60％일 것이다. 대조군에서 운동을 하는 경우가 30％일 경우 운동하지 않는 경우는 70％일 것이다.

- 두 개의 위험요인만 있을 경우,

각 개인의 위험요인 조합의 경우의 수는 아래와 같이 네 경우이며, 위험요인 조합의 확률 (2 개의위험요인을 동시에 가지고 있을 확률) 은 아래와 같이 계산된다.

가족력 있다 - 운동한다 F_i = 0.4 x 0.3

가족력 없다 - 운동하지 않는다 F_i = 0.6 x 0.7.

가족력 없다 - 운동한다 F_i = 0.6 x 0.3

가족력 있다 - 운동하지 않는다 F_i = 0.4 x 0.7

- 위에서 설명한 방법으로 연령군별로 대조군을 나누어 각각의 자료를 만든 다음, 각 연령군별로 각 ρi(t) 값 (위험요인 조합의 확률)을 계산하였다.

이 때 연령군이란 다음을 의미한다. 50 세 미만의 경우는, ＜30, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49 세군, 모두 5 개의 연령군으로 나눌 수 있다. 50 세 이상의 경우는, 50-54 세, 55-59 세, 60-64, 65-69, 70+ 군으로 모두 5 개의 연령군으로 나눌 수 있다.

대조군 전체를 각 연령군별로 분류하고 모두 14 개의 데이터로 분류하고, 각 연령군별 데이터에서 인구집단의 각 위험요인이 있을 분율과 없을 분율을 산출한다. 각 위험요인의 분율은, 위에서 예제로 보여준 ρ i(t) 값 계산 방식에 따라 계산한다. 결과적으로 50 세 미만의 위험요인 조합에 따라서는 5 개의 ρ i(t) 값이, 50 세 이상의 위험요인 조합에 따라서는 9 개의 ρ i(t) 값이 산출된다.

다음으로 상기 [수학식 4']과 같이 위험요인 조합의 확률 f _i (t) 값을 산출하기 위해 개개인의 ρi 값을 JR 값으로 나누어 준다.

[수학식 4']

5 단계: 개별적 위험요인 조합별, 연령별 f _i (t) 값을, 연령군 내에서 합(summation) 하여 예측-F 값 ( Fi(t) 값 )을 산출하는 단계

4 단계까지는 개인별로 각자의 L, JR, F 값을 산출하였으나 5 단계부터는 각 연령군별(t)로 값을 계산한다.

5 단계에서는 [수학식 5]의

중 뒷 쪽 부분인

계산을 목적으로 한다. 여기에서 t 는 각 연령군을 의미한다. 4 단계에서 계산한 fi(t) 를 해당 연령군에서 모두 합하여 한 연령군에서 한 개의 예측 F 값 (Fi(t)) 을 산출한다. 즉, 50 세 미만인 경우 연령별 fi(t) 값을 더하여 예측 Fi(t) 값, 즉 F _30-34, F _35-39, F _40-44, F _45-49 를 산출한다. 50 세 이상인 경우 연령별 fi(t) 값을 더하여 예측 Fi(t) 값,즉 F _50-54, F _55-59, F _60-64, F _65-69 F ₇₀₊, 를 산출한다. 각 연령군별 예측 F 값 (Fi(t)) 는 하기 표 3 에 나타내었다.

6 단계: 유방암 발생에 대한 기저위험도(baseline hazard) 산출하는 단계

6 단계는 [수학식 5]와 수학식 5 의 변형인 [수학식 6]을 이용하여 기저위험도(h₁(t))를 계산한다.

[수학식 5]

[수학식 6]

(상기에서, h₁(t) 은 유방암의 연령별 기저위험도이고,

= 평균적인 위험인자 조합을 가진 사람의 유방암 발생률로, 하기 표 4 에서의 유방암 발생률과 같다.)

연령군별(t) 유방암 발생률

과 예측 F 값 (Fi(t)) 표 4 에 나타내었다. 기저위험도(Baseline hazard) h₁(t) 는 [수학식 6] 맨 뒷 부분과 같이 각 연령군별(t) 유방암 발생률

을 연령군별 예측 F 값 (Fi(t))에 곱하여 산출하였다(표 4).

7 단계: 유방암 발생확률을 Competing risk 에 따라 산출하기 위해 부가적 수치인

와 h ₂ 의 산출 단계

연령군별(t) 유방암 발생률

을 이용하여 '연령에 따른 유방암 발생률의 상대위험도 RI(t)를 계산한다. 연령에 따른 상대위험도

는 50 세 미만의 경우와 50 세 이상의 경우에서 각각 계산하는데, 50 세 미만의 경우는 30-34, 35-39, 40-44, 45-49 세군의 유방암 발생률을 상대적 발생률을 25-29 세 연령군의 유방암 발생률로 나누어 계산하고 (25-29 세 연령군의 유방암 발생률을 Reference 로 하여 연령에 따른 발생률의 상대위험도

를 계산함), 50 세 이상의 경우는 50-54 세 유방암 발생률을 다른 연령군에서의 발생률에서 나누어 baseline age (기저연령)에 대한 각 연령 발생률의 비 (relative incidence)

를 계산한다(표 3). 이 때 70 세 이상 군에서는 70+ 에서 계산한 F 값을 동일하게 사용한다.

50 세 미만인 경우 25-29 세 여성의 유방암 발생률인 10 만명당 7.9 에 비교하여 각 연령별 상대 위험도

를 산출하였다 (50 세 이상인 경우는 유방암에 대한 주요 위험요인도 달라지기 때문에 50-54 세 여성의 유방암 발생률인 10 만명당 124.3 에 비교하여 각 연령별 상대 위험도 를 산출하였다).

연령군별(t) 유방암외 원인으로 사망할 확률 h₂ 는 유방암제외 사망률로서, [h₂ = 전체 사망률 - 유방암 사망률]로 계산하였다(표 4).

8 단계: 경쟁적 위험법(Competing risk)에 의한 유방암의 절대위험도 (대상자의 내원 연령, 추적관찰 기간, 내원당시의 Joint Risk 와 50 세때의 Joint Risk 에 따른 유방암 발생확률) 의 산출 단계

특정 위험도를 가진 개인에서 일정기간 이내에 유방암이 발생할 확률은 Gail 이 제시한 경쟁위험법(competing risk)을 이용하여 계산한다. 이는 기저위험도 h₁(t), 개인의 상대위험도 r(t), 유방암 이외의 다른 원인에 의한 사망 확률 (h₂(t)) 을 고려하여 추적 기간에 따라 유방암이 발생할 절대위험도를 계산한다.

절대위험도 P 는 하기 [수학식 7]과 같이, α연령의 여성에서 τ년 후 유방암 발생 확률, P 로 계산된다.

다음으로, 하기 수학식 7 을 이용하여 위험인자 조합(Joint risk)에 따른 개인별 여성 유방암 발생률을 산출하였다.

[수학식 7]

(상기에서 r(t)는 개인의 위험인자 조합에 따른 유방암 상대위험도 (Joint Risk, JR)와 각 연령별 유방암발생 상대위험도

의 곱'을 의미하며 (수학식 8), h₂(u)는 유방암 제외 사망률을 의미함).

[수학식 8]

여기서,

는 50 세 미만과 50 세 이상에 따라 다른

을 사용하는데, 50 세 미만의 경우의

= 30 세 미만에서의 유방암 발생률에 대한 각 연령군별 상대적 유방암 발생률을 의미하며, 50 세 이상의 경우는 50-54 세 유방암 발생률에 대한 각 연령군별 상대적 유방암 발생률을 의미한다.

[수학식 9]

[수학식 9]

여기서, JR0 와 JR1 은 추적관찰 시작 시점에서의 상대적 발생률을 고려한 복합위험도인데, JR = 개인의 위험요인 조합에 따른 Joint Risk ([수학식 3])을 이용하여 계산한 바 있다.

[수학식 3]

50 세 미만에서의 JR0 와 50 세 이상에서의 JR1 값은 개인의 위험인자 조합에 따른 유방암 복합위험도 (JR) 을 내원 연령(추적관찰을 시작하고자 하는 연령)에서의

값을 나누어 사용하는데, 50 세 미만의 경우는 50 세 미만에서의 복합위험도 (JR)을 내원연령에서의

로 나누어 JR0 를 계산하고, 50 세 이상인 경우는 50 세 이상에서의 JR 에 내원연령에서의 해당 를 곱하여 계산한다.

상기 [수학식 7]을 구체적으로 나타내면 다음과 같다.

1)

이므로

로 변환되는데,

뒷 쪽부분이 (-)(-) 값을 가지므로 양의 부호로 변환된다.

2)

그러므로 [수학식 7]은 다음과 같이 변환된다.

개인의 상대위험도 r(t)는 50 세 이전과 이후로 나누어 계산하여 2 개의 r(t)를 산출하는데 [수학식 8, 9]를 이용하여 산출한다.

만약 30 세에 내원한 경우이면서 JR=5 인 경우는 30 세의 상대적 발생률 비

가 3.443038 이므로

이다. 이 대상자의 위험요인 조합에 따른 50 세 때의 JR=15 인 경우는 JR1=15 로 산출된다. 이 대상자가 30 살 내원하여 20 년 추적관찰을 한다면, 실제로는 49 세 말까지 추적 관찰하는 하는 셈이 되며, 그럴 경우 JR1 의 값은 계산에 이용되지 않는다. 만약 이 대상자를 30 년 추적 관찰한다면, 59 세 말까지 추적 관찰하는 셈인데 이때는 50 세때의 JR 값(15)를

로 나누게 되므로 JR1=JR(50 세이상) 과 동일하게 된다. 이 대상자를 40 년 추적 관찰할 지라도 30 세+50 세 이전에 20 년 (49 세까지) + 50 세 이후에 20 년 (69 세까지)의 유방암위험을 누적적으로 더하여 유방암 위험을 산출하는데, 이는 30 세때 추적을 시작하여 50 세이상에서 유방암 위험도 추정 모형이 달라지게 되므로, 50 세 이상에서 다시 재추적을 시작하는 의미로 실제 이 대상자의 추적시작시점은 2 개가 되며, 따라서 30 세에서의 JR0 값과 50-54 세의 JR1 값을 이용하게 된다.

만약 50 세에 내원한 경우이면서 JR=15 라면, 이 대상자는 50-54 세부터 추적관찰이 시작되게 되므로 50 세 이전의 JR, r(t) 값은 이 대상자의 유방암 위험을 산출할 때 이용되지 않는다. 따라서 50 세 이상의 JR0=0 으로 환산하여 계산하도록 하고, 시작 시점에서의

이므로 JR1=15 로 계산된다.

55 세에 내원하여 JR(50 세이상)=15 일 경우는 JR0=0 이고

= 15/0.847949 로 계산된다.

[수학식 7]의 해석과 간단화에 대해 설명하면 다음과 같다.

[수학식 7]의 가장 뒷 공식은 시간에 따라 2 번의 적분이 필요한 부분이므로 이 부분을 먼저 정리하여 exp{-EQ + Death}dt 로 정리한다.

h₂(u))du 는 유방 암이외의 사망률을 이용하여 시작연령 a 에서부터 추적관찰 시간 t 까지 적분을 시행하는 것이므로, 사망률은 0 으로부터 시작하므로 0 을 기반으로 하고 각 연령에 따라 누적적 사망률(유방암제외사망률)을 산출한다.

예를 들어 30 세 내원 연령을 가진 대상자가 20 년 추적 관찰하는 경우 (49 세까지 추적 관찰하는 경우)의 유방암제외 사망률은

((I＜30)*51.80/100000) +((30＜=I＜35)*59.60/100000)

+((35＜=I＜40)*67.80/100000) +((40＜=I＜45)*85.70/100000)

+((45＜=I＜50)*121.60/100000) 의 값을 가지게 된다.

를 정리하여 baseline hazard 의 적분 값

과 개인 joint risk 를 연령별 발생률의 비로 나눈 값인 r(t) 들의 적분값

을 계산한다.

[수학식 7]

[수학식 7]의 의미는 하기 [수학식 12]와 같이 표현될 수 있다.

[수학식 12]

P=0 으로부터 시작하여 각 대상자의 시작 연령부터 각 대상자가 추적 관찰하고자 하는 시간 (연령)까지 적분을 시행한다. 이 의미는, 대상자의 유방암의 기저위험도(baseline hazard) 값에 자신의 위험요인 조합에 따른 연령의 증가에 따른 발생률의 상대적 값을 보정한 joint risk 를 곱하여 최대 확률을 산출하고, 그 확률을 다시 그 연령까지 살아 있을 확률로 보정해주고 (해당 연령까지 사망자는 제외함), 그러나 유방암 이외의 질병으로 사망한 사람까지 유방암 사망에 포함하면 안되기 때문에, 유방암 이외의 질병으로 사망한 경우는 다시 포함하여 계산한 것이다.

실시예 3: 결과

3,789 명 환자군과 3,789 명 대조군의 평균 연령은 49.0±9.47 세였다. 유방암의 위험인자로서의 동일 변수는 각각의 전진 선별, 후진 제거 및 단계적 회귀분석이 적용된 경우에 모델에 포함되었다. 위험인자와 이의 수준 및 대응 OR 은 표 2 및 3 에 기재되어 있다. 50 세 미만의 여성의 경우, 직계가족의 유방암 가족력, 초경연령, 폐경 상태, 초산연령, 모유수유 기간, 경구 피임약의 복용 및 운동이 포함된다. 50 세 이상의 여성에서의 마지막 모델에는 직계가족의 유방암 가족력, 초경연령, 폐경연령, 임신 경험, BMI, 경구 피임약의 복용 및 운동이 포함된다.

그리고 기저위험도(Baseline hazard) (h₁(t)), 상대위험도 (r(t)), 유방암 이외의 다른 원인에 의한 사망 확률(S₂(t))을 고려하여 추적 기간에 따라 α연령의 여성에서 τ년 후 유방암 발생 확률(P)을 계산하여 표 5 를 만들었다. 하기 표 5 의 Joint risk at starting age 항목 하단의 소수점 단위로 나타난 숫자들이 유방암 발생 확률(P)이다.

표 5 는 다양한 초기 상대 위험도, 50 세에서의 상대 위험도, 초기 연령 및 추적 기간에 따른 추정된 절대 위험도를 보여주고 있다. 위험도 예상 간격이 50 세를 초과하면, 초기 상대 위험도 및 50 세의 연령에서의 상대 위험도가 적용되었다. 30 세 및 50 세에서 최고치 위험도를 갖는 30 세 여성은 최저 위험도를 갖는 여성에 비해서 30 년 후에 22 배 높은 위험도를 보였으며 90 세에는 26 배 높은 위험도를 보였다. 90 세까지의 평생 유방암 위험도의 최대값은 30 세 여성에서 57.2％였으며 50 세 여성에서 44.4％였다. KoBCRAT 의 AUC 에 의해 측정된 변별력은 50 세 미만의 여성의 경우 0.63(95％ CI, 0.61-0.65)이고 50 세 이상 여성의 경우 0.65(95％ CI, 0.61-0.68)였다.

실시예 4: 실제 이용방법 예시

1) 개인이 내원하였을 당시의 연령을 확인하여 50 세 미만과 50 세 이상으로 나눈다.

2) 50 세 미만인 경우 표 3 의 OR (1)에 따라 50 세 미만의 위험인자의 조합(joint risk )과 OR (2)에 따라 50 세 이상의 위험인자의 조합(joint risk)을 산출한다. 50 세 이상의 여성이 내원한 경우 OR (2)에 따라 50 세 이상의 위험인자의 조합(joint risk)을 산출하며, 각 위험인자의 조합(joint risk) 는 각 위험요인 별 OR 값의 곱으로 계산한다.

예를 들어, 30 세 여성이 유방암 가족력이 없으면서, 12 세 초경하였고, 폐경 전이며, 출산, 수유, 피임약 경험이 없으면서 BMI=23 이고 운동을 규칙적으로 하지 않은 경우라면,

50 세 미만의 joint risk = 1 * 1.87 * 1.74 * 1.08 * 0.93 * 1 * 1.33 = 4.3 ≒ 4

50 세 이상의 joint risk = 1 * 2.4 * 2.5 * 1.88 * 1 * 1 * 1.85 = 20.9 ≒ 21

를 나타낸다.

3) 추적 관찰 기간에 따른 유방암 발생 확률을 표 5 에서 찾는다.

내원할 당시의 여성 나이는 Starting age 칸을 참조하고, 10 년, 20 년, 30 년, 40 년, 50 년, 60 년을 추적 관찰할 경우를 가상해 보자. 50 세 미만인 경우 50 세 미만의 joint risk (joint risk at starting age)와 50 세 이상의 joint risk (joint risk at age 50)를 이용하여 유방암 발생 확률을 표 5 에서 찾는다.

표 5 에서 제시된 joint risk 에 따라 표 5 의 확률을 바로 이용한다.

예를 들어, 30 세 여성이 내원하였고 50 세 미만의 joint risk=5, 50 세때 joint risk=50 인 경우의 유방암 발병 위험도 및 확률 예측은 다음과 같다:

- 40 세 때의 유방암 발생 확률은 0.96％ (stating age=30, FU year=10, Joint risk at starting age=5 의 확률)

- 50 세 때는 8.39％ (stating age=30, FU year=20, Joint risk at starting age=5 의 확률)

- 60 세 때는 20.57％ (stating age=30, FU year=30, Joint risk at starting age=5 의 확률, 60 세가 되면 50 세 이상 연령에서의 joint risk 값이 생기므로 joint risk at age 50=50)로 관찰됨.

다른 예로, 만약 30 세 여성이 joint risk=4 ＆ 50 세 joint risk=14 로 계산되었다면 유방암 발병 위험도 및 확률 예측은 다음과 같다:

- 40 세 때의 유방암 발생 확률 0.96％ (Joint risk at starting age=5 의 확률)과 0.38％ (Joint risk at starting age=2 의 확률)을 이용하여 아래와 같이 계산함.

0.38 + (0.96-0.38)/3 * 2 = 0.77％

- 50 세 때의 유방암 발생 확률은 위의 방법과 같이 계산함.

3.45 + (8.39-3.45)/3 * 2

- 60 세 때는 joint risk at 50 = 14 이므로 joint risk at 50 =10 일 때 위와 같은 방식으로 한번 계산하고 (6.99 + (10.99-6.99) /3 *2 = A％), joint risk at 50 =20 일 때 위와 같은 방식으로 한번 계산한 다음 (8.85 + (13.5-8.85) /3 *2 = B％), JR=10 과 20 사이에 위치하는 이 대상자의 JR at 50=14 의 위치를 고려하여 다시 한번 아래와 같이 계산하면 최종 이 여성의 확률인 C％를 얻을 수 있음.

A + (B-A)/10*4 = C ％

비교예: 게일 모델과의 비교분석

본 발명에 따른 3,789 명 환자와 3,789 명 대조군에서의 KoBCRAT 와 비교한 게일 모델의 성능은 하기 표 6 에 제시되어 있다. 본 발명자들은 변형된 게일 모델과 한국인 발병률 및 사망률 데이터 및 본래 게일 모델로부터의 매개변수 추정량을 사용하여 5 년 및 평생 위험도를 계산하였을 때, 5 년 위험도는 대조군이 환자군보다 유의적으로 높았다(5 년 위험도: 환자의 경우 0.422 및 대조군의 경우 0.450, p= 0.017). KoBCRAT 를 사용하였을 때, 5 년 및 평생 위험도 스코어는 환자군이 대조군보다 유의적으로 높았으며 이는 우수한 성능을 나타낸다(5 년 위험도, 대조군의 경우 0.48％ 및 환자군의 경우 0.40％, p ＜0.001; 평생 위험도, 대조군의 경우 3.00％ 및 환자군의 경우 2.61％, p ＜0.001).

도 1 은 세 모델에서 연령에 따른 기저 유방암 위험도 및 5 년 추적을 보여준다: 본래 게일 모델(미국의 사망률 및 발병률 데이터와 게일 매개변수 추정량을 사용), 변형된 게일 모델(한국인 사망률 및 발병률 데이터와 게일 매개변수 추정량을 사용) 및 KoBCRAT. 본래 게일 모델과 KoBCRAT 모델 간에는 기저 위험도의 현저한 차이가 있었다. 본래 게일 모델에서의 기저 위험도는 80-85 세까지 증가하였고 60 세 후에 연령-특이적 유방암 발병률보다 훨씬 높은 반면에, KoBCRAT 에 따른 위험도는 45-49 세까지 증가하였고 그 이후에는 감소하였는데, 이는 한국에서의 연령-특이적 유방암 발생 경향을 반영한다. 변형된 게일 모델은 위험도가 본래 게일 모델에서보다는 훨씬 낮았지만 80-85 세까지 기저 위험도 증가를 나타냈으며, 이는 한국에서의 낮은 유방암 발병률 및 사망률을 반영한다.

본 발명자들은 KMCC 및 NCC 코호트의 두 한국 코호트 연구를 사용하여 KoBCRAT 모델의 타당성을 검사하였다(표 7). 전체 E/O 비는 KMCC 에서 0.97(95％ CI, 0.67-1.40)이고 NCC 코호트에서 0.96 (95％ CI, 0.70-1.37)이었다. 카이-제곱 검정에 의해 얻어진 예측된 환자군 수와 관찰된 환자군 수의 p-값은 유의적이지 않았으며 우수한 모델 보정(model calibration)을 보여준다(KMCC, p=0.880; NCC, p=0.878). AUC 에 의해 측정된 변별력은 KMCC 여성 참가자에서 0.61(95％ CI, 0.49-0.72)이였고 NCC 코호트의 여성 참가자에서 0.89(95％ CI, 0.85-0.93)였다.

본 발명자들은 상기와 같이 KoBCRAT 를 확립하였다. KoBCRAT 에서의 유방암에 대한 위험인자는 50 세 미만 및 50 세 이상의 연령 카테고리에 따라서 선별하였다. 이러한 위험인자는 50 세 미만 여성의 경우 직계가족의 유방암 가족력, 초경연령, 폐경 상태, 초산연령, 모유수유 기간, 경구 피임약의 복용 및 운동이었다. 50 세 이상의 여성의 경우 위험인자는 직계가족의 유방암 가족력, 초경연령, 폐경연령, 임신 경험, BMI, 경구 피임약의 복용 및 운동이였다. 게일 모델은 한국인의 경우 유방암 환자군과 비교해 비-환자군의 위험도를 과대예측한 반면에, KoBCRAT 는우수한 성능을 보여주었다. KoBCRAT 에 의해 측정된 추정된 유방암 발병 환자의 수는 두 독립적 코호트에서의 관찰된 수와 잘 일치하였으며, 우수한 타당성을 보여준다.

게일 모델은 모든 연령 그룹 전반에 걸쳐 동일한 위험인자를 선별하지만, 위험도는 두 연령 범위, 50 세 미만 및 50 세 이상에 대해 개별적으로 계산되었다. KoBCRAT 에서 본 발명자들은 두 가지 이유에서 50 세에서 연령 절사점(cut-off point)를 설정하였다. 첫째, 한국에서의 연령-특이적 유방암률은 서구인 집단에서와 다르다. 한국에서 연령-특이적 유방암 발병률은 49.9 세까지 증가하고, 50 세 후에 연령-특이적 발병률은 감소한다. 모델 핏팅(model fitting)을 위해, 본 연구진은 환자의 연령을 토대로 50 세 미만 및 50 세 이상의 두 가지 모델을 확립하였다. 한국 여성에서 연령-특이적 발병률은 연령 및 코호트 효과로 인한 것이다. 이러한 연령-특이적 패턴은 연령이 증가함에 따라 연령-특이적 발병률이 증가하는 서구국가에서의 패턴과는 상이한 것으로 거의 20 년 동안 지속되었다. 둘째, 한국 여성에서 폐경기의 평균연령 및 중간연령은 45 세 내지 49 세였으며, 이는 유방암 발생이 최고치인 연령과 동일하였다. 폐경은 한국에서 중요한 위험인자이다. 폐경은 유방암에서 보호효과를 갖는 반면에, BMI 와 같은 위험인자는 여성의 폐경 상태에 따라서 상이한 위험도 패턴을 나타냈다. 따라서 본 발명자들은 두 연령 그룹, 50 세 미만 및 50 세 이상에 대해 개별적으로 위험인자를 추정하였다. 또한 본 연구진은 연령에 따라서 개별적으로 위험도를 계산하였다.

게일 모델은 미국의 여성 집단에서 매우 효과적이다. 본래 게일 모델의 변형인 게일 2 모델[Costantino JP, Gail MH, Pee D, Anderson S, Redmond CK, et al. (1999) Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 91: 1541-1548.]을 토대로, 유방암예방실험(Breast Cancer Prevention Trial)은 고위험 여성에서 타목시펜 복용 후 유방암이 감소되었음을 입증하였다[Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, et al. (1998) Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90: 1371-1388.]. 그러나, 게일 모델이 다른 국가에서도 매우 효과적인지는 불확실하다. 이러한 불일치에 대한 주된 이유는 다양한 기저 위험도 및 주요 위험인자의 차이를 초래하는 인종 간의 유방암 발생율의 상당한 차이에 있다. 한국에서의 연령 특이적 유방암 발병률은 45 세 내지 49 세에서 최고치에 이르며 그 이후에는 감소하는 반면에, 미국에서의 연령 특이적 유방암 발병률은 증가속도가 50 세 전과 후가 다소 상이하지만 연령에 따라 지속적으로 증가한다. 유방암 발병률은 한국보다 미국에서 거의 2 배 이상 높았다(각각 76.0 및 39.6/100,000).

한국에서 최근 수십년 동안 유방암 발병이 빠르게 증가하고 있다는 점을 고려하면, 한국 여성 집단을 표적으로 하는 유방암 모델의 개발이 필요하다. 본 발명자들은 유방암 위험도 측정 도구를 개발하였으며 두 가지 코호트를 사용하여 타당성 검사를 실시하였다. KoBCRAT 는 특히 도시지역에 거주하거나 에스트로겐 수용체-양성 종양을 갖는 여성에 대해 우수한 보정(calibration) 및 중간 정도의 변별력을 나타냈다.

Claims (4)

1. (a) 임상 정보를 알고 있는 인간 여성으로부터 유방암 위험도(를 예측하는 데 필요한 정보를 수집하는 단계; 및
   (b) 인간 여성의 유방암 발생에 영향을 미치는 위험인자를 선정하기 위하여 로지스틱회귀분석법을 이용하고, 상기 인간 여성의 나이가 50세 미만인 경우와 50세 이상인 경우를 구분하여 위험인자를 선정하고, 상기 선정된 위험인자의 조합(Joint Risk) 에 대해 유방암 발생확률을 모델링하여 하기 수학식 1 내지 3을 통해 여성 유방암 위험도 및 확률을 얻는 단계;
   를 포함하는 여성 유방암 발병 위험도 및 확률 예측방법:
   i) 인간 여성의 나이가 50세 미만인 경우;
   [수학식 1]
   

   

   
   (상기에서, 가족력: 1 도 친척(부모, 형제자매, 자녀) 중 유방암 환자가 있으면=1, 없으면=0
   초경 연령 1: 13 세 미만에서의 초경=1, 기타 연령의 초경= 0
   초경 연령 2: 13-16 세의 초경=1, 기타 연령의 초경=0
   폐경 여부: 폐경전=1, 폐경 후= 0
   출산 여부: 만삭출산을 한 적이 없으면=1, 있으면=0 (여기서 만삭출산은 32 주 이상 태아를 출산한 경우로 제한함. 사산이나 유산만 경험하였거나 31 주 이하의 태아를 출산한 경우는 만삭출산이 없음으로 함=0)
   첫 만삭출산 연령 1: 24-30 세 사이에 첫 만삭출산을 경험한 경우 =1,
   기타 모든 경우 (만삭출산 하지 않았거나 다른 연령에서 첫 만삭출산을 경험한 경우)=0
   첫 출산 연령 2: 31 세 이상 나이에서 첫 만삭출산을 경험한 경우 =1,
   기타 모든 경우 (만삭출산 하지 않았거나 다른 연령에서 첫 만삭출산을 경험한 경우)=0
   수유여부: 모유수유를 하지 않은 경우=1, 수유경험 있는 경우=0
   수유연령: 모유수유기간이 6 개월 이하인 경우=1, 6 개월을 초과하여 수유를 하였거나 혹은 수유 경험 없음=0
   피임약 여부: 피임약 쓴 적 있음=1, 없음=0
   운동여부: 중등도이상의 운동을 1 주일에 1 번도 하지 않음=1, 최소한 주당 1 회 시행=0)
   i) 인간 여성의 나이가 50세 이상인 경우;
   [수학식 2]
   

   

   
   (상기에서, 가족력: 1 도 친척(부모, 형제자매, 자녀) 중 유방암 환자가 있으면 1, 없으면 0
   초경 연령 1: 13 세 미만에서의 초경=1, 13 세 이후의 초경= 0
   초경 연령 2: 13-16 세의 초경=1, 기타 연령의 초경=0
   폐경 여부: 현재 폐경이 되지 않은 상태면 1; 폐경이 된 상태면 0
   폐경 연령 1: 45-49 세에 폐경이 된 경우이면 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0
   폐경 연령 2: 50-54 세에 폐경이 된 경우이면 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0
   폐경 연령 3: 55 세 이상 연령에서 폐경된 경우 1, 기타 연령에서 폐경된 경우 혹은 폐경되지 않은 경우 0
   임신 여부: 한번도 임신한 적이 없는 경우 1; 임신 경험 있는 경우 0
   체질량지수(BMI) 1: BMI 가 25∼29.9 이면=1, 25 미만 또는 30 이상이면=0
   BMI = 체중(kg)/키(m)²
   체질량지수(BMI) 1: BMI 가 25-29 인 경우 1, 기타 수치인 경우 0
   체질량지수(BMI) 2: BMI 가 30 이상이면 1, 기타 수치인 경우 0
   피임약 여부: 피임약 쓴 적 있음=1, 없음=0
   운동여부: 중등도이상의 운동을 1 주일에 1 번도 하지 않음=1, 최소한 주당 1 회 시행=0)
   [수학식 3]
   

   

   
   (상기에서, [수학식 1]에서의 α=-1.27; [수학식 2]에서의 α=-0.6729임)
2. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계 이후에 하기 단계를 더 포함하는 여성 유방암 발병 위험도 및 확률 예측방법:
   (c) 상기 수학식 1과 2에서 선정된 위험인자들을 이용하여 하기 수학식 4를 통해 '개인의 위험요인 조합에 따른 연령별 예측유병률 pi(t)'에 따른 위험요인분율 fi ( t )을 얻는 단계;
   [수학식 4]
   

   

   
   (상기에서 t는 연령군으로, 25-29세, 30-34세, 35-39세, 40-44세, 45-49세......90세 이상을 나타냄; ρi(t) 값은 연령군별 개인의 위험요인 조합의 예측유병률임)
   (d) 상기 '개인의 위험요인 조합에 따른 연령별 예측유병률' 을 이용하여 하기 수학식 5를 통해 한국인 전체 '인구집단의 위험요인 조합에 따른 연령별 위험요인분율' [F ₁ (t)]를 얻는 단계:
   [수학식 5]
   

   

   
   (e) 하기 수학식 6을 이용해 유방암 발생의 기저위험도(baseline hazard)를 얻는 단계; 및
   [수학식 6]
   

   

   
   (상기에서, h₁(t) 은 유방암의 연령별 기저위험도이고,

   

   = 평균적인 위험인자 조합을 가진 사람의 유방암 발생률임)
   (f) 하기 수학식 7 을 이용하여 위험인자 조합(Joint risk)에 따른 개인별 여성 유방암 발생률을 산출하여 예측하는 단계;
   [수학식 7]
   

   

   
   (상기에서 r(t) 는 '개인의 위험인자 조합에 따른 유방암 상대위험도 (Joint Risk, JR)와 각 연령별 유방암발생 상대위험도 RI(t) 의 곱'을 의미하며 (하기 수학식 8), h₂(u)는 유방암 제외 사망률을 의미함).
   [수학식 8]
   

   

   
   (여기서, RI(t) = 30 세 미만에서의 유방암 발생률에 대한 각 연령군별 상대적 유방암 발생률을 의미함)
3. 제1항에 있어서, 상기 인자는 유방암 가족력, 초경 연력, 폐경 여부, 폐경 연력, 출산 여부, 임신 여부, 첫 만삭출산연력, 체질량지수, 수유 여부, 수유 연령, 피임약 여부 및 운동 여부인 여성 유방암 발병 위험도 및 확률 예측방법.
4. 여성 유방암 발생의 위험인자 조합을 확인하는 단계; 및
   상기 위험인자의 조합값과 제2항에 따른 유방암 발생확률을 확인하는 단계;
   를 포함하는 여성 유방암 발병 위험도 및 확률 예측방법.

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