PT107894A - Métodos para o tratamento de hcv compreendendo pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa, ribavirina, mas não interferão. - Google Patents

Métodos para o tratamento de hcv compreendendo pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa, ribavirina, mas não interferão. Download PDF

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO APRESENTA TERAPIAS SEM INTERFERÃO E PARA O TRATAMENTO DE HCV. PREFERIVELMENTE, O TRATAMENTO TEM UMA DURAÇÃO MAIS CURTA, TAL COMO NÃO MAIS DE 12 SEMANAS. NUM ASPECTO, AS TERAPIAS COMPREENDEM A ADMINISTRAÇÃO DE PELO MENOS DOIS AGENTES ANTIVIRAIS DE ACTUAÇÃO DIRECTA E RIBAVIRINA A UM INDIVÍDUO COM INFECÇÃO POR HCV. POR EXEMPLO, AS TERAPIAS COMPREENDEM A ADMINISTRAÇÃO AO INDIVÍDUO DE QUANTIDADES EFICAZES DE AGENTE TERAPÊUTICO 1, DE AGENTE TERAPÊUTICO 2 (OU DE AGENTE TERAPÊUTICO 3), UM INIBIDOR DE CITOCROMO P450 (E.G., RITONAVIR) E RIBAVIRINA.

Description

1 887 6P-DIV2
DESCRIÇÃO "Métodos para o tratamento de HCV compreendendo pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa, ribavirina, mas não interferão" 0 presente pedido de patente reivindica prioridade do pedido Provisório US 61/550,352 apresentado em 21 de Outubro, 2011, do pedido Provisório US 61/562,181 apresentado em 21 de Novembro, 2011, do pedido Provisório US 61/587,225 apresentado em 17 de Janeiro, 2012, do Pedido Provisório US 61/600,276 apresentado em 17 Fevereiro, 2012, do Pedido Provisório US 61/619,870 apresentado em 3 de Abril, 2012, do Pedido Provisório US 61/656,251 apresentado em 6 de Junho, 2012 e do Pedido Provisório US 61/711,830 apresentado em 10 de Outubro, 2012.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um tratamento sem interferão para o virus da hepatite C (HCV).
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO O HCV é um virus de ARN pertencente ao género Hepacivirus na família Flaviviridae. O virião de HCV com envelope contém um genoma de ARN de cadeia positiva gue codifica todas as proteínas específicas do vírus conhecidas num único quadro de leitura aberto ininterrupto. O quadro de leitura aberto compreende aproximadamente 9500 nucleótidos e codifica uma única grande poliproteína de cerca de 3000 aminoácidos. A poliproteína compreende uma proteína nuclear, proteínas de envelope EI e E2, uma proteína ligada à membrana p7, e as proteínas não estruturais NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. A infecção crónica por HCV está associada a uma patologia progressiva do fígado, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular. A hepatite C crónica pode ser tratada com peg-interferão-alfa em combinação com ribavirina. Persistem limitações substanciais à eficácia e tolerabilidade pois muitos utilizadores sofrem de efeitos secundários, e a eliminação virai do corpo é frequentemente incompleta. 2 887 6P-DIV2
Portanto, existe uma necessidade de novas terapias para tratar a infecção por HCV.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Como um aspecto da presente invenção, são proporcionados métodos para o tratamento de infecção por HCV num indivíduo. Os métodos compreendem a administração de pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa (DAA, do inglês "Direct Acting Antiviral") e ribavirina durante um período de não mais de doze semanas, ou durante outro período de duração como aqui estabelecido. Preferivelmente, a duração do tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de não mais de oito semanas. Preferivelmente, os dois ou mais agentes antivirais de actuação directa (DAA) e a ribavirina são administrados em quantidades eficazes para proporcionar uma resposta virológica sustentada (RVS) ou conseguir outra medida de eficácia desejada num indivíduo. Não é administrado ao indivíduo interferão durante o regime de tratamento. Dito de outro modo, os métodos excluem a administração de interferão ao indivíduo, desse modo evitando os efeitos secundários associados ao interferão. Em algumas concretizações, os métodos compreendem ainda a administração ao indivíduo de um inibidor de citocromo P-450 (tal como ritonavir) para melhorar a farmacocinética ou a biodisponibilidade de um ou mais dos DAA.
Como outro aspecto, são proporcionados métodos para o tratamento de infecção por HCV num indivíduo. Os métodos compreendem a administração ao indivíduo de (a) agente terapêutico 1, (b) pelo menos um inibidor de polimerase seleccionado do grupo que consiste em agente terapêutico 2, agente terapêutico 3, e suas combinações, (c) ribavirina e (d) um inibidor de citocromo P-450, durante um período de não mais de doze semanas, ou durante outro período de duração como aqui estabelecido (e.g., o regime de tratamento pode ter uma duração de não mais de 8 semanas) . Preferivelmente, o agente terapêutico 1, o(s) inibidor(es) de polimerase, a ribavirina e o inibidor de citocromo P-450, são administrados em quantidades eficazes para proporcionar taxas elevadas de RVS ou outra medida de eficácia no indivíduo. A título de exemplos não limitantes, o agente terapêutico 1 e o inibidor de citocromo P-450 podem ser co-formulados e administrados uma 3 887 6P-DIV2 vez por dia, e o(s) inibidor(es) de polimerase pode (m) ser administrado (s) uma vez por dia ou duas vezes por dia, e o regime de tratamento preferivelmente tem uma duração de doze semanas (o regime de tratamento pode também ter uma duração de, por exemplo, oito semanas) .
Como ainda outro aspecto, são proporcionados métodos para o tratamento de uma população de indivíduos com infecção por HCV. Os métodos compreendem a administração de pelo menos dois DAA, conjuntamente com ribavirina, aos indivíduos durante um período de não mais de 12 semanas. Preferivelmente, os pelo menos dois DAA são administrados aos indivíduos em quantidades eficazes para resultar uma RVS ou outra medida de eficácia em pelo menos cerca de 50% da população, preferivelmente pelo menos cerca de 70% da população.
Nos métodos anteriores assim como nos métodos aqui descritos adiante, os DAA podem ser seleccionados do grupo que consiste em inibidores de protease, inibidores de polimerase nucleosídicos ou nucleotídicos, inibidores de polimerase não nucleosídicos, inibidores de NS3B, inibidores de NS4A, inibidores de NS5A, inibidores de NS5B, inibidores de ciclofilina, e combinações de quaisquer dos anteriores. Por exemplo, em algumas concretizações, os DAA utilizados nos presentes métodos compreendem ou consistem em pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV. O inibidor de polimerase de HCV pode ser um inibidor de polimerase nucleotídico ou nucleosídico ou um inibidor de polimerase não nucleosídico. O inibidor de polimerase de HCV pode também ser um inibidor de polimerase não nucleotídico.
Em algumas concretizações, o inibidor de protease de HCV é o agente terapêutico 1 (descrito adiante) e o inibidor de polimerase de HCV é o agente terapêutico 2 e/ou o agente terapêutico 3 (também descritos adiante). A título de exemplo, o agente terapêutico 1 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, ou é administrado pelo menos uma vez por dia numa dose de cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, e o agente terapêutico 2 é administrado numa dose diária total de cerca de 300 mg a cerca de 1800 mg ou é administrado pelo menos duas vezes por dia em doses de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg. Para algumas concretizações, o 4 887 6P-DIV2 inibidor de protease de HCV é o agente terapêutico 1 e o inibidor de polimerase de HCV não nucleosídico é o agente terapêutico 3. A título de exemplo, o agente terapêutico 1 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 100 mg, alternativamente de cerca de 200 mg, ou alternativamente de cerca de 250 mg; e o agente terapêutico 3 é administrado numa dose diária total de cerca de 400 mg. O ritonavir (ou outro inibidor de citocromo P-450 3A4) pode ser co-administrado com o agente terapêutico 1 para melhorar a farmacocinética e a biodisponibilidade do agente terapêutico 1.
Em algumas concretizações, os pelo menos dois DAA compreendem pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A. Preferivelmente, o inibidor de protease de HCV é o agente terapêutico 1 e o inibidor de NS5A é o agente terapêutico 4. A título de exemplo, o agente terapêutico 1 pode ser administrado numa dosagem diária total de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, e o agente terapêutico 4 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg. O ritonavir (ou outro inibidor de citocromo P-450 3A4) pode ser co-administrado com o agente terapêutico 1 para melhorar a farmacocinética e a biodisponibilidade do agente terapêutico 1.
Nos métodos anteriores, assim como nos métodos aqui descritos adiante, os DAA e a ribavirina podem ser administrados em quaisquer esquemas e/ou frequências de dosagem eficazes, por exemplo, podem ser, cada um, administrados diariamente. Cada DAA pode ser administrado separadamente ou em combinação, e cada DAA pode ser administrado pelo menos uma vez por dia, pelo menos duas vezes por dia, ou pelo menos três vezes por dia. Do mesmo modo, a ribavirina pode ser administrada pelo menos uma vez por dia, pelo menos duas vezes por dia ou pelo menos três vezes por dia, separadamente ou em combinação com um ou mais dos DAA. Em algumas concretizações preferidas, o agente terapêutico 3 é administrado uma vez por dia (QD) ou duas vezes por dia (BID), e o agente terapêutico 1 é administrado uma vez por dia.
Em alguns aspectos, a presente tecnologia proporciona um método para tratamento da infecção por HCV compreendendo a administração a um indivíduo disso necessitado de pelo menos 5 887 6P-DIV2 dois DAA e ribavirina durante um período de não mais de doze semanas, em que não se administra ao indivíduo interferão durante o referido período. Em alguns aspectos, os pelo menos dois DAA e a ribavirina são administrados numa quantidade eficaz para resultar uma RVS. Alguns métodos compreendem ainda a administração de um inibidor de citocromo P450 ao indivíduo. Em alguns aspectos, a é de duração não mais do que oito semanas.
Em alguns aspectos da presente tecnologia, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem (i) Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é co-administrado ou co-formulado com ritonavir, e (ii) Composto 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em outros aspectos, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem (i) Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é co-administrado ou co-formulado com ritonavir, e (ii) Composto 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem (i) Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é co-administrado ou co-formulado com ritonavir, e (ii) Composto 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em ainda um outro aspecto, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem (i) Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é co-administrado ou co-formulado com ritonavir, (ii) Composto 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (iii) Composto 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem uma combinação de fármacos seleccionada do grupo que consiste em: uma combinação de PSI-7977 e PSI-938, uma combinação de BMS-790052 e BMS-650032, uma combinação de GS-5885 e GS-9451, uma combinação de GS-5885, GS-9190 e GS-9451, uma combinação de BI-201335 e BI-27127, uma combinação de telaprevir e VX-222, uma combinação de PSI-7977 e TMC-435, e uma combinação de danoprevir e R7128. Em ainda outro aspecto, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem uma 6 887 6P-DIV2 combinação de PSI-7977 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro aspecto, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem uma combinação de PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro aspecto, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreende uma combinação de PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro aspecto, os pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa compreendem uma combinação de TMC-435 e daclatasvir.
Em outros aspectos, a presente tecnologia proporciona um método para tratamento da infecção por HCV num indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de (a) agente terapêutico 1, (b) pelo menos um inibidor de polimerase seleccionado do grupo que consiste em agente terapêutico 2, agente terapêutico 3 e suas combinações, (c) ribavirina e (d) um inibidor de citocromo P450, e durante um período de não mais de doze semanas, em que o agente terapêutico 1, o pelo menos um inibidor de polimerase, a ribavirina e o inibidor de citocromo P450 são administrados em quantidades eficazes para resultar uma resposta virológica sustentada (RVS) no indivíduo.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia proporciona um método para o tratamento de uma população de indivíduos com infecção por HCV, o método compreendendo a administração de pelo menos dois DAA aos indivíduos durante um período de não mais de 12 semanas, em que os pelo menos dois DAA são administrados aos indivíduos em quantidades e durante um período eficazes para proporcionar uma RVS em pelo menos cerca de 70% da população.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de pelo menos dois DAA para utilização no tratamento de infecção por HCV, em que a duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas). O tratamento compreende a administração dos pelo menos dois DAA a um indivíduo infectado com HCV. Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O 7 887 6P-DIV2 tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. 0 tratamento pode também incluir a administração de ritonavir ou de outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os pelo menos dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A titulo de ainda outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A titulo de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A titulo de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento (ou naif relativamente ao tratamento, i.e. anteriormente não tratado) para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo, um respondedor parcial ou um recidivador) , ou não ser um candidato para tratamento com interferão.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) e Composto 2 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) para utilização no tratamento de infecção por HCV. 0 tratamento compreende a administração dos DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) .
Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão; e ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) é administrado com o Composto 1 (ou o seu sal) para melhorar a farmacocinética deste último. O Composto 1 (ou o seu sal) e o Composto 2 (ou o seu sal) podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) pode ser administrado uma vez por 8 887 6P-DIV2 dia, conjuntamente com ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat), e o Composto 2 (ou o seu sal) pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de um outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) e ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat) são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A titulo de um outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal), co-formulado com ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat), é administrado uma vez por dia; e o Composto 2 (ou o seu sal) é administrado duas vezes por dia. A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A titulo de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A titulo de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de 9 887 6P-DIV2 tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) e Composto 3 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) para utilização no tratamento de infecção por HCV. O tratamento compreende a administração dos DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) .
Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por 10 887 6P-DIV2 exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão; e ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) é administrado com o Composto 1 (ou o seu sal) para melhorar a farmacocinética deste último. O Composto 1 (ou o seu sal) e o Composto 3 (ou o seu sal) podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) pode ser administrado uma vez por dia, conjuntamente com ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat), e o Composto 3 (ou o seu sal) pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) e o Composto 3 (ou o seu sal) são administrados uma vez por dia. A titulo de um outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) e ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat) são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A titulo de um outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal), ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat) , e o Composto 3 (ou o seu sal) são co-f ormulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o 11 887 6P-DIV2 indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não 12 887 6P-DIV2 respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) e Composto 4 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) para utilização no tratamento de infecção por HCV.
0 tratamento compreende a administração dos DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão; e ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) é administrado com o Composto 1 (ou o seu sal) para melhorar a farmacocinética deste último. 0 Composto 1 (ou o seu sal) e o Composto 4 (ou o seu sal) podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) pode ser administrado uma vez por dia, conjuntamente com ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat), e o Composto 4 (ou o seu sal) pode ser administrado duas vezes por dia. A título de outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) e o Composto 4 (ou o seu sal) são administrados uma vez por dia. A título de um outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) e ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat) são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A título de um outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal), ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat) e o Composto 4 (ou o seu sal) são co-f ormulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento 13 887 6P-DIV2 com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda um outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é 14 887 6P-DIV2 tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), Composto 2 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) e Composto 4 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) para utilização no tratamento de infecção por HCV.
0 tratamento compreende a administração dos DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão; e ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) é administrado com o Composto 1 (ou o seu sal) para melhorar a farmacocinética deste último. O Composto 1 (ou o seu sal), o Composto 2 (ou o seu sal) e o Composto 4 (ou o seu sal) podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) pode ser administrado uma vez por dia, conjuntamente com ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat), e o Composto 4 (ou o seu sal) pode ser administrado uma vez por dia, e o Composto 2 (ou o seu sal) pode ser administrado duas vezes por dia. A título de ainda outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal) , o Composto 4 (ou o seu sal) e ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat) são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., 15 887 6P-DIV2 uma vez por dia) . A título de um outro exemplo, o Composto 1 (ou o seu sal), ritonavir (ou outro inibidor de CYP3A4, e.g., cobicistat) e o Composto 4 (ou o seu sal) são co-f ormulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia); e o Composto 2 (ou o seu sal) é administrado duas vezes por dia. A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 887 6P-DIV2 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de pelo menos dois DAA para utilização no tratamento de infecção por HCV, em que a referida combinação compreende uma combinação seleccionada entre: uma combinação de PSI-7977 e PSI-938, uma combinação de BMS-790052 e BMS-650032, uma combinação de GS-5885 e GS-9451, uma combinação de GS-5885, GS-9190 e GS-9451, uma combinação de BI-201335 e BI-27127, 17 887 6P-DIV2 uma combinação de telaprevir e VX-222, uma combinação de PSI-7977 e TMC-435, e uma combinação de danoprevir e R7128.
0 tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas). Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode também incluir a administração de ritonavir ou de outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os pelo menos dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A titulo de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A titulo de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A titulo de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de pelo menos dois DAA para utilização no tratamento de infecção por HCV, em que a referida combinação compreende uma combinação seleccionada entre: uma combinação de PSI-7977 e BMS-790052 uma combinação de PSI-7977 e BMS-650032 18 887 6P-DIV2 uma combinação de uma combinação de uma combinação de uma combinação de PSI-7977, BMS-790052 e BMS-650032, INX-189 e BMS-790052 INX-189 e BMS-650032, ou INX-189, BMS-790052 e BMS-650032. 0 tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas). Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os pelo menos dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A título de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A título de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta PSI-7 977, ou uma combinação de pelo menos dois DAA, para utilização no tratamento de infecção por HCV, em que a referida combinação compreende uma combinação seleccionada entre: uma combinação de mericitabina e danoprevir, 19 887 6P-DIV2 uma combinação de INX-189, daclatasvir e BMS-791325, e uma combinação de PSI-7977 e GS-5885. 0 tratamento compreende a administração de PSI-7977 ou da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . Por exemplo, a duração do regime de tratamento é de não mais de oito semanas (e.g., a duração é
de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os pelo menos dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A título de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A título de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta PSI-7977, ou uma combinação de pelo menos dois DAA, para utilização no tratamento de infecção por HCV, em que a referida combinação compreende uma combinação seleccionada entre: uma combinação de mericitabina e danoprevir, uma combinação de INX-189, daclatasvir e BMS-791325, e uma combinação de PSI-7977 e GS-5885. 20 887 6P-DIV2 O tratamento compreende a administração de PSI-7977 ou da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os pelo menos dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A título de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A título de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia). A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de pelo menos dois DAA, para utilização no tratamento de infecção por HCV, em que a referida combinação compreende uma combinação seleccionada entre: uma combinação de tegobuvir e GS-9256, uma combinação de BMS-791325, asunaprevir e daclatasvir, e uma combinação de TMC-435 e daclatasvir. O tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração 21 887 6P-DIV2
é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas). Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os pelo menos dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A titulo de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia) . A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A titulo de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A titulo de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de PSI-7977 e BMS-790052 para utilização no tratamento de infecção por HCV. O tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do tratamento pode ser de, por exemplo, não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado 22 887 6P-DIV2 uma vez por dia, e o outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A título de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia). A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é 23 887 6P-DIV2 tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo gue é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de PSI-7977 e TMC-435 para utilização no tratamento de infecção por HCV. O tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de
8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético 24 887 6P-DIV2 de um dos DAA. Os dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e o outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A título de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia). A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento 25 887 6P-DIV2 infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de danoprevir e mercitabina para utilização no tratamento de infecção por HCV. 0 tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais de dezasseis semanas (e.g., a duração é de 16 semanas; ou a duração é de 14, 12 ou 10 semanas) . A duração do regime de tratamento pode também ser inferior a 10 semanas. O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento também inclui a co-administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) com danoprevir para melhorar a farmacocinética do danoprevir. Os dois DAA podem ser administrados simultânea ou 26 887 6P-DIV2 sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e o outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A titulo de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia). A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A titulo de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A titulo de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o 27 887 6P-DIV2 tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de INX-189, daclatasvir e BMS-791325 para utilização no tratamento de infecção por HCV. 0 tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais de dezasseis semanas (e.g., a duração é de 16 semanas; ou a duração é de 14, 12 ou 10 semanas) . A duração do regime de tratamento pode também ser inferior a 10 semanas. O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado 28 887 6P-DIV2 uma vez por dia, e o outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A titulo de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia). A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A titulo de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A titulo de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é 29 887 6P-DIV2 tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de PSI-7977 e GS-5885 para utilização no tratamento de infecção por HCV. 0 tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais de dezasseis semanas (e.g., a duração é de 16 semanas; ou a duração é de 14, 12 ou 10 semanas) . A duração do regime de tratamento pode também ser inferior a 10 semanas. O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os dois DAA podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e o outro DAA pode ser administrado duas 30
887 6P-DIV2 vezes por dia. A título de outro exemplo, os dois DAA são administrados uma vez por dia. A título de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia). A título de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A título de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A título de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV 31 887 6P-DIV2 do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 16 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 15 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 14 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 13 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta uma combinação de TMC-435 e daclatasvir para utilização no tratamento de infecção por HCV. 0 tratamento compreende a administração da combinação de DAA a um indivíduo infectado com HCV. A duração do regime de tratamento é de não mais do que doze semanas (e.g., a duração é de 12 semanas; ou a duração é de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . Preferivelmente, a duração do regime de tratamento é de doze semanas. A duração do tratamento pode também ser de, por exemplo, não mais de oito semanas (e.g., a duração é de 8 semanas; ou a duração é de 7, 6, 5, 4 ou 3 semanas) . O tratamento inclui a administração de ribavirina mas não inclui a administração de interferão. O tratamento pode incluir a administração de ritonavir ou outro inibidor de CYP3A4 (e.g., cobicistat) se for necessário o melhoramento farmacocinético de um dos DAA. Os dois DAA podem ser administrados simultânea 32 887 6P-DIV2 ou sequencialmente. Por exemplo, um DAA pode ser administrado uma vez por dia, e o outro DAA pode ser administrado duas vezes por dia. A titulo de outro exemplo, os dois DAA são
administrados uma vez por dia. A titulo de um outro exemplo, os dois DAA são co-formulados numa única composição e administrados simultaneamente (e.g., uma vez por dia). A titulo de exemplo não limitante, o paciente que é tratado pode estar infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. A titulo de outro exemplo não limitante, o paciente pode estar infectado com HCV do genótipo 2 ou 3. A titulo de ainda outro exemplo não limitante, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento para o HCV, um paciente com experiência de tratamento para o HCV, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou não ser um candidato para tratamento com interferão. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 2. Em ainda outro exemplo, o 33 887 6P-DIV2 tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 3. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um não respondedor (e.g., um respondedor nulo) infectado com HCV do genótipo 1.
Noutro aspecto, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de infecção por HCV, em que os métodos compreendem a administração a um indivíduo disso necessitado de pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa (DAA) e ribavirina, e o tratamento não inclui a administração de interferão ao indivíduo. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. 0 tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com 34 887 6P-DIV2 HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Numa concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem (i) Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (ii) Composto 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o referido método compreende ainda a administração de ritonavir ao indivíduo. 0 ritonavir melhora a farmacocinética ou a exposição ao fármaco do Composto 1. 0 tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Noutra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem (i) Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (ii) Composto 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o método compreende ainda a administração de ritonavir ao indivíduo para melhorar a farmacocinética ou a exposição ao fármaco do Composto 1. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. 0 tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. 0 indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3. 35 887 6P-DIV2
Noutra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem (i) Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (ii) Composto 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (iii) Composto 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o método compreende ainda a administração de ritonavir ao indivíduo para melhorar a farmacocinética ou a exposição ao fármaco do Composto 1. 0 tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem um inibidor de protease de HCV e um inibidor de polimerase de HCV. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas.
Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem um inibidor de protease de HCV e um inibidor de polimerase de HCV não nucleosídico ou não nucleotídico. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma 36 887 6P-DIV2 duração de 8 semanas. 0 indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. 0 indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem um inibidor de protease de HCV e um inibidor de polimerase de HCV nucleosídico ou nucleotídico. 0 tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. 0 indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem um inibidor de protease de HCV e um inibidor de NS5A de HCV. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas.
Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem um inibidor de polimerase 37 887 6P-DIV2 de HCV e um inibidor de NS5A de HCV. 0 tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas.
Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem um inibidor de polimerase de HCV não nucleosídico ou não nucleotídico e um inibidor de NS5A de HCV. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem um inibidor de polimerase de HCV nucleosídico ou nucleotídico e um inibidor de NS5A de HCV. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não 38 887 6P-DIV2 limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem PSI-7977 e TMC-435. 0 tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem TMC-435 e daclatasvir. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. 0 tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. 0 indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. 0 indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem PSI-7977 e daclatasvir. 0 tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o 39 887 6P-DIV2 indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem PSI-7977 e GS-5885. 0 tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. 0 indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem mericitabina e danoprevir. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem BMS-790052 e BMS-650032. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. 0 indivíduo pode também ser um 40 887 6P-DIV2 paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo lb. A título de exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outra concretização deste aspecto da invenção, os pelo menos dois DAA compreendem INX-189, daclatasvir e BMS-791325. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. O indivíduo que é tratado pode ser, por exemplo, um paciente virgem de tratamento. O indivíduo pode também ser um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo). Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 1, e.g., HCV do genótipo la. A título de outro exemplo não limitante, o indivíduo que é tratado está infectado com HCV do genótipo 3.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento, com infecção por HCV do genótipo 1, em que o método compreende a administração ao referido paciente de PSI-7977 e ribavirina, e o tratamento não inclui a administração de interferão ao indivíduo. O tratamento pode ter uma duração de, por exemplo e sem limitação, não mais de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas. Preferivelmente, o tratamento tem uma duração de 12 semanas. O tratamento pode também ter uma duração de 8 semanas. Preferivelmente, o indivíduo que é tratado está infectado com genótipo la. Mais preferivelmente, o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com genótipo 1. O indivíduo que é tratado pode também ser um paciente com experiência de tratamento ou um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), e/ou está infectado com HCV do genótipo 3. Num exemplo, o tratamento tem uma duração de 12 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com genótipo 1. Noutro exemplo, o tratamento tem uma duração de 11 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem 41 887 6P-DIV2 de tratamento infectado com genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 10 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 9 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com genótipo 1. Em ainda outro exemplo, o tratamento tem uma duração de 8 semanas, e o indivíduo que é tratado é um paciente virgem de tratamento infectado com genótipo 1. A presente invenção também apresenta PSI-7977 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em qualquer tratamento descrito neste aspecto da invenção.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção apresenta métodos para o tratamento de infecção por HCV, em que os métodos compreendem a administração a um indivíduo disso necessitado de pelo menos dois DAA e ribavirina durante um período suficiente para atingir uma resposta virológica sustentada. O tratamento não inclui a administração de interferão. Pode ser utilizada qualquer combinação de DAA aqui descrita. A duração pode ser de, por exemplo, não mais de 8 semanas ou preferivelmente, não mais de 12 semanas.
Um regime de tratamento da presente tecnologia constitui geralmente um regime de tratamento completo, i.e., não está planejado nenhum regime subsequente contendo interferão. Assim, um tratamento ou uma utilização aqui descritos não incluem geralmente nenhum tratamento subsequente contendo interferão.
Outras características, objectos e vantagens da presente invenção são evidentes na descrição detalhada que se segue. Deverá entender-se, contudo, que a descrição detalhada, embora indicando as concretizações preferidas da invenção, é dada a título de ilustração apenas, e não de limitação. Várias alterações e modificações dentro do âmbito da invenção serão evidentes para os peritos na especialidade a partir da descrição detalhada
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um gráfico de superfícies em 3-D que ilustra desvios aos efeitos inibidores esperados de várias 42 887 6P-DIV2 concentrações de Composto 1 e Composto 2 num ensaio de replicões de HCV do genótipo lb. A Figura 2 é um gráfico de isolinhas que mostra as concentrações a que o Composto 1 e o Composto 2 exibem interacções sinérgicas, aditivas ou antagonistas no ensaio de replicões de HCV do genótipo lb. A Figura 3 é um gráfico de superfícies em 3-D que ilustra desvios aos efeitos inibidores esperados de várias concentrações de Composto 1 e Composto 4 num ensaio de replicões de HCV do genótipo lb. A Figura 4 é um gráfico de isolinhas que mostra as concentrações a que o Composto 1 e o Composto 4 exibem interacções sinérgicas, aditivas ou antagonistas no ensaio de replicões de HCV do genótipo lb. A Figura 5A é um gráfico de barras que mostra a percentagem de células contendo construções de replicões de HCV do genótipo la que sobrevivem após três semanas de exposição ao agente terapêutico 1, ao agente terapêutico 2, ao agente terapêutico 4, ou a uma combinação de alguns ou todos esses agentes terapêuticos na presença de G418. A Figura 5B é outro gráfico de barras que mostra a percentagem de células com replicão la-H77 sobreviventes crescidas na presença de G418, e combinações de dois ou três DAA, durante aproximadamente três semanas. A Figura 5C representa o efeito de Composto 1, Composto 4 e uma sua combinação em ensaios de redução do ARN de HCV a longo prazo em linhas celulares com replicão la-H77. A Figura 5D demonstra o efeito de Composto 1, Composto 4 e uma sua combinação em ensaios de redução do ARN de HCV a longo prazo em linhas celulares com replicão lb-Conl. A Figura 6A mostra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA sem ribavirina; os 2 DAA incluem o Composto 1 (em combinação com ritonavir, i.e., o Composto 1/r) e Composto 2. 43 887 6P-DIV2 A Figura 6B ilustra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA sem ribavirina; os 2 DAA incluem o Composto 1 (em combinação com ritonavir, i.e., o Composto 1/r) e o Composto 4. A Figura 6C representa a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 3-DAA sem ribavirina; os 3 DAA incluem (i) o Composto 1 (em combinação com ritonavir, i.e., o Composto 1/r), (ii) o Composto 2 e (iii) o Composto 4. A Figura 7 mostra o modelo de resposta à exposição prevista versus a percentagem observada de indivíduos com ARN de HCV inferior ao LDD ao longo do tempo no estudo clínico descrito no Exemplo 1. A Figura 8 demonstra o modelo de resposta à exposição prevista versus a percentagem observada de indivíduos com RVS12 no estudo clínico descrito no Exemplo 2A. A Figura 9 mostra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% de taxas de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA contendo BMS-790052 e BMS-650032. A Figura 10 mostra a mediana prevista de taxas de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 3-DAA contendo o Composto 1/r, o Composto 4 e PSI-7977. A Figura 11 mostra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 1-DAA contendo PSI-7977 e ribavirina. A Figura 12 representa a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA contendo daclatasvir (BMS-790052) a 60 mg QD e PSI-7977 a 400 mg QD. A Figura 13 mostra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA contendo TMC-435 a 150 mg QD e PSI-7977 a 400 mg QD. 44 887 6P-DIV2 A Figura 14 ilustra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA contendo danoprevir a 100 mg BID e mercitabina a 750 mg BID. A Figura 15 representa a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA contendo GS-9190 (tegobuvir) a 30 mg BID + GS-9451 a 200 mg QD + GS-5885 a 90 mg QD. A Figura 16 mostra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento dos seguintes regimes de combinações de DAA: (1) GS-9451 a 200 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) a 400 mg QD; (2) GS-5885 a 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) a 400 mg QD; e (3) GS-9451 a 200 mg QD + GS-5885 a 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) a 400 mg QD. A Figura 17 mostra a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA contendo TMC-435 a 150 mg QD e daclatasvir (BMS-790052) a 60 mg QD.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os presentes métodos podem incluir a administração de agente terapêutico 1 a um indivíduo. O agente terapêutico 1 é
o Composto 1 ( ) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 Composto 1 é também conhecido como (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclo-propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida.
0 Composto 1 é um potente inibidor de protease de HCV. A 45 887 6P-DIV2 síntese e a formulação de Composto 1 estão descritas na Publicação de Pedido de Patente US 2010/0144608, Pedido Provisório US com N.° de Série 61/339,964 apresentado em 10 de Março, 2010, e na Publicação de Pedido de Patente US 2011/0312973 apresentado em 8 de Março, 2011. Todos estes pedidos estão aqui incorporados por referência na sua totalidade. O agente terapêutico 1 inclui vários sais do Composto 1. O agente terapêutico 1 pode ser administrado em qualquer quantidade adequada tal como, por exemplo, em doses de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, alternativamente de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/kg de peso corporal. A título de exemplos não limitantes, o agente terapêutico 1 pode ser administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, preferivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, e inclui, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg e quantidades adequadas entre estas.
Ritonavir, ou outro inibidor de citocromo P-450, é preferivelmente co-administrado com o agente terapêutico 1 para melhorar a farmacocinética do Composto 1.
Os presentes métodos podem incluir a administração de agente terapêutico 2 a um indivíduo. O agente terapêutico 2 é o Composto 2 ou um seu sal.
Composto 2 O Composto 2 é também conhecido como N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)-naftalen-2-il)metanossulfonamida. Como descrito, por exemplo, na Publicação Internacional W02009/039127, o agente terapêutico 2 inclui vários sais do Composto 2, tais como sais 46 887 6P-DIV2 de sódio, sais de potássio e sais de colina. 0 agente terapêutico 2 também inclui formas cristalinas do Composto 2 e seus sais tais como solvatos, hidrato e formas cristalinas livres de solvente do Composto 2 e seus sais. As composições compreendendo o agente terapêutico 2 podem ser preparadas como descrito, por exemplo, na Publicação Internacional W02009/039127 que é aqui incorporada por referência. 0 agente terapêutico 2 pode ser administrado na forma de um ácido livre, de um sal ou de uma forma cristalina particular do Composto 2. Em algumas concretizações, o agente terapêutico 2 é administrado na forma de sal de sódio. 0 agente terapêutico 2 pode ser administrado em qualquer quantidade adequada tal como, por exemplo, em doses de cerca de 5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg. A titulo de exemplos não limitantes, o agente terapêutico 2 pode ser administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 300 mg a cerca de 1800 mg, ou de cerca de 400 mg a cerca de 1600 mg, ou de cerca de 600 mg a cerca de 1800 mg, ou de cerca de 800 mg a cerca de 1600 mg ou quaisquer quantidades entre estas. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 2 é de cerca de 600 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 2 é de cerca de 800 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 2 é de cerca de 1200 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 2 é de cerca de 1600 mg.
Os presentes métodos podem incluir a administração de agente terapêutico 3 ou de um seu sal a um indivíduo. O agente terapêutico 3 é o Composto 3 ou um seu sal.
Composto 3 47 887 6P-DIV2 0 Composto 3 é também conhecido como (E)—N—(4—(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxi-estiril) fenil)metanossulfonamida. Como descrito, por exemplo, na Publicação Internacional WO2009/039127, o agente terapêutico 3 inclui vários sais do Composto 3, tais como sais de sódio, sais de potássio e sais de colina. 0 agente terapêutico 3 também inclui formas cristalinas do Composto 3 e seus sais tais como solvatos, hidrato e formas cristalinas livres de solvente do Composto 3 e seus sais. As composições compreendendo o agente terapêutico 3 podem ser preparadas como descrito, por exemplo, na Publicação Internacional W02009/039127 gue é agui incorporada por referência. 0 agente terapêutico 3 pode ser administrado na forma de um ácido livre, de um sal ou de uma forma cristalina particular do Composto 3. Em algumas concretizações, o Composto 3 é administrado na forma de sal de potássio. 0 agente terapêutico 3 pode ser administrado em qualguer quantidade adequada tal como, por exemplo, em doses de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 15 mg/kg ou de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. A titulo de exemplos não limitantes, o agente terapêutico 3 pode ser administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 3 é de cerca de 300 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 3 é de cerca de 320 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 3 é de cerca de 400 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 3 é de cerca de 600 mg.
Os presentes métodos podem incluir a administração de agente terapêutico 4 ou de um seu sal a um indivíduo. O agente terapêutico 4 é o Composto 4 ou um seu sal. ...-cs
H
O o
Composto 4 48 887 6P-DIV2 0 Composto 4 é também conhecido como (2S,2'S)-1,1' -((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanodiil)bis(oxometileno)-bis(pirrolidino-2,l-diil)bis(3-metil-l-oxobutano-2, 1-diil)-dicarbamato de dimetilo. 0 Composto 4 pode ser preparado como descrito, por exemplo, na Publicação U.S. 2010/0317568, que é aqui incorporada por referência. O agente terapêutico 4 pode ser administrado na forma de um ácido livre, ou na forma de um sal. O agente terapêutico 4 pode ser administrado em qualquer quantidade adequada tal como, por exemplo, em doses de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal, ou de cerca de 0,25 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 30 mg/kg. A titulo de exemplos não limitantes, o agente terapêutico 4 pode ser administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 5 mg a cerca de 300 mg, ou de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, ou de cerca de 25 mg a cerca de 50 mg ou quaisquer quantidades entre estas. Em algumas concretizações, a quantidade de dosagem diária total para o agente terapêutico 4 é de cerca de 25 mg.
Os pelo menos dois DAA podem também ser co-administrados com ribavirina, ou com um seu pró-fármaco, na mesma composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. A ribavirina pode incluir qualquer forma ou formulação adequadas de ribavirina. Os exemplos de formulações de ribavirina incluem COPEGUS®, REBETOL® e RIBASPHERE®. Um exemplo de pró-fármaco de ribavirina é a taribavirina que tem o nome químico de Ι-β-D-ribofuranosil-l,2,4-triazolo-3-carboxamidina. A ribavirina e a taribavirina podem ser administradas de acordo com a administração de ribavirina e de taribavirina bem conhecida na especialidade. Em algumas concretizações, o COPEGUS® ou o REBETOL® são administrados numa quantidade de dosagem diária de cerca de 500 mg a cerca de 1500 mg num única dose ou em doses divididas. Em algumas concretizações, o COPEGUS® ou o REBETOL® são administrados numa quantidade de dosagem diária de cerca de 800 mg. Em algumas concretizações, o REBETOL® é administrado numa quantidade de dosagem diária de cerca de 1000 mg. Em algumas concretizações, o COPEGUS® ou o REBETOL® são administrados numa quantidade de dosagem diária de cerca de 1200 mg. Em algumas concretizações, o REBETOL® é 49 887 6P-DIV2 administrado numa quantidade de dosagem diária de cerca de 1400 mg. As dosagens adequadas de ribavirina são dependentes do peso dos indivíduos, por exemplo cerca de 1000-1200 mg. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 400 mg a cerca de 1400 mg por dia, alternativamente de cerca de 800 mg a cerca de 1400 mg por dia, alternativamente de cerca de 400 mg a cerca de 1200 mg, alternativamente de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg. O actual padrão de cuidados (SOC, do inglês "Standard Of Care") para o tratamento de HCV inclui um curso de tratamento com interferão, e.g. interferão peguilado (e.g., interferão-alfa-2a peguilado ou interferão-alfa-2b peguilado, tal como o PEGASYS da Roche, ou o PEG-INTRON da Schering-Plough) e com o fármaco antiviral ribavirina (e.g., COPEGUS da Roche, REBETOL da Schering-Plough ou RIBASPHERE da Three Rivers
Pharmaceuticals) . O tratamento frequentemente tem uma duração de 24-48 semanas, dependendo do genótipo do virus da hepatite C. Outros interferões incluem, mas não se lhes limitam, interferão-alfa-2a (e.g., Roferon-A da Roche), interferão-alfa-2b (e.g., Intron-A da Schering-Plough), e interferão alfacon-1 (interferão de consenso) (e.g., Infergen da Valeant). Menos de 50% dos pacientes com infecção crónica por HCV com virus do genótipo 1 respondem a esta terapia. Adicionalmente, a terapia com interferão tem muitos efeitos secundários que dificultam a aceitação pelo paciente e resultam numa descontinuação prematura do tratamento. O tratamento à base de interferão/ribavirina pode ser fisicamente exigente, e pode conduzir a incapacidade temporária em alguns casos. Uma proporção substancial dos pacientes irá experimentar uma panóplia de efeitos secundários que variam desde uma sindrome "tipo gripe" (o mais comum, sentido durante alguns dias após a injecção semanal de interferão) até eventos adversos graves incluindo anemia, eventos cardiovasculares e problemas psiquiátricos tais como suicídio ou ideação suicida. Estes últimos são exacerbados pela tensão fisiológica geral sentida pelos pacientes. A ribavirina também tem alguns efeitos secundários, incluindo, anemia, elevada carga de comprimidos (e.g. 5-6 pílulas por dia divididas BID) e teratogenicidade que restringe a utilização em mulheres em idade de fértil. 50 887 6P-DIV2
Os presentes métodos proporcionam um tratamento eficaz de infecção por HCV sem a utilização de interferão e durante um periodo de tempo mais curto, tal como uma duração de tratamento de não mais de doze semanas, alternativamente não mais de onze semanas, alternativamente não mais de dez semanas, alternativamente não mais de nove semanas, alternativamente não mais de oito semanas, alternativamente não mais de sete semanas, alternativamente não mais de seis semanas, alternativamente não mais de cinco semanas, alternativamente não mais de quatro semanas, ou alternativamente, não mais de três semanas.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia proporciona métodos para o tratamento de infecção por HCV num indivíduo compreendendo a administração de pelo menos dois DAA com ribavirina na ausência de interferão durante um periodo de não mais de doze semanas, alternativamente não mais de oito semanas. Dito de outro modo, os presentes métodos excluem o interferão, ou o indivíduo não recebe interferão durante o período do tratamento. Os pelo menos dois DAA podem ser co-administrados ou podem ser administrados independentemente (com as mesmas ou diferentes frequências de dosagem) e podem ser administrados uma vez por dia, alternativamente duas vezes por dia, alternativamente três vezes por dia.
Em algumas concretizações, os métodos de tratamento compreendem a administração diária de dois ou mais DAA, em que um primeiro DAA pode ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, e um segundo DAA pode ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em algumas concretizações, um terceiro DAA pode ser administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Os DAA podem ser co-administrados ou administrados em tempos ou com frequências diferentes. Preferivelmente, nos métodos, pelo menos dois DAA e ribavirina são administrados em quantidades eficazes para proporcionar uma medida de eficácia desejada no indivíduo. Preferivelmente, o tratamento tem efeitos secundários reduzidos comparativamente com os tratamentos contendo interferão.
Podem ser utilizadas várias medidas para expressar a eficácia dos presentes métodos de tratamento de HCV. Uma destas medidas é a resposta virológica rápida (RVR), 51 887 6P-DIV2 significando que o HCV é indetectável no indivíduo após 4 semanas de tratamento, por exemplo, após 4 semanas de administração de dois ou mais dos DAA e ribavirina. Outra medida é a resposta virológica precoce (RVP), significando que o indivíduo tem uma redução >21ogio na carga virai após 12 semanas de tratamento. Outra medida é a RVP completa (RVPc) , significando que o HCV é indetectável no soro do indivíduo após 12 semanas de tratamento. Outra medida é a RVR estendida (RVRe) , significando que se atinge a RVR e a RVPc, ou seja, o HCV é indetectável na semana 4 e 12. Outra medida é a presença ou ausência de vírus detectável no final da terapia - (FDT) . Outra medida é a (RVS) , que, como aqui se utiliza, significa que o vírus é indetectável no final da terapia e durante pelo menos 8 semanas após o final da terapia (RVS8); preferivelmente, o vírus é indetectável no final da terapia e durante pelo menos 12 semanas após o final da terapia (RVS12); mais preferivelmente, o vírus é indetectável no final da terapia e durante pelo menos 16 semanas após o final da terapia (RVS16); e muito preferivelmente, o vírus é indetectável no final da terapia e durante pelo menos 24 semanas após o final da terapia (RVS24). A RVS24 é frequentemente considerada como uma definição funcional de cura; e uma elevada taxa de RVS a menos de 24 semanas após o tratamento (e.g., RVS8 ou RVS12) pode ser preditiva de uma elevada taxa de RVS24. Do mesmo modo, uma elevada taxa de RVS a menos de 12 semanas após o tratamento (e.g., RVS4 ou RVS8) pode ser preditiva de uma elevada taxa de RVS 12. Uma elevada taxa de FDT (e.g., na semana 8 ou semana 12) pode também ser indicativa de uma significativa taxa de RVS12 ou RVS24.
Em algumas concretizações, as quantidades dos dois ou mais DAA e da ribavirina, e/ou a duração do regime de tratamento com os dois ou mais DAA e ribavirina, são eficazes para proporcionar uma RVR num indivíduo, ou uma RVP num indivíduo, ou uma RVPc num indivíduo, ou uma RVRe num indivíduo, ou uma ausência de vírus detectável no FDT num indivíduo. Em algumas concretizações, os presentes métodos compreendem o tratamento de uma população de indivíduos com infecção por HCV (e.g. indivíduos virgens de tratamento), e os métodos compreendem a administração de pelo menos dois DAA e ribavirina aos indivíduos durante um período de não mais de 12 semanas, ou durante outro período aqui divulgado, em que os pelo menos dois DAA e a ribavirina são administrados aos 52 887 6P-DIV2 indivíduos em quantidades eficazes para proporcionar uma RVS (e.g., RVS 8 semanas após o tratamento, ou RVS 24 semanas após o tratamento) em pelo menos cerca de 70% da população, alternativamente pelo menos cerca de 75% da população, alternativamente pelo menos cerca de 80% da população, alternativamente pelo menos cerca de 85% da população, alternativamente pelo menos cerca de 90% da população, alternativamente pelo menos cerca de 95% da população, alternativamente cerca de 10 0 % da população. Em algumas concretizações, os presentes métodos compreendem o tratamento de uma população de indivíduos com experiência de IFN (e.g., não respondedores a interferão) com infecção por HCV, e os métodos compreendem a administração de pelo menos dois DAA e ribavirina aos indivíduos durante um período de não mais de 12 semanas, ou durante outro período aqui divulgado, em que os pelo menos dois DAA e a ribavirina são administrados aos indivíduos em quantidades eficazes para proporcionar uma RVS (e.g., RVS 8 semanas após o tratamento, ou RVS 24 semanas após o tratamento) em pelo menos cerca de 50% da população, alternativamente pelo menos cerca de 55% da população, alternativamente pelo menos cerca de 60% da população, alternativamente pelo menos cerca de 65% da população. Em outras concretizações, a quantidade dos DAA e da ribavirina e a duração do tratamento são eficazes para proporcionar uma ou mais de uma RVS (e.g., RVS 8 semanas após o tratamento, ou RVS 24 semanas após o tratamento), uma RVR, uma RVP, uma RVPc, uma RVRe, ou uma ausência de vírus detectável no FDT, em pelo menos cerca de 50% da população, alternativamente pelo menos cerca de 55%, em pelo menos cerca de 60% da população, alternativamente pelo menos cerca de 65% da população, alternativamente pelo menos cerca de 70% da população, alternativamente pelo menos cerca de 75% da população, alternativamente pelo menos cerca de 80% da população, alternativamente pelo menos cerca de 85% da população, alternativamente pelo menos cerca de 90% da população, alternativamente pelo menos cerca de 95% da população, alternativamente cerca de 100% da população. Por exemplo, os presentes métodos compreendem a administração de pelo menos dois DAA e ribavirina em quantidades e durante um período eficazes para proporcionar uma RVS (e.g., RVS 8 semanas após o tratamento, ou RVS 24 semanas após o tratamento) num indivíduo. Em algumas concretizações, a presente tecnologia 53 887 6P-DIV2 proporciona uma RVS (e.g., RVS 8 semanas após o tratamento, ou RVS 24 semanas após o tratamento) em pelo menos cerca de 50% da população, alternativamente pelo menos cerca de 55% da população, em pelo menos cerca de 60% da população, preferivelmente em pelo menos cerca de 65% da população, preferivelmente em pelo menos cerca de 70% da população, preferivelmente pelo menos cerca de 75% dos pacientes tratados através dos métodos aqui descritos, mais preferivelmente em pelo menos 80% da população, e muito preferivelmente em pelo menos cerca de 90% dos pacientes que são tratados. Em algumas concretizações, um tratamento da presente tecnologia proporciona uma RVR ou um nível indetectável de ARN de HCV na corrente sanguínea às quatro (4) semanas de tratamento (preferivelmente em adição a uma RVS).
Um DAA da presente tecnologia inclui, mas não se lhes limita, um inibidor de protease, um inibidor de polimerase de HCV, um inibidor de NS5A de HCV, um inibidor de NS3B de HCV, um inibidor de NS4A de HCV, um inibidor de NS5B de HCV, um inibidor da entrada de HCV, um inibidor de ciclofilina, um inibidor de CD81, ou um inibidor do local de entrada no ribossoma interno. O inibidor de polimerase de HCV pode ser um inibidor de polimerase nucleosídico ou um inibidor de polimerase não nucleosídico. 0 inibidor de polimerase de HCV pode ser um inibidor de polimerase nucleotídico ou um inibidor de polimerase não nucleotídico.
Em ainda outro exemplo deste aspecto da tecnologia, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 54 887 6P-DIV2 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir) . Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir.
Verificou-se inesperadamente que um tratamento sem interferão utilizando uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com ribavirina e durante um período de não mais de 12 semanas, podia atingir uma RVS significativa. Em muitos casos, um tal tratamento pode atingir uma RVS em pelo menos cerca de 75% dos pacientes, e em alguns casos, um tal tratamento pode atingir uma RVS em pelo menos cerca de 85% dos pacientes, e em certos casos, um tal tratamento pode atingir uma RVS em pelo menos cerca de 90% dos pacientes. Foi também surpreendente o facto de um tal tratamento poder atingir uma supressão virai significativa mesmo a 4 semanas do tratamento. Em algumas concretizações, o tratamento sem interferão utilizando uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com ribavirina, e durante um período de não mais de 12 semanas, pode atingir uma RVS significativa em não respondedores a interferão, por exemplo, o tratamento pode atingir uma RVS em pelo menos cerca de 50% dos pacientes na população de não respondedores a interferão, preferivelmente pelo menos cerca de 60% dos pacientes na população de não respondedores a interferão, mais preferivelmente pelo menos cerca de 65% dos pacientes na população de não respondedores a interferão.
Deste modo, num aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento de infecção por HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 8 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com as mesmas ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem 55 887 6P-DIV2 de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. 0 paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. 0 tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos) . Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou 56 887 6P-DIV2 mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir com ritonavir e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 57 887 6P-DIV2 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, Composto 1 (com ritonavir) e Composto 4. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7 977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente, e em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos 58 887 6P-DIV2 em duas vezes por dia. Outro (s) DAA(s) pode(m) também ser incluído(s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia. Em qualquer aspecto, concretização e exemplo do presente pedido de patente, podem-se utilizar 250 mg BID para o Composto 2 em vez de 400 mg BID; verificou-se inesperadamente que aumentando a quantidade do aglutinante (e.g., copovidona) numa formulação sólida de Composto 2 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), a biodisponibilidade do Composto 2 (ou do referido sal) pode ser significativamente melhorada de modo que 250 mg de Composto 2 (ou do referido sal) na formulação melhorada eram bioequivalentes a 400 mg de Composto 2 (ou do referido sal) na formulação original.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 7 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. O paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma 59 887 6P-DIV2 combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num outro caso, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro caso, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro caso, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos ou nucleotídicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos) . Num outro caso, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro caso, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro caso, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e 60 887 6P-DIV2
Composto 4 (ou um seu sal) . O Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . O Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, Composto 1 (com ritonavir) e Composto 4. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de 61 887 6P-DIV2
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia e 400 mg de
Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente, e em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro(s) DAA(s) pode(m) também ser incluído(s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a
administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 6 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. O paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo 62 887 6P-DIV2 tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor não nucleosídico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosídicos ou nucleotídicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosídicos). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico ou nucleotídico). Num 63 887 6P-DIV2 exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro 64 887 6P-DIV2 exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, Composto 1 (com ritonavir) e Composto 4. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro(s) DAA(s) pode(m) também ser incluído(s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 5 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser 65 887 6P-DIV2 administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. 0 paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. 0 paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. 0 tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou 66 887 6P-DIV2 mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co- formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de 67 887 6P-DIV2 dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos 68 887 6P-DIV2 em duas vezes por dia. Outro(s) DAA(s) pode(m) também ser incluído(s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. 0 tratamento tem uma duração de 4 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. 0 paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. 0 paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. 0 tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor não nucleosídico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro 69 887 6P-DIV2 exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos ou nucleotidicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 70 887 6P-DIV2 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 71 887 6P-DIV2 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro (s) DAA(s) pode(m) também ser incluído (s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 3 semanas (ou ainda menos, dependendo da condição do paciente) e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. 0 paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. O paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de 72 887 6P-DIV2 pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosídico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosídicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosídicos) . Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro 73 887 6P-DIV2 exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir) . Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de 74 887 6P-DIV2
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente, e em muitos casos 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro (s) DAA(s) pode(m) também ser incluído (s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 24 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. O paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo 75 887 6P-DIV2 tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosídicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosídicos) . Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a 76 887 6P-DIV2 combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro 77 887 6P-DIV2 exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro (s) DAA(s) pode(m) também ser incluído (s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 13 a 23 semanas (e.g., a duração do tratamento é seleccionada entre 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23 semanas) e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com 78 887 6P-DIV2 a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. 0 paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. 0 paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. 0 tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos) . Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou 79 887 6P-DIV2 mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co- formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de 80 887 6P-DIV2 dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir) . Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos 81 887 6P-DIV2 em duas vezes por dia. Outro(s) DAA(s) pode(m) também ser incluído(s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. 0 tratamento tem uma duração de 12 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. 0 paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. 0 paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. 0 tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor não nucleosídico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro 82 887 6P-DIV2 exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou 83 887 6P-DIV2 mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de
Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 84 887 6P-DIV2 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro (s) DAA(s) pode(m) também ser incluído (s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 11 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. O paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um 85 887 6P-DIV2 inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor não nucleosídico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosídicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosídicos) . Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de 86 887 6P-DIV2
Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir) . Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mq de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por 87 887 6P-DIV2 dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro (s) DAA(s) pode(m) também ser incluído(s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 10 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. O paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa 88 887 6P-DIV2 única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos) . Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou 89 887 6P-DIV2 um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou 90 887 6P-DIV2 mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de
Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro(s) DAA(s) pode(m) também ser incluído (s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia.
Em ainda outro aspecto, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento para HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de 9 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com a mesma ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de interferão, um paciente com experiência de tratamento, incluindo, mas não se lhes limitando, um recidivador, um 91 887 6P-DIV2 respondedor parcial a interferão, um não respondedor a interferão (e.g., um respondedor nulo), ou um paciente impossibilitado de receber interferão. 0 paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou HCV do genótipo lb; ou HCV do genótipo 2 ou 3. 0 tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Os DAA podem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e podem ser co-formulados numa única formulação ou formulados em diferentes composições. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV, ou inibidores de NS5A de HCV. Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor não nucleosidico). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase nucleosidicos, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos dois inibidores de polimerase não nucleosidicos). Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de protease de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos dois inibidores de NS5A de HCV. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um 92 887 6P-DIV2 inibidor de NS5A (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosidico ou nucleotidico e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico). Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 2 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 3 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal) . 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal) , Composto 2 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA é uma combinação de Composto 1 (ou um seu sal), Composto 3 (ou um seu sal) e Composto 4 (ou um seu sal). 0 Composto 1 (ou um seu sal) pode ser co-formulado com ritonavir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e PSI-938. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende PSI-7977 e TMC-435. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende TMC-435 e daclatasvir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BMS-790052 e BMS-650032. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885, GS-9190 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende BI-201335 e BI-207127. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir e VX-222. Noutro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 e GS-9451. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (com ritonavir) e R7128. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-790052. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e BMS-650032 (asunaprevir). 93 887 6P-DIV2
Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189 e BMS-650032 (asunaprevir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) e BMS-790052 (daclatasvir). Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui mericitabina e danoprevir. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui INX-189, daclatasvir e BMS-791325. Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui PSI-7977 e GS-5885. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de PSI-7977 como único DAA em vez de uma combinação de dois ou mais DAA, conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 200 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 25 mg de Composto 4 uma vez por dia. Em ainda outro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg ou 250 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 uma vez por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de
Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 2 duas vezes por dia. Noutro exemplo, o método compreende a administração de 100 ou 150 mg de Composto 1 conjuntamente com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 25 mg de Composto 4 uma vez por dia, e 400 mg de Composto 3 duas vezes por dia. A ribavirina pode ser administrada com base no peso do paciente e, em muitos casos, 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Outro(s) DAA(s) pode(m) também ser incluído(s) num regime de tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia. 94 887 6P-DIV2
Noutra concretização, a presente tecnologia proporciona um tratamento sem interferão compreendendo a administração diária de dois DAA com ribavirina, em que os dois DAA incluem um inibidor de polimerase de HCV, por exemplo PSI-7 977, e um inibidor de NS5A, por exemplo BMS-790052, durante um período de não mais de doze semanas (e.g., não mais de onze semanas), preferivelmente não mais de oito semanas.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia proporciona um método de tratamento de infecção pelo vírus da hepatite C num indivíduo compreendendo a administração diária de um inibidor de protease de HCV e de um inibidor de polimerase de HCV ao indivíduo na ausência de interferão durante um período de não mais de doze semanas, preferivelmente não mais de oito semanas. Em algumas concretizações, ritonavir (ou um seu equivalente) é co-administrado com um ou mais inibidores de protease para melhorar a farmacocinética do(s) inibidor(es) de protease. 0 tratamento compreende ainda a administração de ribavirina ao paciente. Em algumas concretizações, o inibidor de polimerase de HCV é pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico ou pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico. Em algumas concretizações, podem ser administrados tanto inibidores de polimerase nucleosídicos ou nucleotídicos como um inibidor de polimerase não nucleosídico.
Os métodos da presente tecnologia, como aqui descrito, podem ser utilizados para tratar um paciente virgem de tratamento ou um paciente com experiência de tratamento. Os pacientes com experiência de tratamento incluem não respondedores a interferão, respondedores parciais (pacientes cujos níveis de ARN de HCV diminuíram mas nunca ficaram indetectáveis), e recidivadores (pacientes que atingiram níveis indetectáveis de ARN de HCV durante a terapia mas com ressurgência). Os métodos da presente tecnologia podem também ser utilizados para tratar pacientes que não são candidatos a tratamento com interferão. Os pacientes que não são candidatos a tratamento com interferão incluem, mas não se lhes limitam, um ou mais dos grupos seguintes: pacientes intolerantes a interferão, pacientes que recusam receber tratamento com interferão, pacientes com condições médicas que os impossibilitam de receber interferão, e pacientes que têm um 95 887 6P-DIV2 risco acrescido de efeitos secundários ou de infecção por tomarem interferão.
Em algumas concretizações, um inibidor de citocromo P-450, e.g. ritonavir, é administrado na mesma composição farmacêutica ou numa composição farmacêutica separada com o inibidor de protease (e.g. 0 Composto 1 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável)) para melhorar a farmacocinética. Um inibidor de citocromo P450 reduz o metabolismo de alguns inibidores de protease, tais como o Composto 1, desse modo melhorando a farmacocinética e a biodisponibilidade do inibidor de protease, por exemplo do Composto 1. Mais preferivelmente, o Composto 1 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) é co-formulado com ritonavir na mesma forma de dosagem. Outros inibidores de citocromo P450, tais como cobicistat, podem também ser administrados em vez de ritonavir, para melhorar a farmacocinética do Composto 1 (ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável).
Os inibidores de citocromo P450, tais como ritonavir, podem ser co-administrados com os DAA, sequencial ou simultaneamente, na mesma composição ou em composições diferentes. Em algumas concretizações, os inibidores de citocromo P450 são administrados para melhorar a farmacocinética de pelo menos um dos DAA. Embora não pretendendo um vínculo a nenhuma teoria, um inibidor de citocromo P450 pode também reduzir o desenvolvimento de estirpes de HCV resistentes quando co-administrado com um DAA, desse modo proporcionando eficácia num tratamento mais curto. Em algumas concretizações, o ritonavir é co-administrado com o agente terapêutico 1. Em algumas concretizações, o ritonavir é co-administrado com o agente terapêutico 1 nas mesmas composições.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia proporciona um método de tratamento de infecção por HCV compreendendo a administração de pelo menos um inibidor de protease e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV com ribavirina num curso de tratamento de não mais de, ou de menos de, oito semanas, na ausência de interferão. Em algumas concretizações, o inibidor de polimerase de HCV é o Composto 1 (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável). 96 887 6P-DIV2
Em algumas concretizações, a presente tecnologia proporciona um método de tratamento de infecção por HCV sem utilização de interferão, o método compreendendo a administração de pelo menos dois DAA e ribavirina a um paciente necessitado desse tratamento, em que os pelo menos dois DAA incluem pelo menos um inibidor de protease e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV. Em algumas concretizações, os pelo menos dois DAA incluem o agente terapêutico 1 com pelo menos um inibidor de polimerase de HCV. Em algumas concretizações, o inibidor de polimerase de HCV é pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosidico. Em algumas concretizações, o inibidor de polimerase não nucleosidico é o agente terapêutico 2 ou o agente terapêutico 3 ou uma sua combinação.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia proporciona um método de tratamento de infecção por HCV sem utilização de interferão, o método compreendendo a administração de um inibidor de protease de HCV, preferivelmente o agente terapêutico 1, com pelo menos um inibidor de NS5A de HCV, a um paciente necessitado desse tratamento. Em algumas concretizações, o inibidor de NS5A é o agente terapêutico 4.
Em algumas concretizações da presente tecnologia, de um método de tratamento de infecção por HCV sem utilização de interferão, o método compreende a administração de pelo menos três DAA e ribavirina a um indivíduo durante não mais de 8 semanas sem administração de interferão. Os pelo menos três DAA podem ser pelo menos um inibidor de protease, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A. Numa concretização preferida, o pelo menos um inibidor de protease é o agente terapêutico 1, o pelo menos um inibidor de polimerase é o agente terapêutico 2 ou o agente terapêutico 3, e o pelo menos um inibidor de NS5A é o agente terapêutico 4.
Os inibidores de protease de HCV preferidos incluem, mas não se lhes limitam, o agente terapêutico 1, telaprevir (Vertex), boceprevir (Merck), BI-201335 (Boehringer
Ingelheim), GS-9451 (Gilead) e BMS-650032 (BMS). Outros inibidores de protease adequados incluem, mas não se lhes limitam, ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 97 887 6P-DIV2 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), danoprevir (RG7227/ITMN-191, Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), ou uma sua combinação.
Os inibidores de polimerase de HCV não nucleosídicos preferidos para utilização na presente tecnologia incluem, mas não se lhes limitam, o agente terapêutico 2, o agente terapêutico 3, GS-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim) e VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem). Os inibidores de polimerase de HCV nucleotídicos preferidos incluem, mas não se lhes limitam, PSI-7977 (Pharmasset) e PSI-938 (Pharmasset). Outros inibidores de polimerase de HCV adequados e exemplos não limitantes de inibidores de polimerase de HCV adequados incluem ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), ou uma sua combinação. Um inibidor de polimerase pode ser um inibidor de polimerase nucleosidico, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), ou uma sua combinação. Um inibidor de polimerase pode também ser um inibidor de polimerase não nucleosidico, tal como PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), ou uma sua combinação. 98 887 6P-DIV2
Os inibidores de NS5A preferidos incluem, mas não se lhes limitam, o agente terapêutico 4, BMS-790052 (BMS) e GS-5885 (Gilead). Os exemplos não limitantes de inibidores de NS5A adequados incluem GSK62336805 (GlaxoSmithKline) , ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), GS-5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics) ou uma sua combinação.
Os exemplos não limitantes de inibidores de ciclofilina adequados incluem alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), ou uma sua combinação.
Os exemplos não limitantes de inibidores da entrada de HCV adequados incluem ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), ou uma sua combinação.
Os exemplos específicos de outros agentes DAA que são adequados para os presentes métodos incluem, mas não se lhes limitam, AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inibidor de polimerase), ITMN-191 (Intermune/Roche) (inibidor de Protease NS3/4A), VBY-376 (inibidor de Protease) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, inibidor de Protease), IDX136 (Idenix, inibidor de Protease), IDX316 (Idenix, inibidor de Protease), VX-813 (Vertex), SCH-900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (inibidor de polimerase não nucleosídico), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, inibidor de polimerase NS5B), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ou quaisquer suas combinações.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV do genótipo 1, tal como la ou lb. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas, em que o tratamento não inclui a administração de interferão. Os 99 887 6P-DIV2 pacientes com infecçâo com genótipo 1, tal como la ou lb, podem ser tratados com uma combinação de pelo menos 2 DAA sem interferão, em que os pelo menos dois DAA incluem o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 com ribavirina. 0 agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 com ribavirina podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS16 ou RVS24) após uma duração de tratamento de não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas). Os pacientes podem ser pacientes virgens de tratamento ou pacientes com experiência de tratamento para HCV. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 2 pode ser administrado com o agente terapêutico 1 em quaisquer das dosagens de agente terapêutico 1 descritas acima. A dosagem diária total de agente terapêutico 2 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1500 mg ou 1800 mg. Adequadamente, a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 em quaisquer das dosagens descritas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o 100 887 6P-DIV2 agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV do genótipo 2 ou 3. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas), em que o tratamento não inclui a administração de interferão. Os pacientes com infecção por HCV do genótipo 2 ou 3 podem ser tratados com uma combinação de pelo menos 2 DAA sem interferão, em que os pelo menos dois DAA incluem o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 com ribavirina. O agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS16 ou RVS24) com uma duração de tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. Os pacientes podem ser pacientes virgens de tratamento para HCV ou pacientes com experiência de tratamento para HCV. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 12 0 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 300 mg. O agente terapêutico 2 pode ser administrado conjuntamente com o agente terapêutico 1 em quaisquer das dosagens descritas acima. A dosagem diária total de agente terapêutico 2 pode ser, mas não se lhes limita, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1500 mg ou 1800 mg. Adequadamente, 101 887 6P-DIV2 a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 em guaisguer combinações de dosagens adeguadas descritas acima. As dosagens diárias totais adeguadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas) , em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 2 e ribavirina. Adequadamente, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento ou um não respondedor a interferão. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo lb. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 2 ou 3, tal como 2a ou 2b. Em algumas outras concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 3a. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. O agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma 102 887 6P-DIV2 RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS16 ou RVS24) após uma duração de tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 2 pode ser administrado com o agente terapêutico 1 em quaisquer das dosagens descritas acima. A dosagem diária total de agente terapêutico 2 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg. Adequadamente, a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 em quaisquer combinações das dosagens descritas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV que não são candidatos a tratamento com interferão. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas) , em que o tratamento não inclui a administração de interferão. Os pacientes que não são candidatos a tratamento com interferão incluem, mas não se lhes limitam, um ou mais dos grupos seguintes: pacientes intolerantes a interferão, pacientes que recusam receber tratamento com interferão, pacientes com condições médicas que os impossibilitam de receber interferão e pacientes que têm um risco acrescido de efeitos secundários ou de infecção por tomarem interferão. Um não candidato a tratamento com interferão pode estar infectado com HCV do genótipo 1 ou 2, por exemplo, genótipo la ou lb. Um não candidato a tratamento com interferão pode estar infectado 103 887 6P-DIV2 com HCV do genótipo 2, por exemplo, genótipo 2a ou 2b. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. Em algumas concretizações, os pacientes não candidatos a tratamento com interferão podem ser tratados com uma combinação de pelo menos 2 DAA sem interferão e com ribavirina durante um período de tratamento de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. Os pelo menos dois DAA incluem pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV. Adequadamente, o pelo menos um inibidor de protease de HCV pode ser o agente terapêutico 1 e o pelo menos um inibidor de polimerase de HCV pode ser o agente terapêutico 2. O agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma RVS após uma duração de tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 22 0 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 2 pode ser administrado com o agente terapêutico 1, sendo o agente terapêutico 1 administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. A dosagem diária total de agente terapêutico 2 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1000 mg. Adequadamente, a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 em quaisquer das dosagens descritas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por 104 887 6P-DIV2 exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg.
Noutro aspecto, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas), em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende agente terapêutico 1, agente terapêutico 2, agente terapêutico 4 e ribavirina. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. O agente terapêutico 1, o agente terapêutico 2 e o agente terapêutico 3 podem ser proporcionados em quantidades eficazes para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS16 ou RVS24) após uma duração de tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 300 mg. O agente terapêutico 2 pode ser administrado com o agente terapêutico 1, sendo o agente terapêutico 1 administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. A dosagem diária total de agente terapêutico 2 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1000 mg. O agente terapêutico 4 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2, em que o agente terapêutico 1 e o agente 105 887 6P-DIV2 terapêutico 2 são administrados em quaisquer combinações das dosagens para o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 descritas acima. O agente terapêutico 4 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 numa dose diária total de agente terapêutico 4 de uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 350 mg, preferivelmente de cerca de 5 mg a cerca de 300 mg, mais preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg. A dosagem diária total de agente terapêutico 4 pode ser, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg ou cerca de 100 mg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Adequadamente, a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 2 e o agente terapêutico 4, em que o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 2 e o agente terapêutico 4 são administrados em quaisquer combinações das dosagens descritas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg. Adequadamente, em algumas concretizações, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento, ou um não respondedor a interferão.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas) , em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 3 e ribavirina. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não 106 887 6P-DIV2 mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 3 pode ser administrado conjuntamente com agente terapêutico 1, sendo o agente terapêutico 1 administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. O agente terapêutico 3 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 3 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 rng, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1000 mg. A ribavirina pode ser administrada ao mesmo tempo ou num momento separado do agente terapêutico 1 e do agente terapêutico 3; e o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 3 podem ser administrados em quaisquer das dosagens adequadas de agente terapêutico 1 ou de agente terapêutico 3 referidas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. 107 887 6P-DIV2
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV do genótipo 2 ou 3, tal como genótipo 2a, 2b ou 3a. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas), em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 3 e ribavirina. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. O agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 3 e a ribavirina podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS 16 ou RVS24) numa duração de tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 3 pode ser administrado com o agente terapêutico 1, sendo o agente terapêutico 1 administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. O agente terapêutico 3 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 3 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, 108 887 6P-DIV2 cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1000 mg. A ribavirina pode ser administrada ao mesmo tempo ou num momento separado do agente terapêutico 1 e do agente terapêutico 3; e o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 3 podem ser administrados em quaisquer combinações das dosagens de agente terapêutico 1 ou agente terapêutico 3 referidas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas) , em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 3 e ribavirina.
Adequadamente, o paciente pode ser um paciente virgem de tratamento, um paciente com experiência de tratamento ou um não respondedor a interferão. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo lb. Em algumas outras concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 2 ou 3, tal como 2a ou 2b. Em algumas outras concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 3a. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas 109 887 6P-DIV2 preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 3 pode ser administrado conjuntamente com o agente terapêutico 1, sendo o agente terapêutico 1 administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. O agente terapêutico 3 pode ser proporcionado em combinação com agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 3 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca . de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca . de 390 mg, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca . de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca . de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1000 mg. A ribavirina pode ser administrada ao mesmo tempo ou num momento separado do agente terapêutico 1 e do agente terapêutico 3; e o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 3 podem ser administrados em quaisquer combinações das dosagens adequadas referidas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a 110 887 6P-DIV2 cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV gue não são candidatos a tratamento com interferão. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas), em gue o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 3 e ribavirina. Os pacientes gue não são candidatos a tratamento com interferão incluem, mas não se lhes limitam, um ou mais dos grupos seguintes: pacientes intolerantes a interferão, pacientes que recusam receber tratamento com interferão, pacientes com condições médicas que os impossibilitam de receber interferão, e pacientes que têm um risco acrescido de efeitos secundários ou de infecção por tomarem interferão. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo lb. Em algumas outras concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 2 ou 3, tal como 2a ou 2b. Em algumas outras concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 3a. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente pacientes que estão mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 2 7 0 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 3 pode ser administrado com agente terapêutico 1, sendo o agente terapêutico 1 111 887 6P-DIV2 administrado em quaisquer das dosaqens descritas acima. 0 agente terapêutico 3 pode ser proporcionado em combinação com agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 3 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 370 mg, cerca de 380 mg, cerca de 390 mg, cerca de 400 mg, cerca de 410 mg, cerca de 420 mg, cerca de 430 mg, cerca de 440 mg, cerca de 450 mg, cerca de 460 mg, cerca de 470 mg, cerca de 480 mg, cerca de 490 mg, cerca de 500 mg, cerca de 510 mg, cerca de 520 mg, cerca de 530 mg, cerca de 540 mg, cerca de 550 mg, cerca de 560 mg, cerca de 570 mg, cerca de 580 mg, cerca de 590 mg, cerca de 600 mg, cerca de 610 mg, cerca de 620 mg, cerca de 630 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, ou cerca de 1000 mg. A ribavirina pode ser administrada ao mesmo tempo ou num momento separado do agente terapêutico 1 e do agente terapêutico 3; e o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 3 podem ser administrados em quaisquer combinações de dosagens do agente terapêutico 1 e do agente terapêutico 3 referidas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 12 0 0 mg por dia para um paciente com >75 kg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV do genótipo 1, tal como la ou lb. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas), em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 4 e ribavirina. Os pacientes com infecção com genótipo la ou lb podem ser tratados com uma combinação de 112 887 6P-DIV2 pelo menos 2 DAA sem interferão em que os pelo menos dois DAA incluem o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 com ribavirina. 0 agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS16 ou RVS24) numa duração de tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. Os pacientes podem ser pacientes virgens de tratamento ou pacientes com experiência de tratamento. A duração do tratamento pode ser de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 4 pode ser administrado conjuntamente com o agente terapêutico 1, em que o agente terapêutico 1 é administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. O agente terapêutico 4 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1 numa dose diária total de agente terapêutico 4 de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg. A dosagem diária total de agente terapêutico 4 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg ou cerca de 350 mg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado 113 887 6P-DIV2 separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adeguadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Em concretizações adeguadas, o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados uma vez por dia.
Adeguadamente, a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4, em gue o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados em guaisguer combinações das dosagens adeguadas detalhadas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg.
Em algumas concretizações a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas), em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 4 e ribavirina. Os pacientes podem ser pacientes virgens de tratamento ou pacientes com experiência de tratamento. O tratamento pode ser administrado durante um período de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. O paciente pode ter HCV do genótipo 1, tal como HCV do genótipo la ou lb. Em outras concretizações, o paciente pode ter HCV do genótipo lb. Em algumas concretizações, está contemplado o tratamento para outros genótipos de HCV. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, 114 887 6P-DIV2 cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 4 pode ser administrado conjuntamente com o agente terapêutico 1 em quaisquer das dosagens descritas acima. O agente terapêutico 4 pode ser proporcionado individualmente ou em combinação com o agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 4 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg , cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca . de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca . de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca . de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca . de 330 mg, cerca de 340 mg ou cerca de 350 mg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Em concretizações adequadas, o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados uma vez por dia. Em algumas concretizações, o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados com ribavirina. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas), em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 4 e ribavirina. Os pacientes podem ser pacientes virgens de tratamento ou pacientes com experiência de tratamento. O tratamento pode ser 115 887 6P-DIV2 administrado durante um período de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. O paciente pode ter HCV do genótipo 2 ou 3, tal como HCV do genótipo 2a. Em algumas concretizações, o paciente pode ter HCV do genótipo 2b. Em outras concretizações o paciente pode ter HCV do genótipo 3a. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 22 0 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 4 pode ser administrado conjuntamente com o agente terapêutico 1, em que o agente terapêutico 1 é administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. O agente terapêutico 4 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 4 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 12 0 mg, cerca de 12 0 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg, ou cerca de 350 mg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Em concretizações adequadas, o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados uma vez por dia. Em algumas concretizações, o agente terapêutico 1 e o agente 116 887 6P-DIV2 terapêutico 4 são administrados com ribavirina. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV que não são candidatos a tratamento com interferão. Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas) , em que o tratamento não inclui a administração de interferão. A combinação compreende o agente terapêutico 1, o agente terapêutico 4 e ribavirina. Os pacientes que não são candidatos a tratamento com interferão incluem, mas não se lhes limitam, um ou mais dos grupos seguintes: pacientes intolerantes a interferão, pacientes que recusam receber tratamento com interferão, pacientes com condições médicas que os impossibilitam de receber interferão, e pacientes que têm um risco acrescido de efeitos secundários ou de infecção por tomarem interferão. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la. Em algumas concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo lb. Em algumas outras concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 2 ou 3, tal como 2a ou 2b. Em algumas outras concretizações, o paciente está infectado com HCV do genótipo 3a. O tratamento de acordo com este aspecto da tecnologia pode também ser eficaz contra outros genótipos de HCV. O agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS16 ou RVS24) após tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. Os pacientes não respondedores a interferão incluem pacientes respondedores parciais a interferão e pacientes com ressurgência ("rebound") com interferão. Veja-se Guidance for Industry-Chronic Hepatitis C Vírus Infection: Developing Direct-Acting Antiviral Agents for Treatment (FDA, Setembro de 2010, projecto de orientações) para as definições de pacientes virgens de tratamento (naif de tratamento), respondedor parcial, respondedor recidivador 117 887 6P-DIV2 (i.e., com ressurgência, ou "rebound"), e respondedor nulo. Os pacientes não respondedores a interferão também incluem pacientes respondedores nulos. 0 tratamento pode ser administrado durante um período de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 4 pode ser administrado com o agente terapêutico 1 em que o agente terapêutico 1 é administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. O agente terapêutico 4 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 4 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg , cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca . de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca . de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca . de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca . de 330 mg, cerca de 340 mg ou cerca de 350 mg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Em concretizações adequadas, o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados uma vez por dia. Adequadamente, a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1 e o agente 118 887 6P-DIV2 terapêutico 4, em que o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados em quaisquer combinações de dosagens adequadas como descrito acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <7 5 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg.
Em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta métodos para o tratamento de pacientes com infecção por HCV que não são respondedores a interferão (e.g., respondedores nulos). Os métodos compreendem a administração a esses pacientes de uma combinação de pelo menos 2 DAA e ribavirina durante não mais de 12 semanas (e.g., a duração é de 12 semanas), preferivelmente não mais de 8 semanas (e.g., a duração é de 8 semanas) , em que o tratamento não inclui a administração de interferão. Os pacientes não respondedores a interferão podem ser tratados com uma combinação de pelo menos 2 DAA sem interferão e com ribavirina, em que os dois DAA incluem o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 com ribavirina. O agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS12, RVS16 ou RVS24) após uma duração de tratamento de não mais de 12 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas. Os pacientes não respondedores a interferão incluem pacientes respondedores parciais a interferão e pacientes com ressurgência com interferão. O paciente não respondedor a interferão pode ter HCV do genótipo 1, tal como la. O paciente não respondedor a interferão pode ter HCV do genótipo lb. O paciente não respondedor a interferão pode ter HCV do genótipo 2 ou 3, tal como HCV do genótipo 2a. Em algumas concretizações, o paciente pode ter HCV do genótipo 2b. Em outras concretizações o paciente pode ter HCV do genótipo 3a. Em algumas concretizações, está contemplado o tratamento para outros genótipos de HCV. O tratamento pode ser administrado durante um período de não mais de 12 semanas, incluindo, mas não se lhes limitando, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, mas preferivelmente não mais de 8 semanas, não mais de 7 semanas, não mais de 6 semanas, não mais de 5 semanas, não mais de 4 semanas, ou não mais de 3 semanas, e.g., a duração é de 12 semanas, ou a 119 887 6P-DIV2 duração é de 8 semanas. A dosagem diária total de agente terapêutico 1 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. O agente terapêutico 4 pode ser administrado com o agente terapêutico 1 em gue o agente terapêutico 1 é administrado em quaisquer das dosagens descritas acima. 0 agente terapêutico 4 pode ser proporcionado em combinação com o agente terapêutico 1. A dosagem diária total de agente terapêutico 4 pode ser, mas não se lhes limita, por exemplo, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg, cerca de 280 mg, cerca de 290 mg, cerca de 300 mg, cerca de 310 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 340 mg ou cerca de 350 mg. Em algumas concretizações, ritonavir pode ser co-administrado, ou administrado separadamente, com o agente terapêutico 1. As dosagens adequadas de ritonavir incluem, de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Em concretizações adequadas, o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados uma vez por dia. Adequadamente, a ribavirina pode ser administrada conjuntamente com o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 em que o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 são administrados em quaisquer das combinações das dosagens adequadas descritas acima. As dosagens diárias totais adequadas de ribavirina podem ser baseadas no peso do paciente e incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 800 mg a cerca de 1200 mg, incluindo, por exemplo, cerca de 1000 mg por dia para um paciente com <75 kg ou cerca de 1200 mg por dia para um paciente com >75 kg.
Deste modo, em algumas concretizações, a presente tecnologia apresenta um método de tratamento de infecção por 120 887 6P-DIV2 HCV, compreendendo a administração a um paciente disso necessitado de uma quantidade eficaz de uma combinação de dois ou mais DAA conjuntamente com uma quantidade eficaz de ribavirina. O tratamento tem uma duração de não mais de 12 semanas, alternativamente não mais de 11 semanas, alternativamente não mais de 10 semanas, alternativamente não mais de 9 semanas, preferivelmente não mais de 8 semanas, alternativamente não mais de 7 semanas, alternativamente não mais de 6 semanas, alternativamente não mais de 5 semanas, alternativamente não mais de 4 semanas, alternativamente não mais de 3 semanas e não inclui a administração de interferão. Os DAA e a ribavirina podem ser administrados com as mesmas ou com diferentes frequências de dosagem. O paciente que é tratado pode ser um paciente virgem de tratamento para HCV ou um paciente com experiência de tratamento para HCV, incluindo, não respondedores a interferão, respondedores parciais a interferão (pacientes cujos niveis de ARN de HCV diminuem mas nunca ficam indetectáveis quando tratados com interferão), ou recidivadores (pacientes que atingem niveis indetectáveis de ARN de HCV durante a terapia mas com ressurgência) , ou um paciente impossibilitado de receber interferão. O paciente pode estar infectado com, por exemplo e sem limitação, HCV do genótipos 1 ou 2. Em algumas concretizações são preferivelmente os genótipos la ou lb. Em outras concretizações, o genótipo do HCV é 2 ou 3. Cada DAA pode ser seleccionado entre inibidores de protease de HCV, inibidores de polimerase de HCV ou inibidores de NS5A de HCV.
Por exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV (e.g., uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase não nucleosídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, ou uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico e pelo menos um inibidor não nucleosídico).
Num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 (um inibidor 121 887 6P-DIV2 de NS5A) e GS-9451 (um inibidor de protease ou um inibidor de protease NS3) . Em alguns exemplos, o GS-5885 é proporcionado numa dose diária de cerca de 3 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 3 mg a cerca de 100 mg, alternativamente de cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 3 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, ou cerca de 200 mg. O GS-9451 pode ser administrado em combinação com quaisquer das dosagens diárias de GS-5885 descritas acima. O GS-9451 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg.
Adequadamente, os exemplos incluem dosagens diárias totais de cerca de 30 mg de GS-5885 e cerca de 200 mg de GS-9451; alternativamente cerca de 60 mg de GS-5885 e cerca de 200 mg de GS-9451; alternativamente cerca de 90 mg de GS-5885 e cerca de 200 mg de GS-9451.
Num outro caso, a presente tecnologia proporciona os pelo menos dois DAA que compreendem pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV. Em algumas concretizações, os pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV compreendem pelo menos um inibidor de polimerase análogo de nucleósidos ou de nucleótidos. Em algumas concretizações, os pelo menos dois inibidores de polimerase de HCV compreendem pelo menos dois inibidores de polimerase análogos de nucleósidos ou de nucleótidos. Os inibidores de polimerase análogos de nucleótidos adequados incluem PSI-7977 (Pharmasset) e PSI-938 (Pharmasset) . As dosagens diárias adequadas do pelo menos um inibidor de polimerase análogo de nucleósidos ou de nucleótidos incluem de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 122 887 6P-DIV2 450 mg, ou cerca de 500 mg. Por exemplo, uma combinação adequada inclui uma dose diária total de PSI-7977 de cerca de 400 mg e uma dose diária total de PSI-938 de cerca de 300 mg, alternativamente uma dose diária total de cerca de 200 mg de PSI-7977 e uma dose diária total de cerca de 300 mg de PSI-938. Adequadamente, a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, numa dose diária total de cerca de 400 mg a cerca de 140 0 mg, adequadamente de cerca de 1000 mg ou cerca de 1200 mg pode dia. Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, 1000 mg/dia para <75 kg e 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID). Em ainda outro caso, a combinação de dois ou mais DAA compreende pelo menos um inibidor de protease de HCV e pelo menos um inibidor de polimerase de HCV. Em algumas concretizações, o pelo menos um inibidor de protease é TMC-435 e o pelo menos um inibidor de polimerase é um inibidor de polimerase análogo de nucleótidos/nucleósidos, por exemplo PSI-7977, ou por exemplo TMC-647055. Adequadamente, o pelo menos um inibidor de protease, e.g. TMC-435, é proporcionado numa dosagem diária total de cerca de 25 mg a cerca de 250 mg, alternativamente de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, por exemplo, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 175 mg, ou cerca de 200 mg; e o pelo menos um inibidor de polimerase (e.g. PSI-7977) é proporcionado numa dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, ou cerca de 500 mg. Por exemplo, uma combinação pode ser uma dosagem diária total de cerca de 75 mg de TMC-435 e cerca de 400 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 100 mg de TMC-435 e cerca de 400 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 150 mg de TMC-435 e cerca de 400 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 100 mg de TMC-435 e cerca de 400 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 75 mg de TMC-435 e cerca de 200 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 150 mg de TMC-435 e cerca de 200 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 100 mg de TMC-435 e 123 887 6P-DIV2 cerca de 200 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 75 mg de TMC-435 e cerca de 100 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 100 mg de TMC-435 e cerca de 100 mg de PSI-7977, alternativamente cerca de 150 mg de TMC-435 e cerca de 100 mg de PSI-7977, e pode incluir outras combinações adeguadas. Adequadamente, em algumas concretizações, ritonavir, ou um equivalente adequado, pode ser adicionado aos pelo menos dois DAA compreendendo pelo menos um inibidor de protease, adequadamente numa quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Adequadamente a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, adequadamente de cerca de 1000 mg ou cerca de 1200 mg por dia. Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, 1000 mg/dia para <75 kg e 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID) . Em concretizações alternativas, a pelo menos uma protease é BI-201335 (inibidor de protease NS3/4A) e o pelo menos um inibidor de polimerase de HCV é um inibidor de polimerase não nucleosídico, e.g. BI-207127. Em alguns exemplos, o BI-201335 é proporcionado numa dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, alternativamente de cerca de 120 mg a cerca de 240 mg, incluindo cerca de 100 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 320 mg, cerca de 330 mg, cerca de 350 mg, cerca de 360 mg, cerca de 37 0 mg, cerca de 380 mg, ou cerca de 400 mg; e o BI- 207127 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 300 mg a cerca de 3600 mg, preferivelmente de cerca de 1200 mg a cerca de 2100 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 2100 mg, cerca de 2200 mg, cerca de 2400 mg, cerca de 2500 mg, cerca de 2600 mg, cerca de 2700 mg, cerca de 2800 mg, cerca de 3000 mg, cerca de 3200 mg, cerca de 3400 mg, ou cerca de 124 887 6P-DIV2 3600 mg. Os exemplos adequados incluem, mas não se lhes limitam, uma combinação de uma dose diária total de cerca de 120 mg de BI-201335 e cerca de 1200 mg de BI-207127, alternativamente cerca de 120 mg de BI-201335 e cerca de 1500 mg de BI-207127, alternativamente cerca de 120 mg de BI-201335 e cerca de 1800 mg de BI-207127, alternativamente cerca de 120 mg de BI201335 e cerca de 2100 mg de BI-207127, alternativamente cerca de 240 mg de BI-201335 e cerca de 1200 mg de BI207127, alternativamente cerca de 240 mg de BI-201335 e cerca de 1500 mg de BI-207127, alternativamente cerca de 240 mg de BI-201335 e cerca de 1800 mg de BI-207127, alternativamente cerca de 240 mg de BI-201335 e cerca de 2100 mg de BI-207127. Adequadamente, em algumas concretizações, ritonavir, ou um equivalente adequado, pode ser adicionado aos pelo menos dois DAA compreendendo pelo menos um inibidor de protease, adequadamente numa quantidade de cerca de 100 mg por dia. Adequadamente, em algumas concretizações, ritonavir, ou um equivalente adequado, pode ser adicionado aos pelo menos dois DAA compreendendo pelo menos um inibidor de protease, adequadamente numa quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Adequadamente a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, adequadamente de cerca de 400 mg a cerca de 1400 mg por dia, por exemplo, cerca de 1000 mg ou cerca de 12 0 0 mg por dia. Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, de 400 mg a cerca de 1400 mg, preferivelmente de cerca de 1000 mg/dia para <75 kg e de 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID) . Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende telaprevir (VX-950, inibidor de protease) e VX-222 (inibidor de polimerase não nucleosídico). Em alguns exemplos, o telaprevir é proporcionado em doses diárias totais de cerca de 1000 mg a cerca de 2500 mg, alternativamente de cerca de 2000 mg a cerca de 2500 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 1000 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 2100 mg, cerca de 2200 mg, cerca de 2250 mg, cerca de 2300 mg, cerca de 2400 mg, cerca de 2500 mg. O VX-222 pode ser administrado com telaprevir em qualquer combinação com as quantidades de dosagem de telaprevir 125 887 6P-DIV2 proporcionadas acima. 0 VX-222 pode ser proporcionado numa dosagem diária total de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg ou cerca de 1000 mg. Em alguns exemplos, o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 2250 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 100 mg, alternativamente o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 2250 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 200 mg, alternativamente o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 2250 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 400 mg, alternativamente o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 2250 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 600 mg, alternativamente o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 2250 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 800 mg, alternativamente o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 1500 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 200 mg, alternativamente o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 1500 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 400 mg, alternativamente o telaprevir pode ser numa dose diária total de cerca de 1500 mg e o VX-222 pode ser numa dose diária total de cerca de 800 mg. Adeguadamente, o telaprevir pode ser administrado três vezes por dia (TID), por exemplo 3 vezes por dia em 750 mg por dose. Outra dosagem diária adequada de telaprevir é 1125 mg duas vezes por dia (BID). Adequadamente, em algumas concretizações, ritonavir, ou um equivalente adequado, pode ser adicionado aos pelo menos dois DAA compreendendo pelo menos um inibidor de protease, adequadamente numa quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Adequadamente a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, de cerca de 400 mg a cerca de 1400 mg, adequadamente cerca de 1000 mg ou cerca de 1200 mg por dia. Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, 1000 mg/dia para <75 kg e 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID) . 126 887 6P-DIV2
Em ainda outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA inclui danoprevir (inibidor de protease) e R7128 (inibidor de polimerase nucleosidico). Em algumas concretizações, o danoprevir pode ser administrado numa dosagem diária total de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 1800 mg, alternativamente de cerca de 400 mg a cerca de 1800 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, e outras quantidades entre estas. O R7128 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 2000 mg, alternativamente de cerca de 1000 mg a cerca de 2000 mg, incluindo, mas não se lhes limitando , por exemplo, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 7 0 0 mg , cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca . de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1900 mg ou cerca de 2000 mg. Em alguns exemplos , a dose diária total do danoprevir é de cerca de 200 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 200 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 400 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 200 mg, alternativamente, a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 200 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1800 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 200 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 2000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 200 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 400 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 400 mg, alternativamente, a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 400 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 2000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 400 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1800 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 400 mg, alternativamente a dose 127 887 6P-DIV2 diária total do danoprevir é de cerca de 400 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 1000 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 1000 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 2000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 1000 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1800 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 1000 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 400 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 2000 mg, alternativamente, a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 2000 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 2000 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 2000 mg, alternativamente a dose diária total do danoprevir é de cerca de 1800 mg e a dose diária total de R7128 é de cerca de 2000 mg. Em concretizações adequadas, o danoprevir e o R7128 podem ser administrados com ritonavir, adequadamente numa quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Adequadamente a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, de cerca de 400 mg a cerca de 1400 mg, adequadamente cerca de 1000 mg ou cerca de 1200 mg por dia.
Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, 1000 mg/dia para <75 kg e 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID) .
Em alguns outros casos da presente tecnologia, as combinações de dois ou mais DAA podem ser pelo menos um inibidor de protease e pelo menos um inibidor de NS5A. Em alguns exemplos, o pelo menos um inibidor de protease é um inibidor de protease NS3. Em algumas concretizações, o pelo menos um inibidor de protease e o pelo menos um inibidor de NS5A compreendem BMS-650032 (BMS) e BMS-790052 (BMS) respectivamente. Em concretizações adequadas, o BMS-650032 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 300 mg a cerca de 1500 mg, alternativamente de cerca de 500 mg a cerca de 1500 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, 128 887 6P-DIV2 cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, e cerca de 1500 mg, e o BMS-790052 (BMS) pode ter uma dose diária total de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg. Em exemplos adequados, a dose diária total de BMS-650032 (BMS) é de cerca de 1200 mg e a dose diária total de BMS-790052 (BMS) é de cerca de 60 mg, alternativamente a dose diária total de BMS-650032 (BMS) é de cerca de 300 mg e a dose diária total de BMS-790052 (BMS) é de cerca de 60 mg. Adequadamente a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, de cerca de 400 mg a cerca de 1400 mg, adequadamente cerca de 1000 mg ou cerca de 1200 mg por dia. Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, 1000 mg/dia para <75 kg e 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID) .
Em alguns outros casos da presente tecnologia, as combinações de dois ou mais DAA podem ser pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico, pelo menos um inibidor de protease e pelo menos um inibidor de NS5A. Em alguns exemplos, o pelo menos um inibidor de protease é um inibidor de protease NS3. Em algumas concretizações, o pelo menos um inibidor de polimerase nucleosídico ou nucleotídico é INX-189, o pelo menos um inibidor de protease é BMS-650032 (asunaprevir), e o pelo menos um inibidor de NS5A é BMS-790052 (daclatasvir). Estas concretizações estão especialmente contempladas para o tratamento de um paciente infectado com HCV do genótipo 1, tal como do genótipo la ou lb (particularmente do genótipo la), assim como de pacientes infectados com outros genótipos de HCV, tais como os genótipos 2 ou 3. Em concretizações adequadas, o INX-189 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg, alternativamente de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 4 0 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, 129 887 6P-DIV2 cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 240 mg, cerca de 250 mg, cerca de 260 mg, cerca de 270 mg ou cerca de 300 mg. Em concretizações adequadas, o BMS-650032 pode ser administrado numa dose diária total de cerca de 300 mg a cerca de 1500 mg, alternativamente de cerca de 500 mg a cerca de 1500 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, e cerca de 1500 mg, e o BMS-790052 (BMS) pode ter uma dose diária total de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg. Em exemplos adequados, a dose diária total de BMS-650032 (BMS) é de cerca de 1200 mg e a dose diária total de BMS-790052 (BMS) é de cerca de 60 mg, alternativamente a dose diária total de BMS-650032 (BMS) é de cerca de 300 mg e a dose diária total de BMS-790052 (BMS) é de cerca de 60 mg. Adequadamente a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, de cerca de 400 mg a cerca de 14 00 mg, adequadamente cerca de 1000 mg ou cerca de 1200 mg por dia. Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, 1000 mg/dia para <75 kg e 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID).
Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV. Num exemplo, a combinação de dois ou mais DAA compreende GS-5885 (um inibidor de NS5A), GS-9190 (tegobuvir, um inibidor de polimerase não nucleosídico) e GS-9451 (um inibidor de protease ou um inibidor de protease NS3). Em alguns exemplos, o GS-5885 é proporcionado numa dose diária de cerca de 3 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 3 mg a cerca de 100 mg, alternativamente de cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, 130 887 6P-DIV2 incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 3 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, ou cerca de 200 mg, e o GS-9190 é proporcionado numa dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, alternativamente de cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg ou cerca de 100 mg; e o GS-9451 pode ser administrado numa dose diária de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 500 mg. Adequadamente, os exemplos incluem quantidades diárias de cerca de 30 mg de GS-5885, cerca de 60 mg de GS-9190 e cerca de 200 mg de GS-9451; alternativamente cerca de 60 mg de GS-5885, cerca de 60 mg de GS-9190 e cerca de 200 mg de GS-9451; alternativamente cerca de 90 mg de GS-5885, cerca de 60 mg de GS9190 e cerca de 200 mg de GS-9451. Em algumas concretizações o GS-9190, o GS-9451 e o GS-5885 são administrados com ritonavir ou um equivalente adequado, adequadamente numa quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg por dia, preferivelmente cerca de 100 mg por dia. Adequadamente a ribavirina pode ser administrada com os pelo menos dois DAA, preferivelmente numa quantidade baseada no peso do indivíduo, de 400 mg a cerca de 1400 mg, adequadamente cerca de 1000 mg ou cerca de 1200 mg por dia. Por exemplo, um tratamento diário adequado com ribavirina é baseado no peso, por exemplo, 1000 mg/dia para <75 kg e 1200 mg/dia para >75 kg, divididos em duas vezes por dia (BID) . Ainda num outro exemplo, a combinação de dois ou mais DAA pode ser uma combinação de pelo menos um inibidor de protease de HCV, pelo menos um inibidor de polimerase de HCV, e pelo menos um inibidor de NS5A de HCV.
Noutra concretização, a presente tecnologia proporciona um tratamento sem interferão compreendendo a administração diária de dois DAA com ribavirina, em que os dois DAA incluem 131 8 87 6P-DIV2 um inibidor de polimerase de HCV, por exemplo PSI-7977, e um inibidor de NS5A, por exemplo BMS-790052, durante um período de não mais de onze semanas, preferivelmente não mais de oito semanas. 0 PSI-7977 e o BMS-790052 são administrados numa quantidade eficaz para proporcionar uma RVS (por exemplo, uma RVS8, RVS 12, RVS16 ou RVS24) com uma duração de tratamento de não mais de onze semanas, não mais de dez semanas, não mais de nove semanas, não mais de oito semanas, não mais de sete semanas, não mais de seis semanas, não mais de cinco semanas, não mais de quatro semanas ou não mais de três semanas. Os pacientes podem ser pacientes virgens de tratamento ou pacientes com experiência de tratamento. Em algumas concretizações, os pacientes podem ter HCV do genótipo 1, tal como la ou lb. Em algumas concretizações, os pacientes podem ter o genótipo 2 ou 3, tal como 2a, 2b ou 3a. 0 PSI-7977 pode ser proporcionado numa dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, alternativamente de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg. O BMS-790052 pode ser administrado em combinação com o PSI-7977 em qualquer dose diária de PSI-7977 proporcionada acima. O BMS-790052 (BMS) pode ter uma dose diária total de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, incluindo, mas não se lhes limitando, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg. Num exemplo adequado, o PSI-7977 é administrado numa dose diária total de 400 mg e o BMS-790052 é administrado numa dose diária total de 60 mg.
As estruturas químicas de alguns destes inibidores de HCV, como reportadas por numerosas fontes, são proporcionadas adiante: 132 887 6P-DIV2
TMC-435 (TMC-435350) 133 887 6P-DIV2
Vaniprevir, MK-7009
Ί
nS/771 \ BMS-650032 (Asunaprevir)
G
danoprevir V 134 887 6P-DIV2 : X, L/'' i ί < 1 Ν V' X >C Ν ο' ο ο Α·Λ “Ν \. 7 ν is ( ΜΚ-5172
Ο ο ,.-3\ ΑΝΑ-598 (Setrobuvir) ν*·’ ν·;·· sT F:· .... tij •í" N f>'-' : 'i^v \V . II'' i -: 7 :XiXv, V NX'· N 7" X#"
Tegobuvir GS-333126 (GS-9190 ou tegobuvir) 135 887 6P-DIV2
V ..4¾.. 44 V ,·:( f % Ϊ ' f ^ / ... 1 A. ^ H v. .4 ¥ lf X 44: 0 *5 íS 3 \ 1
GS-9451
Mericitabina (R-4048 ou RG7128 ou R7128) \/ ¥
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filibuvir (PF-00868554) 136 887 6P-DIV2 O Λ '-V f) ρ-,,·^ν,··0ν> m:" ú PSI-7977 (GS-7977)
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Λα N 0 V"1 I ·= x „ i Ά / ΧκΚΜ^Ϊί o -•Χΐ* BMS-790052 (daclatasvir) 'S. 0· I:
Dicloridrato de daclatasvir 1 M >v„ %
137 887 6P-DIV2
ΒΙΤ-225
PSI-352938
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Alisporivir (Debio 025) X 139 887 6P-DIV2 ο.
XX \ ,χ « οχ Λ α \ ) —./ TMC-647055
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ν . Vejam-se também as publicações em http://wwwl.easl.eu/easl2011/program/Posters/Abstract680.htm; e http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625. Para o GS-5885, vejam-se as publicações em http://www.natap.org/2011/EASL/EASL_68.htm; http://wwwl.easl.eu/easl2011/program/Posters/Abstractl097.htm; e http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248.
Quaisquer inibidores de HCV ou DAA aqui descritos abrangem as suas formas de sais adequadas quando são utilizados em tratamentos terapêuticos ou formulações farmacêuticas. 140 887 6P-DIV2 A tabela seguinte lista exemplos não limitantes dos regimes de tratamento da presente tecnologia. Em cada regime de tratamento, os pelo menos dois DAA com ou sem ritonavir, são administrados diariamente a um paciente com HCV em tratamento. Todos os tratamentos são isentos de interferão. A administração de ribavirina é incluída em todos os regimes. Cada regime de tratamento pode também compreender opcionalmente a administração de um ou mais outros DAA adicionais ao paciente. A duração de cada regime de tratamento pode ser, por exemplo e sem limitação, de não mais de 12 semanas, não mais de 11 semanas, não mais de 10 semanas, não mais de 9 semanas, não mais de 8 semanas, alternativamente não mais de 7 semanas, alternativamente não mais de 6 semanas, alternativamente não mais de 5 semanas, alternativamente não mais de 4 semanas e pode depender da resposta do paciente. Num qualquer dado regime descrito adiante, os fármacos podem ser, por exemplo e sem limitação, co-formulados numa única forma de dosagem sólida quando têm todos a mesma frequência de dosagem.
Por exemplo, dois ou mais fármacos num regime podem ser co-formulados em formas amorfas ou molecularmente dispersos numa matriz compreendendo um polímero solúvel em água e opcionalmente um tensioactivo; num outro exemplo, o agente terapêutico 1 e o ritonavir (RTV) são formulados numa forma amorfa ou molecularmente dispersos numa matriz compreendendo um polímero solúvel em água e opcionalmente um tensioactivo, e o agente terapêutico 3 é combinado com Composto 1 amorfo e RTV numa única forma de dosagem sólida. Ainda noutro exemplo, o Composto 1 e o RTV são formulados numa forma de dosagem diferente daquela do agente terapêutico 3. 141 887 6P-DIV2
Tabela 1
Exemplos não llmitantes de regimes de tratamento sem interferão com dois ou mais DAA (com ribavirina** e com ou sem ritonavir)
Regime Fármacos Utilizados no Tratamento Dosagens diárias totais adequadas 1 Agente Terapêutico 1* + 150 a 250 mg (pref. 150, 200, 250 mg) Agente Terapêutico 4 5 mg a 300 mg (pref. 25 mg) 2 Agente Terapêutico 1* + 150 a 250 mg (pref. 150, 200, 250 mg) Agente Terapêutico 4 + 5 mg a 300 mg (pref. 25 a 200 mg) Agente Terapêutico 2 300 a 1800 mg (pref. 400 mg ou 800 mg) 3 Agente Terapêutico 1* + 150-250 mg (pref. 150 mg ou 250 mg) Agente Terapêutico 3 + 50 mg-1000 mg (pref. 400 mg) Agente Terapêutico 4 5 mg-300 mg (pref. 25 mg-200 mg, mais pref. 25 mg) 4 Agente Terapêutico 1* + 150-250 mg (150 mg, 200 mg ou 250 mg) Agente Terapêutico 2 300-1800 mg (pref. 200 mg, 800 mg) 5 Agente Terapêutico 1* + 50 mg a 250 mg (pref. 50 mg ou 250 mg) Agente Terapêutico 3 50 mg a 1000 mg (pref. 400 mg a 800 mg) 6 PSI-7977 + 100 mg a 500 mg (pref. 200, 400 mg) PSI-938 100 mg a 500 mg (pref. 300 mg) 7 BMS-790052 + 10 mg a 200 mg (pref. 60 mg) BMS-650032 300 mg a 1500 mg (pref. 1200 mg) 8 GS-5885+ 3 mg a 200 mg (pref. 30 mg a 90 mg) GS-9190+ 30 mg a 90 mg (pref. 60 mg) GS-9451 100 mg a 500 mg (pref. 200 mg) 9 GS-5885+ 3 mg a 200 mg (pref. 30 a 90 mg) GS-9451 100 mg a 500 mg (pref. 200 mg) 10 BI-201335 + 100 mg a 400 mg (pref. 120 mg ou 240 mg) BI-207127 300 mg a 3600 mg (pref. 1200 mg a 2100 mg) 11 PSI-7977+ 100 mg a 500 mg (pref. 400 mg) TMC-435 25 mg a 200 mg (pref. 75 mg a 150 mg) 12 telaprevir + 1000 mg a 2500 mg (pref. 2250 mg) VX-222 200 mg a 800 mg 13 Danoprevir* + 100 mg a 2000 mg (pref. 200 mg ou 400 mg) R712 8 100 mg a 2000 mg (pref. 200 mg, 400 mg, 1000 mg ou 2000 mg) 142 887 6P-DIV2
Regime Fármacos Utilizados no Tratamento Dosagens diárias totais adequadas 14 Danoprevir + 100 mg a 2000 mg (pref. 800 mg ou 1000 mg, ou 1800 mg ou 2000 mg) R712 8 100 mg a 2000 mg (pref. 200 mg, 400 mg, 1000 mg ou 2000 mg) 15 PSI-7977 + 100 mg a 500 mg (pref. 400 mg) daclatasvir (BMS-790052) 10-200 mg (pref. 60 mg) 16 PSI-7977 + 100 mg a 2000 mg (pref. 1800 mg ou 2000 mg) asunaprevir (BMS-650032) 300-1500 mg (pref. 1200 mg) 17 PSI-7977 + 100 mg a 500 mg (pref. 400 mg) daclatasvir (BMS-790052) 10-200 mg (pref. 60 mg) asunaprevir (BMS-650032) 300-1500 mg (pref. 1200 mg) * o ritonavir ou um equivalente adequado podem ser adicionados a qualquer um destes tratamentos como descrito e podem ser adicionados a qualquer destes tratamentos numa dosagem diária total como descrito na presente tecnologia; preferivelmente o ritonavir é co-formulado com o agente terapêutico 1 ou com danoprevir; a dose de ritonavir preferivelmente é de 100 mg. Pref. = preferido ** em cada regime, é utilizada preferivelmente ribavirina numa quantidade baseada no peso de 400 mg a 1400 mg (pref. 1000 a 1200 mg)
Exemplos não limitantes adicionais de regimes de tratamento sem interferão com dois ou mais DAA, com ribavirina, e com ou sem ritonavir ou um equivalente adequado, incluem os seguintes: (a) Agente terapêutico 1 numa dose diária total de 5 mg a 150 mg (pref. 5 mg, 25 mg, 50 mg ou 100 mg) com ritonavir ou um equivalente adequado, e Agente terapêutico 4 numa dose diária total de 5 mg a 150 mg (pref. 5 mg, 25 mg, 50 mg ou 100 mg) ; (b) Agente terapêutico 1 numa dose diária total de 5 mg a 200 mg (pref. 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) com ritonavir ou um equivalente adequado, Agente terapêutico 4 numa dose diária total de 5 mg a 200 mg (pref. 25 mg ou 100 mg) , e Agente terapêutico 2 numa dose diária total de 200 mg a 800 mg (pref. 400 mg ou 800 mg) ; (c) Agente terapêutico 1 numa dose diária total de 5 mg a 150 mg (pref. 5 mg, 25 mg, 50 mg ou 100 mg) com ritonavir ou um equivalente adequado, Agente terapêutico 3 numa dose diária total de 143 887 6P-DIV2 100 mg a 600 mg (pref. 400 mg), e Agente terapêutico 4 numa dose diária total de 5 mg a 300 mg (pref. 25 mg a 200 mg, mais pref. 25 mg) ; (d) Agente terapêutico 1 numa dose diária total de 5 mg a 150 mg (pref. 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) com ritonavir ou um equivalente adequado, e Agente terapêutico 2 numa dose diária total de 200-800 mg; (e) GS-5885 numa dose diária total de 3-200 mg (pref. 30-90 mg), GS-9190 numa dose diária total de 30-90 mg (pref. 60 mg), e GS-9451 numa dose diária total de 100-500 mg (pref. 200 mg); (t) GS-5885 numa dose diária total de 3 mg a 200 mg (pref. 30 mg, 60 mg ou 90 mg) , e GS-9451 numa dose diária total de 100 mg a 500 mg (pref. 200 mg); (g) BI-201335 numa dose diária total de 100 mg a 400 mg (pref. 120 mg, 240 mg), e BI-207127 numa dose diária total de 300 mg a 3600 mg (pref. 1200 ou 1500 mg, 1800 mg ou 2100 mg) ; (h) PSI-7977 numa dose diária total de 100 mg a 500 mg (pref. 100, 200 mg), e TMC-435 numa dose diária total de 25 mg a 200 mg (pref. 75 mg, 100 mg ou 150 mg); (i) telaprevir numa dose diária total de 1000 mg a 2500 mg (pref. 1500 mg ou 2250 mg), e VX-222 numa dose diária total de 100 mg a 800 mg (pref. 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg ou 800 mg); (j) INX-189 numa dose diária total de 5 mg a 400 mg (pref. 50 mg, 100 mg ou 200 mg), e daclatasvir (BMS-790052) numa dose diária total de 10 mg a 200 mg (pref. 60 mg); (k) INX-189 numa dose diária total de 5 mg a 400 mg (pref. 50 mg, 100 mg ou 200 mg) , e asunaprevir (BMS-650032) numa dose diária total de 300 mg a 1500 mg (pref. 1200 mg); e (1) INX-189 numa dose diária total de 5 mg a 400 mg (pref. 50 mg, 100 mg ou 200 mg), daclatasvir (BMS-790052) numa dose diária total de 10 mg a 200 mg (pref. 60 mg), e asunaprevir (BMS-650032) numa dose diária total de 300 mg a 1500 mg (pref. 1200 mg). Em qualquer destes exemplos, o ritonavir ou um equivalente adequado podem ser adicionados a qualquer um destes tratamentos como descrito e podem ser adicionados a qualquer destes tratamentos numa dosagem diária total como descrito na presente tecnologia; preferivelmente o ritonavir é co-formulado com o agente terapêutico 1 ou com danoprevir; a dose de ritonavir preferivelmente é de 100 mg. Nestes exemplos, a ribavirina preferivelmente é utilizada numa quantidade baseada no peso de 400 mg a 1400 mg (pref. 1000 a 1200 mg).
Os tratamentos da presente tecnologia podem ser eficazes no tratamento de infecção por HCV, contra HCV dos genótipos 1, 144 887 6P-DIV2 2, 3, 4, 5, 6, incluindo sub-genótipos, tais como la, lb, 2a e 3a.
Em geral, e dependendo das condições dos pacientes, a dose diária total dos DAA da presente tecnologia pode ser administrada (numa única dose ou em doses divididas) em quantidades de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, ou de cerca de 0,01 mg/kg, a cerca de 10 mg/kg (i.e. mg do composto ou sal por kg peso corporal), e inclui quaisquer quantidades ou gamas entre estas, incluindo, mas não se lhes limitando, incrementos de 0,001 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, e seus múltiplos (e.g. 0,25x, 0,5x, lx, 2x, 3x, 5x, lOx, lOOx, etc.). As dosagens adequadas dos DAA da presente tecnologia incluem, mas não se lhes limitam, de cerca de 25 mg a cerca de 2000 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 1500 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 1600 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 100 0 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 200 0 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 150 0 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 1600 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, e incluem, mas não se lhes limitam, por exemplo, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 210 mg, cerca de 220 mg, cerca de 230 mg, cerca de 250 mg, e incluem quaisquer incrementos entre estas, incluindo incrementos de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25, e seus múltiplos (e.g. 0,25x, 0,5x, lx, 2x, 3x, 5x, lOx, lOOx, etc.). Entender-se-á, contudo, que o nivel especifico da dose para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto especifico empregue, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, 145 887 6P-DIV2 via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, e da gravidade da doença submetida à terapia. 0 inibidor de citocromo P-450 pode ser administrado em qualquer quantidade adequada tal como, por exemplo, em doses de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou de cerca de 0,6 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg. A titulo de exemplos não limitantes, o inibidor de citocromo P-450 pode ser administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg, ou de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 2 00 mg. Em algumas concretizações, o inibidor de citocromo P-450 é administrado numa dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, preferivelmente cerca de 100 mg. Em algumas concretizações, o inibidor de citocromo P-450 é administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 25 mg. Em algumas concretizações, o inibidor de citocromo P-450 é administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 50 mg. Em algumas concretizações, o inibidor de citocromo P-450 é administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 75 mg. Em algumas concretizações, o inibidor de citocromo P-450 é administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 100 mg. Em algumas concretizações, o inibidor de citocromo P-450 é administrado numa quantidade de dose diária total de cerca de 125 mg.
Os um ou mais DAA e a ribavirina podem ser administrados, por exemplo e sem limitação, simultânea ou sequencialmente, e com a mesma ou com diferentes frequências. Por exemplo, um DAA pode ser administrado imediatamente antes ou após a administração de outro DAA. Pode existir um curto atraso ou lapso de tempo entre a administração de um DAA e a de outro DAA. A frequência de administração pode também ser diferente. Por exemplo, um primeiro DAA pode ser administrado uma vez por dia e um segundo DAA pode ser administrado duas vezes ou três vezes por dia. Por exemplo, um primeiro DAA, com ou sem ritonavir, pode ser administrado uma vez por dia, e um segundo DAA pode ser administrado duas vezes por dia.
Os DAA da presente tecnologia podem ser co-formulados numa única forma de dosagem. Os exemplos não limitantes de formas de dosagem adequadas incluem formas de dosagem liquidas ou sólidas. Por exemplo, uma forma de dosagem de Composto 1 146 887 6P-DIV2 sob uma forma de dosagem sólida está descrita na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2011/0312973, apresentado em 8 de Março, 2011 e intitulado "Solid Compositions", cuja totalidade de conteúdo é aqui incorporada por referência. Mais preferivelmente, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida em que pelo menos um dos DAA está numa forma amorfa, ou muito preferivelmente molecularmente disperso, numa matriz que compreende um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável e um tensioactivo farmaceuticamente aceitável. Os outros DAA podem também estar numa forma amorfa ou molecularmente dispersos na matriz, ou formulados em diferentes forma(s) (e.g., numa forma cristalina).
Os DAA da presente tecnologia podem ser formulados em diferentes formas de dosagem. Entender-se-á que a dosagem diária total dos compostos e composições a administrar será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito da opinião médica.
Numa concretização, um método para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose de 150 mg uma vez por dia (QD), Agente terapêutico 2 numa dose de 400 mg ou 800 mg duas vezes por dia (BID) , ritonavir numa dose de 100 mg uma vez por dia (QD) e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 12 0 0 mg, ou uma quantidade baseada no peso do indivíduo) QD, durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Numa concretização, um método para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose de 50 mg QD, Agente terapêutico 2 numa dose de 400 mg ou 800 mg BID, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma quantidade baseada no peso do indivíduo) QD, durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Numa concretização, um método para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose de 250 mg QD, Agente terapêutico 2 numa dose de 400 mg BID, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma quantidade baseada no peso do 147 887 6P-DIV2 indivíduo) QD, durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Noutra concretização, um método para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose de 150 mg QD, Agente terapêutico 2 numa dose de 400 mg BID, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma quantidade baseada no peso do indivíduo) QD, durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Em ainda outra concretização, um método para o tratamento de um não respondedor a peg-interferão + ribavirina (P/RBV) compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose de 150 mg QD, Agente terapêutico 2 numa dose de 400 mg BID, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma quantidade baseada no peso do indivíduo) QD, durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Em ainda outra concretização, um método para o tratamento de um não respondedor a peg-interferão + ribavirina (P/RBV) compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose de 50 mg QD, Agente terapêutico 2 numa dose de 400 mg BID, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma quantidade baseada no peso do indivíduo) QD, durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Numa concretização, um método para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose diária total de 150 mg QD, Agente terapêutico 3 numa dose diária total de 400 mg QD, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma quantidade baseada no peso do indivíduo) QD, durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Noutra concretização, um método para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose diária total de 100 mg ou 200 mg QD, Agente terapêutico 4 numa dose diária total de 25 mg QD, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade 148 887 6P-DIV2 eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma guantidade baseada no peso do indivíduo) QD durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Em ainda outra concretização, um método para o tratamento de um indivíduo virgem de tratamento compreende a administração de Agente terapêutico 1 numa dose diária total de 100 mg ou 150 mg QD, Agente terapêutico 2 numa dose diária total de 400 mg BID, Agente terapêutico 4 numa dose diária total de 25 mg QD, ritonavir numa dose de 100 mg QD e uma quantidade eficaz de ribavirina (por exemplo, 1000 mg ou 1200 mg, ou uma quantidade baseada no peso do indivíduo) QD durante 12 semanas. No final do tratamento o indivíduo não tem vírus detectável.
Deverá entender-se que as concretizações acima descritas e os exemplos que se seguem são dados a título de ilustração, não de limitação. Várias alterações e modificações dentro do âmbito da presente invenção serão evidentes para os peritos na especialidade a partir da presente descrição.
Exemplo 1. Utilização de uma combinação de 2-DAA com ribavirina (RBV) para tratar indivíduos virgens de tratamento infectados com HCV do genótipo 1
Indivíduos anteriormente não tratados, com infecção por HCV, foram tratados com um inibidor de protease (em combinação com ritonavir), um inibidor de polimerase, e ribavirina. O tratamento foi sem interferão.
Os indivíduos incluíam 11 indivíduos virgens de tratamento, infectados com HCV do genótipo 1, não cirróticos, entre as idades de 18 e 65 anos. Todos os indivíduos tinham genótipo IL28B CC. Todos os indivíduos completaram 12 semanas de terapia com o Composto 1 e ritonavir (Composto 1/r) doseados em combinação com Composto 3 e ribavirina (RBV). O Composto 1 (150 mg uma vez por dia (QD) ) foi doseado com 100 mg QD de ritonavir, 400 mg QD de Composto 3, e quantidades baseadas no peso de RBV (1000-1200 mg/dia doseados duas vezes por dia) em indivíduos virgens de tratamento infectados com genótipo (GT) 1 HCV. 149 887 6P-DIV2
Os níveis de ARN de HCV foram medidos por ensaio TaqMan. Cinco dos onze indivíduos tinham <25 UI/mL de ácido ribonucleico de hepatite C (ARN de HCV) (i.e., abaixo do nível de quantificação) às 2 semanas. Outros cinco indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV às 2 semanas. Na semana 3, três dos onze indivíduos tinham níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL, e oito indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Dez dos onze indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV às 4 semanas, e um indivíduo tinha um nível de ARN de HCV inferior a 25 UI/mL. Todos os onze indivíduos tinha níveis indetectáveis de ARN de HCV às 5 semanas. Os níveis de ARN de HCV permaneceram indetectáveis em todos os indivíduos nas semanas 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12. Todos os indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV nas semanas 2 e 4 após o tratamento. Nas semanas 8 e 12 após o tratamento, um único indivíduo tinha ARN de HCV detectável (regressão, ou "breakthrough"), e os restantes 10 indivíduos não tinham qualquer nível detectável de ARN de HCV. Estes restantes dez indivíduos foram adicionalmente testados nas semanas 16 e 24 após o tratamento, e todos eles tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV em ambos os pontos temporais. Um dos restantes dez indivíduos inesperadamente apresentou ARN de HCV detectável na semana 36 após o tratamento.
Exemplo 2Ά Utilização de lima combinação de 2-DAA com ribavirina para tratar indivíduos virgens de tratamento ou não respondedores infectados com HCV do genótipo 1
Grupo 1. Indivíduos anteriormente não tratados, com infecção por HCV, foram tratados com um inibidor de protease (em combinação com ritonavir), um inibidor de polimerase e ribavirina. 0 tratamento foi sem interferão.
Os indivíduos incluíam 19 indivíduos virgens de tratamento entre as idades de 18 e 65 anos. Um indivíduo descontinuou o estudo na semana 3. Todos os restantes 18 indivíduos completaram 12 semanas de terapia com Composto 1/r doseado em combinação com Composto 2 e RBV. O Composto 1 (250 mg QD) foi doseado com 100 mg QD de ritonavir, 400 mg BID de Composto 2, e RBV em indivíduos virgens de tratamento infectados com HCV do GTl. 150 887 6P-DIV2
Grupo 2. Indivíduos anteriormente não tratados, com infecção por HCV, foram tratados com um inibidor de protease (em combinação com ritonavir), um inibidor de polimerase, e ribavirina. O tratamento foi sem interferão.
Os indivíduos incluíam 14 indivíduos virgens de tratamento entre as idades de 18 e 65 anos. Um indivíduo descontinuou o estudo na semana 1. Portanto, estiveram em estudo um total de 13 indivíduos. Todos os treze indivíduos completaram 12 semanas de terapia com Composto 1/r doseado em combinação com Composto 2 e RBV. 0 Composto 1 (150 mg QD) foi doseado com 100 mg QD de ritonavir, 400 mg BID de Composto 2, e RBV em indivíduos virgens de tratamento infectados com HCV do GTl.
Grupo 3. Não respondedores a peg-interferão + ribavirina (P/RBV) foram tratados com um inibidor de protease (em combinação com ritonavir), um inibidor de polimerase, e ribavirina. O tratamento foi sem interferão.
Os indivíduos incluíam 17 não respondedores a P/RBV entre as idades de 18 e 65 anos. Os indivíduos foram tratados com Composto 1/r doseado em combinação com Composto 2 e RBV durante 12 semanas. O Composto 1 (150 mg QD) foi doseado com 100 mg QD de ritonavir, 400 mg BID de Composto 2, e RBV em não respondedores a P/RBV infectados com HCV do GTl. Durante o tratamento, quatro pacientes tiveram regressões e descontinuaram o estudo antes da semana 7.
As características na linha de base dos pacientes estão apresentadas na tabela adiante. 151 887 6P-DIV2
Tabela 2
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Genótipo (la/lb) 17/2 11/3 16/1 IL28B: CC 10 5 0 CT 7 7 11 TT 2 2 5 Indeterminado 0 0 1 ARN de HCV mediano na linha de base (log UI/mL) 6,4 [4,1-7,2] 6,9 [3,1-7,5] 6,9 [6,0-7,8]
Resultados do Grupo 1. Dez dos dezanove indivíduos tinham ARN de HCV <25 UI/mL às 2 semanas. Outros oito tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV às 2 semanas. Na semana 3, um indivíduo descontinuou, quatro dos restantes 18 indivíduos tinham níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL, e catorze dos restantes 18 indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Na semana 4, dezassete dos restantes 18 indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV; um indivíduo tinha ARN de HCV <25 UI/mL. Na semana 5, todos os restantes 18 indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Na semana 6, dezassete dos restantes 18 indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV, e um indivíduo tinha ARN de HCV <25 UI/mL. Nas semanas 7, 8, 9, 10, 11 e 12, todos os restantes 18 indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV (um indivíduo não foi testado na semana 12) . Nas semanas 2, 4, 8 e 12 após o tratamento todos os restantes 18 indivíduos (incluindo aquele que não foi testado na semana 12 durante o tratamento) tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Na semana 24 após o tratamento, dezassete dos restantes 18 indivíduos foram testados, e todos os dezassete indivíduos testados tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Na semana 24 após o tratamento, todos os restantes 18 indivíduos foram testados e não se encontraram níveis detectáveis de ARN de HCV. 152 887 6P-DIV2
Um estudo clínico maior que utilizou a mesma combinação de fármacos mostrou taxas de cerca de 85-90% de RVS4 e RVS12 após um regime de tratamento de 12 semanas em pacientes virgens de tratamento. Entre estes pacientes, as taxas de RVS4 e RVS12 (removidas as falhas não virológicas) em pacientes com genótipo la foram de cerca de 86 e 82%, respectivamente. Todas estas taxas de RVS4 e RVS12 foram baseadas em dados observados.
Resultados do Grupo 2. Dos treze indivíduos testados, seis tinham ARN de HCV <25 UI/mL às 2 semanas. Outros seis indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV às 2 semanas. Na semana 3, dois indivíduos tinham níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL, e dez indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Onze dos treze indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV às 4 semanas e dois tinham ARN de HCV <25 UI/mL. Nas semanas 5, 6, 7, 8, 9 e 10, todos os treze indivíduos que foram testados tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Um indivíduo tinha níveis detectáveis de ARN de HCV na semana 11 (os restantes 12 indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV na semana 11), mas os níveis de ARN de HCV nesse indivíduo, assim como em todos os outros indivíduos, foram indetectáveis na semana 12. Nas semanas 2, 4, 8 e 12 após o tratamento, todos os treze indivíduos testados (incluindo aquele que tinha níveis detectáveis de ARN de HCV na semana 11 durante o tratamento) tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Nas semanas 24 após o tratamento, doze dos treze indivíduos foram testados e não se encontraram níveis detectáveis de ARN de HCV.
Resultados do Grupo 3. Sete dos dezassete indivíduos testados tinham ARN de HCV <25 UI/mL às 2 semanas. Outros sete indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV às 2 semanas. Três indivíduos tinham níveis detectáveis de ARN de HCV às 2 semanas. Na semana 3, três indivíduos tinham níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL, doze indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV, e dois indivíduos tinham níveis detectáveis de ARN de HCV. Na semana 4, dois indivíduos tinham níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL, treze indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV, e dois indivíduos tinham níveis detectáveis de ARN de HCV. Dezasseis indivíduos foram testados às 5 semanas; treze indivíduos 153 887 6P-DIV2 tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV e três indivíduos tinham níveis detectáveis de ARN de HCV. Quinze indivíduos foram testados às 6 semanas; doze indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV e três indivíduos tinham níveis detectáveis de ARN de HCV. Todos os treze indivíduos que foram testados às 7 semanas tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Doze dos treze indivíduos que foram testados às 8 semanas tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV; um indivíduo tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL. Todos os dez indivíduos que foram testados às 9 semanas tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV. Doze dos treze indivíduos que foram testados às 9 semanas tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV; um indivíduo tinha níveis detectáveis de ARN de HCV. Doze dos treze indivíduos que foram testados às 10 semanas tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV; um indivíduo tinha níveis detectáveis de ARN de HCV. Onze dos doze indivíduos que foram testados às 11 semanas tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV; um indivíduo tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL. Dez dos doze indivíduos que foram testados na semana 12 do tratamento tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV; um indivíduo tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL, e outro indivíduo tinha níveis detectáveis de ARN de HCV. O indivíduo que tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL na semana 12 do tratamento teve regressão na semana 2 após o tratamento. Nas semanas 2 e 4 após o tratamento, foram testados dez indivíduos que tinham ARN de HCV indetectável na semana 12 do tratamento: oito dos dez indivíduos tinham níveis indetectáveis de ARN de HCV; e os restantes dois indivíduos tinham ARN de HCV detectável (regressão). Os oito indivíduos que tinham ARN de HCV indetectável nas semanas 2 e 4 após o tratamento foram adicionalmente testados nas semanas 8 e 12 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Os dezassete indivíduos não respondedores no Grupo 3 incluíam 6 respondedores nulos e 11 respondedores parciais. Três dos seis respondedores nulos, e cinco dos onze respondedores parciais, atingiram uma RVS12. O estudo também mostrou que o genótipo do hospedeiro IL28B pareceu não ter um impacto significativo sobre a RVS12 neste estudo (incluindo os Grupos 1, 2 e 3). 154 887 6P-DIV2
Exemplo 2B Utilização de uma combinação de 2-DAA com ribavirina para tratar indivíduos virgens de tratamento infectados com genótipo 1, 2 ou 3
Genótipo 1
Dez indivíduos anteriormente não tratados, infectados com HCV do genótipo 1, foram tratados com uma combinação de 2-DAA com ribavirina. 0 tratamento foi sem interferão e foi desenhado para uma duração de 12 semanas. A combinação de 2-DAA incluía o Composto 1/r (200/100 mg QD) e o Composto 4 (25 mg QD). A dosagem baseada no peso de ribavirina variou de 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Nas semanas 5, 6 e 7 do tratamento, nove dos dez indivíduos não apresentavam ARN de HCV detectável; e o restante indivíduo tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL. Na semana 8 do tratamento, cinco dos nove indivíduos foram testados e não apresentavam ARN de HCV detectável. Nas semanas 9 e 10 do tratamento, quatro dos cinco indivíduos foram adicionalmente testados e não se encontrou ARN de HCV detectável. Na semana 11, dois dos quatro indivíduos foram testados e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Testes adicionais mostraram que nenhum dos dez indivíduos iniciais às semanas 8, 9, 10 e 11 do tratamento tinham ARN de HCV detectável. Na semana 12, nove dos dez indivíduos iniciais apresentavam ARN de HCV indetectável, e um tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL. Na semana 2 após o tratamento, todos os dez indivíduos foram testados (incluindo aquele com níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL na semana 12 do tratamento), e nenhum dos dez indivíduos apresentava ARN de HCV detectável. Nas semanas 4, 8 e 12 após o tratamento, todos os dez indivíduos foram testados e não se encontrou ARN de HCV detectável. Oito dos dez indivíduos foram adicionalmente testados na semana 24 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Um estudo clínico maior que utilizou a mesma combinação de fármacos mostrou uma taxa de RVS4 de cerca de 90% e uma taxa de RVS12 de cerca de 83% após um regime de tratamento de 12 semanas em pacientes virgens de tratamento. Entre estes pacientes, as taxas de RVS4 e RVS12 (removidas as falhas não virológicas) em pacientes com genótipo la foram de cerca de 92 155 887 6P-DIV2 e 85%, respectivamente. Todas estas taxas de RVS4 e RVS12 foram baseadas em dados observados.
Genótipo 2
Dez indivíduos anteriormente não tratados, infectados com HCV do genótipo 2, foram tratados com o mesmo regime deste Exemplo. Na semana 4 do tratamento, todos os dez indivíduos foram testados e não apresentavam ARN de HCV detectável. Nas semanas 5 e 6 do tratamento, todos os dez indivíduos foram testados e não se encontrou ARN de HCV detectável. Nas semanas 9-11 do tratamento, todos os dez indivíduos foram adicionalmente testados, e nove deles não apresentavam ARN de HCV detectável, e um indivíduo apresentava níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL. Na semana 12 do tratamento, nove dos dez indivíduos iniciais foram testados, em oito dos nove indivíduos não se encontrou ARN de HCV detectável e um apresentava ARN de HCV detectável.
No indivíduo gue apresentava ARN de HCV detectável na semana 12 do tratamento foi confirmada regressão na semana 2 após o tratamento. Oito dos dez indivíduos iniciais foram também testados na semana 2 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável; oito dos dez indivíduos iniciais foram adicionalmente testados nas semanas 4, 8 e 12 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável; e três dos dez indivíduos iniciais foram adicionalmente testados na semana 24 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Genótipo 3
Similarmente, dez indivíduos anteriormente não tratados, infectados com HCV do genótipo 3, foram tratados com o mesmo regime deste Exemplo. Na semana 5 do tratamento, dois indivíduos tinham ressurgência virai; sete dos restantes oito indivíduos não tinham ARN de HCV detectável; e um dos restantes oito indivíduos tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL. Na semana 12 do tratamento, e entre os oito indivíduos sem regressão, perdeu-se um indivíduo do estudo, outro apresentava ARN de HCV detectável, e nos restantes seis não se encontrou ARN de HCV detectável. 156 887 6P-DIV2
Nas semanas 2, 4 e 8 após o tratamento, outros dois indivíduos pareceram ter regressão, e seis indivíduos não tinham ARN de HCV detectável. Nas semanas 12 e 24 após o tratamento, cinco indivíduos não tinham ARN de HCV detectável.
Um dos dois indivíduos que tinham ressurgência virai na semana 5 do tratamento foi tratado com uma combinação de peg-interferão e ribavirina (P/RBV) com início na semana 12. Após quatro semanas do tratamento com P/RBV, o indivíduo foi testado e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Exemplo 2C Utilização de uma combinação de 2-DAA com ribavirina para tratar indivíduos com experiência de tratamento infectados com genótipo 1
Seis indivíduos com experiência de tratamento, com infecção por HCV do genótipo 1, foram tratados com uma combinação de 2-DAA com ribavirina durante 12 semanas. 0 tratamento foi sem interferão. A combinação de 2-DAA incluiu Composto 1/r (200/100 mg QD) e Composto 4 (25 mg QD) . A dosagem baseada no peso de ribavirina variou de 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Estes pacientes tinham anteriormente sido submetidos a uma terapia padrão com interferão/ribavirina mas não foram responsivos (respondedores nulos a interferão).
Na semana 6 do tratamento, nenhum dos seis indivíduos apresentava ARN de HCV detectável. Na semana 8 do tratamento, todos os seis indivíduos foram testados e, entre eles, cinco não apresentavam ARN de HCV detectável e um tinha níveis de ARN de HCV inferiores a 25 UI/mL. Nas semanas 10 e 12 do tratamento, todos os seis indivíduos foram testados e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Nas semanas 2 e 4 após o tratamento, todos os seis indivíduos foram testados, um tinha regressão e nos restantes cinco indivíduos não se encontrou ARN de HCV detectável. Nas semanas 8 e 12 após o tratamento, os cinco indivíduos sem regressão foram adicionalmente testados e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Um estudo clínico maior que utilizou a mesma combinação de fármacos mostrou taxas de cerca de 85%-90% de RVS4 e de RVS12 após um regime de tratamento de 12 semanas em 157 887 6P-DIV2 respondedores nulos a interferão. Entre estes pacientes, as taxas de RVS4 e de RVS12 (retiradas as falhas não virológicas) em pacientes com genótipo la eram de cerca de 80%. Todas estas taxas de RVS4 e de RVS12 foram baseadas em dados observados.
Exemplo 2D Utilização de uma combinação de 3-DAA com ribavirina para tratar indivíduos virgens de tratamento ou com experiência de tratamento infectados com genótipo 1
Pacientes Virgens de Tratamento
Seis indivíduos anteriormente não tratados, com infecção por HCV do genótipo 1, foram tratados com uma combinação de 3-DAA com ribavirina durante 8 semanas. O tratamento foi sem interferão. A combinação de 3-DAA incluiu Composto 1/r (150/100 mg QD), Composto 2 (400 mg BID), e Composto 4 (25 mg QD). A dosagem baseada no peso de ribavirina variou de 1000 a 12 0 0 mg divididos em duas vezes por dia. Na semana 8 do tratamento, nenhum dos seis indivíduos tinha ARN de HCV detectável. Nas semanas 2, 4, 8, 12 e 24 após o tratamento, nenhum dos seis indivíduos tinha ARN de HCV detectável.
Nove indivíduos anteriormente não tratados, com infecção por HCV do genótipo 1, foram tratados com uma combinação de 3-DAA com ribavirina durante 12 semanas. 0 tratamento foi sem interferão. A combinação de 3-DAA incluiu Composto 1/r (150/100 mg QD ou 100/100 mg QD), Composto 2 (400 mg BID), e
Composto 4 (25 mg QD). A dosagem baseada no peso de ribavirina
variou de 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Na semana 8 do tratamento, nenhum dos nove indivíduos tinha ARN de HCV detectável. Na semana 12 do tratamento, todos os nove indivíduos foram testados e não se encontrou ARN de HCV detectável. Nas semanas 2, 4, 8, 12 e 24 após o tratamento, todos os nove indivíduos foram adicionalmente testados e não apresentavam ARN de HCV detectável.
Um estudo clínico maior que utilizou a mesma combinação de fármacos mostrou taxas de cerca de 95% de RVS4 e de RVS12 após um regime de tratamento de 12 semanas em pacientes virgens de tratamento, e taxas de cerca de 85-90% de RVS4 e de RVS12 após um regime de tratamento de 8 semanas em pacientes virgens de tratamento. Entre estes pacientes, as taxas de RVS4 e de RVS12 (retiradas as falhas não virológicas) em pacientes com genótipo la eram de cerca de 98% após um regime de 158 887 6P-DIV2 tratamento de 12 semanas, e de cerca de 85-90% após um regime de tratamento de 8 semanas. Todas estas taxas de RVS4 e de RVS12 foram baseadas em dados observados.
Pacientes com Experiência de Tratamento
Dez indivíduos com experiência de tratamento, com infecção por HCV do genótipo 1, foram tratados com uma combinação de 3-DAA com ribavirina: quatro indivíduos foram tratados durante um tratamento de 12 semanas, um indivíduo foi tratado durante 16 semanas, e os restantes cinco indivíduos foram tratados durante um tratamento de 24 semanas. 0 tratamento foi sem interferão. A combinação de 3-DAA incluiu Composto 1/r (150/100 mg QD ou 100/100 mg QD) , Composto 2 (400 mg BID) , e Composto 4 (25 mg QD) . A dosagem baseada no peso de ribavirina variou de 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia. Estes pacientes tinham sido anteriormente submetidos a uma terapia padrão com interferão/ribavirina mas não foram responsivos (respondedores nulos a interferão).
Nas semanas 6, 8, 10 e 12 do tratamento, nenhum dos dez indivíduos apresentava ARN de HCV detectável.
Nas semanas 2, 4, 8 e 12 após o tratamento, nenhum dos quatro indivíduos no regime de tratamento de 12 semanas tinha ARN de HCV detectável; e dois dos quatro indivíduos foram adicionalmente testados na semana 24 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável. Nas semanas 2, 4, 8 e 12 após o tratamento, o indivíduo no regime de tratamento de 16 semanas não tinha ARN de HCV detectável. Todos os cinco indivíduos no regime de tratamento de 24 semanas foram testados nas semanas 2 e 4 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável; e quatro dos cinco indivíduos foram adicionalmente testados na semana 8 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável; e um dos cinco indivíduos foi ainda testado na semana 12 após o tratamento e não se encontrou ARN de HCV detectável.
Um estudo clínico maior que utilizou a mesma combinação de fármacos mostrou taxas de cerca de 90-95% de RVS4 e de RVS12 após um regime de tratamento de 12 semanas em respondedores nulos a interferão. Entre estes pacientes, as taxas de RVS4 e RVS12 (retiradas as falhas não virológicas) em 159 887 6P-DIV2 pacientes com genótipo la eram de cerca de 85-90%. Todas estas taxas de RVS4 e de RVS12 foram baseadas em dados observados.
Exemplo 3. Concentrações sinérgicas de Composto 1 e
Composto 2 no ensaio do replicão de HCV do genótipo lb
Os Exemplos 3-5 são para ilustração e não limitam o âmbito da presente divulgação de nenhuma maneira. Embora não pretendendo um vinculo a nenhuma teoria, os efeitos sinérgicos inesperados da combinação de diferentes classes de inibidores de HCV (e.g., uma combinação de um inibidor de protease (tal como o Composto 1) e um inibidor de polimerase (tal como o Composto 2), ou uma combinação de um inibidor de protease (tal como o Composto 1) e um inibidor de NS5A (tal como o Composto 4)) podem contribuir para a eficácia das terapias de curta duração, sem interferão, da presente tecnologia.
Materiais: Uma linha celular com replicão foi derivada da linha celular de hepatoma humano Huh7. Foi derivada a partir do HCV do genótipo lb (Conl), e é um replicão subgenómico bicistrónico, essencialmente similar aos descritos em Science 285(5424): 110-3 (1999). 0 primeiro cistrão da construção contém um repórter de luciferase de pirilampo e um marcador seleccionável de neomicina-fosfotransferase. As células com replicão foram mantidas em Meio de Eagle Modificado por
Dulbecco (DMEM) contendo 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418, um antibiótico aminoglicosidico (Invitrogen) e 10% de soro bovino fetal (FBS) a 37 °C e 5% de C02.
Cultura de Células com Replicão: As células com replicão foram semeadas a uma densidade de 5000 células por poço de uma placa de 96 poços em 100 μΐ de DMEM contendo 5% de FBS. No dia seguinte, os Compostos 1 e 2 foram diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO) para gerar uma reserva de 200X numa série de 6 diluições de duas vezes. A série de diluições foi então adicionalmente diluída 100 vezes no meio contendo 5% de FBS.
Estudos de Combinações: Os estudos das combinações foram realizados para avaliar os efeitos da interacção entre o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 2 no ensaio do replicão descrito acima. A finalidade destes estudos era 160 887 6P-DIV2 determinar se existem doses ou concentrações de cada composto em que se demonstre sinergia ou antagonismo com o outro composto. Foram realizadas três experiências com três placas em cada experiência em três dias separados. Foram ensaiadas seis concentrações de Composto 1 sozinho e seis concentrações de Composto 2 sozinho em cada placa. Em adição, foram ensaiadas 36 combinações de concentrações dos dois compostos para cada placa. A variável analisada foi a fracção de inibição do sinal da luciferase.
As diluições de cada composto foram combinadas com as diluições do outro composto segundo um padrão de xadrez. As concentrações testadas foram escolhidas de modo a assegurar que a EC50 para cada composto sozinho está no meio da gama das diluições em série. O meio com inibidor(es) foi adicionado às placas da cultura celular já contendo 100 μΐ de DMEM com 5% de FBS. As células foram incubadas numa incubadora de cultura de tecidos a 37°C e 5% de CO2 durante três dias. Os efeitos inibidores dos compostos sobre a replicação do HCV foram determinados por medição da actividade de um gene repórter de luciferase utilizando um kit do Sistema de Ensaio com Luciferase (Promega) seguindo as instruções do fabricante. Tampão de Lise Passiva (30 μΐ, Promega) foi adicionado a cada poço, e as placas foram incubadas durante 15 minutos com rotação para lisar as células. Adicionou-se solução de luciferina (100 μΐ, Promega) a cada poço e mediu-se a actividade da luciferase utilizando um luminómetro Victor II (Perkin-Elmer). Para determinar a EC5o, os dados da inibição da luciferase foram analisados utilizando o software GraphPad Prism 4. Foram realizadas três experiências com três réplicas por experiência. Os resultados de percentagem de inibição foram analisados quanto a sinergia, aditividade e antagonismo de acordo com o modelo de Prichard e Shipman (Antiviral Research 14:181-206 (1990)).
Análise das Combinações: Prichard e Shipman propuseram uma abordagem directa para resolver este problema de interacções fármaco-fármaco. O método permitiu calcular os efeitos aditivos teóricos directamente a partir das curvas de resposta à dose individuais determinadas no ensaio. A aditividade teórica calculada foi então comparada com a superfície de resposta à dose experimental, e subsequentemente foi subtraída para revelar quaisquer áreas de interacção 161 887 6P-DIV2 aberrante. Utilizou-se a equação seguinte para calcular os efeitos aditivos teóricos: Z= X + Y(l-X) = X + Y -XY , onde Z é a inibição total produzida pela combinação de fármacos X e Y, em que X e Y representam, respectivamente, a inibição produzida pelos fármacos X e Y sozinhos. A diferença entre a fracção de inibição real observada e o valor previsto foi calculada para cada combinação de concentrações para cada placa em cada experiência para determinar se o efeito combinado observado era superior ao efeito aditivo teórico Z calculado a partir da equação acima. Para cada combinação de concentrações, utilizaram-se as réplicas (de todas as placas e experiências) para calcular uma diferença média entre a fracção de inibição observada e a prevista, o seu erro padrão e o seu intervalo de confiança bilateral a 95%. A sinergia ou o antagonismo para uma combinação de concentrações foram determinados com base nas 2 regras seguintes: Primeiro é calculado o IC a 95% da diferença média entre a fracção de inibição observada e a prevista para cada combinação de concentrações. Se o limite inferior do IC a 95% for maior que zero, então a combinação de fármacos será considerada como possuindo um efeito sinérgico; se o limite superior do IC a 95% for menor que zero, então a combinação de fármacos será considerada como possuindo um efeito antagonista; de outro modo, não existe antagonismo ou sinergia significativos para esta combinação de concentrações.
Em segundo lugar, o efeito sinérgico ou antagonista tem que ter a sua diferença média relativa, a diferença média absoluta dividida pela sua correspondente inibição média observada, superior a 1%. Deste modo poderão ser excluídas pequenas diferenças de significância estatística causadas por uma variância muito pequena.
Combinação de Agente terapêutico 1 e Agente terapêutico 2: Os efeitos inibidores sobre replicões produzidos por cada fármaco individualmente ou em combinação com o outro em concentrações até dez vezes acima da EC50 foram examinados no replicão do genótipo lb (Conl) utilizando um 162 887 6P-DIV2 padrão de titulação em xadrez (diluições em série de duas vezes) num ensaio antiviral padrão de três dias. As concentrações testadas foram escolhidas de modo a assegurar que os valores de EC50 dos compostos estavam no meio da gama de diluições em série. Para o Composto 1, as concentrações variaram de 0,031 nM a 1,0 nM. Para o Composto 2, as concentrações variaram de 0,125 nM a 4,0 nM. A sinergia, a aditividade e o antagonismo foram avaliados utilizando o modelo de Prichard e Shipman.
Resultados: Os resultados da análise do ensaio estão ilustrados nas Figuras 1 e 2 e na Tabela 3. No gráfico de superfícies em 3-D da Figura 1, os desvios às interacções esperadas entre o Composto 1 e o Composto 2 são puramente aditivos em concentrações associadas a um plano horizontal a 0%. As interacções sinérgicas entre o Composto 1 e o Composto 2 surgem na forma de um pico acima do plano horizontal com uma altura correspondente à percentagem acima da aditividade calculada. As interacções antagonistas entre o Composto 1 e o Composto 2 surgem na forma de uma depressão ou concavidade abaixo do plano horizontal em que um valor negativo significa a percentagem abaixo da aditividade calculada. As interacções sinérgicas estão a cinzento-escuro, as interacções aditivas estão a branco, e as interacções antagonistas estão a matizado.
Como ilustrado no gráfico de superfícies em 3-D da Figura 1 e no gráfico de isolinhas da Figura 2, existe um efeito aditivo ou sinérgico para a maioria das concentrações para o Composto 1 e o Composto 2. Em particular, há uma região de concentrações que apresenta sinergia para a maioria das concentrações de Composto 1 e para as concentrações de doses menores ou médias de Composto 2. A Tabela 3 adiante lista combinações de concentrações de Composto 1 e de Composto 2 com efeitos sinérgicos ou antagonistas estatisticamente significativos com base na análise do modelo de Prichard e Shipman. Para cada combinação de concentrações, a Tabela 3 inclui a diferença média na fracção de inibição observada e prevista, o desvio ou erro padrão da diferença média, e os limites superior e inferior do intervalo de confiança a 95%. 163 887 6P-DIV2
De acordo com a Tabela 3, todas as combinações de Composto 1 e Composto 2 listadas na tabela têm efeitos sinérgicos estatisticamente significativos.
Os resultados apresentados nas Figuras 1 e 2 e na Tabela 3 demonstram gue a combinação de agente terapêutico 1 e agente terapêutico 2 atinge aditividade ou sinergia para a maioria das combinações de concentrações dos dois agentes. Em conjunto, estes resultados com os replicões in vitro sugerem que o agente terapêutico 2 deverá produzir um efeito antiviral significativo em pacientes quando administrado em combinação com o agente terapêutico 1 em pacientes infectados com HCV.
Tabela 3
Composto 2, nM Composto 1, nM Diferença média na fracção de inibição: Observada - Prevista Erro padrão da diferença média Limite inferior de confiança a 95% Limite superior de confiança a 95% 0,125 0, 12500 0,06176 0,023352 0,007912 0,11561 0,125 0,25000 0, 05321 0,022199 0,002024 0,10440 0,125 0,50000 0, 01176 0,002680 0,005583 0,01794 0,250 0,25000c 0, 06626 0,020630 0,018692 0,11384 0,250 0,50000 0, 01061 0,002677 0,004438 0,01679 0,500 0,06250 0, 04373 0,014897 0,009375 0,07808 0,500 0,12500 0,10416 0,026757 0,042454 0,16586 0,500 0,25000 0, 09327 0,019859 0,047471 0,13906 0,500 0,50000 0,01422 0,003333 0,006535 0,02191 1, 00 0,06250 0, 06696 0,020488 0,019715 0,11421 1, 00 0,12500 0,14103 0,021289 0,091939 0,19013 1, 00 0,25000 0,11027 0,016762 0,071617 0,14892 1, 00 0,50000 0,01365 0,002312 0,008315 0,01898 2, 00 0,06250 0,05974 0,007690 0,042004 0,07747 2, 00 0,12500 0,10032 0,011820 0,073066 0,12758 2, 00 0,25000 0,07117 0,009428 0,049428 0,09291 4, 00 0,03125 0,03235 0,003950 0,023236 0,04145 4, 00 0,06250 0,05141 0,004313 0,041470 0,06136 4, 00 0,12500 0,06572 0,004692 0,054901 0,07654 4, 00 0,25000 0,03452 0,004775 0,023509 0,04553 164 887 6P-DIV2
Exemplo 4. Concentrações sinérgicas de Composto 1 e Composto 4 no ensaio do replicão de HCV do genótipo lb
Materiais: A linha celular com replicão foi derivada da linha celular de hepatoma humano Hub7. Foi derivada a partir do HCV do genótipo lb (Conl), e é um replicão subgenómico bicistrónico, essencialmente similar aos descritos em Science 285(5424): 110-3 (1999). O primeiro cistrão da construção contém um repórter de luciferase de pirilampo e um marcador seleccionável de neomicina-fosfotransferase. As células com replicão foram mantidas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418 (Invitrogen) e 10% de soro bovino fetal (FBS) a 37°C e 5% de CO2.
Cultura de Células com Replicão: As células com replicão foram semeadas a uma densidade de 5000 células por poço de uma placa de 96 poços em 100 μΐ de DMEM contendo 5% de FBS. No dia seguinte, os compostos foram diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO) para gerar uma reserva de 200X numa série de diluições 6 diluições de duas vezes. A série de diluições foi então adicionalmente diluída 100 vezes no meio contendo 5% de FBS.
Estudos de Combinações: Os estudos das combinações foram realizados para avaliar os efeitos da interacção entre o agente terapêutico 1 e o agente terapêutico 4 no ensaio do replicão descrito acima. A finalidade destes estudos era determinar se existem doses ou concentrações de cada composto em que se demonstre sinergia ou antagonismo com o outro composto. Foram realizadas três experiências com três placas em cada experiência em três dias separados. Foram ensaiadas seis concentrações de Composto 1 sozinho e seis concentrações de Composto 2 sozinho em cada placa. Em adição, foram ensaiadas 36 combinações de concentrações dos dois compostos para cada placa. A variável analisada foi a fracção de inibição do sinal da luciferase.
As diluições de cada composto foram combinadas com as diluições do outro composto segundo um padrão de xadrez. As concentrações testadas foram escolhidas de modo a assegurar que a EC50 para cada composto sozinho está no meio da gama de diluições em série. O meio com inibidor(es) foi adicionado às placas de cultura celular já contendo 100 μΐ de DMEM com 5% de FBS. As células foram incubadas numa incubadora de cultura de 165 887 6P-DIV2 tecidos a 37 °C e 5% de CO2 durante três dias. Os efeitos inibidores dos compostos sobre a replicação do HCV foram determinados por medição da actividade de um gene repórter de luciferase utilizando um kit do Sistema de Ensaio com Luciferase (Promega) seguindo as instruções do fabricante. Tampão de Lise Passiva (30 μΐ, Promega) foi adicionado a cada poço, e as placas foram incubadas durante 15 minutos com rotação para lisar as células. Adicionou-se solução de luciferina (100 μΐ, Promega) a cada poço e mediu-se a actividade da luciferase utilizando um luminómetro Victor II (Perkin-Elmer). Para determinar a EC50, os dados da inibição da luciferase foram analisados utilizando o software GraphPad Prism 4. Foram realizadas três experiências com três réplicas por experiência. Os resultados de percentagem de inibição foram analisados quanto a sinergia, aditividade e antagonismo de acordo com o modelo de Prichard e Shipman (Antiviral Research 14:181-206 (1990)).
Análise das Combinações: Utilizou-se para o presente exemplo a abordagem de Prichard e Shipman para calcular os efeitos aditivos teóricos (descrita no Exemplo 3). A diferença entre a fracção de inibição real observada e o valor previsto foi calculada para cada combinação de concentrações para cada placa em cada experiência para determinar se o efeito combinado observado era superior ao efeito aditivo teórico Z calculado a partir da equação de Prichard e Shipman. Para cada combinação de concentrações, utilizaram-se as réplicas (de todas as placas e experiências) para calcular uma diferença média entre a fracção de inibição observada e a prevista, o seu erro padrão e o seu intervalo de confiança bilateral a 95%. A sinergia ou o antagonismo para uma combinação de concentrações foram determinados com base nas mesmas regras estabelecidas no Exemplo 3.
Combinação de Agente terapêutico 1 e Agente terapêutico 4: Os efeitos inibidores sobre replicões produzidos por cada fármaco individualmente ou em combinação com o outro em concentrações até dez vezes acima da EC5o foram examinados no replicão do genótipo lb (Conl) utilizando um padrão de titulação em xadrez (diluições em série de duas vezes) no ensaio antiviral padrão de três dias. As 887 6P-DIV2 16 6 concentrações testadas foram escolhidas de modo a assegurar que os valores de EC50 dos compostos estavam no meio da gama de diluições em série. Para o Composto 4, as concentrações variaram de 0,0002 nM a 0,0063 nM, e para o Composto 1, as concentrações variaram de 0,023 nM a 0,75 nM. A sinergia, a aditividade e o antagonismo foram avaliados utilizando o modelo Prichard e Shipman.
Resultados: Os resultados da análise do ensaio estão ilustrados nas Figuras 3 e 4 e na Tabela 4. No gráfico de superfícies em 3-D da Figura 3, os desvios às interacções esperadas entre o Composto 1 e o Composto 4 são puramente aditivos em concentrações associadas a um plano horizontal a 0%. As interacções sinérgicas entre o Composto 1 e o Composto 4 surgem na forma de um pico acima do plano horizontal com uma altura correspondente à percentagem acima da aditividade calculada. As interacções antagonistas entre o Composto 1 e o Composto 4 surgem na forma de uma depressão ou concavidade abaixo do plano horizontal em que um valor negativo significa a percentagem abaixo da aditividade calculada. As interacções sinérgicas estão em tons de cinzento-escuro, as interacções aditivas estão a branco, e as interacções antagonistas estão a matizado.
Como ilustrado no gráfico de superfícies em 3-D da Figura 3 e no gráfico de isolinhas da Figura 4, existe um efeito aditivo ou sinérgico para a maioria das concentrações para o Composto 1 e o Composto 4. Em particular, há uma região de concentrações que apresenta sinergia para as concentrações de menores de doses de Composto 4 e para as concentrações de doses médias de Composto 1. A Tabela 4 adiante lista combinações de concentrações de Composto 1 e de Composto 4 com efeitos sinérgicos ou antagonistas estatisticamente significativos com base na análise do Modelo de Prichard e Shipman. Para cada combinação de concentrações, a Tabela 4 inclui a diferença média na fracção de inibição observada e prevista, o desvio ou erro padrão da diferença média, e os limites superior e inferior do intervalo de confiança a 95%.
De acordo com a Tabela 4, a maioria das combinações de Composto 1 e Composto 4 listadas na tabela têm efeitos sinérgicos estatisticamente significativos. Foi observada uma 167 887 6P-DIV2 pequena quantidade de antaqonismo para as concentrações mais baixas de Composto 1.
Os resultados apresentados nas Figuras 3 e 4 e na Tabela 4 demonstram que a combinação de agente terapêutico 4 e agente terapêutico 1 atinge aditividade para a maioria das combinações de concentrações dos dois agentes e atinge sinergia para certas combinações de concentrações, em particular, para concentrações baixas de agente terapêutico 4 e concentrações médias de agente terapêutico 1. Em conjunto, estes resultados com os replicões in vitro sugerem que o agente terapêutico 4 deverá produzir um efeito antiviral significativo em pacientes quando administrado em combinação com o agente terapêutico 1 em pacientes infectados com HCV.
Tabela 4
Composto 4, nM Composto 1, nM Diferença média na fracção de inibição: Observada - Prevista Erro padrão da diferença média Limite inferior de confiança a 95% Limite superior de confiança a 95% 0,000197 0,375000 0,09895 0,033975 0,02060 0,17729 0,000394 0,187500 0,16900 0,038934 0,07922 0,25878 0,000394 0,375000 0,11401 0,027710 0,05011 0,17791 0,000788 0,187500 0,15349 0,038860 0,06388 0,24310 0,000788 0,375000 0,09992 0,027266 0,03704 0,16279 0,001575 0,023438 -0,08326 0,027126 -0,14582 -0,02071 0,001575 0,046875 -0,11894 0,026099 -0,17913 -0,05876 0,001575 0,187500 0,07958 0,020080 0,03328 0,12588 0,003150 0,023438 -0,10156 0,018406 -0,14401 -0,05912 0,003150 0,046875 -0,08091 0,014615 -0,11462 -0,04721
Exemplo 5. Redução de células infectadas com HCV com combinações dos agentes terapêuticos 1, 2 e 4
Para quantificar a frequência de colónias com replicões resistentes seleccionadas pelo agente terapêutico 1, pelo agente terapêutico 2, pelo agente terapêutico 4, ou por várias combinações destes agentes, foi utilizada a linha celular com replicão subgenómico estável derivado de HCV do genótipo la (H77; número de acesso no Genbank AF011751). A construção do 168 887 6P-DIV2 replicão era bicistrónica e a linha celular foi gerada por introdução das construções em linhas celulares derivadas da linha celular de hepatoma humano Huh-7. 0 replicão também tinha um repórter de luciferase de pirilampo e um marcador seleccionável de neomicina-fosfotransferase (Neo). As duas regiões de codificação, separadas pela protease de FMDV 2a, compreendem o primeiro cistrão da construção do replicão bicistrónico, com o segundo cistrão contendo a região de codificação de NS3-NS5B de HCV com adição das mutações adaptativas E1202G, K1691R, K2040R e S2204I Esta linha celular com replicão de HCV foi mantida em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen) contendo 10% (v/v) de soro bovino fetal, 100 Ul/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, e 200 pg/ml de G418 (todos de Invitrogen). As células com replicão la-H77 (ΙΟ5—106) foram plagueadas em placas de cultura celular de 150 mm e crescidas na presença de G418 (400 pg/ml) e Composto 1, Composto 2 e/ou Composto 4 em concentrações que eram 10 vezes (10X) ou 100 vezes (100X) acima do valor de EC5o para a linha celular com replicão de HCV do genótipo la. Os valores de EC5o para o Composto 1, o Composto 2 e o Composto 4 utilizados para esta experiência foram 0,9, 7,7, e 0,01 nM, respectivamente. Após três semanas de tratamento, a maioria das células com replicão foram depuradas de ARN do replicão e, portanto, eram incapazes de sobreviver no meio contendo G418 pois o ARN do replicão incluía o marcador neo que confere resistência a G418. As células contendo variantes de replicões resistentes sobreviveram e formaram colónias, e essas colónias foram coradas com 1% de violeta de cristal em reagente Protocol SafeFix II a 10% (Fisher Scientific), e contadas. Como mostrado na Figura 5A, a combinação de Composto 4 com Composto 1 ou com Composto 2 a 10 vezes ou 100 vezes acima do seu respectivo valor de EC5o resultou em significativamente menos colónias do que o Composto 1, o Composto 2 ou o Composto 4 sozinhos a 10 vezes ou 100 vezes acima do seu respectivo valor de EC5o· A Figura 5B ilustra a percentagem de colónias que sobrevivem a combinações de dois vs. três DAA. Em ensaios de sobrevivência de colónias, células com replicão la-H77 foram crescidas na presença de uma combinação de DAA e G418 durante aproximadamente três semanas, tempo após o qual as células contendo variantes de replicões resistentes tinham formado 169 887 6P-DIV2 colónias. As células foram coradas com violeta de cristal e contadas. A "Combinação Tripla" é uma combinação dos Compostos 1, 2 e 4 em concentrações 5 vezes (5X) acima dos seus respectivos valores de EC5o, ou uma combinação dos Compostos 1, 2 e 4 em concentrações 10 vezes (10X) acima dos seus respectivos valores de EC50.
As Figuras 5C e 5D mostram o efeito de uma combinação dos Compostos 1 e 4 em ensaios de redução de ARN de HCV de longo prazo em linhas celulares com replicão do genótipo 1. Em ensaios de redução do ARN de replicões de longo prazo, 106 células com replicão foram plaqueadas na ausência de G418. Os inibidores em concentrações de 10 vezes (10X) ou 100 vezes (100X) acima dos seus respectivos valores de EC5o foram adicionados, e as células foram crescidas até aproximadamente 95% da confluência (4 dias). Em cada passagem, foram removidas e congeladas 106 células, e um adicional de 106 células foram passadas para outro balão com meio fresco e inibidores. Extractou-se o ARN de 106 células e mediu-se o ARN de HCV num ensaio de RT-PCR em Tempo Real. As Figuras 5C e 5D mostram que em ambas as células com replicão la e lb, a combinação dos Compostos 1 e 4, cada um a 10 vezes acima da EC50, é mais eficaz na depuração das células com replicão do que a 100 vezes acima da EC50 de cada inibidor sozinho.
Foram também determinadas variantes resistentes predominantes seleccionadas pelo Composto 1, 2 ou 4 em replicões do genótipo 1. Para o Composto 1, as variantes de resistência predominantes em replicões la-H77 incluem R155K, D168A e D168V com resistência de 26, 48 e 128 vezes, respectivamente; e as variantes de resistência predominantes em replicões lb-Conl incluem R155K, A156T e D168V com resistência de 48, 9 e 190 vezes, respectivamente. Para o Composto 2, as variantes de resistência predominantes em replicões la-H77 incluem C316Y, M414T, Y448C e S556G com resistência de 1600, 36, 980 e 15 vezes, respectivamente; e as variantes de resistência predominantes em replicões lb-Conl incluem C316Y, M414T e D5590 com resistência de 1400, 26 e 100 vezes, respectivamente. Para o Composto 4, as variantes de resistência predominantes em replicões la-H77 incluem M28T, M28V, Q30R, Y93C e Y93H com resistência de 9000, 60, 800, 1700 e 41 000 vezes, respectivamente; e as variantes de resistência predominantes em replicões lb-Conl incluem Y93H com 170 887 6P-DIV2 resistência de 55 vezes. Estas experiências também mostraram que no genótipo la, várias variantes seleccionadas pelos Compostos 2 ou 4 conferiam niveis mais elevados de resistência do que as seleccionadas pelo Composto 1, e que no genótipo lb, uma variante (C316Y) seleccionada pelo Composto 2 conferia um nivel mais elevado de resistência do que as seleccionadas pelo Composto 1 ou pelo Composto 4.
Os exemplos acima mostram que a combinação de duas classes diferentes de DAA (e.g., uma combinação de um inibidor de protease de HCV e um inibidor de polimerase de HCV, ou uma combinação de um inibidor de protease de HCV e um inibidor de NS5A de HCV, ou uma combinação de um inibidor de polimerase de HCV e um inibidor de NS5A de HCV) pode conduzir a uma barreira contra a resistência melhorada em pacientes relativamente a um único DAA sozinho, enquanto a combinação de três diferentes classes de DAA (e.g., uma combinação de um inibidor de protease de HCV, um inibidor de polimerase de HCV e um inibidor de NS5A de HCV) pode conduzir a uma barreira ainda mais significativa contra a resistência. É expectável que a melhoria da barreira contra a resistência conseguida através da co-administração de múltiplos DAA de diferentes classes ou com diferentes mecanismos de acção se correlacione com uma eficácia melhorada em pacientes.
Exemplo 6. Modelação clinica para terapias de combinação de DAA sem interferão
Este exemplo descreve um novo modelo clinico para a avaliação das doses e durações óptimas de terapias para HCV sem interferão utilizando combinações de diferentes DAA. Este modelo previu razoavelmente a eficácia de numerosas combinações de DAA em terapias de curta duração, sem interferão.
Foi utilizado um modelo mecanistico para modelar a relação entre exposições a DAA e eficácia antiviral em indivíduos infectados com HCV. Este modelo foi utilizado para conduzir simulações de ensaios clínicos de resultados clínicos após administração de vários regimes de combinações de DAA (e.g., combinações especificas de DAA e diferentes doses de DAA) e durações de terapia. 171 887 6P-DIV2
Numerosos DAA foram extensivamente documentados para seleccionar mutantes após uma curta duração de monoterapia (e.g., menos de 1 semana). 0 modelo de dinâmica virai deste Exemplo incluía mutantes simples e duplos. Especificamente, o modelo incluía 2 mutantes simples e um mutante duplo para cada um dos regimes de combinação de 2-DAA. Assim, um regime de combinação de 2-DAA (e.g., uma combinação de um inibidor de protease e um inibidor de NS5A) incluía 2 mutantes simples e um mutante duplo. Uma combinação de 3-DAA (e.g., uma combinação de um inibidor de protease, um inibidor de polimerase e um inibidor de NS5A, tal como uma combinação de um inibidor de protease, um inibidor de polimerase não nucleosídico (NNPI) e um inibidor de NS5A) incluía 3 mutantes simples e 2 duplos. 0 modelo tem 3 componentes: hepatócitos (célula alvo ou não infectada), célula infectada e dinâmica virai. As equações diferenciais que descrevem a dinâmica dos 3 componentes são as seguintes: (1) Dinâmica de Hepatócitos (Célula alvo ou não infectada) dT/dt = s - de*T-(l-r))*p*T*(VLWT + VLPoly + VLProt + VLNS5A + VLNS5AProt + VLPolyProt) (2) Dinâmica de Células Infectadas (a) Infectadas com Vírus do Tipo Selvagem
d IWT/dt = (l-η)*P*T*VLWT - ô*IWT (b) Infectadas com Vírus Mutante de Polimerase d IPoly/dt = (l-η)*P*T*VLPoly - ô*IPoly (c) Infectadas com Vírus Mutante de Protease d IProt/dt = (l-η)*P*T*VLProt - ô*IProt
(d) Infectadas com Vírus Mutante de NS5A
d INS5A/dt = (l-η)*P*T*VLNS5A - ô*INS5A (e) Infectadas com Vírus Mutante Duplo de Protease-NS5A d INS5AProt/dt = (l-η)*P*T*VLNS5AProt - ô*INS5AProt 172 887 6P-DIV2 (f) Infectadas com Vírus Mutante Duplo de Protease-Polimerase d IPolyProt/dt = (l-η)*P*T*VLPolyProt - ô*IPolyProt (3) Dinâmica Virai (a) Vírus de Tipo selvagem
d VLWT/dt = (1-3*μ)*p*(1-Effl)*IWT + μ*(p*(1-Eff2)*Fitl*IPoly + p*(l-Eff3)*Fit2*IProt + p*(1-Eff4)*Fit3*INS5A)- c*VLWT (b) Vírus Mutante de Polimerase d VLPoly/dt = (1- μ -φ)*p*(1-Eff2)*Fitl*IPoly + μ*ρ*(1-Effl)*IWT + φ*ρ*(1-Eff5)*Fit4*IPoly-Prot - c*VLPoly (c) Vírus Mutante de Protease d VLProt/dt = (1- μ - 2*φ)*p*(1-Eff3)*Fit2*IProt + μ*ρ*(1-Eff3)*IWT + φ*(p*(1-Eff5)*Fit4*IPolyProt + p*(1-Eff6)*Fit5*INS5AProt) - c*VLProt
(d) Vírus Mutante de NS5A
d VLNS5A/dt = (1- μ - φ)*p*(1-Eff4)*Fit3*INS5A + μ*ρ*(1-Effl)*IWT + φ*ρ*(1-Eff6)*Fit5*INS5AProt - c*VLNS5A (e) Vírus Mutante Duplo de NS5A e Protease d VLNS5AProt/dt = (1-2* φ)*p*(1-Eff6)*Fit5*INS5AProt + φ *(p*(1-Eff4)*Fit3*INS5A + p*(1-Eff3)*Fit2*IProt) - c*VLNS5AProt (f) Vírus Mutante Duplo, Mutante de Polimerase e Protease d VLPolyProt/dt = (1-2*φ)*p*(1-Eff5)*Fit4*IPolyProt + φ*(p*(1-
Eff2)*Fitl*IPoly + p*(1-Eff3)*Fit2*IProt) - c*VLPolyProt
Os parâmetros utilizados nas equações anteriores estão descritos na Tabela 5. 173 887 6P-DIV2
Tabela 5. Parâmetros da Dinâmica Virai
Parâmetro Descrição s produção de ordem zero de hepatócitos T número de hepatócitos alvo ou não infectados de constante de velocidade de primeira ordem para a morte de hepatócitos β constante de velocidade para a infecção de hepatócitos por vírus δ constante de velocidade de primeira ordem para a morte de hepatócitos infectados η redução fraccionada da constante de velocidade para a infecção de hepatócitos por vírus μ probabilidade da formação de mutantes simples e da mutação de reversão ao tipo selvagem Φ probabilidade da formação de duplos mutantes e da mutação de reversão ao mutante simples Ρ taxa de produção do vírus de tipo selvagem C taxa de depuração do vírus Effl, Eff2, Ef f 3, Ef f 4 inibição da produção de vírus do tipo selvagem, mutante de polimerase, de protease e de NS5A, respectivamente Ef f 5, Ef f 6 inibição da produção de mutante duplo de polimerase-protease e de NS5A-protease, respectivamente Fitl, Fit2, Fit3 adequação ("fitness") de mutante de polimerase, de protease e de NS5A relativamente ao vírus do tipo selvagem, respectivamente 174 887 6P-DIV2
Parâmetro Descrição Fit4, Fit5 adequação ("fitness") de mutante duplo de polimerase-protease e de NS5A-protease relativamente ao vírus do tipo selvagem, respectivamente IWT, IPoly, Iprot, INS5A número de células infectadas com vírus do tipo selvagem, mutantes de polimerase, de protease e de NS5A, respectivamente IPoly-Prot, INS5A-Prot número de células infectadas com mutante duplo de polimerase-protease e de NS5A-protease, respectivamente VLWT, VLPoly, VLProt, VLNS5A carga virai para vírus do tipo selvagem, vírus mutante de polimerase, de protease e de NS5A, respectivamente VLPoly-Prot, VLNS5A-Prot carga virai para mutante duplo de polimerase-protease e de NS5A-protease, respectivamente
Como mostrado nas equações diferenciais para a dinâmica virai, o efeito do DAA está incluído como uma inibição da produção de carga virai. Por exemplo, o efeito de DAA(s) sobre a produção de vírus do tipo selvagem é dado por (1-Effl)*p onde Effl é a fracção de produção virai que é inibida. Na ausência de fármaco, Effl=0 e na presença de fármaco Effl toma um valor entre 0 e 1. A Effl é descrita utilizando um modelo Emax:
Effl = Emax*Conc/ (EC5o + Cone) onde Emax representa a inibição máxima, Cone é a concentração plasmática de DAA e EC5o é a concentração que inibe a produção de carga virai em 50%. Como o número de vezes de alteração na EC50 para os mutantes comparativamente com o vírus do tipo selvagem foi baseado em valores obtidos de estudos do replicão in vitro, a EC50 foi estimada apenas para o vírus do tipo selvagem. 175 887 6P-DIV2
Para combinações de DAA, o efeito foi assumido como sendo multiplicativo e é incorporado como se segue: (1-Effl) = (1-EffoAAi) * (l-EffDAA2) * (l-EffDAA3) 0 efeito da ribavirina (RBV) foi adicionado à taxa de infecção β na forma de um modelo Emax. Na presença de ribavirina, a taxa de infecção diminui um factor (1—η) onde η = ConcRBv / (ECso-rbv + ConcRBv) 0 modelo não inclui um mutante duplo para os inibidores de polimerase + NS5A. Num regime de 3-DAA, um mutante duplo de polimerase + NS5A é frequentemente o tipo selvagem para o inibidor de protease. Portanto, não se espera que este mutante duplo afecte significativamente os resultados clínicos para uma simulação do regime de 3-DAA. Por outro lado, o modelo pode ser prontamente adaptado para simular um regime de 2-DAA contendo um inibidor de polimerase e um inibidor de NS5A, tratando o inibidor de polimerase (e.g., PSI-7977) como um inibidor de protease no modelo. 0 limite de detecção (LDD) mais baixo disponível de ensaios à carga virai é 10 UI/mL. Assumindo 3 partículas de virião por UI, isto constitui cerca de 0,5 milhões de virus no corpo ao LDD. Portanto, os indivíduos têm que ser tratados durante um período de tempo significativo após a sua carga virai cair abaixo do LDD para atingir a cura. Esta duração depende da potência dos compostos e da resposta individual à terapia.
De modo a prever a duração necessária para a cura, utilizou-se um conceito de "limiar". Para as simulações, assumiu-se que um indivíduo infectado com HCV atinge uma RVS quando a carga virai atinge menos de 1 virião no volume total de plasma e fluido extracelular (cerca de 15 000 mL) , i.e., medição da carga virai de <1 cópia/15 000 mL ou <0,33 UI/15 000 mL. Isto traduz-se em cerca de 5 log UI/mL. Cf. Snoeck E et ai., Clin Pharmacol Ther. 87(6):706-13 (2010), em que, com base nos dados de pacientes tratados com peg-IFN e ribavirina, se estimou que os indivíduos atingem uma RVS quando o número previsto de células infectadas cai abaixo de 1. Embora cargas virais tão baixas não possam ser medidas 176 887 6P-DIV2 experimentalmente, podem ser simuladas utilizando o modelo da dinâmica virai. 0 modelo pode ser utilizado para prever a RVS para qualquer combinação de DAA, com ou sem interferão, e com ou sem ribavirina. A titulo de exemplos não limitantes, vários reqimes de tratamento sem interferão utilizando diferentes combinações de Composto 1, Composto 2 e/ou Composto 4, com ou sem ribavirina, foram avaliados utilizando o modelo deste Exemplo. Utilizou-se a seguinte abordagem para incluir mutantes no modelo:
a. Um mutante simples por DAA
b. Um mutante duplo por combinação de DAA
Para uma combinação de dois DAA, e.g., uma combinação de Composto 1 e Composto 2, o modelo incluía um mutante resistente ao Composto 1, um mutante resistente ao Composto 2, e um mutante duplo resistente ao Composto 1 e ao Composto 2. 0 Composto 1 é co-administrado ou co-formulado com ritonavir (ou outro potenciador farmacocinético) para melhorar a sua exposição ao fármaco. Não foi incluído na modelação um mutante duplo para o Composto 2 e o Composto 4. Nos regimes de 3-DAA, um mutante duplo de Composto 2/Composto 4 é provavelmente o tipo selvagem para o Composto 1 devido à elevada potência e perfil de resistência do Composto 1. Portanto, não se espera que o mutante duplo de Composto 2/Composto 4 afecte os resultados clínicos para tratamentos contendo Composto 1.
Os mutantes simples incluídos no modelo foram baseados nos mutantes observados para os DAA individuais nos estudos de Fase lb e 2a (e.g., estudos clínicos M10-351, M12-116 e
Mll-602) . Para mutantes duplos com resistência a 2 classes de DAA, a sensibilidade (EC5o) dos mutantes duplos ao fármaco foi assumida como sendo uma combinação dos 2 mutantes simples. Assim, para o Composto 1 e o Composto 2, os mutantes simples eram D168V e M414T, respectivamente, e o mutante duplo era D168V-M414T. Neste cenário, o mutante D168V seria menos sensível ao Composto 1 mas seria tão sensível ao Composto 2 quanto o vírus do tipo selvagem. Similarmente, o mutante M414T seria menos sensível ao Composto 2 mas seria tão sensível ao 177 887 6P-DIV2
Composto 1 quanto o vírus do tipo selvagem. 0 mutante duplo D168V-M414T seria menos sensível tanto ao Composto 1 como ao Composto 2. 0 número de vezes de alteração na EC50 para os mutantes comparativamente com o vírus do tipo selvagem foi baseado nos valores obtidos de estudos do replicão in vitro. Como os dados da monoterapia para o Composto 4 indicaram uma variedade de mutantes com diferentes EC50, utilizou-se um valor de número de vezes de alteração na EC50 de lOOOx para o Composto 4 para a modelação e as simulações. A prevalência na linha de base dos mutantes foi estimada durante ajuste do modelo, enquanto a taxa de mutação foi baseada nos valores da literatura. Tanto a prevalência na linha de base como a taxa de mutação determinaram a adequação ao ajuste ("fitness") dos mutantes.
Foram utilizados para construir o modelo os dados farmacocinéticos e os dados da carga virai de 140 indivíduos infectados com HCV e virgens de tratamento. Para a modelação, o número de células alvo na linha de base, o número de células infectadas na linha de base, a taxa de morte de células alvo e a taxa de mutação, foram baseados nos valores da literatura. Veja-se, e.g., Snoeck et al. supra; Rong et al. Sei Transl Med. 2(30):30ra32 (2000); Neal e Pravin, ACOP 2009 (http://2009.go-acop.org/sites/all/assets/webform/Lauren-Neal_ACoP_200 9.pdf); Neumann et al. Science 282(5386):103-7 (1998); Shudo et al.
Antivir Ther. 13 (7):919-26 (2008); e Dahari et al. J Theor Biol. 247(2):371-81 (2007). A taxa de produção de vírus e a taxa de infecção de vírus foram derivadas de outros parâmetros no
modelo. Todos os outros parâmetros foram estimados. A modelação da resposta antiviral à exposição foi realizada utilizando NONMEM 7.2.
Foram realizadas simulações de ensaios clínicos utilizando o Trial Simulator versão 2.2.1. Foram simulados cinquenta indivíduos e 50 réplicas para cada tratamento. Foi assumida uma taxa de abandono de indivíduos do estudo devido a qualquer razão de 8% ao longo de 24 semanas com base na literatura disponível sobre ensaios com indivíduos com HCV. Todas as simulações foram conduzidas assumindo 100% de aceitação. As co-variantes incluídas nas simulações foram o estado de genótipo la/lb. Os resultados clínicos simulados 178 887 6P-DIV2 incluíram: (1) percentagem de indivíduos abaixo do limite de detecção (LDD) de 10 UI/mL e (2) percentagem de indivíduos que atingem uma RVS.
As simulações de ensaios clínicos foram conduzidas para determinar a dose e a duração óptimas para uma RVS. Foram simulados mais de 80 cenários para prever a percentagem de indivíduos com RVS após administração de várias combinações de 2- e de 3-DAA (e.g., Composto 1 + Composto 2, ou Composto 1 + Composto 4, ou Composto 1 + Composto 2 + Composto 4), sem RBV, numa gama de doses para cada DAA (e.g., Composto 1/ritonavir a 250/100, 150/100 ou 100/100 mg QD, Composto 4 a 5, 25 ou 100 mg QD, e Composto 2 a 400 ou 800 mg BID) e ao longo de uma gama de durações de tratamento (e.g., 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 semanas). A dose e a duração óptimas foram previstas com base na percentagem de indivíduos com carga virai inferior ao limiar de -51og UI/mL para RVS. Resultados seleccionados e relevantes da simulação para as combinações de 2- e de 3-DAA dos Compostos 1, 2 e/ou 4 estão apresentados nas Figuras 6A, 6B e 6C para duas doses diferentes de Composto 1. A Figura 6A apresenta a percentagem de RVS ("% RVS") mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% (a barra vertical no topo de cada coluna de percentagem de RVS) para diferentes durações de tratamento utilizando uma combinação de Composto 1 e Composto 2; a Figura 6B apresenta a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% para diferentes durações de tratamento utilizando uma combinação de Composto 1 e Composto 4; e a Figura 6C apresenta a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% para diferentes durações de tratamento utilizando uma combinação de Composto 1, Composto 2 e Composto 4. Em cada simulação, foi incluída RBV, e utilizou-se o Composto 1 com 100 mg de ritonavir, e os indivíduos são pacientes com HCV do genótipo 1, virgens de tratamento. A RVS24 é inferior à RVS12 em alguns casos devido ao abandono; não se prevê que durações mais longas necessariamente melhorem a RVS mas podem resultar em mais abandonos resultando uma menor RVS. O modelo previu que com 8-12 semanas de dosagem, pelo menos 80 a 90% dos indivíduos podem atingir uma RVS com combinações de 2 e de 3 DAA. O modelo também previu que 179 887 6P-DIV2 durações menores que 8 semanas podem curar um número significativo de indivíduos. Previu-se que um regime de 2-DAA cura mais do que 40% dos indivíduos e previu-se que um regime de 3-DAA cura cerca de 60% dos indivíduos com apenas 6 semanas de dosagem. Não se esperava que a dosagem para as durações acima de 12 semanas aumentasse significativamente a percentagem de indivíduos com RVS. Previa-se que a adição do 3.° DAA encurtasse a duração do tratamento em 2 a 4 semanas pois estava previsto que a duração óptima para a combinação de 3-DAA de Composto 1, Composto 2 e Composto 4 era de 8-10 semanas.
As Figuras 6A, 6B e 6C ilustram as previsões para combinações de DAA sem ribavirina. O modelo também prevê percentagens de RVS similares ou comparáveis para estas combinações de DAA quando utilizadas com ribavirina. Em adição, o efeito do interferão (e.g., interferão peguilado) pode também ser adicionado incorporando interferão similar a um DAA mas sem quaisquer mutantes resistentes.
Uma das vantagens que o modelo proporciona é que permite examinar os vários parâmetros virais e seu efeito sobre a dose, a duração e a RVS. Por exemplo embora determinar experimentalmente o efeito de parâmetros de mutantes seja muito difícil, senão impossível, eles podem ser examinados utilizando o modelo. Assim, a RVS numa população de pacientes que tem diferentes mutantes pode ser prevista com o modelo. O modelo foi utilizado para simular o tratamento descrito no Exemplo 1 que incluía 150/100 mg de Composto 1/ritonavir QD + 400 mg de Composto 3 QD + quantidades baseadas no peso de RBV BID durante 12 semanas e a percentagem de indivíduos com ARN de HCV inferior ao LDD às 2, 4, 8, 10 e 12 semanas foi sumariada na Figura 7. A percentagem média prevista versus observada de indivíduos abaixo do LDD ("% LDD") nas semanas respectivas está apresentada na Figura 7. Os intervalos de confiança a 95% para os dados previstos (a barra vertical no topo de cada coluna de percentagem do LDD prevista respectiva) foram também indicados. Como apresentado na Figura 7, o modelo previu razoavelmente o resultado clínico de %LDD. O modelo foi também utilizado para simular o tratamento descrito no Exemplo 2A. 180 887 6P-DIV2 A percentagem média de RVS prevista versus observada ("% RVS") após tratamento de 12 semanas está apresentada na Figura 8. Os intervalos de confiança a 95% para os dados previstos (a barra vertical no topo de cada coluna de percentagem de RVS prevista respectiva) foram também indicados. Como mostrado na Figura 8, as percentagens de RVS previstas estavam bem alinhadas com as percentagens de RVS observadas. As simulações também prevêem que o mesmo regime de tratamento como descrito no Exemplo 2A, mas sem ribavirina, tenha percentagens do LDD similares ou comparáveis para diferentes durações de tratamento. O modelo da dinâmica virai de resposta à exposição deste Exemplo proporcionou um método quantitativo para prever razoavelmente uma RVS para várias combinações de compostos antivirais. Com base na modelação da resposta antiviral à exposição e simulações de ensaios clínicos, demonstrou-se que (1) a adição de um 3.° DAA a uma combinação de 2-DAA pode reduzir a duração óptima do tratamento e/ou aumentar a RVS; (2) 8-12 semanas de dosagem constitui a duração óptima da terapia para combinações de 2 e de 3 DAA de Composto 1/r, Composto 2 e Composto 4; e (3) previu-se que durações menores que 8 semanas de tratamento sem interferão curam uma percentagem significativa dos indivíduos.
Exemplo 7. Modelação clinica para terapias de combinação de DAA sem interferão contendo BMS-790052 e BMS-650032 O modelo acima descrito foi também utilizado para prever a percentagem de RVS de regimes de tratamento sem interferão contendo BMS-790052 e BMS-650032 sem ribavirina, com base em dados clínicos existentes publicados incluindo dois estudos de Fase 1 e um de Fase 2 com BMS-790052 e um estudo de Fase 1 e um de Fase 2a com BMS-650032. A Figura 9 apresenta a percentagem de RVS mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% de RVS para diferentes durações de tratamento de um regime de 2-DAA contendo BMS-790052 (60 mg QD) e BMS-650032 (600 BID) em indivíduos virgens de tratamento, com genótipo 1. Previu-se que a combinação de BMS-790052 (60 mg QD) e BMS-650032 (600 mg BID) em indivíduos com genótipo 1 atinge uma RVS melhorada para durações de 12 semanas ou superiores com taxas de RVS previstas de cerca de 70% para 10 semanas de dosagem. Espera-se atingir taxas de RVS similares com regimes 181 887 6P-DIV2 similares mas contendo ribavirina, ou regimes com dosagens similares de BMS-790052 e BMS-650032 com ou sem ribavirina.
Exemplo 8. Modelação clinica para terapias sem interferão contendo PSI-7977
Do mesmo modo, um regime de 3-DAA sem interferão e sem ribavirina foi modelado para pacientes com genótipo 1 com base em dados clínicos existentes. 0 regime de 3-DAA contém 200/100 mg QD de Composto 1/r, 50 mg QD de Composto 4, e 400 mg QD de PSI-7977. A Figura 10 representa as taxas de RVS medianas previstas para diferentes durações de tratamento com esta combinação de 3-DAA. Previu-se que esta combinação de 3-DAA tem mais de 6 0% de RVS em 6 semanas e mais de 8 0% de RVS com uma duração de tratamento de 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas ou mais. Espera-se atingir taxas de RVS similares com regimes similares mas contendo ribavirina, ou regimes com dosagens similares de Composto 1/r, Composto 4 e PSI-7977 com ou sem ribavirina. O modelo pode também ser utilizado para prever a RVS para regimes contendo DAA únicos ou DAA únicos com ribavirina. Por exemplo, obtiveram-se as previsões do modelo para PSI-7977 + ribavirina para várias durações de tratamento de pacientes com HCV do genótipo 1 virgens de tratamento. A Figura 11 representa a mediana prevista e o intervalo de confiança a 90% da percentagem de RVS para diferentes durações de tratamento deste regime contendo PSI-7977 (como único DAA; 400 mg QD) e ribavirina (600 mg BID). O intervalo de confiança a 90% para a RVS prevista (a barra vertical no topo de cada coluna de percentagem de RVS prevista respectiva) é também indicado na
Figura 11. A previsão foi baseada nos dados clínicos já publicados para PSI-7977. Previu-se que a taxa de RVS para PSI-7977 + ribavirina é de cerca de 75-90% após 12 semanas de dosagem, e de cerca de 55-75% após 8 semanas de dosagem, em indivíduos com genótipo 1. Esperam-se percentagens de RVS similares para pacientes com genótipo 1 virgens de tratamento para regimes similares contendo uma dosagem similar de PSI-7977 QD (e.g., 200-600 mg QD) e quantidades baseadas no peso de ribavirina (e.g., 1000 a 1200 mg divididos em duas vezes por dia).
Dados de dois estudos de Fase 1 e um de Fase 2 com
Daclatasvir (BMS-790052) e um estudo de Fase 1 e um de Fase 2 182 887 6P-DIV2 com PSI-7977 foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo de dinâmica virai. As previsões para uma combinação de 2-DAA com Daclatasvir (BMS-790052) e PSI-7977 em pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, estão apresentadas na Figura 12. 0 modelo previu gue após 10-12 semanas de dosagem com a combinação de Daclatasvir e PSI-7977 sem ribavirina, pelo menos 90% dos pacientes virgens de tratamento, com HCV do genótipo 1, podem atingir uma RVS. Prevêem-se taxas de RVS similares ou melhores se for incluída ribavirina nos regimes.
Similarmente, dados de um estudo de Fase la com TMC-435 e um estudo de Fase 1 e um de Fase 2 com PSI-7977 foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo da dinâmica virai. As previsões para uma combinação de 2-DAA com o TMC-435 e o PSI-7977 em pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, estão apresentados na Figura 13. O modelo prevê que após 10-12 semanas de dosagem com a combinação de TMC-435 e PSI-7977 sem ribavirina, pelo menos 90% dos pacientes com HCV podem atingir uma RVS. Prevêem-se taxas de RVS similares ou melhores se for incluída ribavirina nos regimes.
Exemplo 9. Modelação clinica para terapias de combinação de DAA sem interferão contendo danoprevir e mercitabina
Em adição, dados de um estudo de Fase 1 e um de Fase 2 com Danoprevir e Mericitabina foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo de dinâmica virai. Ritonavir foi co-administrado com danoprevir para melhorar a farmacocinética do danoprevir. As previsões para uma combinação de 2-DAA com Danoprevir e Mericitabina em pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, estão apresentadas na Figura 14. O modelo prevê gue após 16 semanas de dosagem com a combinação de danoprevir e Mericitabina sem ribavirina, pelo menos 90% dos pacientes com HCV podem atingir uma RVS. Prevêem-se taxas de RVS similares ou melhores se for incluída ribavirina nos regimes. 183 887 6P-DIV2
Exemplo 10. Modelação clinica para terapias de combinação de DAA sem interferão contendo Tegobuvir (GS-9190) , GS-9451 e GS-5885
Dados de estudos de Fase 1 e de Fase 2 com GS-9190 (tegobuvir), GS-9451 e GS-5885 foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo da dinâmica virai. As previsões para a combinação com GS-9190 (tegobuvir), GS-9451 e GS-5885 e sem ribavirina em pacientes virgens de tratamento ,com genótipo 1, estão apresentadas na Figura 15. 0 modelo prevê que após 12 semanas de dosagem com a combinação de GS-9190 (tegobuvir) + GS-9451 + GS-5885 + RBV e sem ribavirina, cerca de 70% dos pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, podem atingir uma RVS e após 24 semanas de tratamento >80% dos pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, podem atingir uma RVS. Prevêem-se taxas de RVS similares ou melhores se for incluída ribavirina no regime.
Exemplo 11. Modelação clinica para terapias de combinação de DAA sem interferão contendo PSI-977 (GS-7977)
Dados de estudos de Fase 1 e de Fase 2 com GS-9451 e GS-7977 (PSI-7977) foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo da dinâmica virai. As previsões para a combinação com GS-9451 e GS-7977 (PSI-7977) em pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, estão apresentadas na Figura 16.
Dados de estudos de Fase 1 e de Fase 2 com GS-5885 e GS-7977 (PSI-7977) foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo da dinâmica virai. As previsões para a combinação com GS-5885 e GS-7977 (PSI-7977) em pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, estão apresentados na Figura 16.
Dados de estudos de Fase 1 e de Fase 2 com GS-9451, GS-5885 e GS-7977 (PSI-7977) foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo da dinâmica virai. As previsões para a combinação com GS-9451, GS-5885 e GS-7977 (PSI-7977) em pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, estão apresentados na Figura 16. O modelo prevê que após 12 semanas de dosagem com a combinação de GS-9451 e GS-7977 (PSI-7977), ou a combinação de 184 887 6P-DIV2 GS-5885 e GS-7977 (PSI-7977), ou a combinação de GS-9451, GS-5885 e GS-7977 (PSI-7977), pelo menos 90% dos pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, podem atingir uma RVS. Prevêem-se taxas de RVS similares ou melhores se for incluída ribavirina nestes regimes.
Exemplo 12. Modelação clinica para terapias de combinação de DAA sem interferão contendo TMC-43 e Daclatasvir (BMS-790052)
Dados de um estudo de Fase la com TMC-435 e de dois estudos de Fase 1 e um de Fase 2 com daclatasvir (BMS-790052) foram utilizados para estimar os parâmetros farmacocinéticos e do modelo da dinâmica virai. As previsões para a combinação com TMC-435 e daclatasvir em pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, estão apresentadas na Figura 17. 0 modelo prevê que após 12 semanas de dosagem com a combinação de TMC-435 e daclatasvir (BMS-790052), cerca de 80% dos pacientes virgens de tratamento, com genótipo 1, podem atingir uma RVS. Prevêem-se taxas de RVS similares ou melhores se for incluída ribavirina nestes regimes. A descrição anterior da presente invenção proporciona uma ilustração e uma descrição, mas não se destina a ser exaustiva ou a limitar a invenção ao caso preciso divulgado. Modificações e variações são possíveis à luz dos ensinamentos acima ou podem ser adquiridas a partir da prática da invenção. Assim, faz-se notar que o âmbito da invenção é definido pelas reivindicações e seus equivalentes.
Lisboa, 2014-09-19

Claims (30)

  1. 887 6P-DIV2 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação de pelo menos dois agentes antivirais de actuação directa (DAA) e ribavirina para uso no tratamento de HCV num paciente com HCV, caracterizada por o referido tratamento não incluir a administração de interferão ao referido paciente, e por o referido tratamento ter uma duração de 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas.
  2. 2. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem: Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e Composto 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o Composto 1 ou o seu sal são co-administrados com ritonavir.
  3. 3. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas.
  4. 4. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  5. 5. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  6. 6. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem: Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, Composto 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e Composto 4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o Composto 1 ou o seu sal são co-administrados com ritonavir.
  7. 7. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas. 887 6P-DIV2 2/4
  8. 8. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  9. 9. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  10. 10. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem PSI-7977 e TMC-435.
  11. 11. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas.
  12. 12. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  13. 13. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  14. 14. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem PSI-7977 e daclatasvir.
  15. 15. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas.
  16. 16. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  17. 17. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1. 887 6P-DIV2 3/4
  18. 18. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem PSI-7977 e GS-5885.
  19. 19. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas.
  20. 20. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  21. 21. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  22. 22. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem BMS-790052 e BMS-650032, e por o referido tratamento ter uma duração de 10, 11 ou 12 semanas
  23. 23. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas.
  24. 24. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  25. 25. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por o referido paciente ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  26. 26. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem mericitabina e danoprevir, e por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas.
  27. 27. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por o referido paciente 887 6P-DIV2 4/4 ser um paciente virgem de tratamento infectado com HCV do genótipo 1.
  28. 28. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os referidos pelo menos dois DAA compreenderem INX-189 e daclatasvir.
  29. 29. Combinação de PSI-7977 e ribavirina para uso no tratamento de HCV num paciente virgem de tratamento que está infectado com HCV do genótipo 1, caracterizada por o referido tratamento não incluir a administração de interferão ao referido paciente, e por o referido tratamento ter uma duração de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 semanas.
  30. 30. Combinação para uso no tratamento de HCV, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por o referido tratamento ter uma duração de 12 semanas. Lisboa, 2014-09-19
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