JP2018519306A

JP2018519306A - Ｈｃｖを処置するための方法

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Publication number: JP2018519306A
Application number: JP2017567372A
Authority: JP
Inventors: ビルチェス，レジス・エイ; ロドリゲス・ジュニア，リノ・エックス; バーンスタイン，バリー・エム; ポツァデツキ，トーマス・ジェイ; ブラン，スコット・シー; コーエン，ダニエル・イー; メノン，ラジェーフ・エム; カトリ，アミット; メンシング，スフェン; デュッタ，サンディープ; アウニ，ワリード・エム; デュマス，エミリー・オー; クレイン，チェリー・イー; バイカル，トルガ
Original assignee: アッヴィ・インコーポレイテッド
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2016-06-28
Publication date: 2018-07-19
Also published as: AU2016285578A1; US20180177778A1; MX2018000213A; EP3313398A1; BR112017028488A2; WO2017004053A1; CN107921020A; EP3313398A4; CA2990965A1

Abstract

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）遺伝子型１ｂ、２、３または４を処置するためのインターフェロンフリー治療を特色とする。一態様において、治療は、化合物１、リトナビルおよび化合物２を、ＨＣＶ遺伝子型１ｂまたは４に感染した対象に投与することを含み、ここで、治療は任意のインターフェロンの投与を含まず、治療は１２週間続く。好ましくは、治療は任意のリバビリンの投与を含まない。

Description

本発明は、ＨＣＶのためのインターフェロンフリー処置に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープに包まれたＨＣＶビリオンは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームにおける全ての公知のウイルス特異的タンパク質をコード化するプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する。オープンリーディングフレームは、およそ９５００ヌクレオチドを含み、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコード化する。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。

慢性ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌を含めた進行性肝臓病態を伴う。Ｃ型慢性肝炎は、リバビリンとの組合せにおけるペグインターフェロン−アルファで処置することができる。効力および忍容性に対する実質的な限界は、多くの使用者が副作用を患っているように、依然として残っており、身体からのウイルス排出は、しばしば不完全である。そのため、ＨＣＶ感染を処置するための新たな治療の必要がある。

リバビリンを用いない２ＤＡＡレジメンの異なる処置持続期間の間の、持続性ウイルス学的応答（ＳＶＲ）百分率の予測中央値および９０％の信頼区間を示すグラフであり；ここで２ＤＡＡは、（ｉ）化合物１とリトナビル（化合物１／ｒ）および（ｉｉ）化合物２を含む。

本発明は、ＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１ｂ、２、３または４のための処置の方法を特色とする。該処置は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２、３または４に感染している患者に、化合物１（パリタプレビル）またはこの医薬として許容される塩および化合物２（オムビタスビル）またはこの医薬として許容される塩を投与することを含む。該処置は、任意のインターフェロンの投与を含まない。薬物動態を改善するため、化合物１またはこの塩は、好ましくは、リトナビルまたは別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）と同時投与される。

本発明の処置レジメンは一般に、完全な処置を構成し、後続のインターフェロン含有レジメンは意図されない。そのため、本明細書に記載されている処置または使用は一般に、任意の後続のインターフェロン含有処置を含まない。

本発明の処置レジメンは、好ましくは１２週以下続く。より好ましくは、本発明の処置レジメンは、８週、９週、１０週、１１週または１２週のような８週から１２週続く。非常に好ましくは、本発明の処置レジメンは、１２週間続く。

化合物１（パリタプレビル、

）は、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミドとしても知られている。化合物１は、強力なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。化合物１の合成および製剤化は、米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号および同２０１１／０３１２９７３号に記載されており、これらの出願の両方を参照によりこれらの全体で本明細書に組み込む。化合物１の一般名はパリタプレビルである。

化合物２（オムビタスビル、

）は、ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５，ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル）ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメートとしても知られている。化合物２の調製および製剤化は、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号および同２０１２／０２５８９０９号に記載されており、これらの出願の両方を参照によりこれらの全体で本明細書に組み込む。化合物２の一般名はオムビタスビルである。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、化合物１は例えば１００ｍｇを１日１回（ＱＤ）で、化合物２は２５ｍｇをＱＤで、リトナビルは１００ｍｇをＱＤで投与することができる。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、化合物１、リトナビルおよび化合物２は、例えば、単一剤形で共製剤化することができる。好ましくは、化合物１、リトナビルおよび化合物２は、単一固体剤形で共製剤化される。より好ましくは、化合物１、リトナビルおよび化合物２は、親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散体に各々製剤化される。化合物１、リトナビルおよび化合物２は、同じ固体分散体に製剤化することができ；化合物１、リトナビルおよび化合物２は、別々の固体分散体に製剤化し、次いで一緒に混合することで、単一固体剤形を提供することができる。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、化合物１、リトナビルおよび化合物２は、例えば、７５ｍｇの化合物１、５０ｍｇのリトナビルおよび１２．５ｍｇの化合物２を含む単一剤形で共製剤化することができる。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、本発明の処置レジメンは、例えば、患者にリバビリンを投与することをさらに含むこともできる。好ましくは、本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、本発明の処置レジメンは、任意のリバビリンの投与を含まない。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、処置未経験患者、インターフェロン無応答者またはインターフェロン非応答者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、処置経験患者（例えば、インターフェロン無応答者またはインターフェロン非応答者）であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、非肝硬変の処置未経験患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、非肝硬変の処置経験患者（例えば、インターフェロン無応答者またはインターフェロン非応答者）であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、代償性肝硬変を有する処置未経験患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、代償性肝硬変を有する処置経験患者（例えば、インターフェロン無応答者またはインターフェロン非応答者）であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、代償性肝硬変を有するインターフェロン無応答者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、代償性肝硬変を有するインターフェロン非応答者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、肝硬変を有していない患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、肝硬変患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、代償性肝硬変を有する患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、化合物１／ｒおよび化合物２は、下に記載されている通り、ダサブビルとしても知られている化合物３（Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド）との組合せで使用することもできる。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、化合物１／ｒおよび化合物２は、ＱＤで投与することができる。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、化合物１／ｒおよび化合物２はＱＤで投与することができ；化合物３（ダサブビル）も投与されるならば、化合物３はＢＩＤで投与することができる。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、化合物１／ｒおよび化合物２はＱＤで投与することができ；化合物３も投与されるならば、化合物３はＱＤで投与することができる。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１に感染している患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１ａに感染している患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１ｂに感染している患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ４に感染している患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１に感染しているとともに肝硬変を有していない患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１ａに感染しているとともに肝硬変を有していない患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１ｂに感染しているとともに肝硬変を有していない患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ４に感染しているとともに肝硬変を有していない患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１に感染しているとともに代償性肝硬変を有する患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１ａに感染しているとともに代償性肝硬変を有する患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ１ｂに感染しているとともに代償性肝硬変を有する患者であってよい。

本発明の任意の方法もしくは処置レジメンまたは本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、患者は、ＨＣＶＧＴ４に感染しているとともに代償性肝硬変を有する患者であってよい。

一態様において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂのための処置の方法を特色とする。該処置は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂに感染している患者に、化合物１またはこの医薬として許容される塩および化合物２またはこの医薬として許容される塩を投与することを含み、ここで処置は、患者へのインターフェロンの投与を含まない。該処置は、８週から１２週続くことができる。例えば、処置は８週、９週、１０週、１１週または１２週続く。好ましくは、処置は１２週間続く。

化合物１は、好ましくは、リトナビルと同時投与される。コビシスタットのような別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤もリトナビルの代わりに使用することができる。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、処置未経験患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、処置経験患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、インターフェロン無応答者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、インターフェロン非応答者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、非肝硬変の処置未経験患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、非肝硬変の処置経験患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、非肝硬変のインターフェロン無応答者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、非肝硬変のインターフェロン非応答者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、代償性肝硬変を有する処置未経験患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、代償性肝硬変を有する処置経験患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、代償性肝硬変を有するインターフェロン無応答者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は、代償性肝硬変を有するインターフェロン非応答者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、患者は、肝硬変を有していない患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、患者は、肝硬変患者であってよい。

本発明のこの態様の任意の方法または処置レジメンにおいて、患者は、代償性肝硬変を有する患者であってよい。

本発明のこの態様またはこの任意の実施形態もしくは実施例において、処置レジメンは、前記患者にリバビリンを投与することをさらに含むことができる。好ましくは、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態もしくは実施例において、処置レジメンは、前記患者への任意のリバビリンの投与を含まない。

別の態様において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型４のための処置の方法を特色とする。該処置は、ＨＣＶ遺伝子型４に感染している患者に、化合物１またはこの医薬として許容される塩および化合物２またはこの医薬として許容される塩を投与することを含み、ここで、処置は、患者への任意のインターフェロンの投与を含まない。処置は、８週から１２週続くことができる。例えば、処置は、８週、９週、１０週、１１週または１２週の間続くことができる。好ましくは、処置は１２週間続く。

好ましくは、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態もしくは実施例において、処置レジメンは、前記患者にリバビリンを投与することを含む。代替として、本発明のこの態様またはこの任意の実施形態もしくは実施例において、処置レジメンは、前記患者への任意のリバビリンの投与を含まない。

本明細書で使用される場合、インターフェロンの非限定的な例としては、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａまたはペグ化インターフェロン−アルファ−２ｂのようなペグ化インターフェロン（ｐｅｇＩＦＮ）が挙げられる。インターフェロンの具体例としては、以下に限定されないが、ペガシス、ペグイントロン、ロフェロンＡまたはイントロンＡが挙げられる。リバビリン（ＲＢＶ）の具体例としては、以下に限定されないが、コペガス、レベトールまたはリバスフェアが挙げられる。

ＧＵＩＤＡＮＣＥＦＯＲＩＮＤＵＳＴＲＹ−ＣＨＲＯＮＩＣＨＥＰＡＴＩＴＩＳＣＶＩＲＵＳＩＮＦＥＣＴＩＯＮ：ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧＤＩＲＥＣＴ−ＡＣＴＩＮＧＡＮＴＩＶＩＲＡＬＡＧＥＮＴＳＦＯＲＴＲＥＡＴＭＥＮＴ（ＦＤＡ、２０１０年９月、ドラフトガイダンス）は、処置未経験、部分応答者、応答者再燃者（即ち、リバウンド）および無応答者の患者を定義している。インターフェロン非応答者患者は、無応答者、部分応答者ならびにリバウンド患者を含む。

様々な尺度が使用されることで、ＨＣＶ処置の応答性または有効性を評価することができる。１つのこうした尺度は、ＨＣＶが４週の処置後に対象において検出不可能であることを意味する速やかなウイルス学的応答（ＲＶＲ）である。別の尺度は、対象が１２週の処置後にウイルス負荷の＞２ｌｏｇ_１０の低減を有することを意味する早期ウイルス学的応答（ＥＶＲ）である。別の尺度は、ＨＣＶが１２週の処置後に対象の血清において検出不可能であることを意味する完全ＥＶＲ（ｃＥＶＲ）である。別の尺度は、ＲＶＲおよびｃＥＶＲの両方の達成、つまり、ＨＣＶが４週目および１２週目に検出不可能であることを意味する拡張ＲＶＲ（ｅＲＶＲ）である。別の尺度は、治療の終了時（ＥＯＴＲ）に検出可能なウイルスの存在または非存在である。別の尺度はＳＶＲであり、ＳＶＲは本明細書で使用される場合、ウイルスが治療の終了時におよび治療の終了後少なくとも８週間検出不可能であること（ＳＶＲ８）；好ましくは、ウイルスが治療の終了時におよび治療の終了後少なくとも１２週間、検出不可能であること（ＳＶＲ１２）；より好ましくは、ウイルスが治療の終了時におよび治療の終了後少なくとも１６週間、検出不可能であること（ＳＶＲ１６）；ならびに非常に好ましくは、ウイルスが治療の終了時におよび治療の終了後少なくとも２４週間、検出不可能であること（ＳＶＲ２４）を意味する。所望の処置は、有意に高いＳＶＲ率を達成するべきである。

好ましくは、本発明の処置レジメンは少なくとも８０％のＳＶＲ１２率を達成する。より好ましくは、本発明の処置レジメンは少なくとも９０％のＳＶＲ１２率を達成する。非常に好ましくは、本発明の処置レジメンは少なくとも９５％のＳＶＲ１２率を達成する。

本発明の処置レジメンは、他のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、他のＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、またはこれらの組合せのような１種以上の他のＨＣＶ直接作用型薬剤（ＤＡＡ）を患者に投与することを含むこともできる。

ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的な例としては、テラプレビル（Ｖｅｒｔｅｘ）、ボセプレビル（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−２０１３３５（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）およびＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）が挙げられる。他の適当なプロテアーゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ダノプレビル（ＲＧ７２２７／ＩＴＭＮ−１９１、Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＣｏｒｐ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル（ＭＫ−７００９、Ｍｅｒｃｋ）、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。

非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＩ−２０７１２７（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）が挙げられる。ヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ＧＳ−７９７７（Ｇｉｌｅａｄ）が挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の他の適当な非限定的な例としては、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ＆ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＡＬＳ−２２００（ＡｌｉｏｓＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）およびＡＬＳ−２１５８（ＡｌｉｏｓＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）が挙げられる。

ＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的な例としては、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）およびＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）が挙げられる。適当なＮＳ５Ａ阻害剤の他の非限定的な例としては、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）Ａ−８３１（ＡｒｒｏｗＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＡ−６８９（ＡｒｒｏｗＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。

シクロフィリン阻害剤の非限定的な例としては、アリスポリビル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）が挙げられる。

化合物１（またはこの医薬として許容される塩）および化合物２（またはこの医薬として許容される塩）は、肝硬変を有するＨＣＶ患者を処置するために使用することができる。患者は、遺伝子型１ａまたは１ｂのようなＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５または６に感染していてよく、肝硬変は、代償性または非代償性のいずれかであってよい。該方法は、こうした患者に、化合物１またはこの医薬として許容される塩および化合物２またはこの医薬として許容される塩を投与することを含み、ここで処置は、患者へのインターフェロンの投与を含まない。処置は８週から１２週続くことができ；例えば、処置は８週、９週、１０週、１１週または１２週の間続くことができる。好ましくは、処置は１２週間続く。２４週またはより少ない持続期間のような、より長い処置持続期間も使用することができる。リバビリンは投与することができ；または代替として、処置はリバビリンを投与することを含まない。好ましくは、処置は、リバビリンおよびＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（またはこの医薬として許容される塩）を投与することをさらに含む。米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号を参照されたい。薬物動態を改善するため、化合物１またはこの塩は、好ましくは、リトナビルまたは別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）と同時投与される。臨床試験において現在試験されている他の公知のＤＡＡ組合せも、同様のレジメンにおいて肝硬変患者を処置するために使用することができる。

本明細書に記載されている任意の態様、実施形態、優先度、実施例、方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は小児患者であってよく、化合物１、化合物２、化合物３およびリトナビルの投薬は以下のスケジュールに従うことができる：（１）最大１４ｋｇの体重を有する小児患者には、３５ｍｇの化合物１、２５ｍｇのリトナビルおよび５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、５０ｍｇの化合物３を１日２回；（２）１５ｋｇから２９ｋｇの体重を有する小児患者には、５０ｍｇの化合物１、３５ｍｇのリトナビルおよび１０ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、１００ｍｇの化合物３を１日２回；（３）３０ｋｇから４４ｋｇの体重を有する小児患者には、１００ｍｇの化合物１、７０ｍｇのリトナビルおよび１５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、１５０ｍｇの化合物３を１日２回；（４）４５ｋｇ以上の体重を有する小児患者には、１５０ｍｇの化合物１、１００ｍｇのリトナビルおよび２５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、２５０ｍｇの化合物３を１日２回。

本明細書に記載されている任意の態様、実施形態、優先度、実施例、方法または処置レジメンにおいて、処置されている患者は小児患者であってよく、化合物１、化合物２、化合物３およびリトナビルの投薬は以下のスケジュールに従うことができる：（１）３−８歳の年齢および最大１４ｋｇの体重を有する小児患者には、３５ｍｇの化合物１、２５ｍｇのリトナビルおよび５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、５０ｍｇの化合物３を１日２回；（２）３−８歳の年齢および１５ｋｇから２９ｋｇの体重を有する小児患者には、５０ｍｇの化合物１、３５ｍｇのリトナビルおよび１０ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、１００ｍｇの化合物３を１日２回；（３）９−１１歳の年齢および１５ｋｇから２９ｋｇの体重を有する小児患者には、６０ｍｇの化合物１、４０ｍｇのリトナビルおよび１０ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、１００ｍｇの化合物３を１日２回；（４）３−８歳の年齢および３０ｋｇから４４ｋｇの体重を有する小児患者には、１００ｍｇの化合物１、７０ｍｇのリトナビルおよび１５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、１５０ｍｇの化合物３を１日２回；（５）９−１１歳の年齢および３０ｋｇから４４ｋｇの体重を有する小児患者には、９０ｍｇの化合物１、６０ｍｇのリトナビルおよび１５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、１５０ｍｇの化合物３を１日２回；（６）１２−１８歳の年齢および３０ｋｇから４４ｋｇの体重を有する小児患者には、８０ｍｇの化合物１、５５ｍｇのリトナビルおよび１２．５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、１２５ｍｇの化合物３を１日２回；（７）年齢にかかわらず４５ｋｇ以上の体重を有する小児患者には、１５０ｍｇの化合物１、１００ｍｇのリトナビルおよび２５ｍｇの化合物２を１日１回、ならびに必要とされるならば、２５０ｍｇの化合物３を１日２回。

上に記載されている実施形態および以下の実施例は、限定ではなく例示の目的で示されていると理解されるべきである。本発明の範囲内の様々な変化および変更は、本記載から当業者に明らかである。

［実施例１］
ＨＣＶ遺伝子型１ｂのインターフェロンフリーおよびリバビリンフリーの処置
処置未経験患者および前ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ無応答者は、化合物１（１５０ｍｇＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇＱＤ）および化合物２（２５ｍｇＱＤ）を１２週間受けた。慢性ＨＣＶ遺伝子型１ｂ感染を有する４２人の処置未経験患者および４０人の前ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ無応答者を登録した。全ての患者は非肝硬変である。ベースライン特性は表１に示されている。該処置の処置４週目および１２週目での観察されたＨＣＶＲＮＡ＜２５ＩＵ／ｍＬ（検出限界）の率、ならびに観察されたＳＶＲ_４率（処置後４週目でＨＣＶＲＮＡ＜２５ＩＵ／ｍＬを有する患者のパーセント）は、表１に要約されている。ＳＶＲ_４率は、処置未経験患者の中で１００％および前無応答者の中で８７．９％であった。

さらなる追跡調査は、処置後８週目に実際に試験された３９人の処置未経験患者の中で、患者の１００％が検出可能なＨＣＶＲＮＡを有しておらず；処置後１２週目に実際に試験された３０人の処置未経験患者の中で、患者の９７％（２９／３０）が検出可能なＨＣＶＲＮＡを有していないことを示した。追跡調査試験は、４２人の処置未経験患者の中で、４０人の患者がＳＶＲ_１２を達成し、２人の残りの患者が追跡調査の中止によりＳＶＲ_１２を達成していないことを示した。

試験は、処置後４週目に実際に試験された３９人の無応答者の中で、患者の９０％（３５／３９）が検出可能なＨＣＶＲＮＡを有していないことも示した。処置後８週目でのさらなる試験は、実際に試験された無応答者の８７％（２６／３０）が検出可能なＨＣＶＲＮＡを有していないことを示した。追跡調査試験は、４０人の前ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ無応答者の中で、３６人の患者がＳＶＲ_１２を達成したことを示した。

８２人の患者の中で、有害事象（ＡＥ）または実験室異常による中断はなかった。２つの重篤なＡＥがあった（両方とも研究薬物に関連していない。）。２人の対象は、ＡＥにより研究薬物を中断した。１つの中断は、研究薬物におそらく関連しており（ＡＬＴ、ＡＳＴおよびビリルビンの増加）；これらの値は再開された処置中または完了後に改善した。

［実施例２］
ＨＣＶ遺伝子型４のインターフェロンフリー処置のための臨床モデル化
ＤＡＡの組合せを使用するインターフェロンフリーのＨＣＶ治療の適切な用量および持続期間を評価するための新規な臨床モデルは、米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号の実施例６に記載されており、この実施例を参照により本明細書に組み込む。化合物１および化合物２の臨床研究からのデータ、ならびにインビトロレプリコン実験を使用して、薬物動態学的およびウイルス動的モデルパラメーターを推算した。遺伝子型１についてのインビボおよびインビトロのデータ間の関係に基づくインビトロデータを使用して、遺伝子型４についてのインビボパラメーターを近似させた。該モデルは、化合物１（１５０ｍｇＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇＱＤ）および化合物２（２５ｍｇＱＤ）の組合せを用いる８週または１２週の投薬に続いて、遺伝子型４処置未経験患者の９０％超は、ＳＶＲを達成することができると予測する。図１を参照されたい。図１は、インターフェロンを用いずに化合物１、リトナビルおよび化合物２の組合せを使用する異なる処置持続期間についての、予測ＳＶＲ百分率中央値（「％のＳＶＲ」）および９０％信頼区間（各ＳＶＲ百分率カラムの最上部の縦の棒線）を示す。リバビリンがレジメンに含まれる場合、同様のまたはより良好なＳＶＲ率が予想される。

［実施例３］
ＨＣＶ遺伝子型４のインターフェロンフリー処置の臨床研究
ＨＣＶ遺伝子型４のインターフェロンフリー処置の臨床研究を行った。ＨＣＶＧＴ４感染を有する２つの群の処置未経験患者を研究に登録し、各群は約４０人の患者を含む。化合物１（１５０ｍｇＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇＱＤ）および化合物２（２５ｍｇＱＤ）を両群における各患者に投与した。重量ベースのリバビリンも第１の群における患者に投与したが、第２の群には投与しなかった。これらの患者のベースライン特性は、表２に要約されている。

１２週の処置後、第１の群の患者（リバビリンを用いる。）は約１００％のＳＶＲ１２率を達成し、第２の群（リバビリンを用いない。）は約９０％のＳＶＲ１２を達成した。

別のアームにおいて、ＨＣＶＧＴ４感染を有する４９人のインターフェロン部分応答者／無応答者または再燃者を登録し、化合物１（１５０ｍｇＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇＱＤ）、化合物２（２５ｍｇＱＤ）およびリバビリンで１２週間処置した。この群の患者についてのＳＶＲ４は１００％であった。４９人の患者のうち７人を処置後１２週目に試験し、ＳＶＲ１２は１００％であった。さらなる試験は、このアームにおける全４９人の患者がＳＶＲ１２（１００％）を達成することを示した。

さらなる分析は、化合物１／リトナビル＋化合物２が、リバビリンの有無のいずれかで、異なるＧＴ４サブタイプを有する患者の中で高いＳＶＲ率を達成することを示した。したがって、ＧＴ４を処置するための本発明の任意の方法もしくは処置レジメン、またはＧＴ４を処置するための本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、治療の開始より前の特定のＧＴ４サブタイプの同定は任意選択である。例えば、ＧＴ４を処置するための本発明の任意の方法もしくは処置レジメン、またはＧＴ４を処置するための本明細書に記載されている任意の態様、実施形態もしくは実施例において、該方法は、好ましくは、治療の開始より前の特定のＧＴ４サブタイプの同定を含まない。

［実施例４］
ＨＣＶ遺伝子型１ｂのインターフェロンフリー処置の臨床研究
この研究は二重盲検制御試験であった。重量ベースのリバビリン（１日１０００ｍｇまたは１２００ｍｇ、分割ＢＩＤ、アームＡ）またはリバビリンの代わりのプラセボ（アームＢ）とともに化合物１（１５０ｍｇＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇＱＤ）、化合物２（２５ｍｇＱＤ）および化合物３（２５０ｍｇＢＩＤ）を用いる１２週の処置に、対象を無作為化した（１：１）。化合物３（ダサブビル）は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（

）である。国際出願公開第ＷＯ２００９／０３９１２７号を参照されたい。

４１９人の対象は上記レジメンを受容し、ベースライン特性は表３に示されている通りである。これらの対象はＨＣＶＧＴ１ｂに感染しており、処置未経験および非肝硬変であった。ＳＶＲ１２率（処置意図に基づく）は、リバビリンを用いない上記レジメンを受けた対象の中で処置に基づくウイルス学的失敗または処置後再燃がなく、９９．５％（アームＡ）および９９．０％（アームＢ）であった。アームＡにおいて１９人の対象およびアームＢにおいて０人が（Ｐ＜０．００１）、ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬを有していた。アームＡおよびＢにおける最も共通の有害事象は、頭痛（２４．３％対２３．４％、Ｐ＝ＮＳ）および疲労（２１．４％対２３．０％、Ｐ＝ＮＳ）であった。有害事象により中断した対象はいなかった。

この研究は、化合物１／ｒ、化合物２および化合物３の組合せが、ＨＣＶＧＴ−１ｂ感染の処置に対して、ＲＢＶの有無を問わず高度に効力的および安全であることを示す。両レジメンは、テラプレビル＋ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶについての既存率と比較して劣っておらず優れていた。ＲＢＶの添加は、化合物１／ｒ、化合物２および化合物３で処置された場合、このＧＴ−１ｂ集団に追加の臨床的利益を提供すると思われない。

［実施例５］
ＨＣＶ遺伝子型１ｂのインターフェロンフリー処置の臨床研究
この実施例は、１：１に無作為化されて、１２週間、ＲＢＶを用いて（アームＡ）またはＲＢＶを用いずに（アームＢ）、リトナビル（１００ｍｇＱＤ）とともに投薬された化合物１（１５０ｍｇＱＤ）、化合物２（２５ｍｇＱＤ）および化合物３（２５０ｍｇＢＩＤ）を受けたＨＣＶＧＴ１ｂ感染患者における第３相非盲検研究を記載する。各処置アームについての１２週の処置後ＳＶＲ率（ＳＶＲ１２）を、既存テラプレビルプラスｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ閾値と比較した。少なくとも１用量の研究薬物を受けた全ての患者について、有害事象（ＡＥ）を記録した。全ての患者は非肝硬変であった。

１８７人の処置経験の無作為化ＧＴ１ｂ感染患者のうち、１８６人が研究薬物を投薬され、安全性分析に含まれ；１７９人の患者が化合物１／ｒおよび化合物２の共製剤化薬物を受け、処置意図（ＩＴＴ）に基づく効力分析に含まれた。ＩＴＴ集団において、前のｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ処置に対して、３５．２％は無応答者であり、２８．５％は部分応答者であり、３６．３％は再燃者であった。平均年齢（５４．２歳対５４．２歳）、性別（４９．５％の男性対６０．０％の男性）およびＩＬ２８Ｂ遺伝子型ＣＣ（１１．０％対７．４％）は、それぞれアームＡとＢの間で匹敵した。１２週の処置後に、処置意図に基づくＳＶＲ１２率は、アームＡについて９６．６％およびアームＢについて１００％であった（表４）。同様に高いＳＶＲ１２率が、無応答者、部分応答者および再燃者において観察された。ウイルス学的失敗を経験した患者はおらず；アームＡにおいて２人の患者がＡＥにより薬物を中断した。有害事象は一般に軽度であり、最も頻繁なＡＥは、それぞれアームＡおよびＢにおいて疲労（３１．９％対１５．８％、Ｐ＝．０１５）、頭痛（２４．２％対２３．２％、Ｐ＞．０５）および吐き気（２０．９％対６．３％、Ｐ＝．００５）であった。処置の終了時に正常下限未満のヘモグロビンおよびビリルビン＞３Ｘの正常上限を有する患者の割合は、ＲＢＶを受けた患者のほうが高く；患者の１．１％（２／１８６）だけがヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬを経験し、ともにアームＡにおいてであった。

この研究は、ＲＢＶの有無を問わず化合物１／ｒ、化合物２および化合物３の１２週レジメンが高いＳＶＲ１２率を達成し（ＲＢＶを用いて９６．６％およびリバビリンを用いて１００％）、低い処置中断率および重篤な有害事象率によって証明されている通り、一般に良い忍容性を示したことを示す。ＲＢＶを用いないレジメンは、ビリルビン上昇およびヘモグロビン減少を含めて、より低い実験室異常率を伴った。

［実施例６］
ＨＣＶ遺伝子型１ａのインターフェロンフリー処置の臨床研究
この研究におけるＨＣＶ遺伝子型１ａ感染の処置未経験患者を１：２に無作為化し、体重に従って１日当たり１０００ｍｇから１２００ｍｇ（体重が＜７５ｋｇだったならば１０００ｍｇ、体重が≧７５ｋｇだったならば１２００ｍｇ）の用量で１日２回盲検リバビリン（Ａ群）または適合するプラセボ（Ｂ群）のいずれかを１２週間受けた。全ての患者が非盲検化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇ１日１回）および化合物３（２５０ｍｇ１日２回）を１２週間受けた。患者を処置期間後に４８週間追跡した。合計３０５人の患者を無作為化し、少なくとも１つの用量の研究薬物を受けた。ベースラインの人口統計および特徴は、典型的な北アメリカまたはヨーロッパのＧＴ１ａ感染ＨＣＶ集団を代表していた。全ての患者は非肝硬変であった。

化合物１／ｒ、化合物２および化合物３を用いる１２週の処置後、処置後１２週の持続性ウイルス学的応答率（ＳＶＲ１２）は、Ａ群において９７．０％（９７／１００）およびＢ群において９０．２％であった。Ａ群およびＢ群のＳＶＲ１２率は、両方ともに、肝硬変を有していない処置未経験のＨＣＶ遺伝子型１ａ感染成人におけるテラプレビルプラスペグインタ−フェロン／リバビリンについての既存率よりも劣っておらず優れていた。

不均一性についての試験は、性別、ヒスパニック系またはラテン系の民族性、年齢、線維症、ウイルス負荷およびＩＬ２８Ｂ遺伝子型に関してＳＶＲの有意な差異を示さなかった。両処置アームについて少なくとも９５％のＳＶＲ１２率が、ＩＬ２８ＢＣＣ遺伝子型を有する患者（Ａ群における１００％対Ｂ群における９７％）および女性患者（Ａ群における１００％対Ｂ群における９５％）を含めて、ある特定のサブグループにおいて観察された。Ａ群とＢ群との間の処置差異は、評価されたサブグループの中で有意に変動しなかった。

［実施例７］
ＨＣＶ遺伝子型１のインターフェロンフリー処置の臨床研究
この研究において、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈＡ肝硬変を有する患者を、化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇ１日１回）、化合物３（２５０ｍｇ１日２回）および重量ベースのリバビリンを用いて１２週間処置した。一次効力分析は、４３％（劣っていない）および５４％（優れている）の既存のテラプレビルベースの閾値と比較して、ＳＶＲ１２を達成した対象の割合であった。

適格患者は、処置未経験であるまたはペグインタ−フェロン／リバビリンで前に処置された、慢性ＨＣＶ遺伝子型１感染および血漿ＨＣＶＲＮＡレベル＞１０，０００ＩＵ／ｍＬを有する１８歳から７０歳の成人であった。全ての患者は、肝臓生検またはＦｉｂｒｏＳｃａｎを使用して記録されており、スクリーニングで＜７のＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ａスコアによって代償されたと定義されており、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈＢまたはＣ分類の現在または過去の臨床的証拠がない肝硬変を有していた。

ペグインタ−フェロン／リバビリンを用いる前処置に従って、患者を処置経験があるまたは処置未経験であるとして層別化した。ＨＣＶサブタイプによっておよび前のペグインタ−フェロン／リバビリン処置に対する非応答の型：無応答者、部分応答者または再燃者によって、処置経験患者を層別化した。処置期間中、患者は、共製剤化化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇ１日１回）を、化合物３（２５０ｍｇ１日２回）およびリバビリン（体重に従って１日２回に分割された１０００ｍｇから１２００ｍｇ）と一緒に１２週間受けた。

上に記載されているレジメンに従った１２週の処置後、ＳＶＲ１２率は９１．８％であった（研究された合計２０８人の患者の中で、１９１人の患者がＳＶＲ１２を達成した。）。表５は、異なる患者集団の中のＳＶＲ１２率を要約している。ＳＶＲ１２率は、肝硬変を有するＨＣＶ遺伝子型１感染患者において、既存テラプレビルプラスペグインタ−フェロン／リバビリン閾値よりも劣っておらず優れていた。

１２週の処置の終了時に、肝臓酵素は、ベースライン上昇を有する大部分の患者において正常化された。活性化部分トロンボプラスチン時間は、ベースライン時に＞ＵＬＮ値を有する４７／６７人（７０．１％）の患者において、処置の終了時に正常化された。平均総ビリルビン値は、処置の終了までに減少し、処置後に正常化した。要するに、１２週の処置は、高いＳＶＲ率、ならびに肝硬変を有する患者にしばしば存在する肝臓関連の化学および凝固のプロファイル異常の正常化をもたらした。

末期肝臓疾患（ＭＥＬＤ）スコアについてのモデルは、肝臓疾患重症度を判定する。ベースラインＭＥＬＤスコアによるＭＥＬＤスコアの変化を、この研究において判定した。ＭＥＬＤスコアの変化は、６−９、１０−１３、または≧１４のベースラインＭＥＬＤスコアを有する患者のサブグループについて報告された。化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇ１日１回）、化合物３（２５０ｍｇ１日２回）および重量ベースのリバビリンの組合せは、ベースラインＭＥＬＤスコアにかかわらず肝硬変患者における高いＳＶＲ１２率および好ましい安全性に至ると決定された。

［実施例８］
ＨＣＶ遺伝子型１のインターフェロンフリー処置の臨床研究
この無作為化二重盲検プラセボ対照の多施設試験において、６３１人の処置未経験の非肝硬変のＨＣＶ遺伝子型１感染患者を、活性レジメン（アームＡ；４７３人の患者）またはマッチングプラセボ（アームＢ；１５８人の患者）に割り当てた（３：１）。アームＡは、共製剤化化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇ１日１回）を、化合物３（２５０ｍｇ１日２回）および重量ベースのリバビリン（体重が＜７５ｋｇであったならば１日１０００ｍｇ、体重が≧７５ｋｇであったならば１日１２００ｍｇ）と一緒に、１２週の二重盲検期間中に投与することを含んだ。アームＢ患者は、この期間中にマッチングプラセボを受けた。アームＡ患者の５．５％において有害事象により、リバビリン用量を変更した。

主要エンドポイントは、処置後１２週の持続性ウイルス学的応答（ＳＶＲ１２）であった。一次分析は、アームＡについての応答率を、テラプレビルおよびペグインタ−フェロン／リバビリンを受けた非肝硬変の処置未経験患者についての既存対照応答率と比較した。無作為化をＨＣＶサブタイプ（１ａ、非１ａ）およびＩＬ２８Ｂ遺伝子型（ＣＣ、非ＣＣ）によって層別化した。

変更された処置意図に基づくＳＶＲ１２率は、アームＡについて９６．２％であった（合計４７３人のアームＡ患者の中で、４５５人の患者がＳＶＲ１２を達成した。）。この率は、テラプレビルプラスペグインタ−フェロン／リバビリンについての既存対照ＳＶＲ率よりも劣っておらず優れていた。ＳＶＲ１２率は、ＨＣＶ遺伝子型１ａに感染した患者において９５．３％（３０７／３２２）およびＨＣＶ遺伝子型１ｂに感染した患者において９８．０％（１４８／１５１）であった。これらの率は、それぞれのサブグループについての既存対照ＳＶＲ率よりも優れていた。ＳＶＲ１２率は、ＩＬ２８Ｂ遺伝子型（ＣＣ：９６．５％、非ＣＣ：９６．０％）、人種（黒人：９６．４％、非黒人：９６．２％）、ベースライン線維症スコア（Ｆ０−Ｆ１：９７．０％、Ｆ２：９４．３％、≧Ｆ３：９２．５％）、またはベースラインＨＣＶＲＮＡレベル（＜８００，０００ＩＵ／ｍＬ：９８．１％、≧８００，０００ＩＵ／ｍＬ：９５．７％）を含めた特徴にかかわらず、同様に高かった。リバビリン用量変更を用いる患者におけるＳＶＲ１２率は、変更を用いない患者における９６．４％（４２６／４４２）と対比して９３．５％（２９／３１）であった。肥満度指数≧３０ｋｇ／ｍ^２を有する患者の中でさえ、ＳＶＲ１２率が高かった（９１．５％）。

［実施例９］
ＨＣＶ遺伝子型１のインターフェロンフリー処置の臨床研究
この第３相臨床研究において、３９４人の患者を１２週の二重盲検期間中に活性レジメンまたはプラセボに無作為化した（３：１）。無作為化スケジュールを、前のペグインタ−フェロン／リバビリン処置（再燃、部分的応答または無応答）に対する応答の型およびＨＣＶサブ遺伝子型（１ａ、非１ａ）によって層別化した。二重盲検期間中、活性レジメンに無作為化された患者は、経口用共製剤化化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇ１日１回）を、化合物３（２５０ｍｇ１日２回）および重量ベースのリバビリン（体重が＜７５ｋｇだったならば１日１０００ｍｇ、体重が≧７５ｋｇだったならば１日１２００ｍｇ；両方とも１日２回に分割された。）と一緒に、１２週間受けた。プラセボに無作為化された患者は、マッチングプラセボピルを、この期間中に受けた。処置割り当ては、二重盲検期間中、調査者、患者およびスポンサーに隠されていた。該研究に登録された全ての患者は、前再燃（処置の終了時に検出不可能であったが、その後は検出可能なＨＣＶＲＮＡ）、または部分的応答（処置１２週目で≧２ｌｏｇ_１０ＩＵ／ｍＬＨＣＶＲＮＡ低減だったが、処置の終了時に検出可能）もしくは無応答（処置１２週目または４週目で、それぞれ＜２ｌｏｇ_１０ＩＵ／ｍＬまたは＜１ｌｏｇ_１０ＩＵ／ｍＬのＨＣＶＲＮＡ低減）を有する、非肝硬変のペグインタ−フェロン／リバビリン二重治療経験のＨＣＶ遺伝子型１感染患者であった。

主要エンドポイントは、処置後１２週の持続性ウイルス学的応答であった（ＳＶＲ１２）。一次効力分析は、活性レジメン受容者におけるこの率を、テラプレビルおよびペグインタ−フェロン／リバビリンを受けたＨＣＶ遺伝子型１感染の非肝硬変の処置経験患者における既存応答率と比較した。

活性レジメンの患者の中で、ＳＶＲ１２率は９６．３％であった（活性レジメンの２９７人のうちの２８６人の患者がＳＶＲ１２を達成した。）。これは、テラプレビルおよびペグインタ−フェロン／リバビリンの既存対照ＳＶＲ率よりも劣っておらず優れていた。ＨＣＶサブタイプ１ａおよび１ｂを有するＨＣＶ感染患者の中のＳＶＲ１２率は、それぞれ９６．０％（１６６／１７３）および９６．７％（１１９／１２３）であった。ＨＣＶサブタイプは、ＳＶＲ１２を達成した１人の患者について決定することができなかった。ＳＶＲ１２率は、前再燃者の中では９５．３％（８２／８６）、部分応答者の中では１００％（６５／６５）および無応答者の中では９５．２％（１３９／１４６）であった。ＳＶＲ１２率は、人種、年齢、線維症スコアおよびＩＬ２８Ｂ遺伝子型を含めた特徴が異なるサブグループに渡っても高かった。

２９３人のうち７人の患者（２．４％）は、処置後のウイルス再燃を経験した。再燃時に、７人のうち６人の患者は、レジメンに含まれる３種の直接作用性抗ウイルス薬の１種に耐性を与えることが知られている少なくとも１つの変異体を有していた。ウイルス学的失敗時での５人の遺伝子型１ａ感染患者における最も頻繁に検出された変異体は、ＮＳ３におけるＤ１６８Ｖ（２／５）、ＮＳ５ＡにおけるＭ２８Ｖ（３／５）およびＱ３０Ｒ（２／５）、ならびにＮＳ５ＢにおけるＳ５５６Ｇ（２／５）であった。ウイルス学的失敗時で、遺伝子型１ｂ感染患者の１人は、ＮＳ３、ＮＳ５ＡまたはＮＳ５Ｂにおける耐性関連変異体を有しておらず；他の遺伝子型１ｂ感染患者は、ＮＳ３におけるＹ５６ＨおよびＤ１６８Ａ、ＮＳ５ＡにおけるＹ９３ＨおよびＮＳ５ＢにおけるＣ３１６Ｎ＋Ｓ５５６Ｇを有していた。

［実施例１０］
ＨＣＶ遺伝子型２のインターフェロンフリー処置の臨床研究
この研究において、慢性ＨＣＶＧＴ２感染を有する３７人の非肝硬変のペグインタ−フェロン／リバビリン（ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ）処置経験日本人成人を、化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇまたは１５０ｍｇ／１００ｍｇ；ＱＤ）および化合物２（ＱＤ）で１２週間処置した。これらの処置経験患者は、無応答者、部分応答者および／または再燃者を含んだ。

化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇ）アームについてのＳＶＲ１２率およびＳＶＲ２４率は５７．９％（Ｎ＝１９）であり、化合物１／ｒ（１５０ｍｇ／１００ｍｇ）アームについては７２．２％（Ｎ＝１８）であった。化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇ）プラス化合物２で処置された８人のうちの２人のＧＴ２ｂ感染患者はＳＶＲ２４を達成し；化合物１／ｒ（１５０ｍｇ／１００ｍｇ）プラス化合物２で処置された８人のうちの３人のＧＴ２ｂ感染患者はＳＶＲ２４を達成し；化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇ）プラス化合物２で処置された１１人のうちの９人のＧＴ非２ｂ感染患者はＳＶＲ２４を達成し；化合物１／ｒ（１５０ｍｇ／１００ｍｇ）プラス化合物２で処置された全１０人のＧＴ２ｂ感染患者はＳＶＲ２４を達成した。

［実施例１１］
慢性オピオイド１治療を受けたＨＣＶＧＴ１感染患者の臨床研究
安定なメサドンまたはブプレノルフィン＋／−ナロキソン治療中である慢性ＨＣＶＧＴ１感染を有する非肝硬変患者を、この非盲検研究に登録した。患者を共製剤化化合物１／ｒ／化合物２（２個の錠剤ＱＤ）、化合物３（１個の錠剤ＢＩＤ）および重量ベースのＲＢＶ（３Ｄ＋ＲＢＶ）で１２週間処置した。ＳＶＲ１２（処置後１２週のＨＣＶＲＮＡ＜ＬＬＯＱ）を達成した患者の百分率を、処置意図に基づく分析で判定した。

３８人の患者を登録した（メサドンに１９人、ブプレノルフィンに１９人）。平均年齢は４８．２歳であり、６６％が男性であり、９５％が処置未経験であり、８４％がＧＴ１ａ感染を有し、６８％がＩＬ２８ｂ非ＣＣ遺伝子型を有していた。１人の患者は、研究薬物に非関連の重篤な有害事象（脳血管事故および肉腫）により早期に中断した。残りの３７人の対象（９７．４％）は全員、ＳＶＲ１２を達成した。ウイルス学的失敗はなかった。最も頻繁な有害事象は、吐き気（５０％）、疲労（４７．４％）および頭痛（３１．６％）であり；８人の患者は、処置の最中にヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬを経験し、このヘモグロビンはＲＢＶ用量低減で管理した。メサドンまたはブプレノルフィンの用量調整は報告されなかった。安定なメサドンまたはブプレノルフィン治療中の患者の中で、３Ｄ＋ＲＢＶレジメンは良い忍容性を示し、９７．４％のＳＶＲ１２率を達成した。

別の研究は、その上、３ＤレジメンがＲＢＶの有無を問わず、メサドンまたはブプレノルフィンを用いる慢性オピオイド置換処置中の患者において良い忍容性を示し、９５％超の高いＳＶＲ１２率であったことを示した。

［実施例１２］
Ｃ型肝炎およびＨＩＶ−１に同時感染した患者の臨床研究
これは、１２週間の３Ｄ＋ＲＢＶレジメンを評価する無作為化非盲検研究であった。研究適格性は：ＨＣＶ処置未経験のまたはｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ経験、肝硬変（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈＡ）の存在または非存在、ＣＤ４＋カウント ≧２００細胞／ｍｍ^３またはＣＤ４＋％＞１４％および安定なアタザナビル−またはラルテグラビル包含抗レトロウイルスレジメン中に抑制された血漿ＨＩＶ−１ＲＮＡを含んだ。主要エンドポイントは、処置後１２週のＳＶＲ（ＳＶＲ１２）であった。患者のベースライン特性は、表６に要約されている。

処置終了時（ＥＯＴＲ）および処置後４週（ＳＶＲ４）でのウイルス学的応答は、それぞれ３０／３１人（９６．８％）および２９／３１人（９３．５％）の患者によって達成された。１人の患者は処置を終える前に同意を撤回したが、最後の研究訪問（１０週目）で検出不可能なＨＣＶＲＮＡを有し、別の患者は処置後２週目でウイルス学的再燃を経験した。重篤なＡＥを経験したまたはＡＥにより研究薬物を中断した患者はいなかった。総ビリルビンの上昇は、アタザナビルを受けた患者において優勢な、最も共通の実験室異常であった。ＨＩＶ−１ＲＮＡ抑制＜２００コピー／ｍＬは、全ての患者において維持された。

肝硬変を有するまたは有しない処置未経験および処置経験のＧＴ１ＨＣＶ／ＨＩＶ−１同時感染患者において３Ｄ＋ＲＢＶで観察された高いウイルス学的応答率および低い処置中断率は、このレジメンを受けたＨＣＶＧＴ１単感染集団におけるものと一致する。

［実施例１３］
ＨＣＶ遺伝子型１ｂおよび肝硬変を有する患者のためのオムビタスビル／パリタプレビル／ｒおよびダサブビルの１２週のリバビリンフリーのレジメン
１２週間の、リバビリン（ＲＢＶ）を用いない、オムビタスビル、パリタプレビル（リトナビルでブーストされた。）およびダサブビルの３直接作用性抗ウイルス薬（３Ｄ）レジメンを用いる処置は、肝硬変を有していないＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１ｂ患者において１００％および１２週間ＲＢＶと同時投与された場合に代償性肝硬変を有するＧＴ１ｂ患者において９９％の１２週持続性ウイルス学的応答（ＳＶＲ１２）率を実証した。この実施例は、ＨＣＶＧＴ１ｂ感染および代償性肝硬変を有する患者における、ＲＢＶを用いない３Ｄレジメンの安全性および効力を記載する。

この第３ｂ相多施設非盲検研究に登録された患者は、ＲＢＶを用いない３Ｄを１２週受けた。代償不全の病歴を有さない代償性肝硬変を有する処置未経験患者およびペグインタ−フェロン／ＲＢＶ処置経験患者の両方を、以下の基準で登録した：ヘモグロビン≧１０ｇ／ｄＬ、アルブミン≧２．８ｇ／ｄＬ、血小板カウント≧２５×１０^９／Ｌおよびクレアチニンクリアランス≧３０ｍｌ／ｍｉｎ。処置後１２週目（ＳＶＲ１２）にＳＶＲ（定量化［ＬＬＯＱ；＜２５ＩＵ／ｍＬ］のレベル未満のＨＣＶＲＮＡ）を達成した患者の百分率によって、効力を判定した。研究薬物を受けた全ての患者において、効力および安全性を判定した。

代償性肝硬変を有する６０人のＧＴ１ｂ感染患者は３Ｄを受けた。研究集団は、３３人（５５％）の処置経験、ＩＬ２８Ｂ非ＣＣ遺伝子型を有する５０人（８３％）、血小板カウント＜９０×１０^９／Ｌを有する１３人（２２％）およびアルブミン＜３．５ｇ／ｄＬを有する１０人（１７％）から構成されていた。血清ＨＣＶＲＮＡ減退は急速であり、処置の終了まで、３７／６０人（６２％）の患者が処置２週目で＜ＬＬＯＱおよび６０／６０人（１００％）の患者が４週目までに＜ＬＬＯＱであった。早期処置中断はなかった。全６０人の患者が処置を完了し、６０／６０人（１００％）がＳＶＲ１２を達成した。平均アルブミンレベルは、処置後４週目までにベースライン時の３．９ｇ／ｄＬから４．１ｇ／ｄＬに改善した。有害事象（ＡＥ）の大部分は軽度または中程度であり、下痢（１７％）、頭痛（１５％）および疲労（１２％）が最も共通のＡＥであった。臨床的に有意な実験室異常は観察されなかった。

この研究は、１２週間のＲＢＶを用いない３Ｄレジメンが良い忍容性を示し、処置経験患者を含めて代償性肝硬変を有するＨＣＶＧＴ１ｂ感染患者において高度に効力的であることを確認する。この研究は、リバビリンが、肝硬変を有するＨＣＶＧＴ１ｂ患者の処置において、オムビタスビル、パリタプレビル（リトナビルでブーストされる。）およびダサブビルとともに必要とされないことも確認する。

本発明は、本発明の任意の方法または処置レジメンにおいて、患者（例えば、ＧＴ１またはＧＴ４に感染している。）が、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈＢ（ＣＰＢ）肝硬変を有し得ることをさらに企図する。本発明は、本発明の任意の方法または処置レジメンにおいて、患者（例えば、ＧＴ１またはＧＴ４に感染している。）が、非代償性肝硬変を有し得ることをさらに企図する。ＣＰＢ肝硬変または非代償性肝硬変を有する患者に行われた研究は、３Ｄ＋ＲＢＶが、８週の処置後にＨＣＶウイルスレベルを検出不可能に有効に抑制することができることを示した。

［実施例１４］
遺伝子型４Ｃ型慢性肝炎感染および肝硬変を有する成人における、リバビリンと同時投与されるオムビタスビル／パリタプレビル／リトナビルの効力および安全性
ＨＣＶ遺伝子型４（ＧＴ４）は、世界的なＨＣＶ感染のおよそ２０％に当たる。ＧＴ４感染は中東およびサハラ以南のアフリカにおいてより一般的であるが、グローバリゼーションとともに、ＧＴ４は現在、ヨーロッパおよび多くの他の国においてますます見られる。第２ｂ相ＰＥＡＲＬ−Ｉ研究において、２種の直接作用型抗ウイルス剤（２ＤＡＡ）オムビタスビル（ＯＢＶ）、ＮＳ５Ａ阻害剤およびパリタプレビル、リトナビル（ＰＴＶ／ｒ）と同時投薬されるＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤の、リバビリン（ＲＢＶ）の有無における効力および安全性を、肝硬変を有していないＨＣＶＧＴ４感染を有する１３５人の対象において判定した。ＳＶＲ１２は、１２週間２ＤＡＡ＋ＲＢＶを受けた、処置未経験（ＴＮ）対象ならびに前インターフェロン（ＩＦＮ）およびＲＢＶ処置経験（ＴＥ）対象の両方において１００％であった。この実施例は、代償性肝硬変を有するＨＣＶＧＴ４感染対象において、ＲＢＶを用いる共製剤化ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒの効力および安全性を評価することによって、それらの観察を広げた。

この進行中の第３相無作為化非盲検多国籍研究（ＮＣＴ０２２６５２３７）は、ＨＣＶＧＴ４感染ＴＮ対象、または代償性肝硬変を有するＩＦＮ／ＲＢＶもしくはｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶＴＥ対象を登録した。対象は１：１に無作為化されて、各アームにおいておよそ等しい数のＴＮおよびＴＥ対象で１２週（アームＡ）または１６週（アームＢ）の間、重量ベースのＲＢＶと同時投与される共製剤化ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた。ソホスブビル／ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶまたはソホスブビル／ＲＢＶのいずれかでウイルス学的失敗を経験した対象における２４週処置アーム（Ｃ）および探索判定が後に続く。一次目的は、ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶで処置されたＨＣＶＧＴ４感染対象についての既存ＳＶＲ１２率と比較する場合の、これらの２つのＤＡＡレジメンの安全性およびＳＶＲ１２率を判定することである。

５５人および５６人の肝硬変対象を、それぞれアームＡおよびＢに無作為化した。１１１人の対象のうち、４８％はＴＮであり、５２％はＩＦＮ／ＲＢＶまたはｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶを用いるＴＥであった（３０％の前無応答、１２％の前再燃者、１０％の部分応答者）。ベースライン時に、対象の９１％は、５、６％が６および３％が７のＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアを有した。全体的に、７２％は男性、７８％は白人および１７％は黒人またはアフリカ系アメリカ人であった。平均年齢は５７歳および平均ＢＭＩは２８ｋｇ／ｍ^２であり、２９％が糖尿病の病歴を報告した。対象の≧１０％において出現した全体的なＤＡＡ関連処置下発現有害事象（ＡＥ）は、疲労および頭痛（各々約１５％）であった。５人の対象は合計１２の処置下発現重篤なＡＥを報告し；１つは研究薬物に関連する（躁病発作）と見なされた。研究薬物の中断に至ったＡＥはなく；１人の対象は同意を撤回し、１人の対象はウイルス学的失敗のための処置に基づく基準を満たした。１２週および１６週の間のＲＢＶを用いるＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒは一般に、良い忍容性を示した。

アームＡにおいて、１２人の患者を今までのところ処置後４週目で試験し、１２／１２人（１００％）がＳＶＲ４を達成している。ただ１つのウイルス学的失敗が今までのところアームＡにおいて観察されている。さらなる評価は、今までのところ試験された全ての患者（各アームにおいて約５０人の患者）の中で、９５％超のＳＶＲ１２（ＩＴＴ分析）が両アームについて達成されていることを示した。

［実施例１５］
エジプトにおいて慢性ＨＣＶ遺伝子型４感染を有する成人における、リバビリンを用いる共製剤化オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビルの効力および安全性
Ｃ型慢性肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、エジプトにおける肝臓肝硬変および肝臓がんの主な原因であり、５つの主要な死亡原因の１つである。エジプトにおけるＨＣＶ感染の有病率は世界で最も高く（１０−１４％）、９０％超がＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）４に感染している。この実施例は、代償性肝硬変を有するおよび有しないＧＴ４感染対象について、エジプトにおいてＲＢＶを用いるＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを評価するための第１の第３相試験を記載する。

この進行中の第３相多施設非盲検試験は、エジプトにおける５つの場所にわたった１６０人の対象を登録した。非肝硬変患者（ｎ＝１００）は、共製剤化ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを１日１回（２５ｍｇ／１５０ｍｇ／１００ｍｇ）、重量ベースのＲＢＶとともに１２週間受けた（アームＡ）。肝硬変対象（ｎ＝６０）を、１２週または２４週（アームＢおよびＣ；ｎ＝３０／アーム）のいずれかの間の同じレジメンに１：１に無作為化した。一次効力エンドポイントはＳＶＲ１２である。安全性は、有害事象（ＡＥ）モニタリング、実験室試験および他の標準判定によって評価されている。対象は処置後４８週間追跡される。

合計１６０人の非肝硬変対象（アームＡ、ｎ＝１０１）および肝硬変対象（アームＢ、ｎ＝３０、Ｃ、ｎ＝２９）を登録した。およそ半分がＴＥであった（６１％の前無応答、２４％の前再燃者および１５％の部分応答者）。全体的に、７６％は男性である。平均年齢は５４歳および平均ＢＭＩは２９．５ｋｇ／ｍ^２であり、１８％が糖尿病の病歴を報告し、６７％がＨＯＭＡ−ＩＲスコア≧３を有していた。対象の≧１０％において出現した全体的なＤＡＡ関連処置下発現有害事象（ＡＥ）は、疲労（１２％）および頭痛（１５％）であった。合理的にはおそらく研究薬物に関連すると見なされる深部静脈血栓症の重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を有する１人の対象がいた。研究薬物の中断に至るＡＥはなく、１人の対象は同意を撤回し（アームＡ）、２人の対象はウイルス学的失敗についての処置に基づく基準を満たした（アームＢ、ｎ＝１およびＣ、ｎ＝１）。該研究レジメンは一般に、良い忍容性を示した。

アームＡにおいて、ウイルス学的失敗は今までのところ観察されておらず；処置後４週目または１２週目に試験されている患者について、患者の１００％は、ＳＶＲ４またはＳＶＲ１２をそれぞれ達成している。アームＢにおいて、ただ１つのウイルス学的失敗が今までのところ観察されており；処置後４週目または８週目に試験されている患者について、患者の１００％は、それぞれＳＶＲ４またはＳＶＲ８を達成している。

［実施例１６］
重度腎機能低下または末期腎疾患を有する非肝硬変のＨＣＶ遺伝子型１感染患者におけるオムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル＋ダサブビル＋／−リバビリン（ＲＢＶ）
ＨＣＶは、末期腎疾患を有する患者の中で共通である。「３Ｄ」と本明細書において称されている共製剤化オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（２５／１５０／１００ｍｇＱＤ）プラスダサブビル（２５０ｍｇＢＩＤ）は、腎機能不全を有する患者における用量調整を必要としない。第３相試験において、３Ｄ＋／−ＲＢＶは、ＨＣＶ遺伝子型１（ＧＴ１）感染患者において、高いＳＶＲ率および有害事象による中断の低い率を示した。この実施例は、ステージ４または５の慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）およびＧＴ１感染を有する患者において３Ｄ＋／−ＲＢＶを評価する非盲検研究を記載する。

コホート１は、ＧＴ１感染およびＣＫＤステージ４（推算ＧＦＲ１５−３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）または５（ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２または透析の必要）を有する処置未経験の非肝硬変成人を登録した。患者は、３Ｄ＋ＲＢＶ（ＧＴ１ａ）または３Ｄ（ＧＴ１ｂ）を１２週受けた。ＲＢＶを２００ｍｇＱＤでＧＴ１ａ患者のために投薬した。コホート２は、肝硬変患者を含んだ。

コホート１における２０人の患者は研究薬物を受けた。全ての患者（Ｎ＝１７）が処置終了（ＥＯＴ）応答を達成した。処置後４週目で利用可能データを有する全１３人の患者および処置後１２週目で利用可能データを有する全６人の患者が、ＳＶＲを達成した。ウイルス学的失敗は今までのところ観察されていない。１人の患者は、研究薬物に非関連の心臓原因により処置後１４日で死亡した。患者の大多数（１９／２０）は少なくとも１つの有害事象を有していたが、有害事象の大部分は重症度が軽度または中程度であった。研究薬物中断はなかった。１３人のうち９人のＧＴ１ａ患者は、ヘモグロビン減少によりＲＢＶ用量を変更した。ヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬの１つの症例があった。輸血は行われなかった。

この研究においてステージ４または５のＣＫＤを有するＨＣＶＧＴ１感染患者の中で、３Ｄ＋／−ＲＢＶは、早期処置中断なく良い忍容性を示している。ヘモグロビン減少をＲＢＶ中断で管理したが、このことが効力に影響すると思われない。

処置後４週目に試験されている１３人の患者について、彼らの全て（１００％）がＳＶＲ４を達成している。処置後１２週目に試験されている６人の患者について、彼らの全て（１００％）がＳＶＲ１２を達成している。さらなる評価は、全患者の９０％（１８／２０）がＳＶＲ１２を達成したことを示した。

したがって、本発明は、ＧＴ１を処置するための本発明の任意の方法または処置レジメンにおいて、患者がステージ４または５のＣＫＤのようなＣＫＤを有し得ることを企図する。本発明は、ＧＴ１を処置するための本発明の任意の方法または処置レジメンにおいて、患者が重度の腎機能低下または末期腎疾患を有し得ることをさらに企図する。

［実施例１７］
ＨＣＶ遺伝子型１感染を有する対象における、オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビルおよびダサブビルの薬物動態に対する慢性腎臓疾患の効果
リトナビル（ＰＴＶ／ｒ）＋ダサブビル（ＤＳＶ）±リバビリン（ＲＢＶ）と同時投与されるオムビタスビル（ＯＢＶ）＋パリタプレビルの、全て経口のインターフェロンフリーの３直接作用型抗ウイルス（３ＤＡＡ）レジメンを、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を有するＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１感染対象において評価した。腎機能低下を有するＨＣＶ非感染対象に３つのＤＡＡを投与した場合、曝露における有意義な変化は見られなかった。該実施例は、ＨＣＶＧＴ１感染対象におけるＯＢＶ、ＰＴＶ／ｒおよびＤＳＶの薬物動態に対するＣＫＤステージ４およびステージ５の効果を記載する。

正常または軽度の腎機能低下を有する対象（「腎臓疾患を有しない」対象）における第２相研究（Ｎ＝３８）からの薬物動態学的データを、血液透析中のＣＫＤステージ４（Ｎ＝５）またはステージ５を有する対象における第３ｂ相研究（Ｎ＝１４）からの予備データと組み合わせた。両研究において、対象は、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ２５／１５０／１００ｍｇＱＤおよびＤＳＶ２５０ｍｇＢＩＤ±ＲＢＶを１２週間受けた。集団薬物動態学的モデルを使用して、３ＤＡＡレジメンの薬物動態学的パラメーターおよび定常状態曝露を推算した。

ＣＫＤは集団薬物動態学的分析において有意な共変動でなく、３つのＤＡＡの安全性プロファイルはＣＫＤの有無を問わず対象において同様であった。ＰＴＶおよびＤＳＶ曝露は、腎臓疾患およびＣＫＤステージ４を有しない対象間で匹敵した（＜２２％の差異）。ＯＢＶおよびリトナビル曝露は、この分析における対象の限定数の中のＣＫＤステージ４の対象において、それぞれ約８０％および２００％高かった。ＯＢＶおよびＰＴＶ曝露は、腎臓疾患およびＣＫＤステージ５を有しない対象間で匹敵し（＜２０％の差異）、一方、リトナビルおよびＤＳＶ曝露は、それぞれ約３３％および３７％低かった。３ＤＡＡレジメンの確立された安全性および効力プロファイル、ならびに曝露応答分析に基づき、曝露におけるこれらの差異は、臨床的に有意であると思われない。そのため、ＣＫＤステージ４および５を有するＨＣＶ遺伝子型１感染対象において、用量調整は必要ない。

［実施例１８］
ＨＣＶＧＴ１感染を有する２０００人超の対象における、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル、ダサブビルおよびリバビリンの薬物動態に対する腎機能の効果
該実施例は、ＨＣＶ感染ＧＴ１対象におけるＯＢＶ、ＰＴＶ、ＤＳＶ、ＲＴＶおよびＲＢＶの薬物動態に対する、クレアチニンクリアランス（ＣｒＣＬ）によって推算された場合の腎機能の効果を評価する。

＞２０００人のＨＣＶＧＴ１感染対象における６つの第３相研究および１つの第２相研究からのデータをプールすることによる集団薬物動態学的モデル化を使用して、ＯＢＶ、ＰＴＶ、ＤＳＶ、ＲＴＶおよびＲＢＶについて、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される総曝露を発生させた。全ての対象は、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル２５／１５０／１００ｍｇＱＤおよびダサブビル２５０ｍｇＢＩＤ±重量ベースのＲＢＶを受けた。ＤＡＡ（ＯＢＶ、ＰＴＶまたはＤＳＶ）値およびＲＴＶＡＵＣ値は２０９３人の対象から利用可能であり、ＲＢＶＡＵＣ値は１５８４人の対象から利用可能であった。データセットは、正常な腎機能（ＮＦ）（ＣｒＣｌ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ、ｎ＝１４９５）、軽度の腎機能低下（ＲＩ）（ＣｒＣＬ６０−８９ｍＬ／ｍｉｎ、ｎ＝５７６）および中程度のＲＩ（ＣｒＣＬ３０−５９ｍＬ／ｍｉｎ、ｎ＝２２）を有する対象を含んだ。各ＤＡＡ、ＲＴＶおよびＲＢＶのＡＵＣ値に対するＣｒＣＬの効果を評価し、多重線形回帰（ＭＬＲ）分析（Ｒ３．２．０）における年齢、性別、体重（ＢＷ）、肝硬変（ＣＲＨＳ）およびアジア人民族性（ＡＳＮ）を含めた任意の有意な対象特異的な共変動（０．０５の有意レベルで）について調整した。あるとしたらＡＵＣ値に対する効果を決定するため、それの統計的有意性にかかわらず、ＣｒＣＬをモデルに保持した。最終ＭＬＲモデルを使用して、ＮＦ（ＣｒＣＬ＝１０５ｍＬ／ｍｉｎ）、軽度のＲＩ（ＣｒＣＬ＝７５ｍＬ／ｍｉｎ）および中程度のＲＩ（ＣｒＣＬ＝４５ｍＬ／ｍｉｎ）を有する対象について、ＡＵＣ値を予測した。

ＣｒＣＬは、ＤＡＡ値およびＲＴＶＡＵＣ値（ｐ＞０．０５）の統計的に有意な予測因子でなかった。年齢、性別、ＣＲＨＳは全てのＤＡＡ／ＲＴＶについての、一方ＢＷおよびＡＳＮはオムビタスビルおよびダサブビルについての、有意な共変動であった。ＣｒＣＬは、ＲＢＶの優勢な腎排泄と一致するＲＢＶＡＵＣ値（ｐ＜０．０５）との有意な関連を示した。年齢、性別、ＢＷおよびＣＲＨＳは、ＲＢＶについての有意な共変動であった。ＤＡＡＡＵＣ値は腎機能の異なるレベルの中で匹敵し（≦１０％の差異）、一方、ＲＢＶＡＵＣ値は、ＮＦと比較して、軽度／中程度のＲＩにおいて最大１７％高かった。

肝硬変を有するまたは有しないＨＣＶＧＴ１感染対象において、軽度／中程度のＲＩは、ＤＡＡおよびＲＴＶ曝露に影響しなかったので；したがって、用量調整は３Ｄレジメンに関して必要とされない。ＲＢＶ用量は、それのラベルで推奨される通りに、腎機能低下に関して調整されるべきである。

［実施例１９］
肝硬変を有するまたは有しないＨＣＶ遺伝子型１ｂ感染日本人患者に関する、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビルの無作為化第３相試験
この実施例は、日本人ＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１ｂ感染患者の処置のための共製剤化オムビタスビル（ＯＢＶ）／パリタプレビル（ＰＴＶ）／リトナビル（ｒ）の１２週レジメンの効力および安全性を評価する第３相試験を記載する。該研究は、肝硬変を有していない患者の二重盲検のプラセボ対照サブ研究および代償性肝硬変を有する患者の非盲検サブ研究を含む。肝硬変を有していない患者を、１日１回のＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ（２５ｍｇ／１５０ｍｇ／１００ｍｇ；Ａ群）またはプラセボ（Ｂ群）に２：１に無作為化した。肝硬変を有する患者は、非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ（２５ｍｇ／１５０ｍｇ／１００ｍｇ；Ｃ群）を受けた。肝硬変を有していない合計３２１人の患者を無作為化し、二重盲検研究薬物を投薬し（１０６人は二重盲検プラセボを受け、後に非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた。）、肝硬変を有する４２人の患者を登録し、非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを投薬した。一次効力集団において、ＳＶＲ１２率は９４．６％であった（１０６／１１２；９５％信頼区間９０．５−９８．８）。ＳＶＲ１２率は、Ａ群において９４．９％（２０４／２１５）、Ｂ群（非盲検）において９８．１％（１０４／１０６）およびＣ群において９０．５％（３８／４２）であった。全体的に、ウイルス学的失敗は、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた患者の３．０％（１１／３６３）に出現した。有害事象による中断率は、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた３つの患者群において０−２．４％であった。どの群においても患者における最も頻繁な有害事象は上咽頭炎であった。

肝硬変を有するまたは有しないこの広いＨＣＶＧＴ１ｂ感染日本人患者集団において、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを用いる１２週間の処置は、高度に有効であり、好ましい安全性プロファイルを実証した。

第２相無作為化非盲検試験は、日本人患者におけるＨＣＶＧＴ１ｂ感染の処置のための、ＤＡＡオムビタスビル（ＯＢＶ）およびパリタプレビル（低用量リトナビルとともに投与、ＰＴＶ／ｒ）の効力および安全性を示した。肝硬変を有していない前ｐｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ処置経験ＨＣＶＧＴ１ｂ感染日本人患者は、１００／１００ｍｇまたは１５０／１００ｍｇのＰＴＶ／ｒプラス２５ｍｇのＯＢＶを１日１回、１２週または２４週の間受けた。高いＳＶＲ１２およびＳＶＲ２４率（１００％の一致）および有害事象による中断の低い率が、処置持続期間またはＰＴＶ／ｒ用量にかかわらず、ＨＣＶＧＴ１ｂ感染患者において観察された。この実施例は、肝硬変を有するまたは有しない日本人処置未経験および処置経験ＨＣＶＧＴ１ｂ感染患者において共製剤化ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒのＩＦＮフリーおよびＲＢＶフリーのレジメンを検査した第３相研究からの効力および安全性の結果を提供する。

この第３相試験は、上ならびに下に記載されている通りの２つのサブ研究（１つの二重盲検およびプラセボ対照、１つの非盲検）を含んだ。適格患者は、慢性ＨＣＶＧＴ１ｂ感染およびＨＣＶＲＮＡレベル＞１０，０００ＩＵ／ｍｌを有する、男性または女性の処置未経験または処置経験の（ＲＢＶの有無を問わず、ＩＦＮアルファ、ベータまたはｐｅｇＩＦＮのようなＩＦＮベースの治療で前に処置されている。）１８−７５歳（包括的）であった。患者がＨＢＶまたはＨＩＶに同時感染している、ＤＡＡで前に処置されている、または慢性ＨＣＶ感染以外の肝臓疾患の任意の原因を有しているならば、彼らを除外した。サブ研究１は、肝硬変の過去または現在の臨床的証拠を有していない患者を登録した。サブ研究２は、代償性肝硬変を有し（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈスコアＡ）、肝代償不全の臨床的病歴を有さず、血清アルファ−フェトプロテイン≦１００ｎｇ／ｍＬを有し、および画像化での肝細胞癌の証拠を有さない患者を登録した。各サブ研究において、肝硬変の存在または非存在は、肝臓生検、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ、Ｆｉｂｒｏｔｅｓｔ／ＡＰＲＩ、または判別スコア試験に基づいた。

サブ研究１において、肝硬変を有していない患者は２：１に無作為化されて、二重盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ２５ｍｇ／１５０ｍｇ／１００ｍｇ（Ａ群）または二重盲検プラセボ（Ｂ群）を１日１回１２週間受けた。二重盲検期間に続いて、Ｂ群における患者は、非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを２５ｍｇ／１５０ｍｇ／１００ｍｇ１日１回で１２週受けた。無作為化を前ＩＦＮベースの治療（未経験対経験）に従って層別化した。処置未経験患者をＨＣＶＲＮＡレベル（＜１００，０００ＩＵ／ｍｌ対≧１００，０００ＩＵ／ｍｌ）によってさらに層別化した。ＨＣＶＲＮＡ≧１００，０００ＩＵ／ｍｌを有する患者をＩＦＮベースの治療についての適格性（適格対不適格）によってさらに層別化した。前にＩＦＮ処置されている患者を、ＩＦＮベースの治療に対する前の応答の型（ＩＦＮベースの治療に再燃、非応答者または不耐性）によってさらに層別化した。無作為化スケジュールをスポンサーによってコンピューター生成した。サイトは、処置への患者の無作為化のための双方向応答技術を利用した。

調査者、患者およびスポンサーは、二重盲検期間中に処置割り当てに気付かなかった。暗黙の非盲検化を防止するため、調査者、患者およびスポンサーも、ＨＣＶＲＮＡ、ＩＰ−１０、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン（間接的および合計）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のレベルが分からなかった。

サブ研究２において、代償性肝硬変を有する患者はＣ群に登録され、非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを２５ｍｇ／１５０ｍｇ／１００ｍｇ１日１回で１２週間受けた。

スクリーニングされた４６７人の患者のうち、肝硬変を有していない３２１人の患者をサブ研究１において無作為化し（二重盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ［Ａ群］に２１５人、二重盲検プラセボ［Ｂ群］に１０６人）、肝硬変を有する４２人の患者をサブ研究２に登録した（非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ［Ｃ群］）。肝硬変を有する患者の中で（サブ研究２）、７８．６％は処置経験しており、平均（標準偏差）ベースライン血小板カウント、アルブミンおよび国際標準比（ＰＴ−ＩＮＲ）は、それぞれ１１４．２（４７．４）×１０^９細胞／Ｌ、３８．２（３．９）ｇ／Ｌおよび１．０６０（０．０９１）であった。

一次効力集団において、ＳＶＲ１２率は９４．６％であった（１０６／１１２、９５％ＣＩ９０．５−９８．８）。Ａ群における肝硬変を有していない患者の中での全体的なＳＶＲ１２率は９４．９％（２０４／２１５）であり；全ての処置未経験および処置経験患者におけるＳＶＲ１２率は、それぞれ９４．２％（１３１／１３９）および９６．１％（７３／７６）であった。

非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた肝硬変を有していない患者（Ｂ群）における全体的なＳＶＲ１２率は９８．１％（１０４／１０６）であり；処置未経験および処置経験患者におけるＳＶＲ１２率は、この群においてそれぞれ９８．５％（６７／６８）および９７．４％（３７／３８）であった。非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた肝硬変を有する患者（Ｃ群）における全体的なＳＶＲ１２率は、処置未経験および処置経験患者におけるそれぞれ１００％（９／９）および８７．９％（２９／３３）を含めて、９０．５％（３８／４２）であった。全ての他の予備定義された亜集団についてのＳＶＲ１２率は、９０％を超えていた（表７を参照されたい、９５％ＣＩは、Ｗｉｌｓｏｎスコア方法を使用して算出した。）。

ベースライン時にＡＬＴレベル＞ＵＬＮを有する肝硬変を有していない患者において、ＡＬＴは、二重盲検処置期間の終了時に、有意により大きな割合で、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ対プラセボ（９４．３％［１１６／１２３］対１８．９％［１０／５３］；Ｐ＜０．００１）を受けた患者において正常化した。

ＮＳ３／４およびＮＳ５Ａにおける耐性関連変異体（ＲＡＶ）が、それぞれベースライン時に患者の１％および３８％において検出された。ベースライン試料における、最も共通して検出されたＮＳ３ＡおよびＮＳ５ＡのＲＡＶは、それぞれＤ１６８Ｅ（４／３５１、１％）およびＹ９３Ｈ（４９／３５７、１４％）であった。ＲＡＶは、ウイルス性不全の過剰処置または再燃を体験した１１人のうち１０人の患者において、ウイルス学的失敗時にＮＳ３およびＮＳ５Ａの両方で観察された。ＮＳ３において、Ｄ１６８Ｖが単独でまたはＹ５６Ｈとの組合せで、患者の７３％（８／１１）において観察され、Ｄ１６８ＡがＹ５６Ｈとの組合せで、２人の患者において観察され、１人の患者は、ＮＳ３における任意の処置下発現ＲＡＶを有していなかった。ＮＳ５Ａにおいて、Ｙ９３Ｈは、８人の患者において前からおよび不全時に存在しており；Ｙ９３Ｈが単独でまたはＬ２８Ｍ、Ｒ３０Ｑ、Ｌ３１Ｍ、Ｌ３１Ｖおよび／もしくはＰ５８Ｓとの組合せで、患者の９１％（１０／１１）において観察され；Ｌ３１Ｆが１人の患者において観察された。

３つの患者群における処置下発現有害事象（ＴＥＡＥ）率も分析する。二重盲検期間中、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた肝硬変を有していない患者のほうが、プラセボよりも大きな百分率で、ＴＥＡＥを経験した（６８．８％［２１５人のうち１４８人の患者］対５６．６％［１０６人のうち６０人の患者］、Ｐ＜０．０５）。ＴＥＡＥは、重症度が優勢にグレード１または２であった。いずれかの処置群において二重盲検期間中に、肝硬変を有していない患者の中で、５％を超える頻度で出現したＴＥＡＥは、上咽頭炎（１６．７％［３６人の患者］、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ；１３．２％［１４人の患者］、プラセボ）、頭痛（８．８％［１９人の患者］、ＯＢＶ／ＰＴＶｒ；９．４％［１０人の患者］、プラセボ）および末梢性浮腫（５．１％［１１人の患者］、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ；０％、プラセボ）であった。二重盲検期間中にプラセボと対比してＯＢＴ／ＰＴＶ／ｒを用いる有意により頻繁な唯一のＴＥＡＥは、末梢性浮腫であった。重篤なＴＥＡＥおよび研究薬物中断に至るＴＥＡＥの割合は、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ対プラセボを受けた患者において有意には異なっていなかった（それぞれ、３．３％［７人の患者］対１．９％［２人の患者］、Ｐ＞０．０５；および０．９％［２人の患者］対０％、Ｐ＞０．０５）。ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた患者において研究薬物中断に至るＴＥＡＥは、各々１人の患者における無尿および低血圧であった。

非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた肝硬変を有していない患者におけるＴＥＡＥプロファイルは、二重盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた肝硬変を有していない患者のそれに匹敵した。ＴＥＡＥは優勢にグレード１または２であった。この群において５％を超える頻度で出現したＴＥＡＥは、上咽頭炎（７．５％［８人の患者］）および頭痛（６．６％［７人の患者］）であった。末梢性浮腫は、患者の３．８％（４人の患者）に出現した。重篤なＴＥＡＥは、この群において患者の２．８％（３人の患者）に出現し、ＴＥＡＥにより処置を中断した患者はいなかった。

非盲検ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒを受けた肝硬変を有する患者の中で、７３．８％（４２人のうち３１人の患者）が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した。ＴＥＡＥは重症度が優勢にグレード１または２であった。５％を超える頻度で出現したＴＥＡＥは、上咽頭炎（１４．３％［６人の患者］）、発熱（９．５％［４人の患者］）、吐き気（７．１％［３人の患者］）、末梢性浮腫（７．１％［３人の患者］）、血小板カウントの減少（７．１％［３人の患者］）および頭痛（７．１％［３人の患者］）であった。重篤なＴＥＡＥが、肝硬変を有する患者の４．８％（２人の患者）に出現した。１人の患者（２．４％）は、研究薬物中断に至った重篤なＴＥＡＥ（肺水腫）を有していた。

末梢性浮腫のＴＥＡＥを経験した、研究における全ての患者は、併用のカルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）を使用していた。追加の分析は、任意の浮腫関連（末梢性浮腫、浮腫、顔面浮腫または肺水腫として定義されている。）ＴＥＡＥの発生率は、ＣＣＢの使用および用量に関連していたことを示した。

ヘモグロビン減少＜８ｇ／ｄＬはなかった。研究中にエリスロポエチンまたは輸血を受けた患者はいなかった。５０×１０^９／Ｌ未満の血小板カウントの減少を有した患者はいなかった。

肝硬変を有するまたは有しないＨＣＶＧＴ１ｂ感染を有する日本人患者におけるこの第３相試験からの結果は、高いＳＶＲ率が、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒのＩＦＮフリーおよびＲＢＶフリーのレジメンの１２週で達成されることを確認した。高いＳＶＲ１２率は、ＨＣＶＧＴ１ｂ感染日本人患者においてＩＦＮフリーおよびＲＢＶフリーのＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒレジメンで達成された。この２ＤＡＡレジメンは、ＴＥＡＥによる中断の低い率で良い忍容性を示した。

［実施例２０］
健康な日本人対象における、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ）共製剤化錠剤の生物学的利用能に対する食物の効果
欧米人対象において、絶食条件に相対して、中脂肪食または高脂肪食とともにオムビタスビル、パリタプレビルおよびリトナビルを投与することは、平均ＡＵＣをそれぞれ７６％から８２％、１８０％から２１１％、４４％から４９％増加させた。この実施例は、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル共製剤化錠剤の生物学的利用能に対する食物の効果を評価するために日本人の健康なボランティアを研究する。

肥満度指数≧１８．５および＜２５ｋｇ／ｍ^２を有する全般的に良好な健康である年齢２０歳から５５歳の日本人の男性および女性のボランティアが、登録するのに適格であった。Ａ型、Ｂ型またはＣ型肝炎についてまたはＨＩＶ感染について陽性の試験結果を有した対象およびポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）阻害剤を輸送するＣＹＰ３Ａアイソザイムまたは有機アニオンの公知の阻害剤または誘発物を使用していた対象を、参加から除外した。対象は、アルコール、グレープフルーツ、スターフルーツまたはセビリアオレンジを７２時間以内に摂取していてはならなかった、または研究薬物投与の前６カ月以内にニコチン含有製品を使用していてはならなかった。

これは、２順序２期間クロスオーバー研究であった。２個のオムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル１２．５／７５／５０ｍｇ共製剤化錠剤（２５／１５０／１００ｍｇの総用量）の単回用量を、各期間の研究１日目の朝に、以下の通りに投与した：
レジメンＡ絶食条件下。
レジメンＢ投薬の３０分前の高脂肪朝食（約９００Ｋｃａｌ、３５％カロリーは脂肪由来）を有する非絶食条件下。

オムビタスビル、パリタプレビルおよびリトナビルについてのＰＫパラメーターを、最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）、血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）および終末相排出半減期（ｔ_１／２）を含めて、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、バージョン６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＡＣｅｒｔａｒａ（登録商標）会社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用する非区画方法によって推算した。オムビタスビル、パリタプレビルおよびリトナビルの生物学的利用能に対する食物の効果を、Ｃ_ｍａｘ値およびＡＵＣ値の自然対数の反復測定分析を使用して判定した。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣについての中心値比の点推定ならびにそれらの９０％信頼区間（ＣＩ）を算出することで、食物効果の規模を定量化した。ＳＡＳ、バージョン９．２（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して、統計分析を行った。

２８．９歳の平均年齢（２０歳から４５歳を範囲とする。）および６３．３ｋｇの平均重量（５１ｋｇから７８ｋｇを範囲とする。）を有する、日本における２０人の男性対象を登録した。これらの日本人対象において、絶食条件に相対して、高脂肪食とともにオムビタスビル、パリタプレビルおよびリトナビルを投与することは、オムビタスビル、パリタプレビルおよびリトナビルの平均Ｔ_ｍａｘを、それぞれ約１時間（４．４時間から５．３時間）、約１時間（４．２時間から５．２時間）および約１．５時間（３．４時間から４．９時間）遅延させ、オムビタスビル、パリタプレビルおよびリトナビルの平均ＡＵＣを、それぞれ７３％、２２８％および３４％増加させた。

試験されたレジメンは一般に、この研究における対象によって良い忍容性が示された。臨床的に有意なバイタルサイン、ＥＣＧ、実験室測定または物理的所見は、研究の過程中で観察されなかった。研究中に重篤な有害事象または有害事象による中断はなかった。

該研究は、高脂肪朝食が日本人対象においてオムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル共製剤化錠剤の生物学的利用能を増加させることを実証した。日本人対象において観察された生物学的利用能の増加の規模は、中脂肪または高脂肪の朝食に続く欧米人対象において前に観察された食物効果と同様である。結果として、日本人対象において、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル共製剤化錠剤は、欧米人対象と同じく、食物とともに服用されるべきである。

［実施例２１］
リバビリン錠剤の生物学的同等性判定：健康なボランティアにおける無作為化単回用量非盲検２期間クロスオーバー研究
リバビリンは、抗ウイルス活性を有するヌクレオシド類似体である。リバビリンは、Ｃ型肝炎ウイルスを含めて、広範囲のＲＮＡおよびＤＮＡウイルスに対してインビトロ活性およびインビボ活性の両方を示してきた。リバビリンがＨＣＶを阻害する作用機序（ＭＯＡ）は、十分には理解されていない。ＭＯＡとしては、ＨＣＶ複製の直接阻害、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害、変異原性の誘発および／または免疫応答の増強が挙げられ得る。リバビリンは単独で、ＨＣＶＲＮＡレベルに対してまたは肝組織診断を改善することに対して限定効果を有するが、しかしながら、Ｃ型慢性肝炎の処置のための他の薬剤との組合せにおいて有効であることを示してきた。

リバビリンは、およそ５０％の絶対生物学的利用能で広範に吸収される。２００ｍｇから１，２００ｍｇの単回用量に続いて、用量と濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）との間に線形関係がある。用量−最大薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）関係は曲線であり、８００ｍｇの単回用量を上回る量漸近線の傾向がある。

リバビリンは、ＵＳにおいてＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）およびレベトール（登録商標）の商標名の下で２００ｍｇの錠剤として、ならびにＲｉｂａｓｐｈｅｒｅ（登録商標）およびＭｏｄｅｒｉｂａ（登録商標）の商標名の下で２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇの錠剤として、利用可能である。成人のための利用可能な抗ＨＣＶレジメンは、分割用量で１日２回投与される、１日当たりリバビリン８００−１４００ｍｇを典型的に必要とする。Ｒｉｂａｓｐｈｅｒｅ（登録商標）およびＭｏｄｅｒｉｂａ（登録商標）について、全３つの強度の錠剤は、それらの活性および非活性成分において比例的に同等である。該製剤は、非機能性フィルムコーティングの組成物中のみで変動する。インビトロ溶解試験は、全３つの強度が同様のリバビリン急速放出を有することを示す。そのため、生物学的同等性判定を、リバスフェアの最も高い用量強度（６００ｍｇ）で行った。

この生物学的同等性研究の目的は、２種のリバビリン錠剤製品−Ｋａｄｍｏｎ／ＤＳＭＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造されている６００ｍｇのリバスフェア錠剤（試験）およびＲｏｃｈｅによって販売されている２００ｍｇのコペガス錠剤（基準）の生物学的利用能を比較することであった。

第１相単回用量非絶食非盲検２期間無作為化クロスオーバー研究を使用した。Ｉ群における１２人の対象に各々、中脂肪の朝食の開始後１日目の朝に単回のリバスフェア錠剤（６００ｍｇリバビリン）を投薬し；ＩＩ群における１２人の対象に各々、中脂肪の朝食の開始後１日目の朝に３個のコペガス錠剤（３×２００ｍｇリバビリン）を投薬した。４２日の休薬期間後、１群における各患者に、３個のコペガス錠剤（３×２００ｍｇリバビリン）を投薬し、２群における各対象にリバスフェア錠剤（６００ｍｇリバビリン）を投薬した。薬物動態学的判定のための集中血液試料を、各用量の最大７２時間後に収集した。

タンデム質量分析検出を用いる検証済みの液体−液体抽出ＨＰＬＣ方法を使用して、リバビリンの血漿濃度を決定した。非区画方法を使用して、リバビリンの薬物動態学的パラメーター値を推算した。

順序、期間およびレジメンのための効果を含めて、線形混合効果分析を、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔおよびＡＵＣ_ｉｎｆの自然対数で行った。最小二乗平均の差異に関する９０％信頼区間を介する２つの片側試験手順によって、レジメンの相対的生物学的利用能を判定した。９０％信頼区間の真数が０．８０から１．２５の範囲内であったならば、レジメン間の生物学的同等性を結論付けた。

有害事象、理学的検査、簡易な神経学的検査、バイタルサイン、ＥＣＧおよび臨床実験室試験を含めた該研究の全体にわたって、安全性および忍容性を判定した。

リバビリンは、長い終末半減期および低い対象内変動を実証した。研究薬物投与後７２時間の間の薬物動態学的試料採取は、固体剤形の完全な胃腸通過を確実にするのに充分であった。

１個のリバスフェア錠剤（６００ｍｇリバビリン）について、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔおよびＡＵＣ_ｉｎｆの中心値比についての９０％信頼区間は、３個のコペガス錠剤（３×２００ｍｇリバビリン）に相対して、生物学的同等性範囲（０．８０、１．２５）に入った。全てのＡＥは、重症度が軽度であり、リバスフェアまたはコペガスの錠剤に関連している妥当な可能性を有さないと調査者によって判定された。死亡、重篤なＡＥ、対象中断、または臨床的に有意な異常バイタルサイン、ＥＣＧもしくは実験室尺度は、該研究において観察されなかった。

この研究は、リバスフェア６００ｍｇ錠剤が、３個のコペガス２００ｍｇ錠剤と生物学的に同等であることを示した。

［実施例２３］
オムビタスビル／パリタプレビル／ｒ、ダサブビルおよびソホスブビルを用いる、ＨＣＶ遺伝子型１ＤＡＡ不全の再処置
直接作用性抗ウイルス薬（ＤＡＡ）レジメンを用いる処置に失敗するＨＣＶ患者のための再処置選択肢はまだ明確に定義されていなかった。ＮＳ５Ａにおける耐性関連変異体は、処置後最大９６週存続すると示されてきた。この研究は、ＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１感染を有するＤＡＡ経験患者において、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ）およびダサブビル（ＤＳＶ）プラスソホスブビル（ＳＯＦ）の安全性および効力を評価した。

肝硬変を有していないＧＴ１ｂ感染を有する患者は、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ＋ＤＳＶ＋ＳＯＦを１２週間受け；肝硬変を有していないＧＴ１ａ感染を有する患者に、リバビリン（ＲＢＶ）を投与した。肝硬変を有するＧＴ１ａ感染患者は、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ＋ＤＳＶ＋ＳＯＦ＋ＲＢＶを２４週受けた。登録患者は、ウイルス学的失敗以外の理由による中断なく前のＤＡＡ処置失敗の病歴を有していたに違いない。効力をＳＶＲによって判定した。

ＧＴ１ａ感染を有する２０人および代償性肝硬変を有する６人を含めて、２２人のＤＡＡ経験患者を登録した。前の失敗処置レジメンに含まれる前ＤＡＡは、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ＋ＤＳＶ（ｎ＝１４）、ＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ（ｎ＝２）、テラプレビル（ｎ＝２）、ＳＯＦ（ｎ＝２）、シメプレビル／サマタスビル（ｎ＝１）およびシメプレビル＋ＳＯＦ（ｎ＝１）を含んだ。１００％のＳＶＲ４が達成された。ＳＶＲ１２について試験された患者の中で、９３％（１２／１３）のＳＶＲ１２が、肝硬変を有していないＨＣＶＧＴ１ａ患者について達成され、１００％のＳＶＲ１２（２／２）がＨＣＶＧＴ１ｂ患者について達成された。該処置は、処置関連ＡＥによる中断なくおよび処置関連の重篤なＡＥの報告なく、良い忍容性を示した。

この研究は、ＳＯＦとの組合せにおけるＯＢＶ／ＰＴＶ／ｒ＋ＤＳＶ±ＲＢＶの多標的化レジメンが、ＮＳ５Ａ阻害剤を含有するものを含めてＤＡＡ含有ＨＣＶレジメンを失敗した患者のための有効な再処置戦略であることを示した。

本発明の前述の説明は、例示および記載を提供しているが、網羅的であることまたは開示されているまさにそのものに本発明を限定することを意図されない。変更および変動は、上記の教示に照らして可能である、または本発明の実践から獲得することができる。したがって、本発明の範囲は、請求項およびそれらの同等物によって定義されていると認められる。

Claims

ＨＣＶ遺伝子型１ｂに感染した患者のための処置の方法であって、化合物１またはこの医薬として許容される塩および化合物２またはこの医薬として許容される塩を患者に投与することを含み、処置が患者にインターフェロンまたはリバビリンのいずれも投与することを含まず、処置が８週から１２週続き、化合物１またはこの塩がリトナビルとともに投与される、方法。
処置が８週続く、請求項１に記載の方法。
処置が１２週続く、請求項１に記載の方法。
１５０ｍｇの化合物１、１００ｍｇのリトナビルおよび２５ｍｇの化合物２を患者に１日１回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
化合物１、リトナビルおよび化合物２が固体剤形で共製剤化される、請求項４に記載の方法。
患者が処置未経験患者である、請求項５に記載の方法。
患者がインターフェロン無応答者である、請求項５に記載の方法。
ＨＣＶ遺伝子型４に感染した患者のための処置の方法であって、化合物１またはこの医薬として許容される塩および化合物２またはこの医薬として許容される塩を患者に投与することを含み、処置が患者にインターフェロンを投与することを含まず、処置が８週から１２週続き、化合物１またはこの塩がリトナビルとともに投与される、方法。
処置が８週続く、請求項８に記載の方法。
処置が１２週続く、請求項８に記載の方法。
リバビリンを患者に投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
処置がリバビリンを患者に投与することを含まない、請求項８に記載の方法。
１５０ｍｇの化合物１、１００ｍｇのリトナビルおよび２５ｍｇの化合物２を患者に１日１回投与することを含む、請求項８に記載の方法。
化合物１、リトナビルおよび化合物２が固体剤形で共製剤化される、請求項１３に記載の方法。
患者が処置未経験患者である、請求項１４に記載の方法。
患者がインターフェロン無応答者である、請求項１４に記載の方法。