KR20050030886A

KR20050030886A - 다단계 인터페론 전달 프로필로 간염 바이러스 감염의 치료 방법

Info

Publication number: KR20050030886A
Application number: KR1020047005042A
Authority: KR
Inventors: 비저가리; 반블라쎌라어피터
Original assignee: 인터뮨, 인크.
Priority date: 2001-10-05
Filing date: 2002-09-26
Publication date: 2005-03-31
Also published as: CA2460690A1; IL160965A0; EP1450838A4; US20090196853A1; NO20041814L; CN1738635A; PL369870A1; HUP0401818A2; ZA200402236B; EP1450838A1; WO2003030923A1; AR036728A1; BR0213103A; US20050063949A1; JP2005508943A; MXPA04003238A

Abstract

본 발명은 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로 항바이러스제의 다단계 혈청 농도 프로필을 달성하는 투여 양생법에서 항바이러스제를 포함하는 조성물을 투여하는 것과 관련된다. 투여 양생법은 현재 유용한 간염 치료법보다 덜 빈번한 투여를 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 달성된 다단계 항바이러스제 혈청 농도 프로필은 바이러스 적정에서 초기 빠른 감소에 영향을 주어 바이러스 적정에서 감소가 후속하여 지속된 바이러스단계를 달성한다.

Description

다단계 인터페론 전달 프로필로 간염 바이러스 감염의 치료 방법{METHOD OF TREATING HEPATITIS VIRUS INFECTION WITH A MULTIPHASIC INTERFERON DELIVERY PROFILIE}

본 발명은 바이러스 감염을 치료, 특히 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 분야이다.

간염 C형 바이러스(HCV)는 미국에서 가장 보편적인 혈액에 내재한 감염이다. 새로운 감염의 수가 감소했지만, 질병제어센터(Centers for Disease Control)이 미국에서 3.9 백만명(1.8%)의 감염된 사람을 추산한 것으로 보아 만성적 감염에 대한 부담은 상당하다. 만성적 간 질병은 미국 성인에서 주된 사인 중 10 분의 1이고 이는 연간 약 25,000의 사망 또는 모든 사망의 약 1%에 해당한다. 연구에 의하면 만성적 간 질병의 40%가 HCV와 관련되어 있고 매년 추산된 8,000-10,000명이 사망한다. HCV-관련된 말기 간 질병은 성인 중 간 이식에 대한 가장 빈번한 표시이다.

만성적 간염C의 항바이러스 치료는 마지막 십년사이에 치료의 효율성에서 상당히 개선되어 급속하게 진화했다. 그럼에도 불구하고, 페길화된 IFN-α와 리바비린을 사용한 조합 치료법으로도 40% 내지 50%의 환자는 치료에 실패했다. 이러한 환자는 일반적으로 "치료 실패" 환자로 언급되고 미단계자(치료동내에 바이러스 역가가 높이 남아있는 환자)와 재발자(치료동안 초기에는 바이러스 역가가 감소하지만 후속하여 치료동안 또는 치료가 끝난 후 증가하는 환자)를 포함한다. 이러한 환자는 현재 효과적인 치료 대안책이 있지 않다. 특히, 간 생검에서 진보된 섬유증 또는 경화증을 보인 환자는 간세포성 암종의 현저하게 증가된 위험뿐만 아니라 복수, 황달, 수두출혈, 뇌질환, 및 진행된 간 질환을 포함한 진행된 간 질병의 합병증을 유발시키는 위험에 처해 있다.

만성적 HCV 간염이 높은 빈도로 나타나는 것은 미국에서 만성적 간 질병의 미래에 해결할 문제에 대한 중요한 공중 보건 암시를 가진다. 국립 건강과 영양 검사 조사(National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES Ⅲ))의 데이타에 의하면 1960년대 후반에서 1980년대 초에 특히 20 내지 40세 사이의 사람들 사이에 일어난 새로운 HCV 감염율이 크게 증가했음을 나타낸다. 20년 또는 더 오랫동안 지속된 HCV 감염이 있는 사람의 수는 1990년부터 2015년까지, 750,000에서 3백만 이상으로 4배 이상될 수 있음이 추산된다. 30 또는 40년간 감염된 사람에서 비례적 증가는 더 클 수 있다. HCV-관련된 만성적 간 질병의 위험은 감염의 지속과 관련되어 있기 때문에, 20년 이상동안 감염된 환자에서 지속적으로 증가한 경화증의 위험이 있고, 이는 1965-1985년 사이에 감염된 환자사이에 경화증 관련된 사망률에서 실질적으로 증가를 초래한다.

만성적 C형 간염 바이러스 감염은 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 (ALT) 수준에서 간헐적 또는 지속된 상승과 혈액 순환에서 HCV RNA의 일정한 수준이라는 특성으로 규명된다. 현재, 승인된 치료법은 자연적 백혈구에서 유도된 알파 인터페론을 사용하거나 특이적 서브타입의 DNA 서열 또는 보존적 인터페론-α(IFN-α)를 사용한 재조합체 방법에 의한다. 수용되는 투여 양생법은 24-48 주동안 일 주일에 세 번 투여 범위 6-50㎍로 IFN-α의 피하 투여이다.

바이러스가 제거될 수 있도록 IFN-α의 순환적 투여가 수행되었다. 반복 투여는 빠른 제거와 IFN-α의 생체 내 분해의 관점에서 필요한 것으로 간주된다. 보다 좋은 효율성을 달성하기 위한 또다른 시도에서, IFN-α 와 리바비린의 조합과 같은 조합 치료법이 수행되었다. 가장 널리 퍼진 HCV 계통인 유전자형 1 바이러스로 감염된 환자에서, 환자의 오직 25% 만이 조합 치료법으로 지속된 바이러스 단계을 증명하였다. 추가 치료 요법을 개선하기 위한 시도에서, 여러 연구자가 단백질의 분자량과 크기를 증가시키고 전신 순환 시간을 연장시키기 위해서 폴리머 체인을 첨가하여 IFN-α의 화학적 변경을 시도하였다.

IFN-α의 이러한 조작이 순환 시간을 증가시키고 효율을 더 개선한 반면, 단백질의 상당한 부분이 생물적 활성을 잃는다. 따라서, 그러한 투여를 동반하는 호중성백혈구감소증과 같은 부작용이 있는 환자에게 많은 양의 단백질을 전달해야 한다.

IFN-α을 포함하는 치료 양생법의 바이러스 동태를 검사하였다. 일반적으로, 바이러스 역가 (초기 바이러스 단계; EVR)에서 초기 빠른 감소를 일부 개인에서 볼 수 있다. EVR은 치료를 시작한 후 24- 48 시간동안 혈청 HCV RNA 수준에서 약 0.5- 내지 3-log 감소를 초래한다. 초기 왕성한 단계는 지속가능한 단계를 달성하는 것에 대해 바람직하다. 일부 개인에서, EVR로 혈액에서 바이러스의 감소가 덜 빠르게 된다(제2 단계 감소). 제2 단계 감소는 여러 주 또는 달동안 바이러스의 수준에서 감소가 느리다.

상기 언급된 승인된 치료 양생법의 유용성에도 불구하고, 치료받은 환자의 오직 소수만 지속된 바이러스단계을 획득하였다. 따라서, 당업계에서 HCV 감염을 치료하기 위한 개선된 방법의 필요가 있다. 본 발명은 이 필요를 언급한다.

Literature

U. S. Patent Nos. 6,172, 046; 6,245, 740; 5,824, 784; 5,372, 808; 5,980, 884; published international patent applications WO 96/21468; WO 96/11953; Torre et al. (2001) J. Med. Virol. 64: 455-459; Bekkering et al.(2001) J Hepatol. 34: 435-440; Zeuzem et al.(2001) Gastroenterol. 120: 1438-1447; Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31: 61-64; Keeffe and Hollinger (1997) Hepatol. 26:101 S-107S ; Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19 : 390-399 ; Heathcote et al. (2000) NewEngl. J Med. 343: 1673-1680; Husa and Husova (2001)Bratandl. Lek. Listy 102: 248-252; Glue et al. (2000) Clin. Pharmacol. 68: 556-567; Bailon et al. (2001) Bioconj. Chem. 12: 195-202; and Neuann et al. (2001) Science 282: 103; Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16,157-182 ; Mann et al. (2001) Lancet 358 : 958-965.

발명의 개요

본 발명은 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로 항바이러스제의 다단계 혈청 농도 프로필을 달성하는 투여 양생법에서 항바이러스제를 포함하는 조성물을 투여하는 것과 관련된다. 투여 양생법은 현재 유용한 간염 치료법보다 덜 빈번한 투여를 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 달성된 다단계 항바이러스제 혈청 농도 프로필은 바이러스 적정에서 초기 빠른 감소에 영향을 주어 바이러스적정에서 감소가 후속하여 지속된 바이러스단계를 달성한다.

발명의 특징

일부 실시예에서, 본 발명은 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법을 특징으로 한다. 방법은 약 24 내지 48 시간동안 제1 기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80% 인 IFN-α의 제1 혈청 농도와, 이어서 적어도 7일의 제2 기간동안 유지되는, MTD의 약 50% 이하의 IFN-α의 제 2농도를 달성하기에 효과적인 양으로 인터페론-α (IFN-α)를 포함하는 조성물을 투여하는 것과 관련된다.

일부 실시예에서, 방법은 IFN-α을 투여하기 전 약 1 일 내지 약 14 일동안 IFN-γ을 투여하는 것을 더 포함한다.

일부 실시예에서, IFN-α은 데포우로 투여된다. 다른 구체예에서, IFN-α는 연속적 주입으로 투여된다.

일부 실시예에서, 연속적 주입 투여는 펌프로 달성된다. 다른 구체예에서, IFN-α는 1회 피하 주사에 후속하여 펌프를 이용한 연속적 주입으로 투여된다.

일부 실시예에서, 본 발명은 일반적으로 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법이 특징이고, 이 방법은 제1 단계와 제2 단계를 포함하는 투여 양생법으로 IFN-α을 투여하는 것을 포함하고, 제1 단계에서는, 약 24 시간의 제 1 기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80%인 IFN-α의 제 1혈청 농도가 달성되고 제2 단계에서는, 제 2 단계동안에 24시간에 걸쳐 측정된 최저 혈청 IFN-α 농도에 대한 최고 혈청 IFN-α농도의 비율이 3미만이고 제2 단계동안에 혈청 IFN-α의 최고농도는 MTD의 50% 이하이다.

일부 실시예에서, 제2 단계동안에 24시간에 걸쳐 측정된 최저 혈청 IFN-α 농도에 대한 최고 혈청 IFN-α 농도의 비율은 약 1이다.

일부 실시예에서, 본 발명은 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법이 특징이고, 이 방법은 일반적으로 약 24 시간의 제1 기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80%인 CIFN의 제 1혈청 농도와, 이어서 적어도 7일의 제2 기간동안 유지되는, MTD의 약 50% 이하의 CIFN의 제 2 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 양으로 보존적 인터페론-α (CIFN)를 포함하는 조성물을 투여하는 것과 관련된다.

일부 실시예에서, 본 발명은 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법이 특징이고, 이 방법은 일반적으로 제1 단계와 제2 단계를 포함하는 투여 양생법에서 보존적 인터페론-α (CIFN)를 투여하는 것과 관련되고, 여기서 제1 단계에서는, 제1 혈청 농도는 약 24 시간의 제1 기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80%이고 제2 단계에서는, 제2 단계동안에 24시간에 걸쳐 측정된 최저 혈청 IFN-α 농도에 대한 최고 혈청 IFN-α 농도의 비율이 3미만이고 제2 단계동안에 혈청 IFN-α 의 최고 농도는 MTD의 50% 이하이다.

일부 실시예에서, 본 발명은 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법이 특징이고, 이 방법은 일반적으로 제1 단계와 제2 단계를 포함하는 투여 양생법에서 IFN-α을 투여하는 것과 관련되고, 여기서 제1 단계에서는, 약 24 시간의 제1 기간내에 IFN-α의 제1 혈청 농도 C1최대가 달성되고 제2 단계에서는, C1최대의 50% 이하인 Csus 가 달성되고 제2 단계에서는 24시간동안 시간에 대한 함수로서 IFN-α의 혈청 농도에 의해 정의된 커브 아래의 면적은 도2에 제시된 2내지 3일의 커브 아래의 면적보다 크지 않다

일부 실시예에서, 본 발명은 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법이 특징이고, 이 방법은 일반적으로 제1 단계와 제2 단계를 포함하는 투여 양생법에서 보존적 IFN-α(CIFN)를 투여하는 것과 관련되고, 여기서 제1 단계에서는, 약 24 시간의 제1 기간내에 CIFN는 제1 혈청 농도 C1최대가 달성되고 제2 단계에서는, C1최대의 50% 이하인 Csus 가 달성되고 제2 단계에서는 24시간동안 시간에 대한 함수로서 IFN-α의 혈청 농도에 의해 정의된 커브 아래의 면적은 도2에 제시된 2내지 3일의 커브 아래의 면적보다 크지 않다.

도 1 은 중합효소 연쇄 반응과 같은 민감한 측정을 사용하여 혈청에서 바이러스RNA에 의해 조정된 혈액에서 HCV 바이러스의 제거로 여기에 기술된 인터페론-α 치료동안 바이러스 동태을 묘사한 그래프이다.

도 2 는 조절된 방출 투입가능한(CRI) 시스템 또는 0차 처리 시스템과 볼러스를 투여하는 동안 혈청IFN-α 농도의 프로필을 묘사한 그래프이다. 통상적인 TIW 양생법 후의 바이러스 동태가 포함되어 본 발명에 따른 치료적 투여 양생법으로 개선됨을 대조적으로 보여준다(하기 참조).

도 3 은 조절된 방출 주사(CRI)을 투여하는 동안 혈청 IFN-α농도의 프로필을 기술한 그래프이다. 한 시나리오에서, 초기 단계 농도는 초기 바이러스 감소를 개선한다(점선 참조).

도 4 는 CRI 치료후 바이러스동태와 약동학을 묘사한 그래프이다. 이 시나리오에서, 초기 바이러스단계 (EVR)는 통상적인 TIW 치료와 유사하다. 제2단계에서 고농도 Csus가 곡선에 영향을 주어 기울기를 더 가파르게 만든다(점선 참조).

도 5는 IFN-α을 이용한 CRI 치료후 바이러스동태와 약동학을 묘사한 그래프이다. 이 시나리오에서, 초기 바이러스역가에서 상당한 감소가 있고 제2단계는 또한 가파른 감소를 보인다( 점선 참조).

도 6은 상당한 지속된 바이러스단계를 달성하기 위해 약물의 C최대 와 Csus 농도를 반복하여 제공하는 지속된 방출 전달 시스템으로 IFN-α를 투여하는 동안 바이러스 동태를 묘사한 그래프이다.

정의

여기서 사용된 것처럼, 용어 "치료제","치료"와 그 유사물은 바람직한 약학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 말한다. 효과는 질병 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 관점에서 예방적 및/또는 질병에 대한 부분적 또는 완전한 치료제 및/또는 질병에 기인하는 부작용의 관점에서 치료적이다. 여기서 사용된 것처럼, "치료제"는 포유동물 특히 인간에서 질병의 치료를 포함하고 (a) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 시험체에서 발생하는 질병을 예방; (b)질병을 방지, 즉, 진전을 막고; (c) 질병의 경감을 야기하는 것과 같은 질병을 완화를 포함한다.

용어 "개인","숙주","시험체","환자"는 여기에서 상호교환적으로 사용되고 제한되지 않고 원숭이와 인간을 포함한 특히 인간이 관심의 대상인 영장류를 포함한 포유동물을 말한다.

"초기 바이러스 단계"과 상호 교환적으로 사용되는 용어 "이른 바이러스 단계"는 HCV 간염에 대한 치료를 시작한 후 약 24시간, 약 48시간, 약 3일 또는 약 1주일내에 바이러스 역가에서 감소를 말한다.

여기에서 사용된 바와 같이 용어 "제2단계 감소"는 EVR 후 몇 주 또는 몇 달동안 바이러스의 수준이 천천히 감소하는 것을 말한다.

여기에 사용된 것처럼 용어"지속된 바이러스 단계" (SVR; "지속된 단계" 또는 "영속성 단계"으로 언급된)은 혈청 HCV 역가의 관점에서 HCV 간염에 대한 치료 요법에 대한 개인의 방응을 말한다. 일반적으로, "지속된 바이러스 단계"은 적어도 한 달, 적어도 두 달, 적어도 세 달, 적어도 네 달, 적어도 다섯 달, 또는 치료가 끝난 후 적어도 여섯 달 동내에 환자의 혈청에서 발견되는 (즉 , 500 미만, 200 미만, 또는 ㎖ 혈청 당 약 100 게놈 카피 미만) 검출가능하지 않은 HCV RNA를 말한다.

여기에서 사용된 바와 같이 용어 "치료 실패 환자" (또는"치료 실패자")는 HCV에 대한 정점 치료법에 단계하지 않은 HCV-감염된 환자("미단계자"로 언급된) 또는 정점 치료법에 초기에 단계했지만 치료 단계이 유지되지 않은 HCV-감염된 환자를 말한다. 정점 치료법은 일반적으로 IFN-α단독 요법 또는 IFN-α조합 치료를 포함할 수 있고 조합 치료는 IFN-α와 리바비린과 같은 항바이러스제를 투여하는 것을 포함한다.

용어"간염 바이러스 감염"은 특정 관심의 대상인 혈액 함유 간염 바이러스감염된 하나 또는 그 이상의 간염 A, B, C, D, 또는 E 로 감염된 것을 말한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "간 섬유증"과 교환적으로 사용되는 용어"간장 섬유증"은 만성적 간염 감염에서 발생할 수 있는 간에서 흉터 조직의 성장을 말한다.

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "간 기능"은 제한되지 않고, (즉 , 알부민, 응고 인자, 알카라인 포스파타아제, 아미노트랜스퍼라아제(즉, 알라닌 트랜스아미나아제, 아스파테이트 트랜스아미나아제), 5'-뉴클레오시다아제, γ-글루타미닐트랜스펩티다아제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 담즙의 합성을 포함하는 합성 기능; 제한되지 않고 , 탄수화물 대사, 아미노산과 암모니아 대사, 호르몬 대사를 포함하는 간 대사 기능, 지방 대사, 외부 약물의 해독; 내장과 문맥 혈액동력학; 과 그 유사물을 포함하는 혈액동력학 기능을 포함하는 정상적 간 기능을 말한다.

종속하는 방법에서 사용하기에 적절한 약물전달 장치는, 제한되지 않고, 주사 장치; 이식가능한 장치, 즉, 도관에 연결 또는 연결되지 않은 삼투 펌프와 같은 펌프; 생물분해가능한 임플랜트; 리포좀; 데포우; 마이크로스피어를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이 용어"투약 사건"은 필요한 환자에게 항바이러스제를 투여하는 것을 말하고 여기서 사건은 약물 분배 장치로부터 항바이러스제의 하나 또는 그 이상의 방출을 포함한다. 따라서,여기에서 사용된 바와 같이 용어"투약 사건"은 제한되지 않고, 항바이러스제를 포함하는 데포우의 설치; 연속적 전달 장치 (즉, 펌프 또는 다른 조절된 방출 주사가능한 시스템)의 설치; 1회피하 주사에 후속하여 연속적 전달 시스템의 설치를 포함하는 데포우의 설치를 포함한다

용어"데포우"는 많은 이식가능한, 생물분해가능한 또는 생물분해가능하지 않은, 일반적으로 비용기화하고 약물에 대한 저장기로서 기능하고 약물이 방출되는 조절된 방출 시스템을 말한다. 데포우는 폴리머적 비-폴리머 생물적 분해가능한 물질을 포함하고 고체, 반-고체, 또는 액체 형태이다.

용어"마이크로스피어" ("마이크로입자,""나노스피어" 또는 "나노입자"라고 언급되는)는 일반적으로 폴리머적 물질로부터 제조되고 대개는 반지름이 약 0.01 ㎛ 내지 약 0.1 ㎛, 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 범위의 크기를 가진 작은 입자를 말한다.

용어 "치료적으로 효과적인 양"은 원하는 치료 효과를 촉진하기에 효과적인치료제의 양, 또는 치료제의 전달 비율을 의미한다. 정확한 원하는 치료 효과는 치료되는 조건, 투여되는 제제, 당업계에서 능숙한 이들에게 인정된 다양한 다른 요소에 따라 달라진다.

본 발명은 더 기술되기 전에, 본 발명은 변하기 때문에 기술된 특정 구체화에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 발명의 영역은 첨부된 청구항에 의해 제한되지 않기 때문에 여기에 사용된 용어는 오직 특정 구체예를 기술할 목적이고 제한되지 않음이 이해되어야 한다.

일련의 가치가 제공될 때, 문맥이 명확하게 다르게 지시되지 않는 한 낮은 한계의 단위의 10 분의 1까지, 그 범위와 다르게 인용된 또는 개입된 가치의 높은 한계와 낮은 한계사이의 각 개입된 가치는 발명내에 포함됨이 이해되어야 한다. 이러한 작은 범위의 높은 그리고 낮은 한계는 더 작은 범위내에 독립적으로 포함되고, 본 발명에 또한 포함되며, 진술된 범위에서 특이적으로 제외된 한계에 속한다. 진술된 범위가 한계의 한 또는 양쪽을 포함하는 곳에, 포함된 한계의 한 쪽 또는 양쪽을 제외한 범위도 또한 본 발명에 포함된다.

다르게 정의되지 않는 한, 여기에 기술된 모든 기술적 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계에서 일반적으로 능숙한 사람 중 한 명에 의해 보편적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 여기에 기술된 것과 비슷하거나 동등한 방법과 물질이 본 발명을 수행하거나 시험할 때도 사용될 수 있지만, 바람직한 방법과 재료가 지금 기술된다. 여기에 언급되는 모든 간행물은 개시된 참고문헌으로 통합되어 있고, 출판물이 인용된 것과 관련하여 방법 및/또는 재료를 기술한다.

문맥이 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 여기에서 사용된 바와 같이 단순 형태 "a", "and", "the"는 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, " 투여량"의 언급은 투여량의 복수 형태를 포함하고 "방법"의 언급은 당업계에 능숙한 이들에게 알려진 하나 또는 그 이상의 방법과 동등물을 언급하는 것을 포함한다.

여기에서 토론되는 간행물은 본 출원의 출원 날짜 전에 개시하기 위해서 제공된다. 전의 발명에 의해 출판에 선행할 수 없기 때문에 여기서 아무것도 허가로서 해석되지 않는다. 게다가, 제공된 출판물의 날짜는 독립적으로 확인될 필요가 있는 실체 출판 날짜와 다르다.

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염이 특정 관심의 대상인 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로 개인에서 바이러스 양를 줄이고 특히 개인에서 지속된 바이러스단계을 달성하기에 효과적인 양으로 항바이러스제를 개인에게 투여하는 것과 관련된다. 항바이러스제는 혈청에서 항바이러스제의 다단계 농도를 달성하기에 효과적인 투여 양생법으로 개인에게 전달된다. 항바이러스제의 다단계 농도 프로필은 C형 간염 바이러스 (HCV)를 IFN-α로 치료하는 동안 관찰되는 바이러스 동태을 고려하는 것이 의도된다.

HCV 감염을 치료하기 위한 현재 유용한 IFN-α 치료법은 일반적으로 IFN-α 매일 (QD), 격일로 (QOD), 또는 일주일에 세 번(TIW) 피하 투여하는 것과 관련된다. RNA PCR로 결정된 바와 같이 통상적인 IFN-α 치료법에 대한 단계에서 단계자들 사이에서 HCV 감염의 역학은 수학적 모델링으로 분석하고 도 1에 제시되어 있다. 그러한 연구에 의하면 치료를 시작한 후 24-48 시간에서 빠른 바이러스 감소 단계가 나타나 혈청 RNA 수준에서 혈청 RNA 수준에서 약 0.5-log 내지 약 3-log 또 는 더 많이 감소되었다. 이 초기 바이러스단계(EVR)는 바이러스 입자의 생산량을 감소시키는데 있어서 중요하다. 초기, 왕성한 단계로 일반적으로 더 지속된 단계을 추산할 수 있다. 이 초기 단계 후에 여러 날 또는 주동안 바이러스의 더 느리고 지속된 제거가 후속한다. 일반적으로, 이 제2 단계는 환자와 관련되는 특징에 의존한다. 어떠한 이론에 의존하지 않고, 바이러스 적정에서 제2단계 감소는 즉 면역 시스템 중재된 메카니즘에 의해 바이러스-감염된 세포의 제거와 관련된다. 이 제2단계의 기울기는 환자의 지속된 바이러스단계(SVR)의 결정요인 즉 가파른 제2단계 기울기는 일반적으로 SVR과 긍적적 치료 결과와 관련된다.

IFN-α-기초한 치료 양생법 동안에 바이러스동태와 혈청IFN-α 농도가 도 2-6에 묘사되어 있다. 바이러스동태 (VK; 시간 대 바이러스RNA ("RNA")로 묘사된)은

본 발명에 따른 통상적인 (즉, TIW) 치료와 치료 투여 양생법(즉, CRI 치료와 같은 조절된 방출 치료)에 대한 혈청IFN-α 농도(약동학 (PK); 혈청 IFN 시간 대 혈청 IFN으로 묘사된)와 함께 제시되어 있다. 활성 성분의 박동 또는 반복된 투여후에 달성된 IFN-α의 최대혈청 농도는 Cl최대 (도 2-5), C2최대 (도 6), 등으로 표시한다. Cl최대, C2최대, 등,은 최대 허용 투여량(MTD)에 또는 근처에 있다. 지속된 기간동안에 달성된 IFN-α의 혈청 농도는 Csus (도 2-6)로 표시한다. Csus는 MTD의 약50%이다. 생물유용한 항 바이러스 약물의 양은 시간 프로필 대 혈청 농도 미만의 지역 또는 커브 밑의 지역 (AUC)으로 예시된다. 부작용이 나타날 대 혈청에서 역치농도는 MTD로 표시한다.

HCV 감염을 치료하기 위한 현 치료법에는 특정 단점이 있다. 연장된 치료 기간 동안에 IFN-α의 매일 (QD), 격일(QOD), 또는 일 주일에 세 번 (TIW) 투여와 관련된 투여 양생법에는 다음 중 하나 또는 그 이상의 단점이 있다: (1) 투여 양생법은 환자에게 불편하여 일부 경우에, 환자 순응도가 적다; (2) 투여 양생법은 부작용과 관련되어 있어, 환자에게 추가 불편함을 야기시켜, 특정 경우에, 환자 순응도가 적다; (3) 투여 양생법으로 혈청IFN-α 농도에서 "정점" (C최대)과 "최저" (C최소)가 나타나 "최저"기간동안 바이러스는 증식할 수 있고 ,및/또는 추가 세포를 감염 및/또는 변화시킨다; (4) 많은 경우에, 초기 바이러스단계동안 바이러스적정에서 log 감소는 궁극적으로 바이러스의 제거를 야기하는 지속된 바이러스단계에 영향을 미치기에 불충분하다(도 2 참조;통상적인 IFN-α TIW 치료후의 바이러스동태).

본 발명은 이러한 단점을 회피하는 투여 양생법을 제공하고 다음을 포함하는 현저한 잇점을 제공한다: (1) 투여는 QD, QOD, 또는 TIW보다 빈도가 적기 때문에 , 환자의 불편함이 감소되고, 잠재적으로 환자 순응도를 증가시킨다; (2)연속적 기간동안에 투여는 연속적이기 때문에,혈청 IFN-α 농도에서 "정점" (즉 , C최대) 과 "최저" (즉, C최소)는 회피된다, 즉 , C최소 에 대한 C최대의 비율은 감소된다 ; (3) 이전 투여 양생법과 관련된 정점/최저 싸이클이 회피되기 때문에, 부작용 이 감소된다; (4) 이전 투여 양생법과 관련된 정점/최저 싸이클이 회피되기 때문에 , 바이러스 복제, 추가 세포의 감염, 변이가 감소된다(즉, 혈청에 항바이러스제의 더 일정한 수준이 있기 때문에, 바이러스에 대한 일정한 "압력"이 있다); (5) 본 발명에 따른 하나의 투여는 초기 바이러스단계와 바이러스동태의 지속된 바이러스 반응을 언급한다( 즉 , 도 5, 시나리오 III 참조) ; (6) 본 발명에 따른 반복된 투여는 지속된 바이러스단계에 영향을 주어서 바이러스 적정을 더 감소시킨다(즉, 도 6참조: Cl최대, C2최대, 등), 바이러스에 부정적인 선택적 압력을 미쳐서 투여 싸이클사이의 바이러스 변이 및/또는 복제및/또는 회피 사건을 감소시킨다); (7) 본 발명에 따른 투약 사건의 제1 단계동안에 바이러스적정에서 log 감소는 상기 토론된 이전에 유용한 투여 양생법보다 더 크다 (즉, 도 3, 시나리오I 참조); (8) 지속된 단계 (Csus)에서 항상 높은 시약 농도로 제2단계 곡선이 더 가파르게 된다( 즉, 도 4, 시나리오 II 참조) ; (9) 바이러스 적정에서 log 감소가 증가되기 때문에, 제2단계동안의 결과가 더 바람직하다 즉, 지속된 바이러스단계 단계동안에 바이러스적정에서 감소는 상기 기술된 이전 투여 양생법보다 더 빠르다(곡선이 더 가파르다).

본 발명은 항바이러스제의 다단계 혈청 농도를 제공하는 투여 양생법과 관련된, 간염 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 항바이러스제의 다단계 혈청 농도는 현재 치료법보다 덜 빈번한 투여로 달성된다.

제1 단계 동안에, 최적 C최대 농도를 제공하고, 바이러스적정에서 가능한 가파른 기울기에 영향을 미칠 정도로 IFN-α의 혈청 농도는 높아서 바이러스적정을 빨리 감소시켜 IFN-α의 낮은 농도가 효과적이다. 이 IFN-α의 초기 높은 투여량을 "제1 투여량 "또는"초기 로딩 투여량"이라고 한다. 제2단계 동안에 , IFN-α 혈청 농도는 제1 단계보다 낮고, 바이러스적정을 더 감소시키기에 효과적이다. 이 단계동안에 전달된 IFN-α의 양은 개인에게 허용이 있는 최대 투약("MTD") 또는 그 근처에 있기 때문에 제1 단계는 가능한 짧게 유지된다.

이 초기, 고투여량 단계동안에 바이러스적정은 빨리 감소되면, IFN-α의 농도는 감소될 수 있고, 바이러스적정을 더 감소시키기 위해 효과적으로 충분히 AUC 가 남아있게 된다(즉, 도 3 참조). 이 IFN-α의 제2, 낮은 농도는 개인에서 허용을 가져서 환자의 편안함과 순응도가 최대화된다.

제1 단계와 제2단계는 "1회투약 사건"은 데포우의 설치; 펌프의 설치; 1회피하 투여와 후속하는 펌프의 설치의 조합을 포함하는 1회투약 사건을 포함하는 1회투약 사건에서 달성된다. 1회투약 사건은 그 이상의 투약 형태, 즉, 데포우; 펌프; 주사 장치 중 하나 또는 그 이상으로 달성된다.

일부 실시예에서, 항바이러스제는 데포우로 투여된다. 이 투여 형태는 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 간주되는 데포우 전달의 성질 즉 환자에 이식 또는 주사 후 데포우로부터 시약 방출의 초기"분출"을 이용한다. 항바이러스제의 초기 분출을 방출하는 데포우 제제에서 항바이러스제를 전달하여, 항바이러스제의 다단계 혈청 농도가 달성된다. 항바이러스제 방출의 초기 분출은 바이러스역가를 항바이러스제의 낮은 농도에 의해 치료가능한 수준까지 빨리 낮추는데 효과적인 제1 항바이러스제의 혈청 농도에 영향을 미친다. 이 항바이러스제의 낮은 혈청 농도는 초기분출 후 데포우로부터 항바이러스제의 지속된 방출에 의해 달성된다.

많은 구체예에서, 투여 양생법은 1회투약 사건과 관련된다. 다른 구체예에서, 투여 양생법에서 투약 사건이 반복된다. 그러한 전달 시스템을 이용한 반복된 투여는 일정 상태 농도가 후속하는 각 경우에 Cl최대, C2최대,등을 제공한다(Csus; 도 6에 제시된 바와 같이).

간염 감염을 치료하는 방법

본 발명은 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로 항바이러스제의 다단계 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 수준과 방식으로 항바이러스제를 투여하는 것과 관련된다. 제1 단계와 제2단계는 1회투약 사건 (즉 , 데포우의 설치(즉, 이식 또는 주사); 펌프와 같은 연속적 주입 장치의 설치; 1회 피하 주사과 연속적 주입 장치의 설치)의 조합으로 달성된다.

본 발명의 모든 구체예에서, 본 발명 방법의 투여 양생법은 항바이러스제의 혈청 농도를 달성한다. 혈청 항바이러스제 농도의 "정점" (C최대; 최대 항바이러스제의 혈청 농도)과 "최저" (C최소; 최저 항바이러스제의 혈청 농도)는 감소되거나 회피된다. 모든 구체예에서, 본 발명의 투여 양생법으로 제2단계 (도 2-6에 제시된 바와 같이 즉 , 치료의 2-15 동안, 치료의 2-10일 동안, 치료의 3-10일 동안 또는 치료의 3-15일 동안)동안에 C최대: C최소 비율이 약 3.0미만, 약 2.5미만,약 2.0미만, 또는 약 1.5미만가 된다. 일부 실시예에서, 투여 양생법은 제2단계(도 2-6에 제시된 바와 같이 즉 , 치료의 2-15 동안, 치료의 2-10일 동안, 치료의 3-10일 동안 또는 치료의 3-15일 동안)동안에 C최대: C최소 비율이 약 1.0미만가 된다.

일반적으로, 본 발명 방법의 투여 양생법에서, 제2단계동안에 시간에 대한 항바이러스제 혈청 농도의 커브(AUC)아래의 면적은 제2 단계에서는 24시간동안 측정되었다(즉, AUC_sus 는 제1 단계(즉,AUC_최대)의 24-시간동안에 측정된 AUC보다 적다). 즉, 제2단계의 24시간 기간동안에 측정된 AUC_sus는 제2단계의 24시간 기간동안에 측정된 AUC_최대미만이다.

제1 단계에서는 항바이러스제의 혈청 농도는 개인 혈청의 바이러스적정에서 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log 또는 5-log 감소를 달성하는 데 효과적이다.

제1 단계에서는 항바이러스제의 혈청 농도는 투여 양생법을 시작한 후 약 12 내지 약 48 시간, 또는 약 16 내지 약 24 시간 내에 개인 혈청의 바이러스 적정에서 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log, 또는 5-log 감소를 달성하는 데 효과적이다.

항바이러스제의 제2농도는 약 24 시간 내지 약 48 시간, 약 2 일 내지 약 4 일, 약 4 일 내지 약 7 일, 약 1 주 내지 약 2 주, 약 2 주 내지 약 4 주, 약 4 주 내지 약 6 주, 약 6 주 내지 약 8 주, 약 8 주 내지 약 12 주, 약 12 주 내지 약 16 주, 약 16 주 내지 약 24 주, 또는 약 24 주 내지 약 48 주동안 유지된다.

제2단계에서, 혈청의 항바이러스제 농도는 바이러스역가를 검출가능하지 않은 수준, 즉, 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 게놈카피/mL 혈청으로 감소시키는데 효과적이다.

일부 실시예에서, 항바이러스제의 효과적인 양은 100 게놈 카피/mL 혈청보다 적은 바이러스양로 감소시키는데 효과적인 양이다.

제2단계에서 항바이러스제의 혈청 농도는 지속된 바이러스단계를 달성하는데 효과적이다, 즉 , HCV RNA (즉, 혈청 ㎖ 당 약 500미만, 약 200미만, 또는 약 100 미만 게놈 카피)이 치료를 마친 후 적어도 약 한 달, 적어도 약 두 달, 적어도 약 세 달, 적어도 약 네 달, 적어도 약 다섯 달, 또는 적어도 약 여섯 달동안 환자의 혈청에서 검출가능하지 않다.

일부 실시예에서, 적어도 세번째 단계는 제1와 제2단계에 후속한다. 이러한 일부 구체예에서, 세번째 단계는 제1 혈청 농도의 항바이러스제와 같거나 거의 동일한 항바이러스제의 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 투약으로 항바이러스제를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 구체예에서, 네번째 단계는 제2 혈청 농도의 항바이러스제와 같거나 거의 동일한 항바이러스제의 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 투약으로 항바이러스제를 투여하는 것을 포함한다.

HCV 감염의 IFN-α 치료

해당 특정 구체예에서, 간염 바이러스는 C형 간염 바이러스(HCV)이다. 해당 특정 구체예에서, 간염 바이러스는 HCV이고, 항바이러스제는 인터페론-α (IFN-α)이다.

제1 단계에서는, 환자에 허용이 있는 최대 수준에서 또는 근처인 IFN-α의 혈청 농도가 달성된다. 제1 단계 (제1 농도)에서 달성된 혈청 농도는 약 10 내지 약 1000, 약 10 내지 약 500, 약 20 내지 약 250, 약 30 내지 약 100, 또는 약 50 내지 약 75 국제 단위(IU)/ml 범위이다. 제1 혈청 농도는 약 6 내지 약 12 시간, 약 12 내지 약 24 시간, 또는 약 24 내지 약 48 시간동안 유지된다.

제1 단계에서는, 최대 허용 투여량 (MTD)의 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 100% 인 IFN-α의 혈청 농도를 달성하는데 효과적인 IFN-α양이 투여된다. 따라서, 약 6 시간 내지 약 12 시간내에 투여 양생법을 시작하여 약 12 내지 약 24 시간, 또는 약 24 내지 약 48 시간 내에 ,최대 허용 투여량 (MTD)의 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 100% 인 IFN-α의 혈청 농도가 달성된다.

제1 IFN-α의 혈청 농도를 달성하기 위한 투여된 투약량은 약10㎍ 내지 약100㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 70㎍, 약 25㎍ 내지 약 60㎍, 약 30㎍ 내지 약 50㎍의 범위이다. 이러한 다양한 투약을 인터페론이 없다고 하고 상기 기술된 바와 같이 이를 달성하기 위해 투여하는 데포우의 양은 로딩 효율에 따라 달라진다.

보존적IFN-α의 효과적인 투여량은 투약 당 약 3 ㎍, 약 9㎍, 약15 ㎍, 약 18㎍, 또는 약 27㎍을 포함한다. IFN-α2a 와 IFN-α2b의 효과적 투여량은 투약 당 3 백만 국제 단위 (MILS) 내지 10 MIU 범위이다. 페길화된 IFN-α2a의 효과적 투여량은 투약 당 90 내지 180 ㎍ 범위이다. 페길화된 IFN-α2b의 효과적 투여량은 투약 당 0.5㎍/kg 체중 내지 1.5㎍/kg 체중이다.

만성적 간염 C에 걸린 환자는 일반적으로 10⁵-10⁷게놈 카피/ml의 수준에서 순환하는 바이러스를 가진다. 이 제1 단계에서, IFN-α의 혈청 농도는 HCV 적정물을 ㎖ 혈청 당 약 5 × 10⁴ 내지 약 10⁵, 약10⁴내지 약 5 ×10⁴, 또는 약 5×10³ 내지 약10⁴ 게놈 카피로 감소시키는데 효과적이다.

일부 실시예에서, 제1 단계에서는 IFN-α의 혈청 농도는 투여 양생법을 시작한 후 약 12 내지 약 48 시간, 또는 약 16 내지 약 24 시간 내에 HCV 적정물을 ㎖ 혈청 당 약 5 × 10⁴ 내지 약 10⁵, 약10⁴내지 약 5 ×10⁴, 또는 약 5×10³ 내지 약10⁴ 게놈 카피로 감소시키는데 효과적이다.

일부 실시예에서, 제1 단계에서는 IFN-α의 혈청 농도는 개인 혈청의 바이러스적정에서 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log, 또는 5-log 감소를 달성하기에 효과적이다.

일부 실시예에서, 제1 단계에서는 IFN-α의 혈청 농도는 개인 혈청의 바이러스적정에서 투여 양생법을 시작한 후 약 12 내지 약 48 시간, 또는 약 16 내지 약 24 시간 내에 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log, 또는 5-log 감소를 달성하기에 효과적이다.

제1 단계에서는, 감염된 개인에 의해 허용이 있는 인터페론의 투약으로 치료가능한 수준으로 바이러스적정을 감소시키는데 효과적인 IFN-α의 혈청 농도가 달성된다.

제2단계에서, IFN-α는 환자에 의해 허용이 있고 바이러스적정을 더 감소시키는데 효과적인 최대 수준 미만로 IFN-α의 혈청 농도를 달성하는데 효과적인 수준으로 투여된다. 제2단계에서, IFN-α 는 약 5 IU/ml 내지 약 50 IU/ml의 IFN-α의 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 투약에서 투여된다. 일부 실시예에서, IFN-α는 약 5IU/ml 내지 약 100IU/ml 또는 그 이상의 IFN-α의 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 투약에서 투여된다. 이 제2 단계에서는, IFN-α의 투여된 투약은 약 0.5 ×10⁶ IU 내지 약 50 ×10⁶ IU 범위이다.

제2 단계에서는, IFN-α는 MTD의 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 또는 약 45% 내지 약 50% 인 IFN-α의 혈청 농도를 달성하고 유지하기에 효과적인 수준에서 투여된다. 제2단계에서 IFN-α의 혈청 농도는 MTD 미만이고 항바이러스 효과를 발휘하는데 효과적이다. 따라서,투여 양생법을 시작한 후 약 48 내지 약 4 일, 약 48 내지 약 7 일, 약 48 내지 약 10 일, 또는 약 48 내지 약 15 일동안, MTD의 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 또는 약 45% 내지 약 50% 인 IFN-α의 혈청 농도(일반적으로 유지되는)가 달성된다.

IFN-α의 제2 농도는 약 24 내지 약 48 시간, 약 2 일 내지 약 4 일, 약 4 일 내지 약 7 일, 약 1 주 내지 약 2 주, 약 2 주 내지 약 4 주, 약 4 주 내지 약 6 주, 약 6 주 내지 약 8 주, 약 8 주 내지 약 12 주, 약 12 주 내지 약 16 주, 약 16 주 내지 약 24 주, 또는 약 24 주 내지 약 48 주동안 유지된다.

제2 단계에서는, 혈청 IFN-α의 제2농도는 바이러스 역가를 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 게놈 카피/mL 혈청으로 감소시키는데 효과적이다. 일부 실시예에서, IFNα의 효과적인 양은 100 게놈 카피/mL 혈청보다 낮게 바이러스양를 감소시키는데 효과적인 양이다.

혈청IFN-α의 제2농도는 지속된 바이러스단계를 달성하는데 효과적이다. 즉 , HCV RNA (즉, 혈청 ㎖ 당 약 500 미만, 약 200미만, 또는약 100 게놈 카피 미만)은 치료를 마친 후 적어도 약 한 달, 적어도 약 두 달, 적어도 약 세 달, 적어도 약 네 달, 적어도 약 다섯 달, 또는 적어도 약 여섯 달 동안 환자의 혈청에서 검출되지 않는다.

일부 구체예에서, 적어도 세번째 단계는 제1와 제2단계에 후속한다. 이러한 일부 구체예에서, 세번째 단계는 제1 혈청 농도와 동일 또는 거의 동일한 IFN-α의 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 투약으로 IFN-α를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 구체예에서, 네번째 단계는 제2 혈청 농도와 동일 또는 거의 동일한 IFN-α의 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 투약으로 IFN-α를 투여하는 것을 포함한다.

조합 치료법

일부 실시예에서, 방법은 IFN-γ 및/또는 리바비린과 같은 추가 치료제를 포함한 조합 치료를 제공한다. 투여 양생법이 IFN-α와 리바비린과 같은 추가 치료제의 투여를 포함하는 모든 구체예에서, 하기 기술된 바와 같이 다단계 IFN-α의 혈청 농도를 달성하도록 IFN-α가 투여된다.

일부 실시예에서, 추가 치료제는 IFN-α 치료의 전 과정동안에 투여되고, 치료 기간의 시작과 끝이 일치한다. 다른 구체예에서, 추가 치료제는 IFN-α 치료 기간과 중복되는 기간동안 투여된다; 즉 IFN-α 치료가 시작하기 전에 추가 치료제로 치료가 시작하고 IFN-α 치료가 끝나기 전에 끝난다;추가 치료제로 치료하는 것은 IFN-α 치료가 시작하기 전에 시작하고 IFN-γ 치료가 끝난 후에 끝난다; 추가 치료제로 치료하는 것은 IFN-α 치료가 시작한후 시작하고 IFN-α 치료가 끝나기 전에 끝난다; 추가 치료제로 치료하는 것은 IFN-α 치료가 시작하기 전 시작하고 IFN-α 치료가 끝난 후에 끝난다.

다른 구체예에서, 추가 치료제 IFN-α 치료가 시작하기 전 투여되고 IFN-α 치료가 시작하면 끝난다. 즉, 추가 치료제는 투여 양생법을 "준비"하는데 사용된다.

IFN-α와 IFN-v

일부 실시예에서, 인터페론 감마 (IFN-γ)는 IFN-α와 분리적으로 투여된다. 즉, IFN-γ는 IFN-α와 분리적 제제와 분리적 투약 사건으로 투여된다.

다른 구체예에서,IFN-γ는 IFN-α와 같은 제제로 투여된다 (같은 투약 사건으로). 다른 구체예에서, IFN-γ 는 IFN-α와 분리적 제제로 투여되고, 상기 기술된 바와 같이 다단계 혈청 농도를 제공하는 투여 양생법으로 투여된다.

IFN-γ의 효과적인 투약량은 환자의 신장에 따라 약 0.5 ㎍/m² 내지 약 500㎍/m², 대개는 약 1.5㎍/m²내지 200 ㎍/m² 범위이다, 이 활성은 단백질의 50 ㎍ 당 10⁶국제 단위(IU)에 기초한다.

상기 지적한 바와 같이, 일부 실시예에서 IFN-γ 는 IFN-α로서 분리적 투약 사건으로 투여된다. 비제한적 실시예에서, IFN-γ는 14 일 동안 약 1MIU/일의 투약으로 투여된다; 14 일동안 5MIU/일이 후속하고; 22 주동안 주 당 세 번 5MIU 투여하는 것이 후속한다.

일부 실시예에서,IFN-γ는 IFN-α 치료의 전체 경로동안 투여된다. 다른 구체예에서, IFN-γ는 IFN-α 치료의 기간과 중복되는 기간동안 투여된다. 즉 IFN-α 치료가 시작하기 전에 추가 치료제로 치료가 시작하고 IFN-α 치료가 끝나기 전에 끝난다;추가 치료제로 치료하는 것은 IFN-α 치료가 시작하기 전에 시작하고 IFN-γ 치료가 끝난 후에 끝난다; 추가 치료제로 치료하는 것은 IFN-α 치료가 시작한후 시작하고 IFN-α 치료가 끝나기 전에 끝난다; 추가 치료제로 치료하는 것은 IFN-α 치료가 시작하기 전 시작하고 IFN-α 치료가 끝난 후에 끝난다.

일부 실시예에서,IFN-γ 는 IFN-α가 투여되기 전 기간동안 투여된다. 이론에 구속받지 않고, IFN-γ는 Th2에 효과를 주어 Th1으로 이동하게 한다. Th1 면역 단계에서 이 증가로 IFN-α투여가 시작되면 바이러스적정의 감소 비율이 증가하게 된다. 이러한 구체예에서, IFN-γ 는 IFN-α로 치료를 시작하기 전 약 1 일 내지 약 14 일, 약 2 일 내지 약 10 일, 또는 약 3 일 내지 약 7 일 동안 투여된다. 이 기간이 "시동"단계로 언급된다. 이러한 일부 구체예에서, IFN-γ 치료는 IFN-α로 치료하는 전 기간동안에 연속된다. 다른 구체예에서, IFN-γ치료는 IFN-α로 치료를 끝내기 전에 중단된다. 이러한 구체예에서, IFN-γ ("시동"단계를 포함한)로 치료하는 전체 시간은 약 2 일 내지 약 30 일, 약 4 일 내지 약 25 일, 약 8 일 내지 약 20 일, 약 10 일 내지 약 18 일, 또는 약 12 일 내지 약 16 일이다.

IFN-γ는 제한되지 않고 , 피하적, 피부내부적, 구강 등을 포함하는 통상적 경로와 수단으로 투여될 수 있다. IFN-γ는 IFN-γ의 다단계 혈청 농도를 제공하는 본 발명의 방법으로 투여된다. 투여는 연속적 주입 장치(즉 , 펌프)와 그 유사물과 같은 연속적 주입 장치로 주사한다. 많은 구체예에서, IFN-γ 는 피하 주사으로 투여된다.

IFN-α 와 리바비린

ICN Pharmaceuticals, Inc., costa Mesa, Calif.로부터 구입 가능한 리바비린,l-P-D-리보푸라노실-lH-l, 2,4-트리아졸-3-카르복사마이드는 Merck Index, compound No. 8199, Eleventh Edition. 이의 조제와 제제는 U. S. Pat. No.4,211, 771에 기술되어 있다. 본 발명은 또한 리바비린의 유도체의 사용을 의도한다(즉, U. S.Pat. No. 6,277,830 참조). 리바비린은 구강으로 캡슐 또는 알약 형태, 또는 CIFN과 같거나 다른 투여 형태와 같거나 다른 경로로 투여된다. 물론, 유용하게 되면서 코 스프레이,경피성으로 좌약, 지속되는 방출 투약 형태와 같은 양 의약품의 다른 투여 형태가 의도된다. 적절한 투여량이 활성 성분을 파괴하지 않고 전달되는 한, 투여의 다른 형태가 작동한다.

리바비린은 일반적으로 하루당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 to 약 900 mg범위의 양으로 투여된다.

일부 구체예에서, 리바비린은 IFN-α 치료 전체 경로동안에 투여된다. 다른 구체예에서, 리바비린은 IFN-α치료의 전체 경로 미만, 즉, IFN-α 치료의 제1 단계, IFN-α 치료의 제2 단계, 또는 IFN-α 치료 양생법의 일부 다른 부분동안 투여된다.

항바이러스제

다양한 항바이러스제가 본 발명의 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 본 방법에 사용하기에 적절한 항바이러스제는 제한하지 않고,IFN-α,IFN-γ, 리바비린을 포함한다.

IFN-알파

공지된 IFN-α가 본 발명에서 사용될 수 있다. 알려진 IFN-α 가 본 발명에서 사용될 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이 용어"인터페론-알파" 는 바이러스 증식, 세포 증식, 중간 면역 반응을 억제하는 관련된 폴리펩티드의 집단을 말한다. 용어"IFN-α"는 자연적으로 발생하는 IFN-α; 합성적 IFN-α ; 유도된 IFN-α (즉, 페길화된 IFN-α, 글리코실화된 IFN-α, 그 유사물); 자연적으로 발생하는 또는 합성적 IFN-α의 유사물 ; 자연적으로 발생하는 IFN-α에 대해 기술된 바와 같이 항바이러스 성질을 가진 실질적으로 IFN-α를 포함한다.

적절한 알파 인터페론은 제한하지 않고 자연적으로 발생하는 IFN-α (제한되지 않고, 자연적으로 발생하는 IFN-α2a, IFN-α2b를 포함하여); Schering corporation, Kenilworth, N. J.에서 구입가능한 Intron ??A 인터페론과 같은 재조합체 인터페론 알파-2b; Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J.에서 구입가능한 Roferon?瑛壙股衙逵? 같은 재조합체 인터페론 알파- 2a ; Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. , Ridgefield, conn.에서 구입가능한 Berofor 알파 2 인터페론과 같은 재조합체 인터페론 알파-2C; 인터페론 알파-nl, Sumitomo, Japan 에서 구입가능한 Sumiferon와 Glaxo-Wellcome Ltd. , London, Great Britain에서 구입가능한 WellferonS 인터페론 알파-nl (INS)와 같은 자연적 알파 인터페론의 정제된 혼합물; Alferon?? 상표로 Interferon Sciences가 제조하고 the Purdue Frederick co. , Norwalk, conn.에서 구입가능한 자연적 알파 인터페론의 혼합물인 인터페론 알파-n3 를 포함한다.

용어 "IFN-α"는 보존적 IFN-α를 포함한다. 용어"보존적 IFN-α" ("CIFN"과"IFN-con"로 언급된)는 U. S. Pat. Nos. 4,695, 623 과 4,897, 471에 개시된 것과 같은 IFN-con_l,IFN-con₂,IFN-con₃ 로 지정된 아미노산 서열과 자연적으로 발생하는 인터페론 알파 (즉, Infergen??, Amgen, Thousand Oaks, Calif. )의 보존적 서열의 결정에 의해 정의된 보존적 인터페론을 포함하지만 제한되지 않는다. IFN-con을 암호화하는 DNA서열은 상기 언급된 특허 또는 다른 표준 방법에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. CIFN의 사용은 특히 관심의 대상이다.

용어"IFN-α"는 또한 혈청 반감기와 같은 특정 성질을 변경하도록 유도된 비-CIFNIFN-α의 유도체를 포함한다. 그와 같이, 용어 "비-CIFN IFN-α"는 글리코실화된 비-CIFNIFN-α; 폴리에틸렌 글리콜 ("페길화된 IFN-α")로 유도된 비-CIFNIFN-α;그 유사물을 포함한다. 페길화된IFN-α과 이를 제조하는 방법이 U. S. Patent Nos. 5,382, 657; 5,981, 709; 5,824, 784; 5,985, 265; 과 5,951, 974에 기술되어 있다. 페길화된 IFN-α는 인터페론 alpha-2a 에 접합된 PEG, (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N. J.), 인터페론 alpha 2b (Intron,Schering-Plough, Mad는on, N. J.), 인터페론 alpha-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)를 포함한 PEG의 접합체와 상기-기술된 IFN-α분자를 포함하지만 제한되지 않는다.

인터페론-감마

IFN-γ 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열은 공개 데이타베이스, 예를 들어 Genbank, 저널 퍼블리케이션 등으로부터 입수할 수 있다. 다양한 포유동물 IFN-γ 폴리펩티드에 흥미가 있지만, 사람 질환의 치료를 위해서는 일반적으로 사람 단백질이 사용될 것이다. 사람 IFN-γ 코딩 서열은 Genbank 승인번호 X13274; V00543; 및 NM_000619에서 찾을 수 있다. 상응하는 게놈 서열은 Genbank 승인번호 J00219; M37265; 및 V00536에서 찾을 수 있다. 예를 들어, Gray 등(1982) Nature 295:501 (Genbank X13274); 및 Rinderknecht 등(1984) J.B.C. 259:6790 참조.

IFN-γ1b(Actimmune??; 사람 인터페론)는 140개 아미노산의 1회-사슬 폴리펩티드이다. 그것은 E. coli에서 재조합적으로 제조되며 글리코실화되지 않는다. Rinderknecht 등(1984) J. Biol. Chem. 259:6790-6797.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 IFN-γ는, 그들이 IFN-γ 활성, 특히 사람 IFN-γ 활성을 가지는 한, 천연 IFN-γ, 재조합 IFN-γ 및 그들의 유도체 중 어느 것일 수 있다. 사람 IFN-γ는 인터페론의 항바이러스 및 항-증식 특성 뿐만 아니라 본 분야에 공지된 수 많은 다른 면역조절 활성을 나타낸다. IFN-γ는 상기 제공된 서열에 근거하지만, 단백질의 생성 및 단백질 가수분해 프로세싱은 그들의 프로세싱 변이체를 가져올 수 있다. Gray 등(상동)에 의해 제공된 프로세싱되지 않은 서열은 166개 아미노산(aa)으로 구성된다. E. coli에서 생성된 재조합 IFN-γ는 원래 146개 아미노산으로 여겨졌지만, (아미노산 20에서 시작) 자생 사람 IFN-γ가 잔기 23 뒤에서 절단되어 143 aa 단백질을 생성하거나, 또는 말단 메티오닌이 존재할 경우에는 박테리아에서의 발현에 필요하므로 144 aa를 생성한다는 것이 그 후에 밝혀졌다. 정제 동안 성숙한 단백질은 잔기 162 뒤의 C 말단에서 추가로 절단되어(Gray 등의 서열로 간주) 139개 아미노산의 단백질을 가져오거나, 또는 처음에 메티오닌이 존재하는 경우, 예를 들어 박테리아 발현에 필요한 경우에는 140개 아미노산을 가져올 수 있다. N-말단 메티오닌은 mRNA 번역 "시작" 신호 AUG에 의해 암호화되는 인공적 산물이며, 이것은 E. coli 발현의 특정한 경우에는 진행되지 않는다. 다른 미생물 시스템 또는 진핵 발현 시스템에서 메티오닌은 제거될 수 있다.

당해 방법에서 사용하기 위해, 자생 IFN-γ 펩티드, 그들의 변형 및 변이체, 또는 하나 이상의 펩티드의 조합 중 어느 것이 사용될 수 있다. 관심의 IFN-γ 펩티드는 단편들을 포함하며, 전체 서열에 관해 카르복실 말단에서 다양하게 절단될 수 있다. 그러한 단편들은 아미노산 24에서 약 149(프로세스되지 않은 폴리펩티드의 잔기에 의거하여 번호매김)가 존재하는 한 사람 감마 인터페론의 특징적인 특성을 여전히 나타낸다. 아미노산 155 이후의 아미노산 서열이 활성 손실 없이 외인성 서열로 치환될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 No. 5,690,925 참조. 자생 IFN-γ 부분은 아미노산 잔기 24-150; 24-151; 24-152; 24-153; 24-155; 및 24-157로부터 다양하게 연장된 분자들을 포함한다. 이들 변이체 중 어느 것, 및 본 분야에 공지된 IFN-γ 활성을 갖는 다른 변이체가 본 발명에서 사용될 수 있다.

서열에 표적으로 하는 변화를 발생시키기 위해서 IFN-γ 폴리펩티드의 서열이 본 분야에 공지된 다양한 방식으로 변경될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 통상 본원에 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이며, 즉 적어도 1개 아미노산까지 상미만고, 적어도 2개까지 상이할 수 있지만, 약 10개 이상의 아미노산까지는 상이할 수는 없다. 서열 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 열쇠 아미노산을 결정하기 위해서 알라닌, 또는 다른 잔기들을 조직적으로 도입하는 주사 돌연변이가 사용될 수 있다. 관심의 특이적 아미노산 치환은 보존적 및 비-보존적 변화를 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 다음 그룹 범위내의 치환을 포함한다: (글리신, 알라닌); (발린, 이소로이신, 로이신); (아스파르트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (리신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신).

주 아미노산 서열을 바꿀 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 관심의 변형은 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아실화, 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 아미노산 서열의 변화; 페길화할 수 있는 단백질을 만드는 아미노산 서열의 변화; 등을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명은 국제특허공보 No. WO 01/36001에 설명된 IFN-γ 폴리펩티드 변이체와 같은, 감소된 혈청 클리어런스를 갖는 글리코실- 및/또는 페길화된 폴리펩티드를 제공하도록 조작된 하나 이상의 비-자연발생 글리코실화 및/또는 페길화 부위를 갖는 IFN-γ 변이체의 사용을 고려한다. 또한, 글리코실화의 변형, 예를 들어 폴리펩티드의 합성 및 프로세싱 동안이나 또는 더 나아간 프로세싱 단계에서 글리코실화 패턴을 변형시킴으로써, 예를 들어 폴리펩티드를 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소와 같은 글리코실화에 영향을 미치는 효소에 노출시킴으로써 만들어진 것들이 포함된다. 또한, 인산화된 아미노산 잔기를 갖는 서열, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린, 또는 포스포트레오닌이 포함된다.

폴리펩티드의 단백질 가수분해에 대한 허용을 개선하여 용해 특성을 최적화하거나, 또는 치료제로서 더 적합하게 만들기 위해서, 통상의 화학적 기술을 사용하여 변형된 폴리펩티드가 당해 발명에 포함된다. 예를 들어, 펩티드의 백본이 고리화되어 안정성이 증진될 수 있다(Friedler etc.(2000) J. Biol. Chem. 275:23783 -23789 참조). 자연발생 L-아미노산 이외의 다른 잔기들, 예를 들어 D-아미노산이나 비-자연발생 합성 아미노산을 포함하는 유사체가 사용될 수 있다. 이 단백질은 페길화되어 안정성이 증진될 수 있다.

폴리펩티드는 시험관 내 합성으로, 당업계에 공지된 통상적인 방법으로, 재조합체 방법에 의해 제조하거나 단백질을 유도 또는 자연적으로 생산하는 세포로부터 분리된다. 특정 서열과 제조 방식은 편리성, 경제성, 필요한 순도등에 따라 결정된다. 원하면, 합성 또는 발현동안에 다른 분자 또는 표면으로 결합되게 하는 다양한 군을 폴리펩티드로 도입된다. 따라서 티오에스테르를 만들기 위해 시스테인, 금속 이온 딥단에 연결하기 위해 히스티딘, 아미드 또는 에스테르를 형성하기 위한 카르복실기. 아미드와 그 유사물을 만들기 위한 아미노기가 사용될 수 있다.

폴리펩티드는 재조합체 합성의 통상적인 방법에 따라 분리되고 정제된다. 용해질을 발현 숙주로부터 만들고, 용해질을 HPLC, 배제 크로마토그래피, 젤 전기영동, 친화 크로마토그래피, 또는 다른 정제 기술로 정제할 수 있다. 대부분, 사용되는 조성물은 산물의 제조와 정제의 방법에 관련된 오염물질과 관련하여 원하는 산물 중량의 적어도 20%, 대개는 중량의 적어도 약 75% , 바람직하게 중량의 적어도 약 95%, 치료 목적으로는, 대개 중량의 적어도 약 99.5%을 포함한다. 대개는, 퍼센트는 전체 단백질에 기초로 한다.

리바비린

ICN Pharmaceuticals, Inc., costa Mesa, Calif.로부터 구입 가능한 리바비린,l-P-D-리보푸라노실-lH-l, 2,4-트리아졸-3-카르복사마이드는 Merck Index, compound No. 8199, Eleventh Edition. 이의 조제와 제제는 U. S. Pat. No.4,211, 771에 기술되어 있다. 본 발명은 또한 리바비린의 유도체의 사용을 의도한다(즉, U. S.Pat. No. 6,277,830 참조).

간 표적 시스템

여기에 기술된 항바이러스제는 알려진 표적 수단을 사용하여 간으로 표적한다. 당업계에 능숙한 이들은 간세포로 표적한 화합물이라고 증명된 다양한 화합물을 알고 있다. 그러한 간 표적 화합물은, 제한하지 않고, 아시알로글리코펩티드; 갈락토스 또는 락토스 잔기와 접합된 염기성 폴리아미노산; 갈락토실화된 알부민; 아시알로글리코단백질-폴리-L-라이신) 접합체; 락토스아미화된 알부민; 락토실화된 알부민-폴리-L-라이신 접합체; 갈락토실화된 폴리-L-라이신 ; 갈팍토스- PEG-폴리-L-라이신 접합체; 락토스-PEG-폴리-L-라이신 접합체; 아시알로페투인; 락토실화된 알부민을 포함한다.

일부 실시예에서, 간 표적 화합물은 항바이러스제와 직접 결합한다. 다른 구체예에서, 간 표적 화합물은 항바이러스제와 간접적으로 즉 링커를 통해서 연결된다. 다른 구체예에서, 간 표적 화합물은 간세포 표적 전달 매체를 형성하여 전달 매체, 즉 , 리포좀 또는 마이크로스피어와 관련되어 있고 항바이러스제는 간세포 표적 전달 매체를 사용하여 전달된다.

용어 "간에 표적" 과 "간세포 표적한"은 항바이러스제를 간세포로 표적하는 것을 말한다. 시험체에 투여된 항바이러스제의 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는적어도 약 90%, 또는 그 이상이 간 문맥을 통해서 간에 들어가고 간세포(즉, 흡수된)와 관련되는 것을 말한다.

약물 전달 시스템

항바이러스제의 다단계 혈청 농도 프로필을 제공할 수 있는 알려진 전달 시스템이 본 발명에서 사용될 수 있다. 추가로, 알려진 전달 시스템의 조합이 사용될 수 있다.

약물전달 시스템은 예를 들어, 기계적 주사 펌프, 전기기계적 주사 펌프, 데포우, 마이크로스피어에 기초한 장치인 이식가능한 장치를 포함한 어떠한 장치가 될 수 있다. 실질적으로, 상기 기술된 바와 같이 조절된 방출 (적어도 이단계 방출)을 제공하는 약물 전달 시스템은 본 발명에 적절하다. 일부 실시예에서, 약물전달 시스템은 데포우이다. 다른 구체예에서, 약물전달 시스템은 연속적 전달 장치 (즉, 주사가능한 시스템, 펌프,등)이다. 다른 구체예에서, 약물전달 시스템은 주사 장치(즉 , 주사기와 바늘) 와 연속적 전달 시스템의 조합이다. "조절된 전달 시스템"과 여기서 상호교환적으로 사용되는 용어"연속적 전달 시스템"은 카테터, 주사 장치, 그 유사물과 조합한 연속적 (즉, 조절된 ) 전달 장치 (즉 , 펌프)를 포함하고 이들중 많은 것이 당업계에 공지되어 있다.

일부 실시예에서, 전달 시스템은 데포우 시스템이다. 데포우 시스템은 IFN-α 또는 다른 항바이러스제가 끼어든 매트릭스를 포함한다. 매트릭스는 폴리머 또는 비폴리머적 물질이다.

특정 구체예에서, 약물전달 시스템은 데포우을 포함한다.

일부 실시예에서, 데포우는 폴리머 메트릭스를 포함한다. 예를 들어, 가수분해가능한 에스테를 결합을 가진 코폴리머와 호모폴리머 폴리에스테르로부터 유래한 폴리머 메트릭스가 사용된다. 생물적 분해가능하고 독성이 없거나 낮은 분해 산물이 되게 하는 이들중 많은 것들이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 폴리머의 비제한적 실시예는 폴리글리콜릭산(PGA)과 폴리락트산(PLA), 폴리 (DL-락트산-코-글리콜산) (DL PLGA), 폴리 (D-락트산-코글리콜릭산) (D PLGA) 와 폴리 (L-락트산-코-글리콜릭산) (L PLGA)이다. 폴리 (락트산-코-글리콜릭산)에서 락트산과 글리콜릭산 폴리머의 대표적 비율은 100: 0 (즉 순수 폴리락티드)내지 50: 50 범위이다.

다른 유용한 생물적 분해가능한 또는 생물부식가능한 폴리머는 제한하지 않고 폴리(-카프로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-코-락트산), 폴리(ε-카프로락톤-코-글리콜릭산), 폴리(β-하이드록시 부틸산), 폴리 (알킬-2-시아노아크릴레이트), 폴리 (하이드록시에틸 메타크릴레이트)와 같은 하이드로젤, 폴리아미드, 폴리 (아미노산 ) (즉 L-류신, 글루탐산, L-아스파프산과 그 유사물), 폴리 (에스테르 우레아), 폴리 (2-하이드록시에틸 DL-아스파트아미드), 폴리아세탈 폴리머, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카보네이트, 폴리말레아미드, 폴리싸카라이드와 이들의 코폴리머와 같은 폴리머를 포함한다.

일부 구체예에서, 약물 전달 시스템은 폴리(락트산-코-글리콜산) 시스템이다. 그러한 시스템은 문헌 예를 들어 미국 특허 No. 6,183, 781; 및 5,654, 008에 기술된다.

이들 구체예의 일부에서, 데포우는 비-폴리머 비수용성 액채 담체 재료와 같은 고점도 액체, 예를 들어 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB) 또는 미국 특허 No. 5,968, 542; 및 5,747, 058에서 기술된 화합물과 같은 또다른 화합물 이다. 예를 들어, SABERS^TM 시스템(Southern Biosystems, Inc.)이 사용된다.

방출 변경제 및/또는 첨가제는 데포우 매트릭스에 포함될 수 있다.

여기서 사용된 용어 "방출 변경제"는 폴리머/약물 매트릭스안에 혼입될 때, 매트릭스의 약물-방출 특성을 변경시키는 재료를 말한다. 방출 변경제는 예를 들어 매트릭스로부터 약물 방출의 속도를 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 한 그룹의 방출 변경제는 금속-함유 염을 포함한다.

첨가제의 하나의 카테고리는 생물분해성 폴리머 및 올리고머를 포함한다. 폴리머는 전달되는 물질의 방출 형태를 바꾸고, 조성물에 보존성을 추가하고, 또는 그렇지 않으면 조성물의 성질을 변경시키는데 사용된다. 적절한 생물분해성 폴리머 및 올리고머의 비제한 예는: 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리아미드, 폴리안히드리드, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(포스타진), 폴리(포스포에스테르), 폴리에스테르아미드, 폴리디옥산, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 분해가능 폴리우레탄, 폴리히드록시부티-에이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 키틴, 키토산, 및 코폴리머, 터폴리머, 산화 셀룰로스 또는 상기 재료들의 조합물 또는 혼합물을 포함한다.

폴리(α-히드록시 산)의 예는 폴리(글리콜산), 폴리(DL-락트산) 및 폴리(L-락트산), 및 그들의 코폴리머를 포함한다. 폴리락톤의 예는 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤) 및 폴리(γ-부티로락톤)을 포함한다.

다른 첨가제는 비-생물분해성 폴리머를 포함한다. 첨가제로 사용될 수 있는 비-침식가능한 폴리머의 비제한 예는 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 폴리머, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트 및 그들의 유도체, 비-침식가능한 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로술포네이트 폴리올레핀, 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다.

본원 조성물에 사용될 수 있는 더나아간 부류의 첨가제는 천연 및 합성 오일 및 지방이다. 동물이나 견과의 식물 종자로부터 유도된 오일은 전형적으로 지방산, 주로 올레산, 팔미트산, 스테아르산 및 리놀렌산의 글리세리드를 포함한다.

다른 첨가제는 막 성질 변경제 및 방출 제어제를 포함한다. 막 성질 변경제의 예는 가소제 예를 들어 트리에틸-시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드 등을 포함한다. 방출-제어제의 예는 무기 염기(예를 들어 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 등), 유기 염기(예를 들어 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 리도카인, 테트라카인, 등), 무기 산(예를 들어 암모늄 술페이트, 암모늄 클로라이드 등), 유기산(예를 들어 시트르산, 락트산, 글리콜산, 아스코르브산 등), 및 방출시에 코팅에 기공을 형성하는 고체 가용성 물질(예를 들어 나트륨 클로라이드, 글로코스, 만니톨, 수크로스 등의 결정)을 포함한다.

일부 구체예에서, 약물 전달 시스템은 예를 들어, 미국 특허 No. 6,201, 071; 6,117, 949; 및 6,004, 573에 기술된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜-폴리(락트 코-글리콜)산(PEG-PLGA)-기제 수성 주사가능 열민감 겔이다. 예를 들어, 데포우는 약 2000 내지 4990 사이의 전체 평균 분자량을 갖는, 수용성, 생물분해성 ABA-또는 BAB-타입 트리-블록 폴리머를 포함할 수 있고 생물분해성 폴리에스테르로 만들어진 주된 양의 소수성 A 폴리머 블록과 미소한 양의 친수성 PEG B 폴리머 블록으로 구성되며, 반대 열 겔화 성질을 갖는다고 개시된다. 그러한 재료는 체내에 겔 데포우을 형성하고, 그곳으로부터 약물이 제어된 속도로 방출된다.

일부 구체예에서, 약물 전달 시스템은 예를 들어 미국 특허 No.6,071, 538; 6,245, 359; 6,221, 367; 및 6,099, 856에 기술된 바와 같은, 폴리아미노 산-기제 시스템이다.

다른 구체예에서, 약물 전달 시스템은 마이크로스피어이다. 마이크로스피어는 문헌에서 충분히 기술된다.

또다른 구체예에서, 약물 전달 시스템은 펌프, 예를 들어 이식가능 펌프, 특히 조절가능한 이식가능 펌프이다. 조절가능한 펌프의 사용, 특히 전달 을 위한 위치에 있는 동안(예를 들어, 환자의 몸 바깥으로부터 외부에서 조절하능하다)조절가능한 펌프의 사용에 관심이 있다. 그러한 펌프는 고농도의 IFN-α 또는 다른 항바이러스성 약제를 연장된 시간에 걸쳐 예를 들어 24-72시간 제공하고, 치료상으로 효과적인 AUC 혈청 IFN-α 농도를 달성할 수 있는 프로그램 작성가능 펌프를 포함한다.

일부 구체예에서, 전달 디바이스는 Medipad?? 디바이스(Elan Pharm Int'l. Ltd.)이다.

기계적 또는 전기기계적 주사 펌프는 또한 본 발명와 함께 사용하기에 적합할 수 있다. 그러한 디바이스의 예는 예를 들어, 미국 특허 No. 4,692, 147; 4,360, 019; 4,487, 603; 4,360, 019; 4,725, 852 등에서 기술된 것들을 포함한다. 일반적으로, 약물 수송의 본 발명 방법은 어떠한 다양한 리필가능한 펌프 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 펌프는 시간에 걸쳐 일관적이고, 제어된 방출을 제공한다.

바람직한 구체예에서, 약물 전달 시스템은 적어도 부분적으로 이식가능한 디바이스이다. 이식가능한 디바이스는 당업계에 잘 알려진 방법과 디바이스를 사용하여 어떠한 적절한 이식 부위에서 이식될 수 있다. 이식 부위는 약물 전달 디바이스가 도입되고 위치하는 피험자의 체내의 부위이다. 이식 부위는 반드시 이것으로 제한될 필요는 없지만 피하, 피하, 근육내, 또는 피험자의 체내의 다른 적절한 부위를 포함한다. 피하 이식 부위는 약물 전달 디바이스의 이식 및 제거에서의 편리함 때문에 일반적으로 바람직하다.

상기한 바와 같이, 전달 시스템의 조합이 사용될 수 있다. 한가지 비제한 예로서는, 초기 약물 방출 또는 폭발제 특징을 갖는 PLGA 기제 시스템은 본 발명에 의해 교시된 원하는 형태를 달성하기 위해 함께 조합될 수 있는 폭발제로서 약물 방출이 없는 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 기제 시스템과 함께 조합된다. 또다른 비제한 실시예로서, 큰 환약과 같은 장약량과 이어서 전달 시스템으로 실현되거나 달성될때 0-차수 처리량. 전달 분자는 모든 전달 시스템으로 알파 인터페론 또는 PEG 유도된 알파 인터페론이 될 수 있다.

약물 전달 시스템에 의존하여, IFN-α는 경구, 피하, 근육내, 비경구, 또는 경피, 피부 등과 같은 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 구강 전달 에서 간문 순환으로 들어가는 약물을 제외하고 예를 들어 경구로 그러한 경로에 의해 투여될때 약물의 폭발이 있을 수 있고 따라서 원하는 기관 즉 간으로 약물을 표적화하는데 유용할 수 있었다.

많은 구체예에서, IFN-α는 피하로 전달 된다.

IFN-α는 약학적으로 수용가능한 부형제(들)과 함께 제제로 개인에게 투여된다. 매우 다양한 약학적으로 수용가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있고 여기서 상세하게 논의할 필요는 없다. 약학적으로 수용가능한 부형제는 예를 들어 A. Gennaro (2000) "Remington : The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al.,eds 7^thed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3^rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.를 포함하여, 다양한 공보에 상세하게 개시되어 있다.

IFN-α는 한가지 이상의 추가적인 치료제와 함께 (즉, 개별적인 제제로 동시에; 동일한 제제로 동시에;개별적인 제제로 약 48시간내에, 약 36시간내에, 약 24시간내에, 약 16시간내에, 약 12시간내에, 약 8시간내에, 약 4시간내에, 약 2시간내에, 약 1시간내에, 약 30분내에, 또는 약 15분 미만 내에 투여된다)투여될 수 있다.

다른 구체예에서, 환자는 IFN-α와 리바비린의 조합으로 치료된다. ICN Pharmaceuticals, Inc., costa Mesa, Calif.,으로부터 입수가능한 리바비린, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드는 Merck Index, 화합물 No. 8199, Eleventh Edition에서 기술된다. 그것의 제조 및 제제화는 미국 특허 No. 4,211, 771에 기술된다. 리바비린은 IFN-α의 투여와 연합하여 캡슐 또는 정제 형태로 경구 투여될 수 있다. 물론, 두가지 약제 모두의 다른 타입의 투여가 이용가능하게 될때는 경피 스프레이, 경피, 정맥내, 좌약에 의한 투여, 지속된 방출 투여량 형태등에 의한 투여와 같이, 두가지 약제 모두의 다른 타입의 투여가 예상된다. 적절한 투여량이 활성 성분을 파괴하지 않고 전달 되는 한, 어떠한 형태의 투여도 작용할 것이다. 만일 투여된다면, 리바비린은 하루에 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg의 범위의 양으로 투여된다.

일부 구체예에서, 조합 치료법은 IFN-α과 IFN-γ을 포함한다. 이들 구체예중 일부에서, IFN-α과 IFN-γ는 동일한 제제로 투여되고, 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, IFN-α과 IFN-γ는 예를 들어, 개별적인 제제로 각각 투여된다. 이들 구체예중 일부에서는, IFN-α과 IFN-γ는 개별적으로 투여되고, 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, IFN-α과 IFN-γ는 개별적으로 투여되고 서로의 약 5 초 내지 약 15 초내에, 약 15 초 내지 약 30 초 내에, 약 30 초 내지 약 60 초 내에, 약 1 분 내지 약 5 분 내에, 약 5 분 내지 약 15 분 내에, 약 15 분 내지 약 30 분 내에, 약 30 분 내지 약 60 분 내에, 약 1 시간 내지 약 2 시간 내에, 약 2 시간 내지 약 6 시간 내에, 약 6 시간 내지 약 12 시간 내에, 약 12 시간 내지 약 24 시간 내에, 또는 약 24 시간 내지 약 48 시간내에 투여된다.

치료의 효율성을 결정

본 발명 방법이 간염 바이러스 감염, 특히 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지는 바이러스 양을 측정함으로써, 또는 간섬유증을 포함하나 이에 제한되지 않는 HCV 감염과 관련된 파라미터를 측정함으로써 결정될 수 있다.

바이러스 양은 혈청내 바이러스의 역가 또는 수준을 측정함으로써 측정될 수 있다. 이들 방법은 정량적인 폴리머라제 연쇄반응(PCR)과 분지DNA (bDNA) 시험을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 예를 들면, HCV RNA의 바이러스 양(역가)를 측정하기 위한 정량적 분석법이 개발되었다. 많은 이러한 분석법이 시판되고 있는데, 정량 역전사 PCR (RT-PCR)(Amplicor HCV Monitor^TM, Roche Molecular Systems, New Jersey); 그리고 분지 DNA(데옥시리보핵산) 신호 증폭 분석법(Quantiplex^TM HCV RNA Assay(bDNA), Chiron corp., Emeryville, California). 예를 들면, Gretch et al. (1995) Ann. Intern. Med. 123:321-329 참조.

상기한 바와 같이, 본 발명 방법이 간염 바이러스 감염, 예를 들어서 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지는 간섬유증과 같은 간염 바이러스와 관련된 파라미터를 측정함으로써 결정될 수 있다. 간섬유증 감소는 간 생검 샘플을 분석함으로써 결정된다. 간 생검의 분석은 두가지 주 성분의 평가 즉, 중한 정도 및 진행중인 질병 활성의 척도로서 "등급"에 의해 평가되는 괴사염증과, 장기 질환 진행을 반영하는 것으로서 "단계"에 의해 평가되는 섬유증의 손상과 실질 또는 혈관 리모델링을 포함한다. 예를 들면 Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; 그리고 METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20 참조. 간 생검의 분석을 기초로, 점수를 매긴다. 많은 표준화된 점수매기는 시스템이 있는데 이것들은 섬유증의 정도와 중한 정도의 정량적 평가를 제공한다. 이것들은 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, 및 Ishak 점수매기기 시스템을 포함한다.

간 섬유증의 혈청 마커도 또한 본 발명 치료방법의 효험의 표시로서 측정될 수 있다. 건 섬유증의 혈청 마커는 히알루론산염, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 타입 IV 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드, 및 라미닌을 포함하며 이들에 제한되지 않는다. 간 섬유증의 추가의 생화학적 마커는 α-2-매크로글로불린, 합토글로빈, 감마글로불린, 아포리포단백질 A, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제를 포함한다.

제한을 의도하지 않는 하나의 예로서, 혈청 알라닌 트랜스퍼라제(ALT)의 수준을 표준 분석법을 사용하여 측정한다. 일반적으로, 약 45 IU/ml혈청 미만의 ALT수준은 정상으로 간주된다. 일부 구체예에서, IFNα 유효량은 ALT수준을 약 45 IU/ml혈청 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.

간 섬유증의 치료방법

본 발명은 간 섬유증의 치료방법을 제공한다. 본 방법은 상기한 바와 같이 항바이러스제를 투여하는 것을 수반하는데, 바이러스 양을 개인에게서 감소시키고 간 섬유증을 치료하게 된다. 간 섬유증의 치료는 간 섬유증이 일어날 위험을 감소시키는 것과, 간 섬유증과 관련된 증상을 감소시키는 것과 간 기능을 증가시키는 것을 포함한다.

METAVIR 점수 시스템은 섬유증(문맥섬유증, 중심소엽섬유증, 및 경화증); 괴사(단편적 괴사 및 소엽 괴사, 호산성 수축, 및 풍선변성); 염증(문맥관 염증, 문맥 림프양 응집, 및 문맥 염증의 분포); 쓸개관 변화; 및 Knodell 지수(문맥주위 괴사, 소엽 괴사, 문맥 염증, 섬유증, 및 전체적 질환 활성의 점수))를 포함하는, 간 생검의 다양한 특징들의 분석을 기초로 한다. METAVIR 시스템에서 각 단계의 정의는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 문맥관의 별모양 확장은 있으나 사이막 형성은 없음; 점수: 2, 문맥관 확장과 함께 드물게 사이막이 형성됨; 점수: 3, 경화증은 없는 수많은 사이막; 및 점수: 4, 경화증.

간염활성지수라고도 하는 Knodell의 점수 시스템은 4가지 카테고리의 조직학적 특징들의 점수를 기초로 하여 견본을 분류한다: I. 문맥주위 및/또는 다리 괴사; II. 소엽속 변성 및 국소 괴사; III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. Knodell 단계화 시스템에서 점수는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 가벼운 섬유증(섬유질 문맥 팽창); 점수: 2, 중간 정도의 섬유증; 점수: 3, 심한 섬유증(다리 섬유증); 및 점수: 4, 경화증. 점수가 더 높을수록 간조직 손상도 더 심하다. Knodell (1981) Hepatol. 1:431.

Scheuer 점수 시스템에서 점수는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 확장된 섬유화 문맥관; 점수: 2, 문맥주위 또는 문맥-문맥 사이막, 그러나 구조 손상은 없음; 점수: 3, 구조적 왜곡을 가진 섬유증, 그러나 명백한 경화증은 아님; 점수: 4, 가능한 또는 명확한 경화증. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372.

Ishak 점수 시스템은 Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699에 설명된다. 단계 0, 섬유증 없음; 단계 1, 일부 문맥 영역의 섬유질 팽창, 짧은 섬유질 사이막이 있거나 또는 없음; 단계 3, 대부분의 문맥 영역의 섬유질 팽창, 가끔 문맥 대 문맥 다리(P-P)가 있음; 단계 4, 문맥 영역의 섬유질 팽창, 현저한 다리(P-P) 뿐만 아니라 문맥-중심 다리(P-C)가 있음; 단계 5, 현저한 다리(P-P 및/또는 P-C), 가끔 결절이 있음(불완전한 경화증); 단계 6, 가능한 또는 명확한 경화증. 또한, 항-섬유화 치료법의 이점은 혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 심한 정도, 및 뇌병증의 존재 및 심한 정도에서의 이상성에 기초한 다구성요소 포인트 시스템을 포함하는 Child-Pugh 점수 시스템을 사용함에 의해 측정 및 평가될 수 있다. 이들 파라미터의 비이상성의 존재 및 심한 정도를 기초로 하여, 환자는 임상적 질환의 심한 정도가 증가하는 3가지 카테고리: A, B 또는 C 중 하나에 놓일 수 있다.

어떤 구체예에서, IFN-α와 IFN-γ의 치료적 유효량은 치료법-전 및 치료법-후의 간 생검에 기초하여, 섬유증 단계에 있어서 한 단위 이상의 변화를 달성하는 IFN-α와 IFN-γ의 양이다. 특정한 구체예에서, IFN-α와 IFN-γ의 치료적 유효량은 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, 또는 Ishak 점수 시스템에서 적어도 한 단위까지 간섬유증을 줄인다.

일부 구체예에서, 치료 유효량의 항바이러스제는 간 섬유증의 전후요법들을 기초로 섬유증 단계가 한 단위 이상 변화를 일으키는 항바이러스제의 양이다. 구체예에서, 치료 유효량의 IFN-α 및 IFN-γ는 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, 및 Ishak 점수매기기 시스템에서 적어도 한 단위씩 간 섬유증을 감소시킨다.

간 기능의 2차적인 또는 간접적인 지표가 또한 치료 효험을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 간 섬유증의 콜라겐 및/또는 혈청 마커의 특이적 염색을 기초로 간 섬유증의 정량적 정도의 형태계측 컴퓨터 처리된 반자동화 평가도 또한 본 발명 치료방법의 효험의 지표로서 측정될 수 있다. 간 기능의 2차적인 지표는 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 수, 문압, 알부민 수준, 및 Child-Pugh 점수의 평가를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 항바이러스제의 유효량은 치료 않은 개인에서의 간 기능의 지표 또는 위약 처리된 개인과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 이상씩 간 기능의 지표를 증가시키는데 효과적인 양이다. 당업자는, 많이 시판되고 있고 일상적으로 임상시설에서 사용되고 있는 표준 분석법을 사용하여 이러한 간 기능의 지표를 쉽게 측정할 수 있다.

간 섬유증의 혈청 지표는 본 발명 방법의 효험의 표시로서 또한 측정될 수 있다. 간 섬유증의 혈청 마커는 히알루론산염, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 타입 IV 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드, 및 라미닌을 포함하며 이들에 제한되지 않는다. 간 섬유증의 추가의 생화학적 마커는 α-2-매크로글로불린, 합토글로빈, 감마글로불린, 아포리포단백질 A, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제를 포함한다.

항바이러스제의 치료 유효량은 간 섬유증의 마커의 혈청 수준을, 치료 않은 개인에서의 마커의 수준 또는 위약 처리된 개인과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 이상 씩 감소시키는데 효과적인 양이다. 당업자는, 많이 시판되고 있고 일상적으로 임상시설에서 사용되고 있는 표준 분석법을 사용하여 이러한 간 섬유증의 혈청 마커를 쉽게 측정할 수 있다. 혈청 마커의 측정 방법은 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 면역학에 기초한 방법들, 예를 들면, 효소 결합 면역흡수 분석법(ELISA), 방사면역분석법, 등을 포함한다.

기능성 간 보존물의 정량적 정량적 시험도 또한 항바이러스제로의 치료 효험을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이것들은 인도시아닌 그린 제거율(ICG), 갈락토스 제거 능력(GEC), 아미노피린 호흡 시험(ABT), 안티피린 제거율, 모노에틸글리시넥실리디드(MEG-X) 제거율 및 카페인 제거율을 포함한다.

여기서 사용된 "간 경화증과 관련된 합병증"은 대상부전 간 질환의 후유증인, 즉 간 섬유증의 발달의 결과 그 후속으로 일어난 질병을 말하며, 복수의 발달, 정맥류 출혈, 문 고혈압, 황달, 진행성 간부전, 뇌병증, 간세포암, 간 이식을 요하는 간부전, 및 간관련 사망율들을 표함하나, 이들에 제한되지 않는다.

항바이러스제의 치료 유효량은 간 경화증과 관련된 질병의 발생율(예를 들면, 개인에게 발달할 가능성)을, 치료 않은 개인 또는 위약 처리된 개인과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80% 이상 씩 감소시키는데 효과적인 양이다.

항바이러스제의 치료가 간경화증과 관련된 질환의 발생수를 감소시키는데 유효한지의 여부는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

간 섬유화의 감소는 간 기능을 증가시킨다. 따라서, 발명은 간 기능을 증가시키기 위한 방법, 일반적으로 치료학적으로 효과적인 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 간 기능은, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알칼리 포스파타아제, 아미노트랜스퍼라아제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나아제, 아스파라트산염 트랜스아미나아제), 5'-뉴클레오시다아제, γ-글루타미닐트랜스펩티다아제, 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성 및 담즙산의 합성; 이들에 한정되는 것은 아니지만, 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하는 간 대사 기능; 외인 약제의 해독; 내장 및 문맥 혈류 역학을 포함하는 혈류 역학 기능; 및 그 유사 기능을 포함한다.

간 기능이 증가하는지의 여부는 잘-확립된 간 기능 시험을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 따라서, 알부민, 알칼리 포스파타아제, 알라닌 트랜스아미나아제, 아스파라트산염 트랜스아미나아제, 빌리루빈 및 그 유사물과 같은 간 기능에 대한 마커들의 합성은 표준 면역학적 및 효소 분석을 사용하여, 혈청중 이들 마커의 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류 역학은 표준 방법을 사용하여 문맥 쐐기압 및/또는 저항에 의해 측정될 수 있다. 대사 기능은 혈청중 암모니아의 수준을 측정함으로써 측정될 수 있다.

간에서 정상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상적인 범위내에 있는지의 여부는 표준 면역학적 및 효소 분석을 사용하여 그같은 단백질의 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 당업자들은 그같은 혈청 단백질의 정상 범위를 안다. 다음은 비-제한적 실시예이다. 알라닌 트랜스아미나아제의 정상적 범위는 혈청 1리터당 약 7 내지 약 56 유닛이다. 아스파라트산염 트랜스아미나아제의 정상적인 범위는 혈청 1터당 약 5 내지 약 40유닛이다. 빌리루빈은 표준 분석을 사용하여 측정된다. 정상적인 빌리루빈 수준은 통상적으로 약 1.2mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 수준은 표준 분석을 사용하여 측정된다. 혈청 알부민의 정상적인 수준은 약 35 내지 약 55g/L의 범위에 있다. 프로트롬빈의 지속시간은 표준 분석을 사용하여 측정된다. 정상적인 프로트롬빈 시간은 대조군보다 더 긴 약 4초 미만이다.

항바이러스제의 치료학적 유효량은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상으로 간 기능을 증가시키는데 유효한 것이다. 예를 들어, 항바이러스제의 치료학적 유효량은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상으로 간기능에 대한 혈청 마커의 높은 수준을 감소시키거나, 또는 정상적 범위내로 간 기능에 대한 혈청 마커의 수준을 감소시키는데 유효한 양이다. IFN-γ의 치료학적 유효량은 또한 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상으로 간기능에 대한 혈청 마커의 감소된 수준을 증가시키거나, 또는 정상적인 범위내로 간 기능에 대한 혈청 마커의 수준을 증가시키는데 유효한 양이다.

간암 위험도의 감소 방법

본 발명은 사람에게서 간암이 진전될 위험도를 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 상기에서 설명한 바와 같이 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 사람들에서의 바이러스 양이 감소되고, 사람들에게서 간암이 전개될 위험도가 감소된다. 항바이러스제의 유효량은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 또는 그 이상으로 간암의 위험도를 감소시키는 것이다. 간암의 위험도가 감소되었는지의 여부는 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 치료된 사람들에서의 간암 발생수가 감소된 연구 군들로 결정될 수 있다.

치료에 적합한 시험체

HCV에 감염되는것과 같이 임상으로 진단된 개인은 본 발명의 방법으로 치료하는 데 적합하다. HCV에 감염되는 개인은 그들의 혈액내에 HCV RNA을 가진 것으로 확인되고/또한 혈청내에 항-HCV항체를 가진 것으로 확인된다. 그런 개인은 항-HCV 엘리자 양성인 개인과 양성 재조합체 면역 검정(RIBA)을 받은 개인을 포함한다. 그러한 개인은 향상된 혈청 ALT수준을 가진다.

본 발명의 치료가 특별한 이득이 되는 환자는 정점HCV치료에 단계하지 못한 환자("비단계자"로 언급됨)와 정점 치료에 초기 단계하였지만 치료 응답이 유지되지 않은 환자("재발자"로 언급됨)를 포함한 치료 실패 환자를 포함한다. 정점 치료는 일반적으로 IFN-α 1회치료 혹은 IFN-α조합 치료를 포함할 수 있고 조합 치료는 IFN-α의 투여와 리바비린과 같은 항바이러스 제를 포함한다. 제한되지 않은 실시예로서, 개인은 혈청의 ㎖ 당 HCV의 적어도 약10⁵, 적어도 약 5 × 10⁵, 또는 적어도 약 10⁶, 게놈 카피의 역가를 가진다.

다음의 실시예들은 당업자에게 본 발명의 제조 방법 및 사용 방법에 대한 완벽한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범위를 한정하거나, 또는 아래의 시험들이 전부이거나 또는 수행되는 유일한 실험들만을 나타내려고 하는 것은 아니다. 사용된 값들(예를 들어, 양, 온도 등)에 대해 정확하게 하고자 노력하였으나, 일부 실험적 오차 및 편차에 대해 설명되어야 한다. 특별히 지시되지 않는 한, 부분은 중량 단위이고, 분자량은 중량 평균 분자량, 온도는 섭씨 온도, 압력은 대기압 또는 대기압에 가깝다.

실시예 1:

HCV 감염을 나타내는 사람을 IFN-α로 치료하였다. 전형적인 환자들은 혈청 1밀리리터 당 HCV 약 10⁵ 내지 10⁷ 게놈 카피를 제공한다. 일주일간 방출을 위해 63-189 ㎍ 또는 2주간 방출을 위해 126-378 ㎍의 농도로 IFN-α를 포함하는 약물 전달 시스템으로 IFN-α를 투여한다.

일련의 치료 요법에서, 피하 펌프를 사용하여 40㎍/일의 약물의 피하 주사으로 0차 투입 수준에 이르도록 IFN-α가 투여된다.

바이러스가 뿐만 아니라 혈청중 IFN-α의 농도가 예를 들어, 0시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 4일, 7일, 15일과 같은 다양한 시간 지점들에서 측정된다. 결과를 도 6에 나타낸다. 요법이 중단된 후 6달 동안 매일 동일한 측정이 계속된다.

실시예 2:

IFN-α가 약 0.2 내지 0.5ml 부피중 200mg 내지 500 mg의 범위로 피하 주사로 투여된다.

전형적인 장약량은 다음과 같다: 0.1% w/w의 장약량은 10-50%의 "파열" 또는 장약량을 제공한다. 따라서, 200mg 용량에 대한 0.1%(O.1g/1OOg)는 200㎍이고 12-48시간동안에 방출되는 용량에 대한 5-50%는 10㎍-100㎍(1차 방출)이며, 용량의 나머지는 10-16일(예를 들어, 5-10㎍/일)의 과정동안에 대해 0차형으로 방출된다.

또 다른 투여 양생법에서, 장약량는 조정되고, "파열-제어"는 조정된 방출 프로필: 200mg 용량에 대한 0.5%(0.5g/1OOg = 0.005)의 약물부하는 1mg 용량을 제공할 것이며, 따라서 파열(5-20%)에 대한 적당한 제어와 함께 1달만큼 많은 방출 프로파일 및 0차형에서 요구되는 것만큼 많은 20㎍/일의 매일의 유지 방출 프로파일을 제공한다.

본 발명이 특이적 구체예를 참고하여 기술되었지만, 본 발명의 진정한 취지와 영역을 벗어나지 않고 다양한 변경이 일어나고 동등물이 치환된다는 것이 당업계에 능숙한 사람들에게 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 진정한 취지와 영역에 맞게 특정 상황, 물질, 물질의 성분, 공정, 공정 단계 또는 단계가 변경되어야 한다. 모든 그러한 변경은 여기에 첨가된 청구항의 영역 내에 있어야 한다.

Claims

약 24 내지 48 시간의 제 1기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80% 인 IFN-α의 제1 혈청 농도와, 이어서 적어도 7일의 제 2 기간동안 유지되는, MTD의 약 50% 이하의 IFN-α의 제 2농도를 달성하기에 효과적인 양으로 인터페론-α (IFN-α)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 지속된 바이러스 반응이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 방법은 IFN-α을 투여하기 전 약 1 일 내지 약 14 일동안 IFN-γ을 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, IFN-α는 데포우로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, IFN-α는 연속적 주입으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 5항에 있어서, 상기 연속적 주입 투여는 펌프로 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
IFN-α는 1회 피하 주사에 후속하여 펌프를 이용한 연속적 주입으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1 단계와 제2 단계를 포함하는 투여 양생법으로 IFN-α을 투여하는 것을 포함하고, 제1 단계에서는, 약 24 시간의 제 1 기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80%인 IFN-α의 제 1혈청 농도가 달성되고 제2 단계에서는, 제 2 단계동안에 24시간에 걸쳐 측정된 최저 혈청 IFN-α 농도에 대한 최고 혈청 IFN-α농도의 비율이 3미만이고 제2 단계동안에 혈청 IFN-α의 최고농도는 MTD의 50% 이하인 것을 특징으로 하는 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법.
제 8항에 있어서, 제2 기간 동안에 24시간에 걸쳐 측정된 최저 혈청 IFN-α 농도에 대한 최고 혈청 IFN-α 농도의 비율은 약 1인 것을 특징으로 하는 방법.
약 24 시간의 제1 기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80%인 CIFN의 제 1혈청 농도와, 이어서 적어도 7일의 제 2 기간동안 유지되는, MTD의 약 50% 이하의 CIFN의 제 2 혈청 농도를 달성하기에 효과적인 양으로 보존적 인터페론-α (CIFN)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법.
제 1 단계와 제 2 단계를 포함하는 투여 양생법으로 보존적 인터페론-α (CIFN)를 투여하는 것을 포함하고, 제 1 단계에서는, 약 24 시간의 제1 기간내에 최대 허용 투여량(MTD)의 적어도 약 80%인 제1 혈청 농도가 달성되고 제2 단계에서는, 제2 단계동안에 24시간에 걸쳐 측정된 최저 혈청 IFN-α 농도에 대한 최고 혈청 IFN-α농도의 비율이 3미만이고 제2 단계동안에 혈청 IFN-α의 최고농도는 MTD의 50% 이하인 것을 특징으로 하는 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법.
제1 단계와 제2 단계를 포함하는 투여 양생법으로 IFN-α을 투여하는 것을 포함하고, 제1 단계에서는, 약 24 시간의 제 1 기간내에 IFN-α의 제 1 혈청 농도 C1최대가 달성되고 제2 단계에서는, C1최대의 50% 이하인 Csus 가 달성되고 제2 단계에서는 24시간동안 시간에 대한 함수로서 IFN-α의 혈청 농도에 의해 정의된 커브 아래의 면적은 도2에 제시된 2내지 3일의 커브 아래의 면적보다 크지 않은 것을 특징으로 하는 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법.
제 1 단계와 제2 단계를 포함하는 투여 양생법으로 보존적 IFN-α(CIFN)을 투여하는 것을 포함하고, 제1 단계에서는, 약 24 시간의 제 1기간내에 CIFN의 제1 혈청 농도 C1최대가 달성되고 제2 단계에서는, C1최대의 50% 이하인 Csus 가 달성되고 제2 단계에서는 24시간동안 시간에 대한 함수로서 IFN-α의 혈청 농도에 의해 정의된 커브 아래의 면적은 도2에 제시된 2내지 3일의 커브 아래의 면적보다 크지 않은 것을 특징으로 하는 개인에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법.