KR20110053327A - 텔라프레비르 투여 방식 - Google Patents

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슈테판 리카르트 헤르디니우스
가스톤 라파엘 픽치오
라몬 폴로
로버트 에스. 카우프만
밤방 에스. 아디위자야
바룬 가그
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 HCV 환자를 치료하는데 있어서 페길화-IFN 및 RBV와 병용되는 텔라프레비르의 특정 투여 방식에 관한 것으로서, 상기 치료는 (a) 대상에 페길화 인터페론 및 리바비린을 투여하는 도입(lead-in) 단계; 및 (b) 대상에 텔라프레비르, 페길화 인터페론 및 리바비린을 병용 투여하는 치료 단계를 포함한다.

Description

텔라프레비르 투여 방식{TELAPREVIR DOSING REGIMEN}
본 발명은 HCV 환자를 치료하는데 있어서 페길화-IFN 및 RBV와 병용되는 텔라프레비르의 용도, 특히 텔라프레비르를 페길화 인터페론 및 리바비린과 병용하는 특정 투여 방식에 관한 것이다.
C형 간염은 보균자의 혈액에서 발견되는 C형 간염 바이러스로 야기되는 간 질환이다. HCV는 미국에서만 삼백사십만명에게서 발생하는 심각한 공중 위생 문제로서, 감염자의 혈액과 직접 접촉을 통해 전염된다. 많은 HCV 감염자들은 증상을 못느끼지만, 그밖의 감염자들은 황달, 복통, 피로 및 열과 같은 증상을 경험할 수 있다. HCV 감염과 관련한 간 질환 부담이 증가하고 있는데, 현재의 치료법은 전형적으로 가장 흔한 바이러스 균주인 1 유전자형 HCV 환자에서 절반에도 못미쳐 지속적인 혜택을 제공한다.
HCV 환자 치료시 표준 관리는 페길화 인터페론(페길화-IFN) 및 리바비린(RBV)을 병용하는 것으로 구성된다. 미국에서 250,000면 정도의 많은 환자가 페길화-IFN 및 RBV로 적어도 한 치료과정을 받았지만, 지속적인 바이러스학적 반응(sustained virologic response, SVR)을 이루지 못하고 있다. 인터페론을 기반으로 한 치료에 실패한 환자들은 전형적으로 이용가능한 치료 선택이 거의 없거나 결코 없으며, 간 질환으로 급속히 진행할 위험에 처한다. 성공하지 못한 HCV 치료후 간부전, 암 또는 사망 위험은 4년 후 23%이고, 8년 후에는 43%이다. 1차 페길화-IFN/RBV 과정으로 실패한 대상을 페길화-IFN/RBV로 재치료하는 재치료 시도시, 혜택이 제한되는 것으로 나타났다.
급성 HCV 감염중 약 70%가 지속된다. 만성 HCV 감염은 섬유증, 간경화 및 간세포 암종과 같은 심각한 간 질환을 수반할 수 있다. HCV 감염은 만성 간 질환을 불러오는 가장 흔한 감염이고 전세계 주 사망 요인으로 인식되고 있다. HCV 감염으로 인한 사망은 보통 초기 감염 후 20 년 이상 경과된 후 발생하며, HCV 감염으로 미국에서 매년 약 8000 내지 10000 명 정도가 사망하는 것으로 추정되고 있다.
궁극적인 치료 목적은 바이러스를 근절하여 비대상성(decompensated) 간경화 및 간암종을 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는 HCV-관련 합병증을 예방하는 것이다. 장기 작용성 페길화 인터페론(페길화-IFN)과 리바비린(RBV)의 병용 치료로 환자에서 지속적인 바이러스학적 반응(SVR; 오늘날 치료를 완료하고 24 주가 지난 후 HCV RNA 혈장 수준을 검출할 수 없는[< 10 IU/mL] 것으로 정의됨)을 이룰 공산이 개선되고 있으며, 만성 1 유전자형 HCV 대상에서 SVR 비율이 20 에서 50% 범위이다.
최근 만성 HCV 감염 치료에서 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 현 항바이러스 요법으로 SVR을 이루지 못한 환자에서 효과적인 치료법이 여전히 요망된다. 현재, 만성 C형 간염 치료를 받은 대부분의 환자는 초기 요법으로 페길화-IFN/RBV로 치료를 받고 있거나, 초기 요법에 반응이 없으면(첫 3 개월 치료에 걸쳐 HCV RNA의 <2-로그 감소, 또는 바이러스 음성을 이루는데 실패, 또는 치료 완료 후 재발로 정의됨) 재치료를 받고 있다. 페길화-IFN/RBV 치료에 실패한 1 유전자형 HCV 재치료 대상은, 재발 대상과 달리 특히 사전 치료에 무반응자(검출할 수 없는 수준에 도달하지 못한 대상으로 정의됨)인 경우 반응 속도가 낮다. 초기 치료 과정 또는 SVR에 도달하지 못한 후 재치료로서 페길화-IFN 및 RBV 치료에 실패하는 환자의 수가 늘고 있다. 치료에 실패한 HCV-감염 환자는 초회 치료 환자보다 나이가 더 들었고 질환 진행이 더 장기적이기 쉽다. 진행성 간 섬유증 또는 경화(3 또는 4 기 섬유증) 환자는 차후 5 내지 10년의 기간내에 비대상성 또는 말기 간부전이 발생할 위험이 크다. 치료가 실패하는 확률이 늘어감에 따라, 2009년 에서 2019년 사이에 HCV 감염에 의한 사망율도 실질적으로 증가할 것으로 예상된다. 미국에서 232,000면 정도(총 HCV-감염 집단의 8%)가 1 유전자형 HCV 감염으로 추정되며, 기존 치료에 실패하였다. 당업계에서는 개선된 HCV 환자 치료법이 필요하다.
유럽에서 최근 페길화-IFN 알파-2b/RBV가 RBV 또는 IFN 알파 단일요법과 병용하여 기존 IFN 알파(페길화 또는 비페길화) 치료로 실패한 환자에 대해서 승인을 받았으며, SVR 비율은 16 내지 25%이다. 또한 페길화-IFN 알파-2a와 RBV의 병용이 치료법으로 승인받았다. 전세계 많은 지역에서 페길화-IFN/RBV로 치료 후, SVR에 도달하지 못한 환자에 현재 이용가능한 치료법으로서 우세한 것으로 입증된 대안적인 치료는 없다.
텔라프레비르는 C형 간염용으로 특이적으로 표적화된 항바이러스 치료제(STAT-C)의 새로운 부류의 구성원으로서, 바이러스 복제에 필수적인 HCV NS3-4A 프로테아제의 가역적이며, 선택적이고, 천천히 단단하게 공유결합하는 저해제이다[WO 02/018369]. 텔라프레비르의 구조는 다음 (1)과 같다:
Figure pct00001
텔라프레비르는 S-배열을 갖는 단일 부분입체이성체이다. 이는 시험관 및 생체내에서 그의 R-배열로 상호전환하여 두가지 형태의 혼합물을 형성할 수 있다. 시험관내에서는, R-부분입체이성체가 HCV NS3-4A 프로테아제에 대해 텔라프레비르보다 약 30 배 덜 효능적이다. 텔라프레비르는 경구적으로 생체이용가능하며, 따라서 경구 투여용 정제로 제형화될 수 있다.
바이러스 돌파(virologic breakthrough)는 치료시 이룬 최저 수준으로부터 치료시 1 로그 이상의 HCV RNA 수준 증가로 정의되는 현상이다. 바이러스 돌파는 텔라프레비르, 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV로 처치된 초회 치료 대상에서 평균 5%로 발생한다. 텔라프레비르 치료동안 바이러스 돌파는 텔라프레비르 내성 변이체와 관련되며, 이들 대부분은 투약 기간 초기(즉, 첫 4 주동안)에 일어날 수 있다. 텔라프레비르 치료 기간은 바이러스 돌파 발생에 영향을 미치지 않으며, 텔라프레비르-관련 내성 돌연변이수 증가와 무관하다.
당업계에서는, 특히 선 치료 후 무반응자 또는 재발자에서 간세포 암종 및 비대상성 간 질환과 같은 HCV-관련 합병증을 감소시킬 수 있는 HCV 감염 대상의 대안적인 치료가 필요하다. 당업계에서는 텔라프레비르로 HCV 감염 대상을 치료하는 동안 바이러스 돌파를 피하는 방법도 요망된다.
발명의 개요
본 발명은 페길화 인터페론 및 리바비린과 병용 투여되는, 개시가 지연되는 텔라프레비르에 관한 것이다. 특히, 텔라프레비르를 페길화-IFN 및 RBV와 병용하는 이러한 특정적인 투여 방식은, 특히 선행 치료에 실패할 수도 있는 만성 1 유전자형 HCV 감염 대상에서 더 높은 SVR 비율을 생성할 수 있다.
일 측면으로, 본 발명은 치료가
(a) 대상에 페길화 인터페론 및 리바비린을 투여하는 도입(lead-in) 또는 초기 단계 및
(b) 대상에 텔라프레비르, 페길화 인터페론 및 리바비린을 병용 투여하는 치료 단계를 포함하고; 임의로,
(c) 대상에 페길화 인터페론 및 리바비린을 투여하는 추가(follow-on)의 치료 단계를 추가로 포함하는,
HCV 감염 대상을 치료하는데 사용하기 위한, 텔라프레비르와 페길화 인터페론 및 리바비린의 병용에 관한 것이다.
다른 측면으로, 본 발명은
(a) 도입 또는 초기 단계로, 대상에 페길화 인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계 및
(b) 치료 단계로, 대상에 텔라프레비르, 페길화 인터페론 및 리바비린을 병용 투여하는 단계를 포함하고; 임의로,
(c) 추가의 치료 단계로, 대상에 페길화 인터페론 및 리바비린을 투여하는 단계를 추가로 포함하는,
HCV로 감염된 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에서의 투여 방식에 대한 개략도를 나타낸다. "T"는 제시된 기간동안 텔라프레비르 투여를 의미한다. "PR"은 제시된 기간동안 페길화-IFN 및 리바비린 투여를 의미한다. "P"는 텔라프레비르에 대한 플라시보 투여를 의미한다.
정의
본 원에 사용된 용어 "무반응자"는 페길화-IFN 및 RBV로 최소 12 주 치료 후 검출할 수 없는 HCV RNA 수준을 이루지 못한 HCV 환자를 가리킨다.
본 원에 사용된 용어 "재발자"는 페길화-IFN 및 RBV로 치료를 완료하고 먼저 검출할 수 없는 HCV RNA를 보인 후 치료 추적 기간동안 검출가능한 HCV RNA를 보인 HCV 환자를 가리킨다.
본 원에 사용된 용어 "지속적인 바이러스학적 반응" 또는 "SVR"은 치료를 완료하고 24 주 후에 환자가 검출할 수 없는 혈장 HCV RNA 수준[< 10 IU/mL]에 있는 상황을 말한다.
본 발명의 목적상, 용어 "대상" 또는 "감염 대상" 또는 "환자"는 HCV로 감염되어 치료를 필요로 하는 개체를 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "바이러스 돌파"는 치료시 이룬 최저 수준으로부터 치료시 1 로그 이상의 HCV RNA 수준 증가로 정의되는 현상이다.
상세한 설명
본 발명은 HCV로 감염된 대상을 치료하기 위해 개시가 지연되는 텔라프레비르를 페길화 인터페론 및 리바비린과 병용 사용하는 것에 관한 것이다. 특히, 상기 병용은 1 유전자형 HCV로 감염된 대상을 치료하는 데에 사용된다. 또한 특히, 제시된 투약 방식은 페길화-IFN/RBV 치료 후 초회 치료 환자, 무반응자 또는 재발자를 비롯한 만성 HCV 환자를 치료하기 위함이다. 바람직하게, 제시된 투약 방식은 무반응자 또는 재발자에 적합하다. 다른 한편으로, 제시된 투약 방식은 초회 환자를 치료하기 위해 사용된다.
특히, 텔라프레비르가 페길화 인터페론 및 리바비린과 병용 사용되어 텔라프레비르 개시 지연으로 HCV 치료에 사용되는 제시된 투여 방식은 바이러스 돌파를 방지하거나 감소시킬 수 있다. 본 원에 제시된 투여 방식은 텔라프레비르 및 페길화-IFN/RBV의 초기 노출 단계에 텔라프레비르-내성 균주의 양성 선택(positive selection) 현상이 발생하여 마침내 바이러스 돌파에 이르는 것을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
일 구체예에 따라, 대상은 제1 단계인 도입 또는 초기 단계동안, 페길화-IFN 및 리바비린이 투여되고, 제2 단계인 텔라프레비르 치료 단계동안 텔라프레비르가 페길화-IFN 및 리바비린과 함께 투여되는 투여 방식에 적용된다. 특정 구체예에 따라, 상기 텔라프레비르 치료 단계에 이어 제3 단계인 추가 치료 단계동안 페길화-IFN 및 리바비린이 투여된다.
특히, 도입 또는 초기 단계와 텔라프레비르 치료 단계 사이에 시간 지체(time lag)가 없을 수 있거나, 또는 텔라프레비르 치료 단계와 추가 단계 사이에 시간 지체가 없을 수 있다. 더욱 특히, 도입 단계와 텔라프레비르 치료 단계 사이 및 텔라프레비르 치료 단계와 추가 단계 사이에 시간 지체가 없을 수 있다. 치료 단계 사이에 시간 지체가 없다는 것은 각 치료 단계가 서로 직접 이어지며, 치료 간격이 없다는 것을 의미한다. 예를 들어, 제1 치료 단계가 끝나면, 다음 치료 단계가 곧바로, 즉 다음날 시작된다.
도입 단계가 있는 제시된 텔라프레비르 투여 방식은 또한 텔라프레비르 개시 지연 치료로도 언급될 수 있다.
동일한 구체예에서, 상기 제1 단계는 6 주 이하, 특히 5 주 이하가 걸릴 수 있다. 또한 특히, 상기 제1 단계는 적어도 2 주, 특히 적어도 3 주가 걸릴 수 있다. 더욱 특히, 상기 제1 단계는 약 4 주가 걸린다. 또한, 동일한 구체예에서, 상기 제2 치료 단계는 적어도 8 주, 바람직하게는 적어도 10 주가 걸릴 수 있다. 또한 특히, 상기 제2 치료 기간은 최대 16 주, 바람직하게는 14 주 이하가 걸릴 수 있다. 더욱 특히, 상기 제2 치료 기간은 약 12 주가 걸린다. 또한, 동일한 구체예에서, 상기 제2 치료 기간은 적어도 26 주, 특히 적어도 30 주가 걸릴 수 있다. 또한, 제3 치료 기간은 최대 36 주, 특히 최대 34 주가 걸릴 수 있다. 더욱 특히, 제3 치료 기간은 약 32 주가 걸린다.
동일 목적으로 하한 및 상한을 조합하여 바람직한 범위를 제공할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 원의 구체예에 따른 투여 방식에서, 텔라프레비르는 텔라프레비르 투여 지정일에 1 일 2회, 3 회 또는 4 회 투여될 수 있다. 텔라프레비르는 약 300 mg 내지 약 1500 mg의 양, 약 300 mg 내지 약 1250 mg의 양, 약 450 mg의 양, 약 1250 mg의 양, 또는 약 750 mg의 양으로 투여될 수 있다. 텔라프레비르는 또한 약 1125 mg의 양으로 투여될 수 있다. 텔라프레비르는 전형적으로 1 일 3 회 750 mg의 용량, 구체적으로 8 시간마다 750 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 한편으로, 텔라프레비르는 전형적으로 1 일 2 회 1125 mg의 용량, 구체적으로 12 시간마다 1125 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 1
페길화-IFN(페길화-IFN 알파-2a 또는 페길화-IFN 알파-2b) + RBV의 선행 치료에 실패한 만성 1 유전자형 HCV에 감염된 대상에서 텔라프레비르를 이용하여 무작위 이중맹검 플라시보 대조 시험을 수행하였다. 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV와 병용되는 2 텔라프레비르 요법(개시 지연의 존재 및 부재) 대 표준 치료(페길화-IFN 알파-2a 및 RBV)의 효능, 안정성 및 허용성을 비교하기 위한 시험을 설계하였다.
시험은 약 4 주의 스크리닝 기간, 48-주 치료 기간 및 24-주 추적 기간으로 구성된다. 실험 설계에 대한 개략도를 도 1에 나타내었다.
조사 대상은 다음 기준중 어느 하나를 만족하여야 한다:
(1) 사전 페길화-IFN/RBV 치료 과정후에 검출할 수 없는 HCV RNA 수준을 가졌으나 SVR을 이루지 못한 대상(바이러스 재발자), 또는
(2) 사전 페길화-IFN/RBV 치료 과정 중, 또는 후에 검출할 수 없는 HCV RNA 수준을 결코 나타내지 않는 대상(무반응자).
대상을 다음과 같은 세 치료 그룹중 한 그룹으로 무작위로 분류하였다: 2 텔라프레비르 요법 그룹(치료 그룹 A, 텔라프레비르 개시 지연 없음, 및 치료 그룹 B, 텔라프레비르의 개시가 지연됨) 및 1 대조 그룹(치료 그룹 C). 세 치료 그룹 모두 계획된 48 주 치료를 받았다. 양 텔라프레비르 요법(A 및 B)의 경우에, 대상에게 750 mg의 텔라프레비르를 8 시간마다 12 주 투여하고(이후 "q8h"로 언급됨), 페길화-IFN 알파-2a(Pegasys) 및 RBV(Copegus)의 표준 투여량을 48 주 병용하였다. 치료 그룹 B에서는, 텔라프레비르에 의한 치료 개시를 지연시켰다: 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV 치료를 개시하고 나서 4 주 후에 텔라프레비르 치료를 개시하였다. 대조 그룹 (C)의 경우, 대상에게 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV를 표준 투여량으로 48 주 투여하였다. 페길화-IFN 알파-2a의 표준 투여량은 180μg/주이다. RBV의 표준 투여량은 체중 75 kg 미만의 대상의 경우는 1 일 1000 mg이고, 체중 75 kg 초과 대상의 경우는 1 일 1200 mg이다. RBV는 전형적으로 1 일 2 회 요법으로 경구 투여되었다.
세 치료 그룹에서 치료에 대한 상세한 요약 및 계획한 대상수는 다음과 같이 주어진다:
· 치료 그룹 A(대상 260 명, 즉, 재발자 140 명 및 무반응자 120 명):
- 12 주동안 텔라프레비르를 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV와 병용; 이어서
- 4 주동안 플라시보를 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV와 병용; 이어서
- 32 주동안 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV.
· 치료 그룹 B(대상 260 명, 즉, 재발자 140 명 및 무반응자 120 명):
- 4 주동안 플라시보를 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV와 병용; 이어서
- 12 주동안 텔라프레비르를 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV와 병용; 이어서
- 32 주동안 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV.
· 치료 그룹 C(대조 그룹; 대상 130 명, 즉, 재발자 70 명 및 무반응자 60 명):
- 16 주동안 플라시보를 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV와 병용; 이어서
- 32 주동안 페길화-IFN 알파-2a 및 RBV.
사전 바이러스학적 반응면에서 치료 그룹 간에 최적의 균형을 이루도록 무작위 등급을 분류하였다. 약 350 명의 재발자 및 약 300 명의 무반응자를 포함시켰다.
또한, 특히 사전 무반응자 층에는, 사전 무반응 타입별로 추가 등급 분류를 실시하였다. 무반응자의 서브그룹내에서 하기 층의 어떤 것도 55%를 넘지 않도록 입회 대상 수를 제한하였다:
- 사전 치료 12 주 째에 HCV RNA 로그 감소가 2 미만인 대상(무효(null)-반응자);
- 사전 치료 12 주 째에 HCV RNA가 로그 감소가 2 이상이나, 치료중에 검출할 수 없는 HCV RNA 수준을 결코 나타내지 않은 대상(부분 반응자).
텔라프레비르를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 375 mg의 텔라프레비르를 함유하는 경구 투여용 당의정 정제로 제형화하였다. 적용시, 텔라프레비르는 8 시간마다 750 mg의 용량으로 투여되었다.
경구 투여용 텔라프레비르 대응 플라시보 정제는 락토스 무수물, 미정질 셀룰로즈(Avicel PH 102), 마그네슘 스테아레이트 및 FD&C 황 색소 #5/타르트라진의 혼합물로 이루어졌다.
페길화-IFN 알파-2a를 약제학적 담체를 함유하는 사전 충전 주사기에 180-μg 피하 주사 용액으로 제제화하였다. 적용시, 페길화-IFN 알파-2a는 주 1 회 180 μg의 용량으로 투여되었다. RBV를 200 mg의 RBV를 함유하는 경구 투여용 필름-코팅 정제로 제형화하였다. 적용시, RBV는 1 일 2 회 1OOO mg(체중 75 kg 미만의 대상) 및 1200 mg(체중 75 kg 초과 대상)의 용량으로 투여되었다.

Claims (13)

  1. (a) 대상에 페길화 인터페론 및 리바비린을 투여하는 도입(lead-in) 단계; 및
    (b) 대상에 텔라프레비르, 페길화 인터페론 및 리바비린을 병용 투여하는 치료 단계를 포함하고;
    상기 도입 단계와 치료 단계 사이에 시간 지체가 없는,
    HCV 감염 대상을 치료하는데 사용하기 위한 텔라프레비르와 페길화 인터페론 및 리바비린의 병용.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (c) 대상에 페길화 인터페론 및 리바비린을 투여하는 추가(follow-on)의 치료 단계
    를 추가로 포함하는 병용.
  3. 제 2 항에 있어서, 치료 단계와 추가 치료 단계 사이에 시간 지체가 없는 병용.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, HCV 감염 대상이 1 유전자형 HCV로 감염된 상태인 병용.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, HCV 감염 대상이 재발자 또는 무반응자인 병용.
  6. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, HCV 감염 대상이 초회 치료자인 병용.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 도입 단계가 2 내지 6 주 걸리는 병용.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 도입 단계가 4 주 걸리는 병용.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 치료 단계가 8 내지 16 주 걸리는 병용.
  10. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, 치료 단계가 12 주 걸리는 병용.
  11. 제 2 항 내지 10 항중 어느 한항에 있어서, 추가 치료 단계가 26 내지 36 주 걸리는 병용.
  12. 제 2 항 내지 11 항중 어느 한항에 있어서, 추가 치료 단계가 32 주 걸리는 병용.
  13. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, 치료 단계 동안, 텔라프레비르가 8 시간 마다 750 mg의 양으로 투여되는 병용.
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