AT514002A2 - Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV) - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung bei der Behandlung von HCV, wobei die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und GS-5885, oder PSI-7977 und einen HCV- NS5A-Inhibitor umfassen, und die Behandlung weder die Verabreichung von Interferon noch von Ribavirin einschließt, und wobei die Behandlung für 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen andauert, und die Behandlung für einen Patienten ist, welcher mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist.

Description

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Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)

Die Anmeldung beansprucht den Nutzen der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/550,360, eingereicht am 21. Oktober 2011, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/562,176, eingereicht am 21. November 2011, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/587,197, eingereicht am 17. Januar 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/600,468, eingereicht am 17. Februar 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/619,883, eingereicht am 03. April 2012, der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/656,253, eingereicht am 06. Juni 2012, und der U.S. vorläufigen Anmeldung Nr. 61/711,793, eingereicht am 10. Oktober 2012.

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Interferon-freie und Ribavirin-freie Behandlung des Hepatitis C-Virus (HCV).

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Das HCV ist ein RNA-Virus, der zur Gattung Hepacivirus in der Flaviviridae Familie gehört. Das umhüllte HCV-virion enthält ein positiv strängiges RNA-Genom, das alle bekannten Virusspezifischen Proteine in einem einzelnen, ununterbrochenen, offenen Leserahmen kodiert. Der offene Leserahmen umfasst ungefähr 9500 Nukleotide und kodiert ein einzelnes großes Polyprotein von ungefähr 3000 Aminosäuren. Das Polyprotein umfasst ein Kernprotein, Hüllproteine El und E2, ein Membran gebundenes Protein p7 und die nicht strukturellen Proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B.

Die chronische HCV-Infektion ist assoziiert mit einer fortschreitenden Leberpathologie, einschließlich Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Chronische Hepatitis C kann behandelt werden mit Peginterferon-alpha in Kombination mit Ribavirin. Es bleiben wesentliche Einschränkungen bezüglich Wirksamkeit und Toleranz, da viele Verwender an Nebenwirkungen leiden, und die virale Elimination aus dem Körper ist oftmals unvollständig. 2/223

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Deshalb besteht ein Bedürfnis nach neuen Therapien, Infektion zu behandeln. um eine HCV-

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Als ein Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur Behandlung der HCV-Infektion in einem Subjekt bereitgestellt. Die Verfahren umfassen die Verabreichung von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, oder für eine andere Dauer wie hierin dargelegt. Vorzugsweise ist die Dauer der Behandlung zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch nicht mehr als acht Wochen sein. Vorzugsweise werden die zwei oder mehr direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (DAAs) verabreicht in Mengen, die wirksam sind, um eine länger andauernde virologische Reaktion (SVR) bereitzustellen oder ein anderes gewünschtes Wirksamkeitsmaß in einem Subjekt zu erzielen. Dem Subjekt wird kein Ribavirin verabreicht während der Dauer der Verabreichung der mindestens zwei DAAs. Anders ausgedrückt, schließen die Verfahren die Verabreichung von Ribavirin an das Subjekt während des Behandlungsregimes aus. Dem Subjekt wird ebenfalls kein Interferon verabreicht während des Behandlungsregimes. Ander ausgedrückt, schließen die Verfahren die Verabreichung von Interferon an das Subjekt aus, wodurch die Nebenwirkungen, die mit Interferon assoziiert sind, vermieden werden. In einigen Ausführungsformen umfassen die Verfahren weiter die Verabreichung eines Cytochrom P-450 Inhibitors (wie zum Beispiel Ritonavir) an das Subjekt, um die Pharmakokinetiken oder die Bioverfügbarkeit von einem oder mehreren der DAAs zu verbessern.

Als ein anderer Aspekt werden Verfahren zur Behandlung einer HCV-Injektion in einem Subjekt bereitgestellt. Die Verfahren umfassen die Verabreichung von (a) therapeutischem Wirkstoff 1, (b) mindestens einem Polymeraseinhibitor gewählt aus der Gruppe bestehend aus therapeutischem Wirkstoff 2, therapeutischem Wirkstoff 3, und Kombinationen daraus, und (c) einem Cytochrom P-450 Inhibitor an das Subjekt für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen oder für eine andere Dauer wie 3/223 ...... . . . * ** ·· ·· · · · · ·· ·· ·· · ·· ·· hierin dargelegt (zum Beispiel kann das Behandlungsregime für eine Dauer von nicht mehr als acht Wochen anhalten). Vorzugsweise werden therapeutischer Wirkstoff 1, der/die Polymeraseinhibitor(en) und der Cytochrom P-450 Inhibitor in Mengen verabreicht, die wirksam sind, um hohe Raten von SVR oder einem anderen Wirksamkeitsmaß in dem Subjekt bereitzustellen. Als nicht einschränkende Beispiele können therapeutischer Wirkstoff 1 und der Cytochrom P-450 Inhibitor co-formuliert werden und einmal täglich verabreicht werden, und der/die Polymeraseinhibitor(en) kann/können einmal täglich oder zweimal täglich verabreicht werden, und das Behandlungsregime dauert vorzugsweise zwölf Wochen an (das Behandlungsregime kann auch, zum Beispiel, acht Wochen andauern).

Als wiederum anderer Aspekt werden Verfahren zur Behandlung einer Population von Subjekten, die eine HCV-Infektion haben, bereitgestellt. Die Verfahren umfassen die Verabreichung von mindestens zwei DAAs an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen. Vorzugsweise werden die mindestens zwei DAAs an die Subjekte in Mengen verabreicht, die wirksam sind, um zu SVR oder einem anderen Wirksamkeitsmaß in mindestens ungefähr 50% der Population, vorzugsweise mindestens ungefähr 70% der Population zu führen.

In den zuvor genannten Verfahren, ebenso wie in den Verfahren, die hierin unten beschrieben sind, können die DAAs gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Proteaseinhibitoren, Nukleosid oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, NS3B-Inhibitoren, NS3A-Inhibitoren, NS5A-Inhibitoren, NS5B-Inhibitoren, Cyclophilininhibitoren und Kombinationen aus irgendeinem der zuvor genannten. Beispielsweise umfassen oder bestehen die DAAs, die in den vorliegenden Verfahren verwendet werden, aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-

Polymeraseinhibitor. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleotid- oder Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder ein nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor sein. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann auch ein nicht Nukleotid-Polymeraseinhibitor sein.

In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Proteaseinhibitor 4/223 :-4 • · ·♦ «· • · • · • · • · • »·· • · · • · · der therapeutische Wirkstoff 1 (unten beschrieben) und der HCV-Polymeraseinhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 2 und / oder der therapeutische Wirkstoff 3 (auch unten beschrieben). Als Beispiel, wird der therapeutische Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht, oder mindestens einmal täglich bei einer Dosis von 150 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht, und der therapeutische Wirkstoff 2 wird in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1800 mg verabreicht oder wird mindestens zweimal täglich bei Dosen von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg verabreicht. Für einige Ausführungsformen ist der HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 und der nicht Nukleosid-HCV-Polymeraseinhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 3. Als Beispiel, kann der therapeutische Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg verabreicht werden, alternativ ungefähr 200 mg, oder alternativ ungefähr 250 mg; und der therapeutische Wirkstoff 3 wird bei einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 400 mg verabreicht. Ritonavir (oder ein anderer Cytochrom P-450 3A4 Inhibitor) kann co-verabreicht werden mit dem therapeutischen Wirkstoff 1, um die Pharmokokinetiken und die Bioverfügbarkeit von therapeutischem Wirkstoff 1 zu verbessern.

In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei DAAs mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen NS5A-Inhibitor. Vorzugsweise ist der HCV-Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 und der NS5A-Inhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 4. Als Beispiel, kann der therapeutische Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosierung von ungefähr 100 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht werden, und der therapeutische Wirkstoff 4 kann in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg verabreicht werden. Ritonavir (oder ein anderer Cytochrom P-450 3A4-Inhibitor kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 co-verabreicht werden, um die Pharmakokinetiken und die Bioverfügbarkeit des therapeutischen Wirkstoffs 1 zu verbessern.

In den zuvor genannten Verfahren, ebenso wie in den hierin beschriebenen Verfahren, können die DAAs in jeglichen wirksamen 5/223

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Dosierungsschemata und / oder Frequenzen verabreicht werden, zum Beispiel können sie jeweils täglich verabreicht werden. Jeder DAA kann entweder separat oder in Kombination verabreicht werden, und jeder DAA kann mindestens einmal am Tag, mindestens zweimal am Tag oder mindestens dreimal am Tag verabreicht werden. In einigen bevorzugten Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 3 einmal täglich (QD) oder zweimal tägliche (BID) verabreicht, und der therapeutische Wirkstoff 1 wird einmal täglich verabreicht.

In einigen Aspekten liefert die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion umfassend das Verabreichen an ein Subjekt, das dies benötigt, von mindestens zwei DAAs für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, worin dem Subjekt weder Interferon onoch Ribavirin während der Dauer verabreicht wird. In einigen Aspekten werden die mindestens zwei DAAs in einer Menge verabreicht, die wirksam ist, um zu SVR zu führen. Einige Verfahren umfassen weiter die Verabreichung eines Cytochrom P450 Inhibitors an das Subjekt. In einigen Aspekten ist die Dauer nicht mehr als acht Wochen.

In einigen Aspekten der vorliegenden Technologie umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoff (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche co-verabreicht wird oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

In anderen Aspekten umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden anitviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir, und (ii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe (i) Verbindung 1 6/223 ·· ··**··* * *··**··* oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welche co-verabreicht oder co-formuliert wird mit Ritonavir (ii) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (iii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Arzneistoffkombination gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Kombination aus PSI-7977 und PSI-938, einer Kombination aus BMS-790052 und BMS-650032, einer Kombination aus GS-5885 und GS-9451, einer Kombination aus GS-5885, GS-9190 und GS-9451, einer Kombination aus BI-201335 und BI-27127, einer Kombination aus Teleprevir und VX-222, einer Kombination aus PSI-7977 und TMC-435 und eine Kombination aus Danprevir und R7128. In einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir). In wiederum einem anderen Aspekt umfassen die mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe eine Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir.

In anderen Aspekten stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren bereit zur Behandlung einer HCV-Injektion in einem Subjekt, umfassend das Verabreichen von (a) therapeutischem Wirkstoff 1, (b) mindestens einem Polymeraseinhibitor gewählt aus der Gruppe bestehend aus therapeutischem Wirkstoff 2, therapeutischem Wirkstoff 3 und Kombinationen daraus, und (c) einem Cytochrom P450 Inhibitor an das Subjekt und für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, worin der therapeutische Wirkstoff 1 der mindestens eine Polymeraseinhibitor und der Cytochrom 450 Inhibitor in Mengen verabreicht werden, die wirksam sind um zu SVR in dem Subjekt zu führen.

In wiederum einem anderen Aspekt liefert die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer Population von ···· ·«·· • · · • I · * · · • · ·

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Subjekten, die eine HCV-Infektion haben, wobei das Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen umfasst, worin die mindestens zwei DAAs an die Subjekte verabreicht werden in Mengen und für eine Dauer, die wirksam ist, um eine SVR in mindestens 70% der Population bereitzustellen.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination von mindestens zwei DAAs zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Dauer des Behandlungsregimes nicht mehr als zwölf Wochen ist (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder ist die Dauer 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Die Behandlung umfasst das Verabreichen der mindestens zwei DAAs an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Behandlung schließt nicht das Verabreichen von Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Steigerung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Wiederum als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patiente sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder, ein teilweiser Responder oder ein Relapser), oder 8/223 kann ein Nicht-Kandidat für eine Interferonbehandlung sein.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und Verbindung 2 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAAs an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer zwölf Wochen); oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die

Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch - zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin ein. Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird verabreicht mit Verbindung 1 (oder einem Salz davon), um die Pharmakokinetiken des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 2 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden, zusammen mit Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) und Verbindung 2 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als wiederum ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als wiederum ein anderes Beispiel wird Verbindung 1 (oder das Salz davon), co-formuliert mit Ritonavir (oder einem anderen CYP3A4-lnhibitor, zum Beispiel Cobicistat), einmal täglich verabreicht; und Verbindung 2 (oder das Salz davon) wird zweimal täglich verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb, infiziert sein. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder -9- 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) oder kann kein Kandidat sein für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die 10/223 -10- • ·

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Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und Verbindung 3 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAAs an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer acht Woche; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4, oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin ein. Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird mit Verbindung 1 (oder dem Salz davon) verabreicht, um die Pharmakokinetiken des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 11/223 -11- -11- • · • · (oder das Salz davon) und Verbindung 3 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann die Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden zusammen mit Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) und Verbindung 3 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 3 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein andere CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als wiederum ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon) Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 3 (oder das Salz davon) co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung sein. In einem Beispiel dauert die Behandlung 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-

Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-

Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die 12/223 -12- • Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ

Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3 . In wiederum einem anderen Beispiel dauert die

Behandlung für 9 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die

Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die

Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) , infiziert mit HCV-Genotyp 1. In widerum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein 13/223 -13- • · ♦ ·

Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) , infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAAs an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer acht Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Die Behandlung schließt nicht die

Verabreichung von Interferon oder Ribavirin ein. Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird mit Verbindung 1 (oder dem Salz davon) verabreicht, um die Pharmakokinetiken des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 4 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden, zusammen mit Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Verbindung 4 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als wiederum anderes Beispiel sind Verbindung 1 (oder das Salz davon), Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat), und 14 / 223 -14- • · • # ·· « ·

Verbindung 4 (oder das Salz davon) co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient infiziert sein mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient infiziert sein mit HCV-Genotyp 2 oder 3. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für elf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauer die Behandlung für 12 Wochen an, und das 15/223 -15- • · • · • · • · · · • ♦ behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eine pharmazeutisch verträglichen Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon) zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst die Verabreichung der DAAs an das Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauert ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4, oder 3 Wochen) . Die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin ein. Ritonavir oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) wird mit Verbindung 1 (oder dem Salz davon) verabreicht, um die Pharmakokinetik des letzteren zu verbessern. Verbindung 1 (oder das Salz davon), Verbindung 2 (oder das Salz davon), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann Verbindung 1 (oder das Salz davon) einmal täglich verabreicht werden, zusammen mit Ritonavir oder einem CYP3A4- 16/223 Λ Γ ···· · · · · — _L ο— · ·· · · · · ··· ···· ·· · · · • ·· ·· ·· · ♦ · ·

Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) kann einmal täglich verabreicht werden und Verbindung 2 (oder das Salz davon) kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden Verbindung 1 (oder das Salz davon) , Verbindung 4 (oder das Salz davon) und Ritonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat) co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel, sind Verbindung 1 (oder das Salz davon), Roitonavir (oder ein anderer CYP3A4-Inhibitor, zum Beispiel Cobicistat), und Verbindung 4 (oder das Salz davon) co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich); und Verbindung 2 (das Salz davon) werden zweimal täglich verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient infiziert sein mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-

Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-

Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV- 17 / 223

Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte

Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte

Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die

Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die

Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) , infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) , infiziert mit -18- -18- • · • · • · • · • · • ··· • · HCV-Genotyp 1.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus mindestens zwei DAAs zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus: eine Kombination aus PSI-7977 und PSI-938, eine Kombination aus BMS-790052 und BMS-650032, eine Kombination aus GS-5885 und GS-9451, eine Kombination aus GS-5885, GS-9190 und GS-9451, eine Kombination aus BI-201335 und BI-27127, eine Kombination aus Telaprevir und VX-222, eine Kombination aus PSI-7977 und TMC-435 und eine Kombination aus Danoprevir und R7128.

Die Behandlung umfasst die Verabreichung der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des

Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des

Behandlungsregimes zwölf Wochen. Ddie Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann die Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn eines der DAAs eine pharmakokinetische Verbesserung erfordert. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der 19/223 -19- • * • · • · • · • · · ·

Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs- erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (ein Nullresponder) oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus mindestens zwei DAAs zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination gewählt aus folgenden umfasst: eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-790052 eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-650032, eine Kombination aus PSI-7977, BMS-790052 und BMS-650032, eine Kombination aus INX-189 und BMS-790052 eine Kombination aus INX-189 und BMS-650032 oder eine Kombination aus INX-189, BMS-790052 und BMS-650032.

Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des

Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des

Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann die Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung braucht. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann eine DAAs einmal täglich verabreicht werden, und eine andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel kann eine DAA einmal täglich verabreicht werden und eine andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die beiden DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden 20 / 223 -20- -20- • · • · ♦ ♦ • · • ··· • · gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) , oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung sein.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie PSI-7977, oder eine Kombination aus mindestens zwei DAAs für die Verwendung in der Behandlung ein HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus : einer Kombination aus Mericitabin und Danoprevir, einer Kombination aus INX-189, Daclatasvir und BMS-791325, und einer Kombination aus PSI-7977 und GS-5885.

Die Behandlung umfasst das Verabreichen von PSI-7977 oder der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen) oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Zum Beispiel ist die Dauer des Behandlungsregimes nicht mehr als acht Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von entweder Inerferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann die Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel können die zwei DAAs einmal täglich verabricht werden. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden 21/223 -21- -21- • · • · • · • · • · • · · • * gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich verabreicht). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie PSI-7977 oder eine Kombination aus mindestens zwei DAAs, zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus: einer Kombination aus Mericitabin und Danoprevir, einee Kombination aus INX-189, Daclatasvir und BMS-791325, und einer Kombination aus PSI-7977 und GS-5885.

Die Behandlung umfasst das Verabreichen von PSI-7977 oder der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Die Behandlung schließt nicht das

Verabreichen von entweder Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Stärkung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes 22 / 223 -22- • · -22- • · • · • ··· • *

Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus mindestens zwei DAAs, zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Kombination eine Kombination umfasst, die gewählt ist aus: einer Kombination aus Tegobuvir und GS-9256, einer Kombination aus BMS-791325, Asunaprevir und

Daclatasvir, und einer Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir.

Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Vorzugsweise ist die Dauer des

Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Die Behandlung schließt nicht das Verabreichen von Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die mindestens zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und ein anderer DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein an anderes Beispiel sind die zwei 23 / 223 -23- ·· · · ········« • · · · · · • · · · · * • · · · · ι • · · ·· ·· « ·· « # · · · DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patiente sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus PSI-7977 und BMS-790052 für die Verwendung in der Behanldung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen). Vorzugsweise ist die dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Die Behandlung schließt nicht das Verabreichen von entweder Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem andere CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Eie zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzelnen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel, kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient 24 / 223 -24- -24- ···· ···· ···· ·· • · · · * · · · · ·

• · • · mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein ein HCV-Behandlungs-naiver Patiente sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für zwölf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für elf Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für zehn Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für neun Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und der behandelte Patient ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte

Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte

Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit 25 / 223 • · -25- HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Nonresponder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Nonresponder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Nonresponder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Nonresponder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus PSI-7977 und TMC-435 für die Verwendung in der Behandlung ein HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3

Wochen). vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch, zum Beispiel, für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Die Behandlung schließt nicht das Verabreichen von entweder

Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel 26 / 223 -26- • ♦ -26- • ♦ • · • · • · • · • ··· kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein ein HCV-Behandlungs-naiver Patiente sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1 . In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die 27 / 223 -27- ·· ·· • · · < • · · « • · · · • · · · • · Μ

Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus Danoprevir und Mercitabin zur Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als sechszehn Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 16 Wochen; oder die Dauer ist 14, 12 oder 10 Wochen). Die Dauer des Behandlungsregimes kann auch weniger als zehn Wochen sein. Die 28 / 223 -28- • ·

Behandlung schließt nicht das Verabreichen von entweder Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung schließt auch die co-Verabreichung von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) mit Danoprevir ein, um die Pharmakokinetiken von Danoprevir zu verbessern. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel, kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein ein HCV-Behandlungs-naiver Patiente sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) , oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung sein. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV- 29 / 223 -29- -29- • · ···· ···· ···· #« • · • · • · · ·· • ··· • · · • · · · ·· ·♦

Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13

Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16

Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Kombination aus INX-189, Daclatasvir und BMS- 30 / 223 -30- ·· ·· • I I • · · • · · • · · ·· ·· • · · · • · • · • · • · · • · ··· ·· ·· 791325 für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als sechzehen Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 16 Wochen; oder die Dauer ist 14, 12 oder 10 Wochen). Die Dauer des Behandlungsregimes kann auch weniger als 10 Wochen sein. Die Behandlung schließt nicht das Verabreichen von entweder Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum ein anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig (zum Beispiel einmal täglich) verabreicht. Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein ein HCV-Behandlungs-naiver Patiente sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung sein. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel 31/223 ···· ···· ··· -31- dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das 32 / 223 · ···· ···· -32- · ···· ···· -32- • · · i ·· ·· • · • · • ♦ behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus PSI-7977 und GS-5885 für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als sechzehn Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 16 Wochen; oder die Dauer ist 14, 12 oder 10 Wochen). Die Dauer des Behandlungsregimes kann auch weniger als 10 Wochen sein. Die Behandlung schließt nicht das Verabreichen von entweder Interferon oder Ribavirin ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb, infiziert sein. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte 33 / 223 -33-.**. .··, ···; .......... * · · · · . · · >·· ·· ί ί ·· ·· «· ·« ·· • ·

Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 16 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 15 Wochen an, 34 / 223 -34- ·· • · • · • · ···· ···· ···« • · • · • · ··

• · und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 14 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 13 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie eine Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir für die Verwendung in der Behandlung einer HCV-Infektion. Die Behandlung umfasst das Verabreichen der DAA-Kombination an ein Subjekt, das mit HCV infiziert ist. Die Dauer des Behandlungsregimes ist nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen; oder die Dauer ist 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 oder 3

Wochen). Vorzugsweise ist die Dauer des Behandlungsregimes zwölf Wochen. Die Dauer der Behandlung kann auch zum Beispiel für nicht mehr als acht Wochen andauern (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen; oder die Dauer ist 7, 6, 5, 4 oder 3 Wochen) . Die

Behandlung schließt das Verabreichen von Ribavirin ein, schließt aber nicht das Verabreichen von Interferon ein. Die Behandlung kann das Verabreichen von Ritonavir oder einem anderen CYP3A4-Inhibitor (zum Beispiel Cobicistat) einschließen, wenn einer der DAAs eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt. Die zwei DAAs können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein DAA einmal täglich verabreicht werden, und der andere DAA kann zweimal täglich verabreicht werden. Als ein anderes Beispiel werden die zwei DAAs einmal täglich verabreicht. Als wiederum anderes Beispiel sind die zwei DAAs co-formuliert in einer einzigen Zusammensetzung und werden gleichzeitig verabreicht (zum Beispiel einmal täglich). Als ein nicht einschränkendes Beispiel kann der behandelte Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der 35 / 223 -35- -35- ·♦·· • ♦ • · • · • · · ♦ · ·♦· ·♦♦♦ ·· • ♦ · • · ··· J · · * • · · · ♦ • ·· ·· ·· ♦· • · · • · · • ♦ ♦ • · ♦ ·· ··

Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sein. Als wiederum ein anderes nicht einschränkendes Beispiel kann der Patient ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein, ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder kein Kandidat für eine Interferonbehandlung. In einem Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 2. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In 36 / 223 -36- wiederum

einem anderen Beispiel dauert die Behandlung £ur 9

Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient, infiziert mit HCV-Genotyp 3. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 12 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 11 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 10 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 9 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung für 8 Wochen an, und das behandelte Subjekt ist ein Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), infiziert mit HCV-Genotyp 1.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) an ein Subjekt, das dies benötigt, umfassen, und die Behandlung schließt nicht die

Verabreichung von entweder Interferon oder Ribavirin an das

Subjekt ein. Die Behandlung kann, zum Beispiel und ohne

Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum

Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die

Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungserfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte

Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3. 37 / 223 -37- -37- ·»*· • · ·· '··· ···* ·« • · • ··· • · • 9 I ·· 99 Μ ·* •Ml * * * « ; μ * * 9 · · *» »9

In einer Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (ii) Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und das Verfahren umfasst weiter das Verabreichen von Ritonavir an das Subjekt. Ritonavir verbessert die Pharmakokinetiken oder die Arzneistoffverfügbarkeit von Verbindung 1. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen.

Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen andauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (ii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und das Verfahren umfasst weiter das Verabreichen von Ritonavir an das Subjekt, um die Pharmakokinetiken oder die Arzneistoffverfügbarkeit von Verbindung 1 zu verbessern. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch für 8 Wochen andauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts dieser 38 / 223 -38-

Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs (i) Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, (i i)

Verbindung 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und (iii) Verbindung 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und das Verfahren umfasst weiter das Verabreichen von Ritonavir an das Subjekt, um die Pharmakokinetiken oder die Arzneistoffverfügbarkeit von Verbindung 1 zu verbessern. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch für 8 Wochen andauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) . Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen HCV-Polymeraseinhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen Nicht-Nukleosid- oder Nicht-Nukleotid-HCV-Polymeraseinhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen 39 / 223 -39- • · • · • ··· andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen.

Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum

Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein

Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen Nukleosid- oder Nukleotid-HCV-Polymeraseinhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die

Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Proteaseinhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert 40 / 223 -40- mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Polymeraseinhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Nicht-Nukleosid- oder Nicht-Nukleotid-Polymeraseinhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs einen HCV-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymerase-Inhibitor und einen HCV-NS5A-Inhibitor. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauer die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann auch zum Beispiel ein Behandlungs- 41/223 -41- • · • ♦ • ··♦ • · naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungserfahrener Patient sein oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und TMC-435. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12

Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs TMC-435 und Daclatasvir. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die

Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und Daclatasvir. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die 42 / 223

Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und GS-5885. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs Mericitabin und Danoprevir. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs BMS-790052 und BMS-650032. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne 43 / 223 • · -43-

Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp lb. Als ein nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp la. Als ein anderes nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung umfassen die mindestens zwei DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Das behandelte Subjekt kann zum Beispiel ein Behandlungs-naiver Patient sein. Das Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient sein, oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder). Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 1, zum Beispiel HCV-Genotyp la. Als ein nicht einschränkendes Beispiel ist das behandelte Subjekt infiziert mit HCV-Genotyp 3.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung eines Behandlungs-naiven Subjekts mit HCV-Genotyp 1 Infektion, worin das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von PSI-7977 an den Patienten umfasst, und die Behandlung schließt nicht die Verabreichung von entweder Interferon oder Ribavirin an das Subjekt ein. Die Behandlung kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, wie zum Beispiel 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen. Vorzugsweise dauert die Behandlung 12 Wochen. Die Behandlung kann auch 8 Wochen dauern. Vorzugsweise ist das behandelte Subjekt infiziert mit Genotyp la. Bevorzugter ist das behandelte Subjekt ein naiver Patient infiziert mit Genotyp 1. 44 / 223 -44- ···· · · · · • · · · · · · ··· • · ♦ · ·· · · ♦ • · · ·· ·· · ·· ·

Das behandelte Subjekt kann auch ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder) sein, und / oder ist infiziert mit HCV-Genotyp 3. In einem Beispiel dauert die Behandlung 12 Wochen, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit Genotyp 1. In einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 11 Wochen und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 10 Wochen und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 9 Wochen, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit Genotyp 1. In wiederum einem anderen Beispiel dauert die Behandlung 8 Wochen, und das behandelte Subjekt ist ein naiver Patient infiziert mit Genotyp 1. Die vorliegende Erfindung bietet auch PSI-7977 oder ein pharazeutisch verträgliches Salz davon für die Verwendung in irgendeiner Behandlung, die in diesem Aspekt der Erfindung beschrieben ist.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, worin die Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs an ein Subjekt, das dies benötigt, umfasst, für eine Dauer, die ausreichend ist, um eine anhaltende virologische Reaktion zu erzielen. Die Behandlung schließt weder die Verabreichung von Interferon noch von Ribavirin ein. Jede hierin beschriebene DAA-Kombination kann verwendet werden. Die Dauer kann zum Beispiel nicht mehr als 8 Wochen oder vorzugsweise nicht mehr als 12 Wochen sein.

Ein Behandlungsregime der vorliegenden Technologie stellt im Allgemeinen ein komplettes Behandlungsregime dar, das heißt es ist kein nachfolgendes Interferon-enthaltendes Regime beabsichtigt. Somit schließt eine Behandlung oder eine Verwendung, die hierin beschrieben ist, im Allgemeinen keine nachfolgende Interferon-enthaltende Behandlung ein. Vorzugsweise schließt eine hierin beschriebene Behandlung oder Verwendung keine nachfolgende Ribavirin-enthaltende Behandlung ein.

Andere Merkmale, Objekte und Vorteile der vorliegenden 45 / 223 -45- -45- • · • · • · • · · · • ·

Erfindung sind aus der folgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die ausführliche Beschreibung, während sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung zeigt, nur zur Veranschaulichung gegeben wird, nicht zur Einschränkung. Verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, aus der ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Figur 1 ist ein 3-D Oberfächenplan, der Abweichungen von erwarteten inhibitorischen Effekten veranschaulicht von verschiedenen Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 in einem Genotyp lb HCV-Replikonassay.

Figur 2 ist ein Konturplan, der Konzentrationen zeigt, bei welchen Verbindung 1 und Verbindung 2 synergistische, additive oder antagonistische Wechselwirkungen zeigten in dem Genotyp lb HCV-Replikonassay.

Figur 3 ist ein 3-D Oberflächenplan, der Abweichungen von erwarteten inhibitorischen Effekten veranschaulicht von verschiedenen Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 in einem Genotyp lb HCV-Replikonassay.

Figur 4 ist ein Konturplan, der Konzentrationen zeigt, bei welchen Verbindung 1 und Verbindung 4 synergistische, additive, oder antagonistische Wechselwirkungen zeigten in dem Genotyp lb HCV-Replikonassay.

Figur 5A ist ein Balkendiagramm, das den Prozentsatz von Zellen zeigt, die HCV-Genotyp la Replikonkonstrukte enthalten, welche nach 3 Wochen Exposition gegenüber therapeutischem Wirkstoff 1, therapeutischem Wirkstoff 2, therapeutischem Wirkstoff 4 oder einer Kombination aus einigen oder allen diesen therapeutischen Wirkstoffen in der Anwesenheit von G418 überlebten.

Figur 5B ist ein anderes Balkendiagramm, das den Prozentsatz von überlebenden la-H77 Replikonzellen zeigt, die in der Anwesenheit von G418 und zwei oder drei DAA-Kombinationen für ungefähr drei Wochen gewachsen sind. 46 / 223 . - ···· · · ·· • · · · · · ··· • · · ·· ·· · ·· · — 4 Ό— · · · · · · · · · ·

Figur 5C zeigt den Effekt von Verbindung 1, Verbindung 4 und einer Kombination daraus in Langzeit-HCV-RNA-Reduktions-assays in la-H77-Replikonzelllinien.

Figur 5D zeigt den Effekt von Verbindung 1, Verbindung 4 und einer Kombination daraus in Langzeit-HCV-RNA-Reduktionsassays in lb-Conl-Replikonzelllinien.

Figur 6A zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes ohne Ribavirin; die 2 DAAs schließen Verbindung 1 (in Kombination mit Ritonavir, das heißt Verbindung 1/r) und Verbindung 2 ein.

Figur 6B veranschaulicht den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes ohne Ribavirin; die 2 DAAs schließen Verbindung 1 (in Kombination mit Ritonavir, dass heißt Verbindung 1/r) und Verbindung 4 ein.

Figur 6C zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 3-DAA-Regimes ohne Ribavirin; die 3 DAAs schließen ein (i) Verbindung 1 (in Kombination mit Ritonavir, dass heißt Verbindung 1/r), (ii) Verbindung 2 und (iii) Verbindung 4.

Figur 7 zeigt das vorausgesagte Expositions-Reaktionsmodell versus dem beobachteten Prozentsatz an Subjekten mit HCV-RNA weniger als LOD über die Zeit in einer klinischen Studie.

Figur 8 demonstriert das vorausgesagte Expositions-Reaktionsmodell versus dem beobachteten Prozentsatz von Subjekten mit SVR12 in einer anderen klinischen Studie.

Figur 9 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall von SVR-Raten für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend BMS-790052 und BMS-650032.

Figur 10 zeigt den vorausgesagten Medianwert von SVR-Raten für verschiedene Behandlungsdauern eines 3-DAA-Regimes enthaltend Verbindung 1/r, Verbindung 4 und PSI-7977.

Figur 11 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene 47 / 223 -47- -47- • ♦ • · • ♦ • · • · • ··· • ·

Behandlungsdauern eines 1-DAA-Regimes, enthaltend PSI-7977 und Ribavirin.

Figur 12 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend Daclatasvis (BMS-790052) 60 mg QD und PSI-7977 400 mg QD.

Figur 13 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend TMC-435 150 mg QD und PSI-7977 400 mg QD.

Figur 14 veranschaulicht den vorausgesagte Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend Danoprevir 100 mg BID und Mercitabin 750 mg BID.

Figur 15 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend GS-9190 (Tegobuvir) 30 mg BID + GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD.

Figur 16 zeigt den vorausgesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern der folgenden DAA-Comboregimes: (1) GS-9451 200 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; (2) GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; und (3) GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD.

Figur 17 zeigt den vorhergesagten Medianwert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes enthaltend TMC-435 150 mg QD und Daclatasvir (BMS-790052) 60 mg QD.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 an ein Subjekt einschließen. Therapeutischer Wirkstoff 1 ist Verbindung 1 48 / 223 -48- ; • · · · ♦ · · • · · · · ···· • · · ·· · · « ·· · · · · · · · ·

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Verbindung 1 ist auch bekannt als (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (Cyclopropylsulfonyl)-6-(5-methylpyrazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diazacyclopentadecin-14a-carboxamid. Verbindung 1 ist ein potenter HCV-Proteaseinhibitor. Die Synthese und Formulierung der Verbindung 1 sind beschrieben in U.S. Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 2010/0144608, U.S. vorläufige Anmeldung mit der Seriennr. 61/339,964, eingereicht am 10. März 2010, und U.S. Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 2011/0312973, eingereicht am 08. März 2011. Alle diese Anmeldungen sind hierin durch die Bezugnahme in ihrer Vollständigkeit eingeschlossen. Therapeutischer Wirkstoff 1 schließt verschiedene Salze der Verbindung 1 ein. Therapeutischer Wirkstoff 1 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht, alternativ von ungefähr 0,1 bis ungefähr 25 mg/kg Körpergewicht. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, vorzugsweise von ungefähr 100 mg bis ungefähr 250 mg verabreicht werden, und dies schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 50 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 175 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 225 mg, ungefähr 250 mg und geeignete Menge dazwischen.

Ritonavir oder ein anderer Inhibitor von Cytochrom P-450 wird vorzugsweise co-verabreicht mit dem therapeutischen 49 / 223 — 4 y— · · · · · · · ··· ···· ·· ··· • ·· ·· ·· · »· ·

Wirkstoff 1, um die Pharmakokinetiken der Verbindung 1 zu verbessern.

Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 2 an ein Subjekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 2 ist Verbindung 2 oder ein Salz davon.

Verbindung 2

Verbindung 2 ist auch bekannt als N-(6-(3-tert-Butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2H)-yl) -2- methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methansulfonamid. Wie beschrieben in beispielsweise der internationalen Veröffentlichungsnr. WO2009/039127, schließt der therapeutische Wirkstoff 2 verschiedene Salze von Verbindung 2 ein, wie zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze, und Cholinsalze. Der therapeutische Wirkstoff 2 schließt auch kristalline Formen von Verbindung 2 und ihre Salze, wie zum Beispiel Solvat, Hydrat, und Lösungsmittel-freie kristalline Formen von Verbindung 2 und ihren Salzen ein. Zusammensetzungen umfassend den therapeutischen Wirkstoff 2, können hergestellt werden, wie beschrieben in beispielsweise der internationalen

Veröffentlichungsnr. W02009/039127, welche hierin durch die

Bezugnahme eingeschlossen ist.

Der therapeutische Wirkstoff 2 kann als ein freie Säure, ein Salz oder eine spezielle kristalline Form der Verbindung 2 verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen wird der therapeutische Wirkstoff 2 als ein Natriumsalz verabreicht. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 5 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 2 in einer gesamten täglichen 50 / 223 -50-· • · * · • · • ♦ • * • ···

Dosismenge von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1800 mg, oder ungefähr 400 mg bis ungefähr 1600 mg, oder von ungefähr 600 mg bis ungefähr 1600 mg, oder irgendwelchen Mengen dazwischen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamten tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 600 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 800 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 1200 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 2 ungefähr 1600 mg.

Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 3 oder eines Salzes davon an ein Subjekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 3 ist Verbindung 3 oder ein Salz davon.

Verbindung 3

Verbindung 3 ist auch bekannt als (E)-N-(4-(3-tert-Butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2H)-yl)-2- methoxystyryl)phenyl)methansulfonamid. Wie beschrieben in beispielsweise der internationalen Veröffentlichungsnr. WO2009/039127, schließt der therapeutische Wirkstoff 3 verschiedene Salze der Verbindung 3, wie zum Beispiel

Natriumsalze, Kaliumsalze und Cholinsalze ein. Der therapeutische Wirkstoff 3 schließt auch kristalline Formen der Verbindung 3 und ihre Salze, wie zum Beispiel Solvat, Hydrat und Lösungsmittel-freie kristalline Formen der Verbindung 3 und ihren Salzen ein. Zusammensetzungen umfassend den therapeutischen Wirkstoff 3 können hergestellt werden, wie 51/223 -51- • · • · • · • · • · • · • · · • ··· • · · • · · · • · · · · beschrieben in zum Beispiel der internationalen Veröffentlichungsnr. W02009/039127, welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.

Der therapeutische Wirkstoff 3 kann als eine freie Säure, ein Salz oder eine spezielle kristalline Form der Verbindung 3 verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen wird Verbindung 3 als ein Kaliumsalz verabreicht. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 15 mg/kg oder von ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 3 in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 600 mg verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 300 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 320 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 400 mg. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 3 ungefähr 600 mg.

Die vorliegenden Verfahren können das Verabreichen des therapeutischen Wirkstoffs 4 oder eines Salzes davon an ein Subjekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 4 ist Verbindung 4 oder ein Salz davon.

Verbindung 4

Verbindung 4 ist auch bekannt als Dimethyl (2S,2'S)-1,1' -( (2S,2'S)-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-tert-Butylphenyl)pyrrolidin-2,5-diyl)bis(4,1— phenylen))bis(azanediyl)bis(oxomethylen)bis(pyrrolidin-2,1- 52 / 223 -52- • · • ··♦ diyl)bis(3-methyl-l-oxobutan-2,1-diyl)dicarbamat. Verbindung 4 kann hergestellt werden, wie beschrieben in beispielsweise U.S. Veröffentlichungsnr. 2010/0317568, welche hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist.

Therapeutischer Wirkstoff 4 kann als eine freie Säure oder ein Salzform verabreicht werden. Therapeutischer Wirkstoff 4 kann in jeder geeigneten Menge verabreicht werden, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht, oder von ungefähr 0,25 mg/kg bis ungefähr 100 mg/kg, oder von ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der therapeutische Wirkstoff 4 in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg oder von un 25 mg bis ungefähr 200 mg oder von ungefähr 25 mg bis ungefähr 50 mg oder in jeglichen Menge dazwischen verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen ist die gesamte tägliche Dosierungsmenge für den therapeutischen Wirkstoff 4 ungefähr 25 mg.

Der derzeitige Pflegestandard (Standard of care, SOC) für die Behandlung von HCV schließt einen Behandlungsweg von Interferon, zum Beispiel pegyliertem Interferon (zum Beispiel pegyliertes Interferon-alpha-2a oder pegyliertes Interferon-alpha-2b, wie zum Beispiel PEGASYS von Roche, oder PEG-INTRON von Schering-Plough) und dem antiviralen Arzneistoff Ribavirin (zum Beispiel COPEGUS von Roche, REBETOL von Schering-Plough, oder RIBASPHERE von Three Rivers Pharmaceuticals) ein. Die Behandlung dauert oft für 24-48 Wochen an, abhängig vom Hepatitis C Virus Genotyp. Andere Interferone schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Interferon-alpha-2a (zum Beispiel Roferon-A von Roche), Intereron-alpha-2b (zum Beispiel Intron-A von Schering-Plough), und Interferon-Alfacon-1 (Consensus Interferon) (zum Beispiel Intergen von Valeant). Weniger als 50% der Patienten mit chronischer HCV-Infektion mit Genotyp 1 Virus reagieren auf diese Therapie. Desweiteren hat die Interferontherapie viele Nebenwirkungen, die die Patientencompliance erschweren und zu einer frühzeitigen Unterbrechung der Behandlung führen.

Die Interferon/Ribavirin-basierte Behandlung kann physisch 53 / 223 -53-: -53-: • · • · • · ♦ ♦ i ·« ·· fordernd sein und kann in einigen Fällen zu temporärer Behinderung führen. Ein wesentlicher Anteil von Patienten wird eine Palette von Nebenwirkungen erfahren, im Bereich von einem „Grippe ähnlichem" Syndrom (am häufigsten, erfahren für ein paar Tage nach der wöchentlichen Injektion von Interferon) bis zu schweren Nebenwirkungen einschließlich Anemie, kardiovaskulären Vorkommnissen und psychiatrischen Problemen, wie zum Beispiel Suizid oder Suizidgedanken. Letztere werden verschlimmert durch den allgemeinen physiologischen Streß, der von den Patienten erfahren wird. Ribavirin besitzt auch eine Anzahl an Nebenwirkungen, einschließlich Anämie, hohe Pillenlast (zum Beispiel 5-6 Pillen am Tag Split BID) und die Einschränkung der Verwendung aufgrund von Teratogenität bei Frauen im gebärfähigem Alter.

Die vorliegenden Verfahren liefern eine effektive Behandlung der HCV-Infektion ohne die Verwendung von Interferon oder Ribavirin und für einen kürzeren Zeitraum, wie zum Beispiel eine Behandlungsdauer von nicht mehr als zwölf Wochen, alternativ nicht mehr als elf Wochen, alternativ nicht mehr als zehn Wochen, alternativ nicht mehr als neun Wochen, alternativ nicht mehr als acht Wochen, alternativ nicht mehr als sieben Wochen, alternativ nicht mehr als sechs Wochen, alternativ nich mehr als fünf Wochen, alternativ nicht mehr als vier Wochen oder alternativ nicht mehr als drei Wochen.

In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion in einem Subjekt, umfassen das Verabreichen von mindestens zwei DAAs in der Abwesenheit von Interferon und Ribavirin für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, alternativ nicht mehr als acht Wochen. Anders gesagt schließen die vorliegenden Verfahren Interferon und Ribavirin aus, oder das Subjekt erhält nicht Interferon oder Ribavirin für die Dauer der Behandlung. Die mindestens zwei DAAs können co-verabreicht werden oder können unabhängig verabreicht werden (mit derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenzen) und können einmal am Tag, alternativ zweimal am Tag, alternativ dreimal am Tag verabreicht werden. 54 / 223 -54- -54- • · • · • · • ·

In einigen Ausführungsformen umfassen die Behandlungsverfahren die tägliche Verabreichung von zwei oder mehr DAAs, worin ein erster DAA einmal am Tag, zweimal am Tag, oder dreimal am Tag verabreicht werden kann und ein zweiter DAA kann einmal am Tag, zweimal am Tag oder dreimal am Tag verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann ein dritter DAA einmal am Tag, zweimal am Tag, oder dreimal am Tag verabreicht werden. Die DAAs können co-verabreicht werden oder zu unterschiedlichen Zeiten oder Häufigkeiten verabreicht werden. Vorzugsweise werden in den Verfahren mindestens zwei DAAs in wirksamen Mengen verabreicht, um ein gewünschtes Wirksamkeitsmaß in dem Subjekt bereitzustellen. Vorzugsweise hat die Behandlung verminderte Nebenwirkungen, verglichen mit Interferon-enthaltenden Behandlungen.

Verschiedene Maßstäbe können verwendet werden, um die Wirksamkeit der vorliegenden Verfahren der HCV-Behandlung auszudrücken. Eine solche Maßgabe ist die schnelle virologische Reaktion (rapid virological response, RVR), was bedeutet, dass HCV in dem Subjekt nach 4 Wochen Behandlung nicht nachweisbar ist, zum Beispiel nach 4 Wochen der Verabreichung von zwei oder mehreren der DAAs. Eine andere Maßgabe ist die frühe virologische Reaktion (early virological response, EVR), was bedeutet, dass das Subjekt eine >21ogi0-Reduktion in der viralen Belastung nach 12 Wochen Behandlung aufweist. Eine andere Maßgabe ist die komplette EVR (cEVR), was bedeutet, dass der HCV in dem Serum des Subjekts nach 12 Wochen Behandlung nicht nachweisbar ist. Eine andere Maßgabe ist die erweiterte RVR (eRVR) , was ein Erzielen von RVR und cEVR bedeutet, d. h. HCV ist in Woche 4 und 12 nicht nachweisbar. Eine andere Maßgabe ist das Vorhandensein oder die Abwesenheit von detektierbarem Virus, am Ende der Therapie (EOT) . Eine andere Maßgabe ist SVR, was, wie hierin verwendet, bedeutet, das der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 8 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR8) nicht nachweisbar ist; vorzugsweise ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 12 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR12) nicht nachweisbar; bevorzugter ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 16 Wochen nach dem Ende der 55 / 223 -55-; • · -55-; • · • · • · • · • t·· « ·

Therapie (SVR16) nicht nachweisbar; und höchst bevorzugt ist der Virus am Ende der Therapie und für mindestens 2 4 Wochen nach dem Ende der Therapie (SVR24) nicht nachweisbar. SVR24 wird oft als eine funktionelle Definition der Heilung angesehen; und eine hohe Rate von SVR bei weniger als 24 Wochen nach der Behandlung (zum Beispiel SVR8 oder SVR12) kann voraussagend sein für eine hohe Rate von SVR24. In ähnlicher Weise kann eine hohe Rate von SVR bei weniger als 12 Wochen nach der Behandlung (zum Beispiel SVR4 oder SVR8) voraussagend sein für eine hohe Rate von SVR12. Eine hohe Rate von EOT (zum Beispiel bei Woche 8 oder Woche 12) kann auch auf eine signifikante Rate von SVR12 oder SVR24 hinweisen.

In einigen Ausführungsformen sind die Mengen der zwei oder mehreren DAAs, und / oder die Dauer des Behandlungsregimes der zwei oder mehreren DAAs wirksam, um ein RVR in einem Subjekt, oder ein EVR in einem Subjekt, oder ein cEVR in einem Subjekt, oder ein eRVR in einem Subjekt, oder eine Abwesenheit von detektierbarem EOT in einem Subjekt bereitzustellen. In einigen Ausführungsformen umfassen die vorliegenden Verfahren die Behandlung einer Population von Subjekten, die eine HCV-Infektion haben (zum Beispiel Behandlungs-naive Subjekte), und die Verfahren umfassen das Verabreichen von mindestens zwei DAAs an die Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen, oder für eine andere Dauer, die hierin offenbart ist, worin die mindestens zwei DAAs in Mengen an die Subjekte verabreicht werden, die wirksam sind, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung, oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens 70% der Population, alternativ in mindestens 75% der Population, alternativ in mindestens 80% der Population, alternativ in mindestens 85% der Population, alternativ in mindestens 90% der Population, alternativ in mindestens 95% der Population, alternativ in mindestens 100% der Population. In einigen Ausführungsformen umfassen die vorliegenden Verfahren die Behandlung einer Population von IFN erfahrenen Subjekten (zum Beispiel Interferon Non-Respondern) , die eine HCV-Infektion haben, und die Verfahren umfassen das Verabreichen von mindestens zwei DAAs an die 56 / 223

Subjekte für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen oder für eine andere Dauer, die hierin offenbart ist, worin die mindestens zwei DAAs an die Subjekte in Mengen verabreicht werden, die wirksam sind, um eine SVR bereitzustellen (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung, oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens 55% der Population, alternativ in mindestens 60% der Population, alternativ in mindestens 65% der Population. In anderen Ausführungsformen sind die Menge der DAAs und die Dauer der Behandlung wirksam, um einen oder mehrere einer SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) , einer RVR, einer EVR, einer cEVR, einer eRVR, oder einer Abwesenheit von detektierbarem Virus bei EOT, in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55%, in mindestens ungefähr 60% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 65% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 70% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 75% der Population, alternativ in mindestens 80% der Population, alternativ in mindestens 85% der Population, alternativ in mindestens 90% der Population, alternativ in mindestens 95% der Population, alternativ in ungefähr 100% der Population bereitzustellen. Zum Beispiel umfassen die vorliegenden Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs in Mengen und für Dauern, die wirksam sind, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in einem Subjekt. In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie eine SVR (zum Beispiel SVR nach 8 Wochen nach der Behandlung oder SVR nach 24 Wochen nach der Behandlung) in mindestens ungefähr 50% der Population, alternativ in mindestens ungefähr 55% der Population, in mindestens ungefähr 60% der Population, vorzugsweise in mindestens ungefähr 65% der Population, vorzugsweise in mindestens ungefähr 70% der Population, vorzugsweise mindestens ungefähr 75% der durch solche hierin beschriebenen Verfahren behandelten Patienten, bevorzugter in mindestens 80% der Population und höchst 57 / 223 ···· « . ... . .. .. .. . ,. , ·· ·· ·. . .. .. bevorzugt in mindestens ungefähr 90% der behandelten Patienten. In einigen Ausführungsformen liefert eine Behandlung der vorliegenden Technologie eine RVR oder einen nicht nachweisbaren Spiegel von HCV-RNA in dem Blutström bei (4) Wochen Behandlung (vorzugsweise zusätzlich zu einer SVR).

Ein DAA der vorliegenden Technologie schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf einen Proteaseinhibitor, einen HCV-

Polymeraseinhibitor, einen HCV-NS5A-Inhibitor, einen HCV-NS3B-Inhibitor, einen HCV-NS4A-Inhibitor, einen HCV-NS5B-Inhbitor, einen HCV-Eingangsinhibitor, einen Cyclophilin-Inhibitor, einen CD81-Inhibitor, oder einen internen Ribosom-Eingangsstellen-Inhibitor. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor sein oder ein nicht

Nukleosidpolymeraseinhibitor. Der HCV-Polymeraseinhibitor kann ein Nukleotid-Polymeraseinhibitor oder ein nicht Nukleotid-Polymeraseinhibitor sein.

In wiederum einem anderen Beispiel dieses Aspekts der Technologie umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In wiederum einem anderen

Beispiel umfasst die Kombination von zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel schließe die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 58 / 223

(Daclatasvir) ein. In einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir.

Es war unerwartet, dass eine Interferon-freie und Ribavirin-freie Behandlung unter Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs und für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen eine signifikante SVR erzielen kann. In einigen Fällen kann eine solche Behandlung eine SVR erzielen, in mindestens ungefähr 75% der Patienten und in einigen Fällen kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 85% der Patienten erzielen, und in bestimmten Fällen kann eine solche Behandlung ein SVR in mindestens ungefähr 90% der Patienten erzielen. Es war auch unerwartet, dass eine Interferon-freie und Ribavirin-freie Behandlung unter Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs und für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen eine signifikante SVR in Interferon Non-Respondern (zum Beispiel Nullrespondern) erzielen kann, zum Beispiel kann eine solche Behandlung eine SVR in mindestens ungefähr 50% der Patienten in der Interferon Non-Responder-Population erzielen, vorzugsweise mindestens ungefähr 60% der Patienten in der Interferon Non-Responder-Population, bevorzugter mindestens ungefähr 65% der Patienten in der Interferon Non-Responder-Population .

Dementsprechend bietet, in einem Aspekt die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion umfassend das Verabeichen an dienen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 8 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können mit den gleichen oder unterschiedlichen Dosisfrequenzen verabreicht werden. Der behandelte Patient kann 59 / 223

ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder, oder einen Interferon Non-Responder; oder ein Patient, der unfähig ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann mit beispielsweise und ohne Einschränkung HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum verabreicht werden oder zu unterschiedlichen Zeiten, und können co-formuliert sein in einer einzelnen Formulierung oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt sein aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibito sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als wiederum anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und 60 / 223 -60 -60 • · • · • · · · mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei nicht Nukleosid-Polymerase-inhibitoren. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). 61/223 · ·· ·· ·· · · · ·

Verbindung 1 kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel dieses Aspekts der Technologie umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die

Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir mit Ritonavir und R712 8 ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein.

In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS- 790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 nd BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus 62 / 223 ·· -\2 • · · · • · • · • · ·· Μ ·«·· «I«· • · · • · · • · · • · ♦ · *« ♦ ···· ·· * · • ··♦ • · · • · · · • 4 ·· zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs an einen Patienten, der dies benötigt. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1, zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können gemäß diesem Aspekt der Technologie auch in ein Behandlungsregime eingeschlossen sein. In jedem Aspekt, Ausführungsform und Beispiel dieser Anmeldung können 250 mg BID für Verbindung 2 anstelle von 400 mg BID verwendet werden; es wurde unerwartet entdeckt, dass durch Erhöhen der Menge des Binders (zum Beispiel Copovidon) in einer festen Formulierung von Verbindung 2 (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon), die Bioverfügbarkeit von Verbindung 2 (oder des Salzes) signifikant verbessert werden kann, so dass 250 mg Verbindung 2 (oder das Salz) in der 63 / 223 63t verbesserten Formulierung bioäquivalent sind zu 400 mg Verbindung 2 (oder dem Salz) in der Originalformulierung.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs an einen Patienten, der dies benötigt. Die Behandlung dauert 7 Wochen und schließt nicht das Verabreichen von irgendwelchem Interferon oder irgendwelchem Ribavirin. Die DAAs können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon Responder, einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann mit zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb infiziert sein; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAA können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können einer einzigen

Formulierung co-formuliert sein, oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid-

Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleotid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs, eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und 64 / 223

mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als wiederum ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid-oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Polynukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon) und Verbindung 2 (oder ein Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon) und Verbindung 3 oder ein Salz davon. Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert oder co-verabreicht werden mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr 65 / 223 63· DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon) und Verbindung 4 (oder ein Salz davon) . Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon), Verbindung 2 (oder ein Salz davon) und Verbindung 4 (oder ein Salz davon) . Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon) Verbindung 3 (oder ein Salz davon) und Verbindung 4 (oder ein Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-7 90052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder 66 / 223 -566!-: • · » · · · • · 4 mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die

Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die

Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die

Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, 67 / 223

und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 6 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder einem Ribavirin ein. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder, einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder) oder einen Patienten, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann mit zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt dieser Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselben Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt sein aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem 68 / 223 -äse:-: • · • ··· ···· · · · · ♦ • ·· ·· ·· 9 9 9 9 HCV-NS5A-Inhibitors sein. Als wiederum ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-

Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder

Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-

Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder einem Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid-oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die

Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen

Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und 69 / 223

Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon), Verbindung 2 (oder ein Salz davon) und Verbindung 4 (oder ein Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder einem Salz davon), Verbindung 3 (oder einem Salz davon) und Verbindung 4 (oder einem Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon), kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die

Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem 70 / 223 • ~7 ,-f · ♦ · « ·· ~V / U”* · · · · · · · ···· · · ··· • · · ·· ·· · ·· · anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung an einen

Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle einer Kombination von zwei oder mehr DAAs. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das

Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg

Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg

Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg 71/223 • · • ··· • · ·η ί· · · · · -* / J#-* · · · • · · · · · • ·· ·· ·· · ·· ·

Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 5 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder irgendeinem Ribavirin ein. Die DAAs können mit derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungserfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder, oder einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder einen Patienten, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem

Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine

Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einen Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr 72 / 223 -:72:-: • ··· • · DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid-oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen 73 / 223

• · · • · ··♦ • · · · • · · · ·

Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die

Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein . In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 74 / 223 74 74 • · • ··· • · (Daclatasvir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-18 9 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen an einem Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstellt einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg von Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 75 / 223 • t • · ·· • · • · -175!-; : . • · · · • · · · · oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in einem Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus mindestens zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 4 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungserfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder oder einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder) oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt dieser Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt sein aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymerase-inhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehreren DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor 76 / 223 -T7 65-: • · «I · • · • · ··· • · ♦ • · · und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein andere Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein weiters Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid-oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder 77 / 223 -77- ···· ·· ··· • ·· ·· ·· · φ · φ • · ·· · · · ΦΦ φφ eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) , Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. 78 / 223 -78- -78- • · · ··

In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die

Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS- 790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX- 189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI- 7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) , und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle einer Kombination von zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich 79 / 223 -79- • · · · • · · · • · • · · · • · · ·· ·· · 9« 9 und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen an einem Patienten, der die benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 3 Wochen (oder sogar weniger, abhängig von dem Zustand des Patienten) und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder oder einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder) oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein, mit zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder 80 / 223 -80- • · • ·

Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als wiederum ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens zwei nicht Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid-oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit 81/223 -81- • ·

Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon), Verbindung 3 (oder ein Salz davon) und Verbindung 4 (oder ein Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und PSI-938. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und TMC-435. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination 82 / 223 -82-

aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir mit Ritonavir und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INS-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INS-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In wiederum einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg 83 / 223 -83- • · • · • ·· · • ·

Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 24 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ritonavir ein. Die DAAs können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder, einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder einen Patienten der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselben Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jede DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei 84 / 223 -84- -84- • · • · • · • · • · • ··· • · oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosidinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-lnhibitor, mindestens einem Nukleosid- 85 / 223 -85- • · • · • ♦·· oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co- formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co- formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-4951. In noch einem anderen Beispiel 86 / 223 -86- schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen an einen

Patienten der die benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle von einer Kombination von zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg

Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg

Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 87 / 223 -87- • · • · • · • · • · • ·· · • · 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert von 13 bis 23 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer der Behandlung gewählt aus 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 23 Wochen) und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responser, einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAAs kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitors sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen Nicht-Nukleosid- 88 / 223

Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens Nukleosid-oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Inhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens zwei nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid-oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder 89 / 223 -89- -89- • · • · • · • · • · · · • · • · * · · · · ·· * · · · ·· ·» ·« · ·· ·· eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) . Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co- formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus

Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co- formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In wiederum einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (mit Ritonavir) und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die 90 / 223 -90- *··* *··* *··* · · · · ·

Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-7 90052 (Daclatasvir) ein . In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-18 9 und BMS-7 90 052 (Daclatasvir) ein . In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein . In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-7 90052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal 91/223 -91- • · • · • · täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen an einen Patienten der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination von zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 12 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder, oder einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder) , oder ein Patient der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt dieser Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitor, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes 92 / 223 -92- -92- • · • · • · • · • · · ·

Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens HCV-NS5A-lnhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem nicht Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem 93 / 223 -93- • · anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co- formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und TMC-435. In noch einem anderen

Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir unf VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir mit Ritonavir und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die

Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Daclatasvir) ein. In noch einem 94 / 223 -94- : :: • · · • • · • • · • • · • · • ··· t · · anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein . In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) l und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen an einen

Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle einer Kombination aus zwei oder mehreren DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das

Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg

Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg

Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 95 / 223 -95- -95- • · • · • · • · · · oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 11 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder irgendeinem Ribavirin ein. Die DAAs können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungserfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder oder einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel einen Nullresponder) oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um denselben Zeitpunkt herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in verschiedenen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehreren DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid- 96 / 223 -96- • · • · • · • · • ··· • ·

Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehreren DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehreren DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehreren DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann co-formuliert sein mit Ritonavir. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und 97 / 223 -97- -97- • · • · • ♦ • ··· • ·

Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir mit Ritonavir und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-7 90052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die 98 / 223 -98- • · • · ♦ ··· • ·

Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als dem einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg von Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem 99 / 223 -99- -99- • ♦ • · • · • · • · • ·-*· • · anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In noch einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 10 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können mit derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen Relapser, einen teilweisen Interferon-Responder, oder einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1 infiziert sein, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp lb; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, 100 / 223 -100- • · • · • · • · • · • · · · mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-lnhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und 101/223 -101- -101- • ♦ • · • · • · • · • ··· • ·

Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder ein Salz davon), Verbindung 2 (oder ein Salz davon) und Verbindung 4 (oder ein Salz davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir mit Ritonavir und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-7 90052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die 102 / 223 -102- -102- • ♦ • · • · • · • ♦ • ··· • *

Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein . In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-18 9 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein . In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen an einen Patienten der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren die Verabreichung von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 ml Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem 103 / 223 -103- • · • · • · • · • ··· • · anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In wiederum einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. Die Behandlung dauert 9 Wochen und schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können in derselben oder einer unterschiedlichen Dosierungsfrequenz verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einen Relapser, oder einen teilweisen Interferon-Responder, oder einen Interferon Non-Responder (zum Beispiel ein Nullresponder), oder ein Patient, der nicht in der Lage ist Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit, zum Beispiel und ohne Einschränkung, HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder HCV-Genotyp 1b; oder HCV-Genotyp 2 oder 3. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die DAAs können um dieselbe Zeit herum oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, und können in einer einzigen Formulierung co-formuliert sein oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen formuliert sein. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren oder HCV-NS5A-Inhibitoren. Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, 104 / 223 -104- %··# · · · f ft I · · · · · ftftft • · · t · · ft · ft « ·· ft ft · · · · · · mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als noch anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitoren, oder eine Kombination aus mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens zwei Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitoren). Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-Proteaseinhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens zwei HCV-NS5A-Inhibitoren sein. Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Polymerase-inhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymerase-inhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor). In einem Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 2 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder 105 / 223 -105- -105- ·♦·· ···· ·« ·· ·· • · ♦ ♦ · • · ♦ ♦ · · · eines Salzes davon) und Verbindung 3 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In einem weiteren Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 2 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel ist die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus Verbindung 1 (oder eines Salzes davon), Verbindung 3 (oder eines Salzes davon) und Verbindung 4 (oder eines Salzes davon). Verbindung 1 (oder ein Salz davon) kann mit Ritonavir co-formuliert sein. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und TMC-435. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs TMC-435 und Daclatasvir. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BMS-790052 und BMS-650032. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885, GS-9190, und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs BI-201335 und BI-207127. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir und VX-222. In einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 und GS-9451. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir mit Ritonavir und R7128 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-790052 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 106 / 223 -106- • · • · (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189 und BMS-650032 (Asunaprevir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, BMS-650032 (Asunaprevir) und BMS-790052 (Daclatasvir) ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Mericitabin und Danoprevir ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs INX-189, Daclatasvir und BMS-791325 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7 977 und GS-5885 ein. In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs PSI-7977, Verbindung 1 (mit Ritonavir) und Verbindung 4 ein. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen an einen Patienten der dies benötigt, einer wirksamen Menge von PSI-7977 als den einzigen DAA anstelle von einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 200 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 25 mg

Verbindung 4 einmal täglich. In noch einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg oder 250 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg

Verbindung 3 einmal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal 107 / 223 -107- täglich, und 400 mg Verbindung 2 zweimal täglich. In einem anderen Beispiel umfasst das Verfahren das Verabreichen von 100 oder 150 mg Verbindung 1 zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich, 25 mg Verbindung 4 einmal täglich, und 400 mg Verbindung 3 zweimal täglich. Andere DAAs können auch in ein Behandlungsregime gemäß diesem Aspekt der Technologie eingeschlossen sein.

In einer anderen Ausführungsform liefert die vorliegende Technologie Interferon- und Ribavirin-freie Behandlung umfassend das tägliche Verabreichen von zwei DAAs, worin die zwei DAAs einen HCV-Polymeraseinhibitor, zum Beispiel PSI-7977, und einen NS5A-Inhibitor zum Beispiel BMS-790052 einschließen, für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen (zum Beispiel nicht mehr als elf Wochen), vorzugsweise nicht mehr als acht Wochen.

In einigen Ausführungsformen liefert die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer Hepatitis C Virusinfektion in einem Subjekt, umfassend das tägliche Verabreichen eines HCV-Proteaseinhibitors und eine HCV-Polymeraseinhibitors an das Subjekt in der Abwesenheit von Interferon und Ribavirin für eine Dauer von nicht mehr als zwölf Wochen, vorzugsweise nicht mehr als acht Wochen. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir (oder ein Äquivalent davon) mit einem oder mehreren Proteaseinhibitoren co-verabreicht, um die Pharmakokinetiken des/der Proteaseinhibitor(en) zu verbessern. Die Behandlung schließt das Verabreichen von Ritonavir an den Patienten aus. In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Polymeraseinhibitor mindestens ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor oder mindestens ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. In einigen Ausführungsformen kann sowohl ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor als auch ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor verabreicht werden.

Die Verfahren der vorliegenden Technologie wie hierin beschrieben, können verwendet werden, um einen naiven Patienten oder einen Behandlungs-erfahrenen Patienten zu behandeln. Behandlungs-erfahrene Patienten schließen Interferon Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder) teilweise Responder (Patienten, deren HCV-RNA-Spiegel sanken, aber niemals 108 / 223 -108- * · · ·· * · · ·· · ·· ·· ·· · «ft «· undetektierbar wurden) und Relapser (Patienten, welche undetektierbare Spiegel von HCV-RNA während der Therapie erreichten, aber einen Rückfall erlitten). Verfahren der vorliegenden Technologie können auch verwendet werden, um Patienten zu behandeln, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Patienten, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für

Nebenwirkungen oder eine Infektion durch die Einnahme von

Interferon haben.

In einigen Ausführungsformen wird ein Cytochrom P-450 Inhibitor, zum Beispiel Ritonavir, entweder in derselben oder einer separaten pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem Proteaseinhibitor verabreicht (zum Beispiel Verbindung 1 (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon)), um die Pharmakokinetiken zu verbessern. Ein Cytochrom P-450 Inhibitor reduziert den Metabolismus von einigen Proteaseinhibitoren, wie zum Beispiel Verbindung 1, wodurch die Pharmakokinetiken und die Bioverfügbarkeit des Proteaseinhibitors, zum Beispiel Verbindung 1, verbessert werden. Bevorzugter wird Verbindung 1 (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit Ritonavir co-formuliert in derselben Dosierform. Andere Cytochrom P450 Inhibitoren, wie zum Beispiel Cobicistat können auch anstelle von Ritonavir verabreicht werden, um die Pharmakokinetiken von Verbindung 1 (oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon) zu verbessern.

Inhibitoren von Cytochrom P450, wie zum Beispiel Ritonavir können co-verabreicht werden, mit den DAAs, entweder nacheinander oder gleichzeitig, in derselben oder in unterschiedlichen Zusammensetzungen. In einigen

Ausführungsformen werden die Cytochrom P450 Inhibitoren verabreicht, um die Pharmakokinetiken von mindestens einem der DAAs zu verbessern. Es steht in keinem Zusammenhang mit 109 / 223 -109- • · ·· ♦ · • · ·· irgendeiner Theorie, aber ein Cytochrom P450 Inhibitor könnte auch die Entwicklung von resistenten Stämmen von HCV vermindern, wenn er mit einem DAA co-verabreicht wird, wodurch die Wirksamkeit in einer kürzeren Behandlung bereitgestellt wird. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 co-verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird Ritonavir mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in denselben Zusammensetzungen co-verabreicht.

In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion bereit, umfassend die Verabreichung von mindestens einem Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor in einem Behandlungslauf von nicht mehr als, oder weniger als acht Wochen in der Abwesenheit von Interferon und Ritonavir. In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Polymeraseinhibitor, Verbindung 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion bereit ohne die Verwendung von Interferon und Ritonavir, wobei das Verfahren das Verabreichen von mindestens zwei DAAs an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst, worin die mindestens zwei DAAs mindestens einen Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor einschließen. In einigen Ausführungsformen schließen die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 mit mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor ein. In einigen Ausführungsformen ist der HCV-Polymeraseinhibitor mindestens ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor. In einigen Ausführungsformen ist der Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 2 oder der therapeutische Wirkstoff 3 oder eine Kombination daraus.

In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion bereit ohne die Verwendung von Interferon und Ribavirin, wobei das Verfahren das Verabreichen eines HCV-Proteaseinhibitors, vorzugsweise therapeutischer Wirkstoff 1, mit mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitoren an einen Patienten, der eine solche 110/223 -110- -110- • · • · • · • ··· • ♦

Behandlung benötigt, umfasst. In einigen Ausführungsformen ist der NS5A-Inhibitor der therapeutische Wirkstoff 4.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Technologie ist ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion ohne die Verwendung von Interferon und Ribavirin, wobei das Verfahren das Verabreichen von mindestens drei DAAs an ein Subjekt für nicht mehr als acht Wochen ohne die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin umfasst. Die mindestens drei DAAs können mindestens ein Proteaseinhibitor, mindestens ein HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens ein NS5A-Inhibitor sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der mindestens eine Proteaseinhibitor, der therapeutische Wirkstoff 1, der mindestens eine Polymeraseinhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 2 oder der therapeutische Wirkstoff 3, und der mindestens eine NS5A-Inhibitor ist der therapeutische Wirkstoff 4.

Bevorzugte HCV-Proteaseinhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 1, Telaprevir (Vertex), Boceprevir (Merck), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), GS-9451 (Gilead), und BMS-650032 (BMS). Andere geeignete Proteaseinhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), Danoprevir (RG7227/ITMN-191, Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), Narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), Vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex) oder eine Kombination daraus.

Bevorzugte Nicht-Nukleosid-HCV-Polymeraseinhibitoren für die Verwendung in der vorliegenden Technologie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 3, GS-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), und VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem). Bevorzugte Nukleotid-HCV-Polymeraseinhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf PSI-7977 (Pharmasset), und PSI-938 (Pharmasset). Andere geeignete und nicht einschränkende Beispiele für geeignete HCV- 111/223 -111- • · • · • ··· • ·

Polymeraseinhibitoren schließen ein: ANA-598 (Anadys) , BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex) oder eine Kombination daraus. Ein Polymeraseinhibitor kann ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, wie zum Beispiel GS-6620 (Gilead) , IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex) oder eine Kombination daraus. Ein Polymeraseinhibitor kann auch ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, wie zum Beispiel PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim) , BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), Filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), Tegobuvir (Gilead), TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex) oder eine Kombination daraus.

Bevorzugte NS5A-Inhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf den therapeutischen Wirkstoff 4, BMS-790052 (BMS) und GS-5885 (Gilead). Nicht einschränkende Beispiele für geeignete NS5A-Inhibitoren schließen GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Asta-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), GS-5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics) oder eine Kombination daraus ein.

Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Cyclophilininhibitoren schließen Alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis) oder eine 112/223 1 1 ο ···· · · ·· -L-LΖ · · · · · · · ··· ···· ·· · » · · ·· ·♦ » · · # · ·

Kombination daraus ein.

Nicht einschränkende Beispiele für geeignete HCV-

Eingangsinhibitoren schließen ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx) oder eine Kombination daraus ein.

Spezifische Beispiele für andere DAA-Wirkstoffe, die geeignet sind für die vorliegenden Verfahren, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf AP-H005, A-831 (Arrow

Therapeutics) (NS5A Inhibitor), A-689 (Arrow Therapeutics) (NS5A Inhibitor), INX08189 (Inhibitex) (Polymeraseinhibitor), ITMN-191 (Intermune/Roche) (NS3/4A Proteaseinhibitor), VBY-376 (Proteaseinhibitor) (Virobay), ACH-1625 (Achillion,

Proteaseinhibitor), IDX136 (Idenix, Proteaseinhibitor), IDX316 (Idenix, Proteaseinhibitor), VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune,

Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-

868554 (Pfizer) (Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, NS5B

Polymeraseinhibitor), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer

Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios

BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline) oder irgendwelche Kombinationen daraus.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 1, wie zum Beispiel la oder lb, HCV-Inf ektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens 2 DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Patienten mit Genotyp 1, wie zum Beispiel la oder lb, -Infektion können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs behandelt werden ohne Interferon und ohne Ribavirin, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2 einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in 113/223 -113- • · • · • ··· therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen). Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten oder Behandlungs-erfahrene HCV-Patienten sein. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen oder nicht mehr als 3 Wochen, zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosis von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg , ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg ungefähr 140 mg ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen des therapeutischen Wirkstoffs 1, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1500 mg oder 1800 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden. 114/223 -114- -114- • · • · * · • ·

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht das Verabreichen von Interferon oder Ribavirin einschließt. Patienten mit Genotyp 2 oder 3 HCV-Infektion können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon und ohne Ribavirin behandelt werden, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2 einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) mit einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen). Die Patienten können Behandlungs-naive HCV-Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene HCV-Patienten. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270, ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in jeder der Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1, die oben beschrieben sind, 115/223 -115- • · • · -115- • · • · • · ·Μ· ·μ· · · · · ·· · verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000, ungefähr 1500 mg oder 1800 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2. Geeigneter Weise kann der Patient ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon Non-Responder. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp la. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp lb. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2 oder 3, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3a. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann für nicht mehr als 12 Wochen sein, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr 116/223 als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht den gewünschten SVR nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus 117/223 -117- -117- • · • ·♦· • « • · · · • · · · · • · • · · · • · · φ · mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Patienten, die keine Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die ablehnen eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, welche sie daran hindern Interferon zu nehmen, und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion haben durch die Einnahme von Interferon. Ein Nicht-Kandidat für die Interferonbehandlung kann mit HCV-Genotyp 1 oder 2, zum Beispiel Genotyp la oder lb infiziert sein. Ein Nicht-Kandidat für die Interferonbehandlung kann mit HCV-Genotyp 2 infiziert sein, zum Beispiel Genotyp 2a oder 2b. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. In einigen Ausführungsformen können Nicht-Kandidat für eine

Interferonbehandlung - Patienten mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon und ohne Ribavirin behandelt werden für eine Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7

Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen). Mindestens zwei DAAs schließen mindestens einen HCV-

Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor ein. Geeigneter Weise kann der mindestens eine HCV-

Proteaseinhibitor der therapeutische Wirkstoff 1 sein, der mindestens eine HCV-Polymeraseinhibitor kann der therapeutische Wirkstoff 2 sein. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer 118/223 -118- • · • · • · • · • · • + • · • ··· • ·

Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht bei irgendwelchen der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg oder ungefähr 1000 mg. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einem anderen Aspekt bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen) , vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 2 und den therapeutischen Wirkstoff 4. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp la. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 119/223 *··* *,,* #β<· · · · · ·

Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Der therapeutische Wirkstoff 1, der therapeutische Wirkstoff 2 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in wirksamen Mengen bereitgestellt werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem

Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum

Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 2 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 2 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, oder ungefähr 1000 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 2 bereitgestellt werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 2 in irgendeiner Kombination der Dosierungen für den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 2, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 und dem therapeutischen Wirkstoff 2 in einer gesamten täglichen Dosis des therapeutischen Wirkstoffs 4 von einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 350 mg, vorzugsweise ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg, noch bevorzugter ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung des therapeutischen Wirkstoffs 4 kann sein, ist aber nicht -ί12335- : beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg oder ungefähr 100 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. Geeigneter Weise kann der Patient, in einigen Ausführungsformen, ein Behandlungs-naiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient, oder ein Interferon Non-Responder. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirinenthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb, HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 3. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, 121/223

• · · ·· ·· ·· ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner der geeigneten Dosierungen von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3, die oben angegeben sind, verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht den gewünschten SVR nach Behandlungen von mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3, wie zum Beispiel Genotyp 2a, 2b oder 3a, HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten, eine Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht 122 / 223 mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 3. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) in einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 17 0 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, 123 / 223 ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 3 können in irgendeiner Kombination der Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 oder therapeutischem Wirkstoff 3 die oben angegeben sind, verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat verabreicht werden mit therapeutischem Wirkstoff 1. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 3. Geeigneter Weise kann der Patient ein Behandlungsnaiver Patient sein, ein Behandlungs-erfahrener Patient oder ein Interferon Non-Responder. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp la. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp lb infiziert. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 3a infiziert. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt 124 / 223 412¾^. • · · ·· « der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der Dosierungen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 490 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete 125 / 223 • ·

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Dosierungen von Ritonavir schließten ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In einigen Ausführungsformen kann, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, die Nicht-Kandidaten für die Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen) vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen) , worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 3. Patienten, die Nicht-Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern Interferon zu nehmen und Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen oder eine Infektion durch die Einnahme von Interferon haben. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel Genotyp la. In einigen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp lb. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 2 oder 3, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient infiziert mit HCV-Genotyp 3a. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, 126 / 223 m w » · ri^-: >·· ···· ···· ·· • · · · • · · ··· • · · · « • · » · · « II · ·· ·· nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die

Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, wobei der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 3 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 3, kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, ungefähr 390 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 410 mg, ungefähr 420 mg, ungefähr 430 mg, ungefähr 440 mg, ungefähr 450 mg, ungefähr 460 mg, ungefähr 470 mg, ungefähr 480 mg, ungefähr 4 90 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 510 mg, ungefähr 520 mg, ungefähr 530 mg, ungefähr 540 mg, ungefähr 550 mg, ungefähr 560 mg, ungefähr 570 mg, ungefähr 580 mg, ungefähr 590 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 610 mg, ungefähr 620 mg, ungefähr 630 mg, ungefähr 650 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 850 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 950 mg, oder ungefähr 1000 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel la oder lb, Infektion. Die 127 / 223 1»- • · ♦ • ♦ · · ·· ··

Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen) , worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4. Patienten mit Genotyp la oder lb Infektion können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon und ohne Ribavirin behandelt werden, worin die mindestens zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4 einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um eine SVR bereitzustellen (zum Beispiel eine SVR8, SVR12, SVR16, oder SVR24) in einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein, oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlungsdauer kann nicht mehr als 12 Wochen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem 128 / 223 therapeutischen Wirkstoff 1 in einer gesamten täglichen Dosis von therapeutischem Wirkstoff 4 von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen) , worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 129 / 223 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Der Patient kann HCV-Genotyp 1, wie zum Beispiel HCV-Genotyp la oder lb haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp lb haben. In einigen Ausführungsformen wird in Erwägung gezogen andere HCV-Genotypen zu behandeln. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht werden. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann alleine oder in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. 130/223

Mse-

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein oder Behandlungs-erfahrene Patienten. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Der Patient kann HCV-Genotyp 2 oder 3 haben, wie zum Beispiel HCV-Genotyp 2a. In einigen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 2b haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 3a haben. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann im Zusammenhang mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, 131/223 ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischem Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, welche keine Kandidaten für eine Interferonbehandlung sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. Die Kombination umfasst den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4. Patienten, die keine Kandidaten für die Interferonbehandlung sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Patienten, die gegenüber Interferon intolerant sind, Patienten, die sich weigern eine Interferonbehandlung zu nehmen, Patienten mit medizinischen Zuständen, die sie daran hindern Interferon zu nehmen, und 132/223 ·#·· I··· ···· * · · • ·

Patienten, die ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen oder einer Infektion durch die Einnahme von Interferon haben. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 1 infiziert, wie zum Beispiel Genotyp la. In einigen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp lb infiziert. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert, wie zum Beispiel 2a oder 2b. In einigen anderen Ausführungsformen ist der Patient mit HCV-Genotyp 3a infiziert. Die Behandlung gemäß diesem Aspekt der Technologie kann auch wirksam sein gegen andere HCV-Genotypen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16 oder SVR24) nach Behandlung von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Interferon Non-Responder-Patienten schließen teilweise Interferon-Responder und Interferon-Rückfall-Patienten ein. Siehe GUIDANCE FOR INDUSTRY - CHRONIC HEPATITIS CYP3A4 VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA, September 2010, draft guidance) für die Definitionen von naiven, teilweisen Responder-, Responder-Relapser (d. h. Rückfall)-, und Nullresponder-Patienten. Die Interferon Non-Responder-Patienten schließen auch Nullresponder-Patienten ein. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen) . Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder 133/223 ·· ·· ···· ···· ···· ·· ·♦ :-383-: ·! .·* ·*.:··. : :: :. :: ·, :: ·· ·♦ ·· · ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 bereitgestellt werden. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

In einigen Ausführungsformen bietet die vorliegende Technologie Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion, die Interferon Non-Responder (zum Beispiel Nullresponder) sind. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen solchen Patienten einer Kombination aus mindestens zwei DAAs für nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), worin die Behandlung nicht die Verabreichung von Interferon oder Ribavirin einschließt. 134/223 • t ···· «ο·· ···· ··:-53¾-: .* .* ·Ι··\ • · · · · * · · * * ·« ·· ·· · · · * • · ·· ·»

Interferon Non-Responder-Patienten können mit einer Kombination aus mindestens zwei DAAs ohne Interferon und ohne Ribavirin behandelt werden, worin die zwei DAAs den therapeutischen Wirkstoff 1 und den therapeutischen Wirkstoff 4 einschließen. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische Wirkstoff 4 können in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um ein SVR bereitzustellen (zum Beispiel ein SVR8, SVR12, SVR16, oder SVR24) nach einer Behandlungsdauer von nicht mehr als 12 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen. Die Interferon-Responder-Patienten schließen teilweise Interferon-Responder und Interferon-Rückfall-Patienten ein. Der Interferon Non-Responder-Patient kann HCV-Genotyp 1 haben, wie zum Beispiel la. Der Interferon Non-Responder-Patient kann HCV-Genotyp lb haben. Der Interferon Non-Responder-Patient kann HCV-Genotyp 2 oder 3 haben, wie zum Beispiel Genotyp 2a. In einigen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 2b haben. In anderen Ausführungsformen kann der Patient HCV-Genotyp 3a haben. In einigen Ausführungsformen wird in Erwägung gezogen, andere HCV-Genotypen zu behandeln. Die Behandlung kann für eine Dauer von nicht mehr als 12 Wochen verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, aber vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen, nicht mehr als 7 Wochen, nicht mehr als 6 Wochen, nicht mehr als 5 Wochen, nicht mehr als 4 Wochen, oder nicht mehr als 3 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen, oder die Dauer ist 8 Wochen). Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 1 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden, worin der therapeutische Wirkstoff 1 in irgendeiner der oben beschriebenen Dosierungen verabreicht wird. Der therapeutische Wirkstoff 4 kann in 135 / 223

Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht. Die gesamte tägliche Dosierung von therapeutischem Wirkstoff 4 kann sein, ist aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, ungefähr 280 mg, ungefähr 290 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 310 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 340 mg, oder ungefähr 350 mg. In einigen Ausführungsformen kann Ritonavir entweder co-verabreicht werden oder separat mit therapeutischen Wirkstoff 1 verabreicht werden. Geeignete Dosierungen von Ritonavir schließen ein, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In geeigneten Ausführungsformen werden therapeutischer Wirkstoff 1 und therapeutischer Wirkstoff 4 einmal am Tag verabreicht. Der therapeutische Wirkstoff 1 und der therapeutische 4 können in irgendeiner Kombination von geeigneten Dosierungen, wie oben beschrieben verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen, wenn das Behandlungsregime der vorliegenden Technologie nicht die gewünschte SVR nach Behandlungen von nicht mehr als 12 Wochen bereitstellt, kann der Patient mit einem Ribavirin-enthaltenden Regime behandelt werden.

Dementsprechend bietet, in einigen Ausführungsformen, die vorliegende Technologie ein Verfahren zur Behandlung einer HCV-Infektion, umfassend das Verabreichen an einen Patienten, der dies benötigt, einer wirksamen Menge einer Kombination aus zwei oder mehr DAAs ohne Ribavirin. Die Behandlung dauert nicht mehr als 12 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 12 Wochen), alternativ nicht mehr als 11 Wochen, alternativ nicht mehr als 10 Wochen, alternativ nicht mehr als 9 Wochen, vorzugsweise nicht mehr als 8 Wochen (zum Beispiel ist die Dauer 8 Wochen), alternativ nicht mehr als 7 Wochen, alternativ nicht mehr als 6 Wochen, 136/223 • · : -iLiB 6r . • · · · « · · · · I · ·Μ· ·##· alternativ nicht mehr als 5 Wochen, alternativ nicht mehr als 4 Wochen, alternativ nicht mehr als 3 Wochen, und sie schließt nicht die Verabreichung von irgendeinem Interferon oder Ribavirin ein. Die DAAs können in derselben oder unterschiedlichen Dosierungsfrequenzen verabreicht werden. Der behandelte Patient kann ein HCV-Behandlungs-naiver Patient sein oder ein HCV-Behandlungs-erfahrener Patient, einschließlich Interferon Non-Respondern (zum Beispiel Nullrespondern), teilweisen Interferon-Respondern (Patienten, deren HCV-RNA-Spiegel abnahmen, aber nie undetektierbar wurden, wenn sie mit Interferon behandelt wurden), oder Relapser (Patienten, die undetektierbare Spiegel von HCV-RNA während der Therapie erreichten, aber einen Rückfall erlitten) oder ein Patient, der nicht in der Lage ist, Interferon zu nehmen. Der Patient kann infiziert sein mit zum Beispiel und ohne Einschränkung HCV-Genotypen 1 oder 2. In einigen Ausführungsformen sind es vorzugsweise Genotypen la oder lb. In anderen Ausführungsformen ist der HCV-Genotyp 2 oder 3. Jeder DAA kann gewählt werden aus HCV-Proteaseinhibitoren, HCV-Polymeraseinhibitoren, oder HCV-NS5A-Inhibitoren.

Zum Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor sein (zum Beispiel eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor und mindestens einem Nicht-Nukleosid-

Polymeraseinhibitor).

Als ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. In einem Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 (ein NS5A-Inhibitor) und GS-9451 (ein Proteaseinhibitor oder ein NS3-Proteaseinhibitor). In einigen 137 / 223 :-117-: . • · • · · · ♦ ♦ · * ·

Beispielen wird GS-5885 bereitgestellt in einer täglichen Dosis von ungefähr 3 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 3 mg bis ungefähr 100 mg, alternativ von ungefähr 30 mg bis ungefähr 90 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 3 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, oder ungefähr 200 mg. GS-9451 kann in Kombination mit irgendeiner der täglichen Dosierungen von GS-5885, die oben beschrieben sind, verabreicht werden. GS-9451 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, oder ungefähr 500 mg.

Geeignete Beispiele schließen tägliche Gesamtdosierungen von ungefähr 30 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451 ein; alternativ ungefähr 60 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451; alternativ ungefähr 90 mg GS-5885 und ungefähr 200 mg GS-9451.

In einem anderen Beispiel stellt die vorliegende Technologie die mindestens zwei DAAs bereit, die mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren umfassen. In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren mindestens einen Nukleosid- oder Nukleotid-Analog-Polymeras-einhibitor. In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei HCV-Polymeraseinhibitoren mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Analog-Polymeraseinhibitoren. Geeignete Nukleotid-Analog-Polymeraseinhibitoren schließen PSI-7977 (Pharmasset) und PSI-938 (Pharmasset) ein. Geeignete tägliche Dosierungen des mindestens einen Nukleosid- oder Nukleosid-Analog-

Polymeraseinhibitors schließen von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg ein, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, 138/223 -1184 • · • · » ·« • · ungefähr 300 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 450 mg, oder ungefähr 500 mg. Zum Beispiel schließt eine geeignete Kombination eine tägliche Gesamtdosis von PSI-7977 von ungefähr 400 mg und eine tägliche Gesamtdosis von PSI-938 von ungefähr 300 mg ein, alternativ eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 200 mg PSI-7977 und eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 300 mg PSI-938. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs mindestens einen HCV-Proteaseinhibitor und mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor. In einigen Ausführungsformen ist der mindestens eine Proteaseinhibitor TMC-435 und der mindestens andere Polymeraseinhibitor ist ein Nukleotid/Nukleosid-Analog-Polymerase-inhibitor, zum Beispiel PSI-7977, oder zum Beispiel TMC-647055. Geeigneter Weise wird der mindestens eine Proteaseinhibitor, zum Beispiel TMC-435 in einer täglichen Gesamtdosierung von ungefähr 25 mg bis ungefähr 250 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 75 mg bis ungefähr 150 mg, zum Beispiel ungefähr 25 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 175 mg, oder ungefähr 200 mg; und der mindestens eine Polymeraseinhibitor (zum Beispiel PSI-7977) wird in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 450 mg, oder ungefähr 500 mg. Zum Beispiel kann eine Kombination eine tägliche Gesamtdosierung sein von ungefähr 75 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 150 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 und ungefähr 400 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 75 mg TMC-435 und ungefähr 200 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 150 mg TMC-435 und ungefähr 200 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 und ungefähr 200 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 75 mg TMC-435 und ungefähr 100 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 100 mg TMC-435 139 / 223 :-129*4 • · • · • ··· und ungefähr 100 mg PSI-7977, alternativ ungefähr 150 mg TMC-435 und ungefähr 100 mg PSI-7977, und kann andere geeignete Kombinationen einschließen. Geeigneter Weise kann in einigen Ausführungsformen Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In alternativen Ausführungsformen ist die mindestens eine Protease BI-201335 (NS3/4A Proteaseinhibitor) und der mindestens eine HCV-Polymeraseinhibitor ist ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor, zum Beispiel BI-207127. In einigen Beispielen wird das BI-201335 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 120 mg bis ungefähr 240 mg, einschließlich ungefähr 100 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 275 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 320 mg, ungefähr 330 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 360 mg, ungefähr 370 mg, ungefähr 380 mg, oder ungefähr 400 mg; und BI-207127 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 3600 mg verabreicht werden, vorzugsweise von ungefähr 1200 mg bis ungefähr 2100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 750 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1600 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg, ungefähr 1900 mg, ungefähr 2000 mg, ungefähr 2100 mg, ungefähr 2200 mg, ungefähr 2400 mg, ungefähr 2500 mg, ungefähr 2600 mg, ungefähr 2700 mg, ungefähr 2800 mg, ungefähr 3000 mg, ungefähr 3200 mg, ungefähr 3400 mg, oder ungefähr 3600 mg. Geeignete Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf eine Kombination aus einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 120 mg BI-201335 und ungefähr 1200 mg BI-207127, alternativ ungefähr 120 mg BI-201335 und 140 / 223 :-a.m .· .· ···· ♦ ♦ ··· • ·· ·· ·· · · · · ungefähr 1500 mg BI-207127, alternativ ungefähr 120 mg BI-201335 und ungefähr 1800 mg BI-207127, alternativ ungefähr 120 mg BI-201335 und ungefähr 2100 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 1200 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 1500 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 1800 mg BI-207127, alternativ ungefähr 240 mg BI-201335 und ungefähr 2100 mg BI-207127. Geeigneter Weise kann in einigen Ausführungsformen Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg pro Tag. Geeigneter Weise kann, in einigen

Ausführungsformen, Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von 100 mg bis 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. In noch einem anderen Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Telaprevir (VS-950, Proteaseinhibitor) und VX-222 (Nicht-Nukleosid-Polymerase-inhibitor). In einigen Beispielen ist das Telaprevir in täglichen Gesamtdosen bereitgestellt von ungefähr 1000 mg bis ungefähr 2500 mg, alternativ von ungefähr 2000 mg bis ungefähr 2500 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 1000 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg, ungefähr 1900 mg, ungefähr 2000 mg, ungefähr 2100 mg, ungefähr 2200 mg, ungefähr 2250 mg, ungefähr 2300 mg, ungefähr 2400 mg, ungefähr 2500 mg. VX-222 kann mit Telaprevir in irgendeiner Kombination mit den Dosierungsmengen von Telaprevir die oben bereitgestellt sind, verabreicht werden. VX-222 kann in einer täglichen

Gesamtdosierung von ungefähr 100 mg bis ungefähr 1000 mg bereitgestellt werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 800 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, oder ungefähr 1000 mg. In einigen Beispielen kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis 141/223 :-a.au .· .* .·:.. ···· ·· ··· • ·· ·· ·· · ·· · sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 100 mg, alternativ kann Telaprevir eine Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 200 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 400 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 600 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 2250 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 800 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 1500 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 200 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 1500 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 400 mg, alternativ kann Telaprevir eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 1500 mg und VX-222 kann eine tägliche Gesamtdosis sein von ungefähr 800 mg. Geeigneter Weise kann Telaprevir dreimal am Tag (TID) verabreicht werden, zum Beispiel dreimal am Tag mit 750 mg pro Dosis. Eine andere geeignete tägliche Dosierung von Telaprevir ist 1125 mg zweimal am Tag (BID) . Geeigneter Weise kann, in einigen Ausführungsformen Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent hinzugefügt werden zu den mindestens zwei DAAs, umfassend mindestens einen Proteaseinhibitor, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.

In noch einem anderen Beispiel schließt die Kombination aus zwei oder mehr DAAs Danoprevir (Proteaseinhibitor) und R7128 (Nukleosid-Polymeraseinhibitor) ein. In einigen Ausführungsformen kann Danoprevir in einer täglichen Gesamtdosierung von ungefähr 100 mg bis ungefähr 2000 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis 1800 mg, alternativ von ungefähr 400 mg bis 1800 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 142 / 223 ···· ·· ··· • ·· ·· · · · · · · 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1600 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg und anderen Mengen dazwischen. R7128 kann in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 2000 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis 2000 mg, alternativ von ungefähr 1000 mg bis ungefähr 2000 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zum Beispiel 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, ungefähr 1500 mg, ungefähr 1600 mg, ungefähr 1700 mg, ungefähr 1800 mg, ungefähr 1900 mg oder ungefähr 2000 mg. In einigen Beispielen ist die tägliche Gesamtdosis des

Danoprevirs ungefähr 200 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche

Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 is ungefähr 200 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche

Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 400 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs 143 / 223 -1131 • · • · · • · ··· ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 1000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 400 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis Danoprevir ungefähr 1000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 2000 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg, alternativ ist die tägliche Gesamtdosis des Danoprevirs ungefähr 1800 mg und die tägliche Gesamtdosis von R7128 ist ungefähr 2000 mg. In geeigneten Ausführungsformen kann Danoprevir und R7128 mit Ritonavir verabreicht werden, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag.

In einigen anderen Beispielen der vorliegenden Technologie können die Kombination aus zwei oder mehr DAAs mindestens ein Proteaseinhibitor sein und mindestens ein NS5A-Inhibitor. In einigen Beispielen ist der mindestens eine Proteaseinhibitor ein NS3-Proteaseinhibitor. In einigen Ausführungsformen umfasst der mindestens eine Proteaseinhibitor und der mindestens eine NS5A-Inhibitor BMS-650032 (BMS) bzw. BMS-790052 (BMS). In geeigneten Ausführungsformen kann BMS-650032 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 500 mg bis ungefähr 1500 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg, und ungefähr 1500 mg und BMS-790052 (BMS) kann eine tägliche Gesamtdosis haben von ungefähr 10 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 10 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, oder ungefähr 200 mg. In geeigneten 144 / 223 :-1844 .· .· ···· ♦ · · · ♦ • ·· ·· · ♦ · · · ·

Beispielen ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 1200 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg, alternativ ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 300 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg.

In einigen anderen Beispielen der vorliegenden Technologie können die Kombinationen aus zwei oder mehr DAAs mindestens ein Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor sein, mindestens ein Proteaseinhibitor, und mindestens ein NS5A-Inhibitor. In einigen Beispielen ist der mindestens eine Proteaseinhibitor ein NS3-Proteaseinhibitor. In einigen Ausführungsformen ist der mindestens eine Nukleosid- oder Nukleotid-Polymeraseinhibitor INX-189, der mindestens eine Proteaseinhibitor ist BMS-650032 (Asunaprevir) und der mindestens eine NS5A-Inhibitor umfasst BMS-790052 (Daclatasvir). Solche Ausführungsformen werden insbesondere in Erwägung gezogen zur Behandlung eines Patienten, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist, wie zum Beispiel Genotyp la oder lb (insbesondere Genotyp la) , ebenso wie Patienten, die mit anderen HCV-Genotypen infiziert sind, wie zum Beispiel Genotypen 2 oder 3. In geeigneten Ausführungsformen kann INX-189 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 400 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 25 mg bis ungefähr 200 mg, einschließlich aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 240 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 260 mg, ungefähr 270 mg, oder ungefähr 300 mg. In geeigneten Ausführungsformen kann BMS-650032 in einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 300 mg bis ungefähr 1500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 500 mg bis ungefähr 1500 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg, ungefähr 600 mg, ungefähr 700 mg, ungefähr 800 145 / 223 -185* • · » ··· • · • · 4 mg, ungefähr 900 mg, ungefähr 1000 mg, ungefähr 1100 mg, ungefähr 1200 mg, ungefähr 1300 mg, ungefähr 1400 mg und ungefähr 1500 mg und BMS-790052 (BMS) kann eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 10 mg bis ungefähr 200 mg haben, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 10 mg, 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, oder ungefähr 200 mg. In geeigneten Beispielen ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 1200 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg, alternativ ist die BMS-650032 (BMS) tägliche Gesamtdosis ungefähr 300 mg und die BMS-790052 (BMS) tägliche Gesamtdosis ist ungefähr 60 mg.

Als wiederum andere Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einen HCV-Polymeraseinhibitor, und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein. In einem Beispiel umfasst die Kombination aus zwei oder mehr DAAs GS-5885 (ein NS5A-Inhibitor), GS-9190 (Tegobuvir, ein Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor), und GS-9451 (ein Proteaseinhibitor oder ein NS3-Proteaseinhibitor). In einigen Beispielen ist GS-5885 in einer täglichen Dosis von ungefähr 3 mg bis ungefähr 200 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 3 mg bis ungefähr 100 mg, alternativ von ungefähr 30 mg bis ungefähr 90 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 3 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, oder ungefähr 200 mg, und GS-9190 ist in einer täglichen Dosis von ungefähr 10 mg bis ungefähr 100 mg bereitgestellt, alternativ von ungefähr 30 mg bis ungefähr 90 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 10 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 70 146 / 223 • · • ··· • · • · :-186¾ . • ♦ · · • · ♦ · · mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, oder ungefähr 100 mg; und GS-9451 kann in einer täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg verabreicht werden, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 400 mg, oder ungefähr 500 mg. Geeignete Beispiele schließen tägliche Mengen von ungefähr 30 mg GS-5885, ungefähr 60 mg GS-9190 und ungefähr 200 mg GS-9451 ein; alternativ ungefähr 60 mg GS-5885, ungefähr 60 mg GS-9190 und ungefähr 200 mg GS-9451; alternativ ungefähr 90 mg GS-5885, ungefähr 60 mg GS-9190 und ungefähr 200 mg GS-9451. In einigen Ausführungsformen wird das, GS-9190, GS-9451 und GS-5885 mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent verabreicht, geeigneter Weise in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg pro Tag, vorzugsweise ungefähr 100 mg pro Tag. Als noch ein anderes Beispiel kann die Kombination aus zwei oder mehr DAAs eine Kombination aus mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, mindestens einem HCV-Polymeraseinhibitor und mindestens einem HCV-NS5A-Inhibitor sein.

In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Technologie eine Interferon-freie Behandlung bereit, umfassend das tägliche Verabreichen von zwei DAAs ohne Ribavirin, worin die zwei DAAs einen HCV-Polymeraseinhibitor, zum Beispiel PSI-7977 und einen NS5A-Inhibitor, zum Beispiel BMS-790052 einschließen, für eine Dauer von nicht mehr als elf Wochen, vorzugsweise nicht mehr als acht Wochen. PSI-7977 und BMS-790052 werden in einer wirksamen Menge verabreicht, um eine SVR bereitzustellen mit einer Behandlungsdauer von nicht mehr als elf Wochen, nicht mehr als zehn Wochen, nicht mehr als neun Wochen, nicht mehr als acht Wochen, nicht mehr als sieben Wochen, nicht mehr als sechs Wochen, nicht mehr als fünf Wochen, nicht mehr als vier Wochen oder nicht mehr als drei Wochen. Die Patienten können Behandlungs-naive Patienten sein oder

Behandlungs-erfahrene Patienten. In einigen Ausführungsformen können die Patient HCV-Genotyp 1 haben, wie zum Beispiel la oder lb. In einigen Ausführungsformen können die Patienten Genotyp 2 oder 3 haben, wie zum Beispiel 2a, 2b oder 3a. PSI-7977 kann in 147 / 223

• * 4 • » · • · einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 500 mg bereitgestellt sein, alternativ von ungefähr 200 mg bis ungefähr 400 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 100 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 250 mg, ungefähr 300 mg, ungefähr 350 mg, ungefähr 400 mg, ungefähr 500 mg. BMS-790052 kann in Kombination mit PSI-7977 in irgendeiner täglichen Dosis von PSI-7977, oben bereitgestellt, verabreicht werden. BMS-790052 (BMS) kann eine tägliche Gesamtdosis haben von ungefähr 10 mg bis ungefähr 200 mg, alternativ von ungefähr 50 mg bis ungefähr 100 mg, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ungefähr 10 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 75 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg oder ungefähr 200 mg. In einem geeigneten Beispiel wird PSI-7977 in einer täglichen Gesamtdosis von 400 mg verabreicht und BMS-790052 wird in einer täglichen Gesamtdosis von 60 mg verabreicht.

Die chemischen Strukturen von einigen dieser HCV-Inhibitoren sind, wie von zahlreichen Quellen berichtet, unten bereitgestellt:

Telaprevir 148 / 223 ·· ···· ···· ··«< -148- ·· ···· ···· ··«< -148- • · · · · · ·· · ·

J ΗΝ —Λ

/ V

f=V \χ ,W . yS VkAj tj ,V>i * F \ λΟ °' k r v·" H iS 0

I V

0' N H BI-201335

TMC-435 (TMC-435350)

Vaniprcvir, MK-7009 149 / 223

-149- ·· ·· ·········«·· 9e J · · · · · ·· • · · · · · · ··· • ·· · ·· ··« ·..· · · · ·· * ·· | ·· ·· ·· · ·· · 9 y*' O f"Y'S ^^ 0 o O . il 'Λ.'/ v N h S ;j ,·&.. ,-iK 11 X 3ί T ’ 1; V Ä H„ v Jh^ H BMS-650032 (Asunaprevir)

Danoprevir

MK-5172 150 / 223 -150- -150- • · ·♦ ·· ···« • · · · ι • · · · ·

• · · · I • · · · · « • · · · · · • · · ···· ·· • · · • · · · ·

ANA-598 (Setrobuvir)

F F

GS-333126 (GS-9190 oder Tegobuvir)

1 GS-9451 151/223 -151-

············ ·«

Mericitabin (R-4048 oder RG7128) 0

IDX-184

Filibuvir (PF-00868554) 152 / 223 -152- ► ··# · · · · ·« • · · • · ··· • · · * • · · « # * · · · · Ο

JL v D \ ,.''· »· | Ϊ3 "* F . w ’ '-s. ts äxJ O W O 0 > PSI-7977 ''ϊ 'Ύ'1' 9 \ i j /

,A\ ,S (*' Y Nx"

1JL - I I V__/x BMS-790052 (Daclatasvir)

,, M ° .tL ir - γλ i * .HCl .HCl

T o

153 / 223 • · -153- • · · · ···· ···· «· • · · · * · · · · · « « · ·· ··

Js ν; λ

ji \ J

- 'S. v " M Λ**··/''’ ’N / \ }' . j V- % 'V 0 0 ' PS;CS5fö.;8 PSI-352938

GS-9256 154 / 223

Alisporivir (Debio 025) i-'

TMC-647055 155 / 223 -155-

BMS-791325 ist vorzugsweise r\ Η V J* 8 ύ . f \ f, NV v 'n· ff I J t! f ö

Wie hierin verwendet kann BMS-791325 auch sein.

Siehe auch Veröffentlichungen unter http://wwwl.easl.eu/easl201 l/progranVPosters/Abstract680.htm; und http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625. Für GS-5885 siehe Veröffentlichungen unter http://www.natap.org/201 l/EASL/EASL_68.htm; http ://www 1 .easl.eu/ easl2011 /program/Posters/Abstract 1097.htm; und http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248.

Jeder HCV-Inhibitor oder DAA, der hierin beschrieben ist, 156 / 223 -156- ·· M · • · · · • · · · • · t · • · · · · ·· ·· • · • ··· • · · » · · · ·· ·· umfasst seine Behandlungen wird. geeigneten Salzformen, oder pharmazeutischen wenn er in therapeutischen Formulierungen verwendet

Die folgende Tabelle listet nicht einschränkende Beispiele der Behanldungsregimes der vorliegenden Technologie auf. In jedem Behandlungsregime werden die mindestens zwei DAA mit oder ohne Ritonavir täglich an einen HCV-Patienten, der unter einer solchen Behandlung steht, verabreicht. Jede Behandlung ist Interferon-frei und Ribavirin-frei. Jedes Behandlungsregime kann auch wahlweise die Verabreichung von einem oder mehreren anderen zusätzlichen DAAs an den Patienten umfassen. Die Dauer von jedem Behandlungsregime kann zum Beispiel und ohne Einschränkung für nicht mehr als 12 Wochen andauern, für nicht mehr als 11 Wochen, nicht mehr als 10 Wochen, nicht mehr als 9 Wochen, nicht mehr als 8 Wochen, alternativ für nicht mehr als 7 Wochen, alternativ für nicht mehr als 6 Wochen, alternativ für nicht mehr als 5 Wochen, alternativ für nicht mehr als 4 Wochen, und kann von der Reaktion des Patienten abhängen. In irgendeinem gegebenen Regime, das oben beschrieben ist, können die Arzneistoffe zum Beispiel und ohne Einschränkung in einer einzigen festen Dosierform co-formuliert sein, wenn jeder dieselbe Dosierungsfrequenz hat.

Zum Beispiel können zwei oder mehr Arzneistoffe, die in einem Regime verwendet werden, in amorphen Formen co-formuliert sein oder molekular in einer Matrix dispergiert sein, umfassend ein wasserlösliches Polymer und wahlweise einen Oberflächenaktiven Stoff. Als ein anderes Beispiel sind der therapeutische Wirkstoff 1 und Ritonavir (RTV) in einer amorphen Form formuliert oder Molekular dispergiert in einer Matrix umfassend ein wasserlösliches Polymer und wahlweise einen Oberflächenaktiven Stoff, und der therapeutische Wirkstoff 3 kann mit der amorphen Verbindung 1 und RTV in einer einzigen festen Dosierform kombiniert sein. Als noch ein anderes Beispiel sind Verbindung 1 und RTV in einer anderen Dosierform als der von therapeutischem Wirkstoff 3 formuliert. 157 / 223 -157- -157-

·· · • · · • # · • · · • · · § • · ♦♦····· • ·

Tabelle 1 ···« ·· • · • · · · • · • · · ·· ··

Nicht einschränkende Beispiel für Interferon-freie Behandlungsregimes mit zwei oder mehr DAAs (ohne Ribavirin und mit oder ohne Ritonavir)

Regime In der Behandlung verwendete Arzneistoffe Geeignete tägliche Ge s amtdo s ierungen 1 Therapeutischer Wirkstoff 1 * + 150 bis 250 mg (vorzugsweise 150, 200, 250 mg) Therapeutischer Wirkstoff 4 5 mg bis 300 mg (vorzugsweise 25 mg) 2 Therapeutischer Wirkstoff 1 * + 150 bis 250 mg (vorzugsweise 150, 200, 250 mg) Therapeutischer Wirkstoff 4 + 5 mg bis 300 mg (vorzugsweise 25 bis 200 mg) Therapeutischer Wirkstoff 2 300 bis 1800 mg (vorzugsweise. 400 mg oder 800 mg) 3 Therapeutischer Wirkstoff 1 * + 150-250 mg (vorzugsweise 150 mg oder 250 mg) Therapeutischer Wirkstoff 3 + 50 mg-1000 mg (vorzugsweise 400 mg) Therapeutischer Wirkstoff 4 5 mg-300 mg (vorzugsweise 25 mg-200 mg, stärker bevorzugt 25 mg) 4 Therapeutischer Wirkstoff 1 * + 150-250 mg (150 mg, 200 mg oder 250 mg) Therapeutischer Wirkstoff 2 300-1800 mg (vorzugsweise 200 mg, 800 mg) 5 Therapeutischer Wirkstoff 1 * + 50 mg bis 250 mg (vorzugsweise 50 mg oder 250 mg) Therapeutischer Wirkstoff 3 50 mg bis 1000 mg (vorzugsweise 400 mg bis 800 mg) 6 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 200, 400 mg) PSI-938 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 300 mg) 7 BMS-790052+ 10 mg bis 200 mg (vorzugsweise 60 mg) BMS-650032 300 mg bis 1500 mg (vorzugsweise 1200 mg) 8 GS-5885+ 3 mg bis 200 bis (vorzugsweise 30 mg bis 90 mg) 158 / 223 -158- ·· .··.·· ··········#· . ! .· · ··

Regime In der Behandlung verwendete Arzneistoffe Geeignete tägliche Gesamtdosierungen GS-9190+ 30 mg bis 90 mg (vorzugsweise 60 mg) GS-9451 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 200 mg) 9 GS-5885+ 3 mg bis 200 mg (vorzugsweise 30 bis 90 mg) GS-9451 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 200 mg) 10 BI-201335+ 100 mg bis 400 mg (vorzugsweise 120 mg oder 240 mg) BI-207127 300 mg bis 3600 mg (vorzugsweise 1200 mg bis 2100 mg) 11 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 400 mg) TMC-435 25 mg bis 200 mg (vorzugsweise 75 mg bis 150 mg) 12 Telaprevir+ 1000 mg bis 2500 mg (vorzugsweise 2250 mg) VX-222 200 mg bis 800 mg 13 Danoprevir*+ 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 200 mg oder 400 mg) R7128 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 200 mg, 400 mg, 1000 mg oder 2000 mg) 14 Danoprevir+ 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 800 mg oder 1000 mg, oder 1800 mg oder 2000 mg) R7128 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 200 mg, 400 mg, 1000 mg oder 2000 mg) 15 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 400 mg) Daclatasvir (BMS-790052) 10-200 mg (vorzugsweise 60 mg) 16 PSI-7977+ 100 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 1800 mg oder 2000 mg) Asunaprevir (BMS-650032) 300-1500 mg (vorzugsweise 1200 mg) 17 PSI-7977+ 100 mg bis 500 mg (vorzugsweise 400 mg) Daclatasvir (BMS-790052) 10-200 mg (vorzugsweise 60 mg) Asunaprevir (BMS-659932) 300-1500 mg (vorzugsweise 1200 mg) 159 / 223 ,··, ,,,t “'J ........ ·· • · · · · · • · · · · ·__·· ·· · · • · • ··· • · · • · -159- ·· ·· ·· ·· ·· * Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent kann zu irgendeiner dieser Behandlungen wie beschrieben hinzugefügt werden und kann zu irgendeiner von diesen Behandlungen in einer täglichen Gesamtdosierung wie in der vorliegenden Technologie beschrieben hinzugefügt werden; vorzugsweise ist Ritonavir co-formuliert mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder Danoprevir; die Dosis von Ritonavir ist vorzugsweise 100 mg. Pref. = bevorzugt.

Zusätzliche nicht einschränkende Beispiele von Interferonfreien Behandlungsregimes mit zwei oder mehreren DAAs, ohne Ribavirin und mit oder ohne Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, schließen die folgenden ein: (a) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg oder 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, und therapeutischer Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg oder 100 mg) ; (b) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 200 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, therapeutischem Wirkstoff 4 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 200 mg (bevorzugt 25 mg oder 100 mg) und therapeutischem Wirkstoff 2 bei einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg bis 800 mg (bevorzugt 400 mg oder 800 mg) ; (c) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg oder 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, therapeutischer Wirkstoff 3 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 600 mg (bevorzugt 400 mg) und therapeutischer Wirkstoff 4 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 300 mg (bevorzugt 25 mg bis 200 mg, noch bevorzugter 25 mg); (d) therapeutischer Wirkstoff 1 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 150 mg (bevorzugt 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) mit Ritonavir oder einem geeigneten Äquivalent, und therapeutischer Wirkstoff 2 bei einer täglichen Gesamtdosis von 200-800 mg; (e) GS-5885 bei einer täglichen Gesamtdosis von 3-200 mg (bevorzugt 30-90 mg). GS-9190 bei einer täglichen Gesamtdosis von 30-90 mg (bevorzugt 60 mg) und GS-9451 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100-500 mg (bevorzugt 200 160/223 -160- -160- ···· ·· • · • ··· • ' · • · · · ·· · · ·· ·· • · · • · · • · · ·· ·· mg) ; (f) GS-5885 bei einer täglichen Gesamtdosis von 3 mg bis 200 mg (bevorzugt 30 mg, 60 mg oder 90 mg) und GS-9451 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 500 mg (bevorzugt 200 mg) ; (g) BI-201335 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 400 mg (bevorzugt 120 mg, 240 mg) und BI-207127 bei einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg bis 3600 mg (bevorzugt 1200 oder 1500 mg, 1800 mg oder 2100 mg); (h) PSI-7977 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 500 mg (bevorzugt 100, 200 mg) und TMC-435 bei einer täglichen Gesamtdosis von 25 mg bis 200 mg (bevorzugt 75 mg, 100 mg oder 150 mg); (i) Telaprevir bei einer täglichen Gesamtdosis von 1000 mg bis 2500 mg (bevorzugt 1500 oder 2250 mg) , und VX-222 bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg bis 800 mg (bevorzugt 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg oder 800 mg); (j) INX-189 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 400 mg (bevorzugt 50 mg, 100 mg oder 200 mg), und Daclatasvir (BMS-790052) bei einer täglichen Gesamtdosis von 10 mg bis 200 mg (bevorzugt 60 mg); (k) INX-189 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 400 mg (bevorzugt 50 mg, 100 mg oder 200 mg), und Asunaprevir (BMS-650032) bei einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg bis 1500 mg (bevorzugt 1200 mg) ; und (1) INX-189 bei einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg bis 400 mg (bevorzugt 50 mg, 100 mg oder 200 mg) , Daclatasvir (BMS-790052) bei einer täglichen Gesamtdosis von 10 mg bis 200 mg (bevorzugt 60 mg) und Asunaprevir (BMS-650032) bei einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg bis 1500 mg (bevorzugt 1200 mg). In jedem dieser Beispiele kann Ritonavir oder ein geeignetes Äquivalent zu irgendeinem von diesen Behandlungen wie beschrieben hinzugefügt werden und kann zu irgendeinem von diesen Behandlungen mit einer täglichen Gesamtdosierung, wie in der vorliegenden Technologie beschrieben hinzugefügt werden; vorzugsweise ist Ritonavir co-formuliert mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 oder Danoprevir; die Dosis von Ritonavir ist vorzugsweise 100 mg.

Die Behandlungen der vorliegenden Technologie können wirksam sein in der Behandlung einer HCV-Infektion gegen HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5, 6, einschließlich Subgenotypen, wie zum Beispiel la, lb, 2a und 3a. 161/223 -161- -161-

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Im Allgemeinen und abhängig von den Zuständen des Patienten kann die gesamte tägliche Dosis der DAAs der vorliegenden Technologie (entweder als eine einzige oder geteilte Dosen)in Mengen von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 200 mg/kg verabreicht werden, oder von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg, oder von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg, oder von ungefähr 0,01 mg/kg, bis ungefähr 10 mg/kg (d. h. mg der Verbindung oder des Salzes pro kg Körpergewicht) und dies schließt irgendwelche Mengen oder Bereiche dazwischen ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Inkremente von 0,001 mg/kg, 0,005 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg und vielfache Faktoren davon (zum Beispiel 0,25x, 0,5x, lx, 2x, 3x, 5x, lOx, lOOx etc.). Geeignete Dosierungen der DAAs der vorliegenden Technologie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf von ungefähr 25 mg bis ungefähr 2000 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1500 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1600 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1000 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 800 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 500 mg, von ungefähr 25 mg bis ungefähr 250 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 2000 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1500 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1600 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 1000 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 800 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 500 mg, von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg und schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, zum Beispiel ungefähr 25 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 35 mg, ungefähr 40 mg, ungefähr 45 mg, ungefähr 50 mg, ungefähr 55 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 65 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 95 mg, ungefähr 100 mg, ungefähr 110 mg, ungefähr 120 mg, ungefähr 130 mg, ungefähr 140 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 160 mg, ungefähr 165 mg, ungefähr 170 mg, ungefähr 180 mg, ungefähr 190 mg, ungefähr 200 mg, ungefähr 210 mg, ungefähr 220 mg, ungefähr 230 mg, ungefähr 250 mg, und irgendwelche Inkremente dazwischen ein, einschließlich Inkremente von ungefähr 1 mg, ungefähr 2 mg, ungefähr 3 mg, ungefähr 4 mg, ungefähr 5 mg, ungefähr 6 mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 20 mg ungefähr 25 mg und Vielfache davon (zum Beispiel 0,25 x, 0,5x, lx, 2x, 3x, 5x, lOx, lOOx, 162/223 etc.)· Es wird jedoch verstanden werden, dass der spezifische Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Exkretionsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der Erkrankung, welche therapiert wird.

Der Cytochrom P-450 Inhibitor kann in jeder geeigneten Menge verabreicht sein, wie zum Beispiel in Dosen von ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 2 mg/kg oder von ungefähr 0,6 mg/kg bis ungefähr 1,5 mg/kg. Als nicht einschränkende Beispiele kann der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 25 mg bis ungefähr 300 mg verabreicht werden, oder von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, oder von ungefähr 100 mg bis ungefähr 200 mg. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosis von ungefähr 100 mg bis ungefähr 400 mg verabreicht, vorzugsweise ungefähr 100 mg. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 25 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 50 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 75 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 100 mg verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird der Cytochrom P-450 Inhibitor in einer gesamten täglichen Dosismenge von ungefähr 125 mg verabreicht.

Der eine oder die mehreren DAAs können zum Beispiel und ohne Einschränkung gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, und mit derselben oder unterschiedlichen Häufigkeiten. Zum Beispiel kann ein DAA unmittelbar vor oder nach der Verabreichung eines andere DAA verabreicht werden. Eine kurze Verzögerung oder eine Zeitlücke kann zwischen der Verabreichung -163- ··

• · • ··· • * · • · · · von einem DAA und einem anderen DAA existieren. ·· ·· Die Häufigkeit der Verabreichung kann auch unterschiedlich sein. Zum Beispiel kann ein erster DAA einmal am Tag verabreicht werden und ein zweiter DAA kann zweimal oder dreimal am Tag verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein erster DAA mit oder ohne Ritonavir einmal täglich verabreicht werden, und ein zweiter DAA kann zweimal täglich verabreicht werden.

Die DAAs der vorliegenden Technologie können in einer einzigen Dosierform co-formuliert sein. Nicht einschränkende Beispiele von geeigneten Dosierformen schließen flüssige oder feste Dosierformen ein. Zum Beispiel ist eine Dosierform der Verbindung 1 als eine feste Dosierform beschrieben in U.S. Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. 2011/0312973, angemeldet am 08. März 2011, und betitelt mit „feste Zusammensetzungen", deren gesamter Inhalt hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Bevorzugter ist die Dosierform einer feste Dosierform, in welcher mindestens einer der DAAs in einer amorphen Form vorliegt, oder höchst bevorzugt molekular dispergiert ist, in einer Matix, welche ein pharmazeutisch verträgliches wasserlösliches Polymer und einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff umfasst. Die anderen DAAs können auch in einer amorphen Form vorliegen oder molekular dispergiert sein in der Matrix, oder in unterschiedlichen Formen formuliert sein (in einer kristallinen Form).

Die DAAs der vorliegenden Technologie können in unterschiedlichen Dosierformen formuliert sein. Es wird verstanden werden, dass die gesamte tägliche Dosierung der Verbindungen und Zusammensetzungen, die Verabreicht werden sollen, von dem behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung entschieden werden wird.

In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg, einmal am Tag; und therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg oder 800 mg zweimal am Tag. Die Behandlung dauert für 12 Wochen an und am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus. 164 / 223 * · * · • ·

• · • ··· • · • · ·· ·· -164- ··

In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 50 mg, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg, einmal am Tag; therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg oder 800 mg zweimal am Tag. Die Behandlung dauert für 12 Wochen an, und am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 250 mg, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg, einmal am Tag; und therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID. Die Behandlung dauert für 12 Wochen an und am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg, einmal am Tag; und therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID. Die Behandlung dauet für 12 Wochen an und am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Peginterferon + Ribavirin (P/RBV) Non-Responders das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 150 mg und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg einmal am Tag; und therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID. Die Behandlung dauert für 12 Wochen an, und am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Peginterferon + Ribavirin (P/RBV) Non-Responders das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer Dosis von 50 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

In einer Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur 165 / 223 -165 -165 • · • · • · • ···

Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 150 mg, therapeutischen Wirkstoff 3 bei einer gesamten täglichen Dosis von 400 mg, und Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg einmal am Tag für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

In einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg oder 200 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 25 mg, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

In noch einer anderen Ausführungsform umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines naiven Subjekts das Verabreichen von therapeutischem Wirkstoff 1 bei einer gesamten täglichen Dosis von 100 mg oder 150 mg QD, therapeutischen Wirkstoff 2 bei einer Dosis von 400 mg BID, therapeutischen Wirkstoff 4 bei einer gesamten täglichen Dosis von 25 mg, Ritonavir bei einer Dosis von 100 mg QD für 12 Wochen. Am Ende der Behandlung hat das Subjekt keinen detektierbaren Virus.

Es sollte verstanden werden, dass die oben beschriebenen Ausführungsformen und die folgenden Beispiele zur Veranschaulichung, nicht zur Einschränkung gegeben werden. Verschiedene Änderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich werden.

Beispiel 1. Synergistische Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 in einem Genotyp lb HCV-Replikonassay

Beispiele 1-3 sind zur Veranschaulichung und schränken den Schutzumfang dieser Offenbarung in keiner Weise ein. Ohne auf irgendeine Theorie gestützt zu sein, können die unerwarteten synergistischen Effekte aus der Kombination von unterschiedlichen Klassen von HCV-Inhibitoren (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor (wie zum Beispiel 166/223 • · · · · · · « • · · · · · · ··♦ T r r* ·· · ·· ·· · — 166*-β#· · · · · · · ·♦ ·

Verbindung 1) und einem Polymeraseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 2) oder einer Kombination aus einem Proteaseinhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 1) und einem NS5A-Inhibitor (wie zum Beispiel Verbindung 4) ) zu der Wirksamkeit der kurz andauernden, Interferon- und Ribavirin-freien Therapien der vorliegenden Technologie beitragen.

Materialien: Eine Replikonzelllinie wurde abgeleitet aus der menschlichen Hepatomazelllinie Huh7. Sie wurde abgeleitet von HCV-Genotyp lb (Conl) und ist ein bicistronisches subgenomisches Replikon, im Wesentlichen ähnlich zu denjenigen, die beschrieben sind in Science 285(5424):110-3 (1999). Das erste Cistron des Konstrukts enthält einen Glühwürmchen-Luciferase-Reporter und einen Neomycin-Phosphotransferase auswählbaren Marker. Replikonzellen wurden erhalten in Dulbecco 's Modified Eagle Medium (DMEM) enthaltend 100 IU/ml Penizillin, 100 mg/ml Streptomycin (Invitrogen) , 200 mg/ml G418, ein

Aminoglycosid-Antibiotikum (Invitrogen) und 10% fetales Rinderserum (FBS) bei 37°C und 5% C02.

Replikonzellkultur: Replikonzellen bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Auskerbung einer 96-Auskerbungen Platte in 100 μΐ DMEM enthalten 5% FBS. Am folgenden Tag wurden Verbindungen 1 und 2 in Dimethylsulfoxid (DMSO) verdünnt, um einen 200X Stock in einer Serie von BMS-650032 zweifach Verdünnungen zu erzeugen. Die Verdünnungsserie wurde dann weiter lOOx in dem Medium enthaltend 5% FBS verdünnt.

Kombinationsstudien: Kombinationsstudien wurden durchgeführt, um die Interaktionseffekte von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2 in dem oben beschriebenen Replikonassay zu bewerten. Der Zweck diese Studien war zu bestimmen, ob es Dosen oder Konzentrationen von jeder Verbindung gibt, wo sich eine Synergie oder ein Antagonismus mit der anderen Verbindung zeigt. Drei Experimente mit drei Platten in jedem Experiment wurden durchgeführt an drei separaten Tagen. Sechs Konzentrationen von Verbindung 1 alleine und sechs Konzentrationen von Verbindung 2 alleine wurden in jeder Platte untersucht. Zusätzlich wurden 36 Kombinationen von Konzentrationen der zwei Verbindungen für jede Platte 167 / 223 -167·- untersucht. Die analysierte Variable war der Anteil der Hemmung des Luciferasesignals.

Die Verdünnungen von jeder Verbindung wurden mit den Verdünnungen der anderen Verbindung in Schachbrettmanier kombiniert. Die getesteten Konzentrationen wurden so gewählt, dass sichergestellt war, dass die IC50 für jede Verbindung alleine in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs liegt. Medium mit Inhibitor(en) wurde zu den Zellkulturplatten, welche bereits 100 μΐ von DMEM mit 5% FBS enthielten, hinzugefügt. Die Zellen wurden in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C und 5% C02 für drei Tage inkubiert. Die Inhibitoreffekte der Verbindungen auf die HCV-Replikation wurden bestimmt durch Messen der Aktivität eines Luciferase-Reportergens unter Verwendung eines Luciferase-Assaysystem-Kits (Promega) gemäß den Angaben des Herstellers. Passiver Lysepuffer (30 μΐ, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt, und die Platten wurden für 15 Minuten unter Schütteln inkubiert, um die Zellen zu lysieren. Luciferinlösung (100 μΐ, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt und die Luciferaseaktivität wurde gemessen unter Verwendung eines Victor Interferon Luminometers (Perkin-Elmer). Die EC50 zu bestimmen, wurden die Luciferase-Inhibitionsdaten analysiert unter Verwendung der GraphPad Prism 4 Software. Drei Experimente wurden mit drei Wiederholungen pro Experiment durchgeführt. Die prozentualen Inhibitionsergebnisse wurden analysiert hinsichtlich Synergie, Additivität und Antagonismus gemäß dem Pritchard and Shipman Model (Antiviral Research 14:181-206 (1990)).

Kombinationsanalyse: Prichard and Shipman schlugen eine direkte Herangehensweise vor, um dieses Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungsproblem zu lösen. Das Verfahren war in der Lage theoretische additive Effekte direkt aus den individuellen Dosis-Antwort-Kurven, die in dem Assay bestimmt wurden, zu berechnen. Die berechnete theoretische Additivität wurde dann verglichen mit der experimentellen Dosis-Antwort-Oberfläche, und danach subtrahiert, um irgendwelche Bereiche von aberrierender Wechselwirkung aufzudecken. Die folgende Gleichung wurde verwendet, um die theoretischen additiven Effekte zu berechnen: 168 / 223 • · -ι®-::

• ·

Z = X + Y(1 - X) = X + Y - XY, worin Z die Gesamtinhibition ist, die durch die Kombination der Arzneistoffe X und Y erzeugt wurde, wobei X und Y die Hemmung repräsentieren, die durch die Arzneistoffe X bzw. Y alleine erzeugt wurde.

Ein Unterschied zwischen dem tatsächlich beobachteten Anteil der Hemmung und dem vorhergesagten Wert wurde berechnet für jede Konzentrationskombination für jede Platte in jedem Experiment, um zu bestimmen, ob der beobachtete kombinierte Effekt größer war als der theoretische additive Effekt Z, der aus der Gleichung oben berechnet wurde. Für jede Konzentrationskombination wurden die Wiederholungen (quer über alle Platten und Experimente) verwendet, um eine mittlere Differenz zwischen beobachteten und vorhergesagtem Anteil der Hemmung, ihren Standardfehler und ihren zweiseitigen 95%igen Konfidenzintervall. einer

Die Synergie oder der Antagonismus

Konzentrationskombination wurde bestimmt, basierend auf den folgenden 2 Regeln: Erstens, der 95% CI der mittleren Differenz zwischen beobachtetem und vorhergesagtem Anteil der Hemmung wurde bei jeder Konzentrationskombination berechnet. Wenn die untere Grenze des 95% CI größer ist als null, dann wird die Arzneistoffkombination als einen synergistischen Effekt habend erachtet; wenn die obere Grenze der 95% CI weniger als null ist, dann würde die Arzneistoffkombination als einen antagonistischen Effekt habend erachtet; ansonsten besteht kein signifikanter Antagonismus oder Synergie bei dieser Konzentrationskombination.

Zweitens, muß der synergistische oder antagonistische Effekt seine relative mittlere Differenz haben, die absolulte mittlere Differenz geteilt durch ihre entsprechende beobachtete mittlere Hemmung, größer als 1%. In dem dies getan wurde, konnten kleine Differenzen von statistischer Signifikanz, die durch sehr kleine Varianz bewirkt wurde, ausgeschlossen werden.

Kombination von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2: Die inhibitorischen Effekte auf 169 / 223 • · • · · · t · ···· -163-/. ·..··..· · · :: :

Replikons, erzeugt durch jeden Arzneistoff alleine oder in Kombination mit dem anderen bei Konzentrationen von bis zu zehnfach oberhalb der EC50 wurden in dem Genotyp lb (Conl) Replikon untersucht unter Verwendung eines Schachbrett-Titrationsmusters (zweifache serielle Verdünnungen) in einem Standard drei Tage antiviralen Assay. Die getesteten Konzentrationen wurden gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50-Werte der Verbindungen in der Mitte des seriellen

Verdünnungsbereichs waren. Für Verbindung 1 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,031 nM bis 1,0 nM. Für Verbindung 2 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,125 nM bis 4,0 nM. Synergie, Additivität und Antagonismus wurden bewertet unter Verwendung des Pritchard and Shipman Modells.

Ergebnisse: Die Ergebnisse der Assayanalyse sind in Figuren 1 und 2 und Tabelle 2 veranschaulicht. In dem 3-D Oberflächen-Plot von Figur 1 sind Abweichungen von den erwarteten Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 2 rein additiv bei Konzentrationen assoziiert mit einer horizontalen Ebene bei 0%. Synergistische Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 2 erscheinen als ein Peak nach oben in der horizontalen Ebene mit einer Höhe entsprechend dem Prozentsatz der oben berechneten Additivität. Antagonistische Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 2 erscheinen als eine Einsackstelle oder Mulde nach unten in der horizontalen Ebene mit einem negativen Wert, der den Prozentsatz unterhalb der berechneten Additivität andeutet. Synergistische Interaktionen erscheinen dunkelgrau, additive Interaktionen erscheinen weiß und antagonistische Interaktionen erscheinen gesprenkelt.

Wie in dem 3D Oberflächen-Plot der Figur 1 und dem Konturdiagramm der Figur 2 veranschaulicht, existiert ein additiver oder synergistischer Effekt am meisten bei den Konzentrationen für Verbindung 1 und Verbindung 2. Insbesondere gibt es eine Konzentrationsregion, die eine Synergie zeigt, bei den meisten Konzentrationen von Verbindung 1 und bei den unteren bis Mittelbereich-Dosiskonzentrationen der Verbindung 2.

Tabelle 2 unten listet die Kombinationen der

Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 2 mit 170 / 223 — 17 0*· • · · · ·· statistisch signifikanten synergistischen oder antagonistischen Effekten auf, basierend auf der Prichard and Shipman Modellanalyse. Für jede Kombination von Kombinationen schließt Tabelle 2 die mittlere Differenz in dem beobachteten und vorhergesagten Bruch der Hemmung ein, die Standardabweichung oder den Fehler der mittleren Differenz und die oberen und unteren Grenzen des 95% Vertrauensintervall.

Gemäß Tabelle 2 haben alle Kombinationen der Verbindung 1 und Verbindung 2, die in der Tabelle aufgelistet sind, statistisch signifikante synergistische Effekte.

Die Ergebnisse, die in figuren 1 und 2 und Tabelle 2 gezeigt sind, demonstrieren, dass die Kombination aus therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 2 eine Additivität oder Synergie bei den meisten der Konzentrationskombinationen der zwei Wirkstoffe erzielt. Zusammengenommen schlagen diese in vitro Replikonergebnisse vor, dass der therapeutische Wirkstoff 2 einen signifikangen antiviralen Effekt in Patienten erzeugen sollte, wenn er in Kombination mit dem therapeutischen Wirkstoff 1 in Patienten, die mit HCV infiziert sind, verabreicht wird. 171/223 • « I · · · • · » · · · • · · · * · _1yi4j j # j j Tabelle 2

Verbindung 2, nM Verbindung 1, nM Mittlere Differenz im Bruch der Hemmung: beobachtet -vorhergesat Standardfehler der mittleren Differenz untere 95% Vertrauens-grenze obere 95% Vertrauensgrenze .125 .12500 0.06176 0.023352 0.007912 0.11561 .125 .25000 0.05321 0.022199 0.002024 0.10440 .125 .50000 0.01176 0.002680 0.005583 0.01794 .250 ,25000c 0.06626 0.020630 0.018692 0.11384 .250 .50000 0.01061 0.002677 0.004438 0.01679 .500 .06250 0.04373 0.014897 0.009375 0.07808 .500 .12500 0.10416 0.026757 0.042454 0.16586 .500 .25000 0.09327 0.019859 0.047471 0.13906 .500 .50000 0.01422 0.003333 0.006535 0.02191 1.00 .06250 0.06696 0.020488 0.019715 0.11421 1.00 .12500 0.14103 0.021289 0.091939 0.19013 1.00 .25000 0.11027 0.016762 0.071617 0.14892 1.00 .50000 0.01365 0.002312 0.008315 0.01898 2.00 .06250 0.05974 0.007690 0.042004 0.07747 2.00 .12500 0.10032 0.011820 0.073066 0.12758 2.00 .25000 0.07117 0.009428 0.049428 0.09291 4.00 .03125 0.03235 0.003950 0.023236 0.04145 4.00 .06250 0.05141 0.004313 0.041470 0.06136 4.00 .12500 0.06572 0.004692 0.054901 0.07654 4.00 .25000 0.03452 0.004775 0.023509 0.04553

Beispiel 2. Synergistische Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 im Genotyp lb HCV-Replikonassay

Materialien: Die Replikonzelllinie wurde abgeleitet von der menschlichen Hepatomzelllinie Huh7. Sie wurde abgeleitet von HCV-Genotyp lb (Conl) und ist ein bicistronisches subgenomisches Replikon, im Wesentlichen ähnlich zu denjenigen, die beschrieben sind in Science 285(5424):110-3 (1999). Das erste Cistron des auswählbaren

Konstrukts enthält einen Glühwürmchen-Luciferase-Reporter und einen Neomycin-Phosphotransferase auswählbaren Marker. 172 / 223 • · · · · -Π2-ί: • · * · · · · • · · · · · • · #· » · · «

Replikonzellen wurden gehalten in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) enthaltend 100 IU/ml Penizillin, 100 mg/ml Streptomycin (Invitrogen), 200 mg/ml G418 (Invitrogen) und 10% fetales Rinderserum (FBS) bei 37°C und 5% C02.

Replikonzellkultur: Replikonzellen wurden gesät bei einer Dichte von 5000 Zellen pro Auskerbung einer 96-Auskerbungen Platte in 100 μΐ DMEM enthaltend 5% FBS. Am folgenden Tag wurden die Verbindungen verdünnt in Dimethylsulfoxid (DMSO), um einen 200X Stock in einer Serie von 6 zweifach Verdünnungen zu erzeugen. Die Verdünnungsserien wurden dann weiter 100-fach in dem Medium enthaltend 5% FBS verdünnt.

Kombinations Studien: Kombinationsstudien wurden durchgeführt, um die Interaktionseffekte von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4 in dem oben beschriebenen Replikonassay zu bewerten. Der Zweck dieser Studien war, die Dosen oder Konzentrationen von jeder Verbindung zu bestimmen, wo Synergismus oder Antagonismus mit der anderen Verbindung gezeigt wird. Drei Experimente mit drei Platten in jedem Experiment wurden an drei separaten Tagen durchgeführt. Sechs Konzentrationen von Verbindung 1 alleine und sechs Konzentrationen von Verbindung 2 alleine wurden in jeder Platte untersucht. Zusätzlich wurden 36 Kombinationen von Konzentrationen der zwei Verbindungen für jede Platte untersucht. Die analysierte Variable war der Anteil der Hemmung des Luciferasesignals.

Die Verdünnungen von jeder Verbindung wurden mit den Verdünnungen der anderen Verbindung in einem Schachbrettmuster kombiniert. Die getesteten Konzentrationen wurden gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50 für jede Verbindung alleine in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs liegt. Medium mit Inhibitor(en) wurde zu den Zellkulturplatten hinzugefügt, die bereits 100 pl DMEM mit 5% FBS enthielten. Die Zellen wurden in einem Gewebekulturinkubator bei 37 °C und 5% C02 für drei Tage inkubiert. Die Inhibitoreffekte der Verbindungen auf die HCV-Replikation wurde bestimmt durch Messen der Aktivität eines Luciferase-Reportergens und unter Verwendung eines Luciferase-Assaysystem-Kits (Promega) gemäß den Angaben des Herstellers. 173 / 223 • · • · • · · · • ·» • · • · · • · • · • · -Π3β-ί:

Passiver Lysepuffer (30 ml, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt, und die Platten wurden für 15 Minuten unter Schütteln inkubiert, um die Zellen zu lysieren. Luciferinlösung (100 μΐ, Promega) wurde zu jeder Auskerbung hinzugefügt und die Luciferaseaktivität wurde gemessen unter Verwendung eines Victor Interferon Luminometers (Perkin-Elmer). Um die EC50 zu bestimmen, wurden die Luciferase-Hemmungsdaten analysiert unter Verwendung der GraphPad Prism 4 Software. Drei Experimente wurden durchgeführt mit drei Wiederholungen pro Experiment. Die prozentualen Inhibitionsergebnisse wurden analysiert hinsichtlich Synergie, Additivität und Antagonismus gemäß dem Pritchard und Shipman Modell (Antiviral Research 14:181-206 (1990)).

Kombinationsanalyse: Die Prichard and Shipman

Herangehensweise zur Berechnung der theoretischen additiven Effekte (beschrieben in Beispiel 1) wurde für dieses Beispiel verwendet.

Der Unterschied zwischen dem aktuellen beobachteten Anteil der Hemmung und dem vorbestimmten Wert wurde für jede Konzentrationskombination für jede Platte in jedem Experiment berechnet, um zum bestimmen, ob der beobachtete kombinierte Effekt größer war der theoretische additive Effekt Z, der aus der Prichard and Shipman Gleichung berechnet wurde. Für jede Konzentrationskombination wurden die Wiederholungen (quer über alle Platten und Experimente) verwendet, um eine mittlere Differenz zwischen dem beobachteten und vorhergesagten Anteil der Hemmung, ihre Standardabweichung und ihren zweiseitigen 95% Konfidenzintervall.

Synergie oder Antagonismus für eine

Konzentrationskombination wurde bestimmt basierend auf denselben Regeln, die in Beispiel 1 dargelegt sind.

Kombination von therapeutischem Wirkstoff 1 und therapeutischem Wirkstoff 4: Die inhibitorischen Effekte im Replikon, erzeugt durch jeden Arzneistoff alleine oder in Kombination mit dem anderen bei Konzentrationen von bis zu zehnfach über der EC50 wurden in dem Genotyp lb (Conl) Replikon untersucht unter Verwendung eines Schachbrett-Titrationsmusters 174 / 223

-174-S • · · · • · · · · • · · · « (zweifache serielle Verdünnungen) in dem Standard drei Tage antiviralen Assay. Die getesteten Konzentrationen wurden so gewählt, um sicherzustellen, dass die EC50-Werte der Verbindungen in der Mitte des seriellen Verdünnungsbereichs waren. Für Verbindung 4 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,000 nM bis 0,0063 nM und für Verbindung 1 lagen die Konzentrationen im Bereich von 0,023 nM bis 0,75 nM. Synergie, Additivität und Antagonismus wurden bewertet unter Verwendung des Pritchard and Shipman Modells.

Ergebnisse: Die Ergebnisse der Assayanalyse sind in Figuren 3 und 4 und Tabelle 3 veranschaulicht. In dem 3-D Oberflächendiagramm von Figur 3 sind die Abweichungen von den erwarteten Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 4 rein additiv bei Konzentrationen, assoziiert mit einer horizontalen Ebene bei 0%. Synergistische Interaktionen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 4 erscheinen als ein Peak nach oben in der horizontalen Ebene mit einer Höhe entsprechend dem Prozentsatz oberhalb der berechneten Additivität. Antagonistische Wechselwirkungen zwischen Verbindung 1 und Verbindung 4 erscheinen als eine Einsackstelle oder eine Einkerbung nach unten der horizontalen Ebene mit einem negativen Wert, was den Prozentsatz unterhalb der berechneten Additivität andeutet. Synergistische Interaktionen erscheinen dunkelgrau schattiert, additive Interaktionen erscheinen weiß und antagonistische Interaktionen erscheinen gesprenkelt.

Wie in dem 3-D Oberflächendiagramm der Figur 3 und dem Konturdiagramm der Figur 4 gezeigt, existiert ein additiver oder synergistischer Effekt maximal bei den Konzentrationen für Verbindung 1 und Verbindung 4. Insbesondere gibt es einen Konzentrationsbereich, der Synergie zeigt bei den niedrigeren Dosiskonzentrationen von Verbindung 4 und den Mittelbereichs-Dosiskonzentrationen von Verbindung 1.

Tabelle 3 unten listet Kombinationen von Konzentrationen von Verbindung 1 und Verbindung 4 auf mit statistisch signifikanten synergistischen oder antagonistischen Effekten basierend auf der Prichard and Shipman Modellanalyse. Für jede Kombination von Konzentrationen schließt Tabelle 3 die mittlere 175 / 223 — 17 55-

Differenz in dem beobachteten und vorhergesagten Abschnitt der Hemmung, die Standardabweichung oder den Fehler der mittleren Differenz, und die oberen und unteren Grenzen des 95% Konfidenzintervalls ein.

Gemäß Tabelle 3 haben die meisten der Kombinationen von Verbindung 1 und Verbindung 4, die in der Tabelle aufgelistet sind, statistisch signifikante synergistische Effekte. Eine kleine Menge von Antagonismus wurde bei den niedrigsten Konzentrationen von Verbindung 1 beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Figuren 3 und 4 und Tabelle 3 präsentiert sind, zeigen, dass die Kombination aus therapeutischem Wirkstoff 4 und therapeutischem Wirkstoff 1 eine Additivität erzielt höchstens bei den Konzentrationskombinationen der zwei Wirkstoffe und eine Synergie erzielt bei bestimmten Konzentrationkombinationen, insbesondere bei niedrigen Konzentrationen von therapeutischem Wirkstoff 4 und Mittelbereichs-Konzentrationen von therapeutischem Wirkstoff 1. Zusammengenommen legen diese in vitro Replikon-Ergebnisse nahe, dass der therapeutische Wirkstoff 4 einen signifikanten antiviralen Effekt in Patienten erzeugen sollte, wenn er in Kombination mit therapeutischem Wirkstoff 1 in Patienten, die mit HCV infiziert sind, verabreicht wird. 176 / 223 -15765-: • t · • · • ··· • ·

Tabelle 3

Verbindung 4, nM Verbindung 1, nM Mittlere Differenz im Bruch der Hemmung: beobachtet -vorhergesat Standardfehler der mittleren Differenz untere 95% Vertrauens-grenze obere 95% Vertrauens-grenze 0.000197 0.375000 0.09895 0.033975 0.02060 0.17729 0.000394 0.187500 0.16900 0.038934 0.07922 0.25878 0.000394 0.375000 0.11401 0.027710 0.05011 0.17791 0.000788 0.187500 0.15349 0.038860 0.06388 0.24310 0.000788 0.375000 0.09992 0.027266 0.03704 0.16279 0.001575 0.023438 -0.08326 0.027126 -0.14582 -0.02071 0.001575 0.046875 -0.11894 0.026099 -0.17913 -0.05876 0.001575 0.187500 0.07958 0.020080 0.03328 0.12588 0.003150 0.023438 -0.10156 0.018406 -0.14401 -0.05912 0.003150 0.046875 -0.08091 0.014615 -0.11462 -0.04721 Ähnliche Ergebnisse wurden auch für die Kombination von therapeutischem Wirkstoff 2 und therapeutischem Wirkstoff 4 gezeigt, wo eine Additivität bei den meisten Konzentrationskombinationen der zwei Wirkstoffe beobachtet wurde und eine Synergie bei niedrigen Konzentrationen von therapeutischem Wirkstoff 2 und therapeutischem Wirkstoff 4 beobachtet wurde.

Beispiel 3. Reduktion von HCV-infizierten Zellen mit Kombinationen von therapeutischen Wirkstoffen 1, 2 und 4

Um die Häufigkeit von resistenten Replikonkolonien ausgewählt durch den therapeutischen Wirkstoff 1, den therapeutischen Wirkstoff 2, den therapeutischen Wirkstoff 4 oder verschiedene Kombinationen dieser Wirkstoffe, wurde die stabile subgenomische Replikonzelllinie abgeleitet vom HCV-Genotyp la (H77; Genbank Zugriffsnummer AF011751) verwendet. Das Replikonkonstrukt war bicistronisch und die Zelllinie wurde erzeugt durch Einführen der Konstrukte in Zelllinie, die von der menschlichen Hepatomzelllinie Huh-7 abgeleitet sind. Das Replikon hat auch einen Glühwürmchen-Luciferase-Reporter und einen Neomycin-Phosphotransferase (Neo) auswählbaren Marker. Die 177 / 223 • · • · · · • · • · -1774: : .

• · · I • ·· · ♦ t» · # t · zwei kodierenden Regionen, abgetrennt durch die FMDV 2a

Protease, umfassen das erste Cistron des bicistronischen Replikonkonstrukts, wobei das zweite Cistron die HCV NS3-NS5B kodierende Region mit Zugabe von adaptiven Mutationen E1202G, K1691R, K2040R und S2204I enthält. Diese HCV-Replikonzelllinie wurde gehalten in Dulbecco's modified Eagles Medium (DMEM;

Invitrogen) enthaltend 10% (v/v) fetales Rinderserum, 100 IU/ml

Penizillin, 100 pg/ml Streptomycin, und 200 pg/ml G418 (alle von Invitrogen). la-H77 Replikonzellen (105-106) wurden in 150 mm Zellkulturplatten platziert und in der Anwesenheit von G418 (400 pg/ml) und Verbindung 1, Verbindung 2 und / oder Verbindung 4 platziert, bei Konzentrationen, die entweder 10-fach (10X) oder 100-fach (100X) oberhalb des EC50-Wertes für die HCV-Genotyp la

Replikonzelllinie gezüchtet. Die EC50-Werte für Verbindung 1,

Verbindung 2 und Verbindung 4, die für dieses Experiment verwendet wurden, waren 0,9, 7,7 bzw. 0,01 nM. Nach drei Wochen

Behandlung war die Mehrzahl von Replikonzellen befreit von Replikon RNA und deshalb nicht in der Lage in dem G418-enthaltenden Medium zu überleben, da die Replikon-RNA den Neomarker einschloss, der eine G418 Resistenz überträgt. Die Zellen, die resistente Replikonvarianten enthielten, überlebten und bildeten Kolonien, und diese Kolonien wurden gefärbt mit 1% Kristall violett in 10% Protokoll SafeFix II Reagenz (Fisher Scientific), und gezählt. Wie in Figur 5A gezeigt führte die Kombination aus Verbindung 4 plus entweder Verbindung 1 oder Verbindung 2 bei entweder 10-fach oder 100-fach oberhalb ihrem entsprechenden EC50-Wert zu signifikant weniger Kolonien als entweder Verbindung 1, Verbindung 2 oder Verbindung 4 alleine bei 10-fach oder 100-fach oberhalb ihrem entsprechenden EC50-Wert.

Figur 5B veranschaulicht den Prozentsatz von Kolonien, die zwei vs. drei DAA-Kombinationen überlebten. In Kolonie-Überlebensassays wurden la-H77 Replikonzellen in der Anwesenheit einer DAA-Kombination und G418 für ungefähr drei Wochen gezüchtet, nach welcher Zeit die Zellen, die resistente

Replikonvarianten enthielten, Kolonien gebildet hatten. Die Zellen wurden gefärbt mit Kristall violett und gezählt. 178 / 223 I • · -178- I • · -178- • · • · • · • ♦ β ··· • · „Dreifach Kombination" ist entweder eine Kombination aus Verbindungen 1, 2 und 4 bei Konzentrationen von 5-fach (5X) über ihren entsprechenden EC50-Werten oder eine Kombination aus Verbindungen 1, 2 und 4 bei Konzentrationen von 10-fach (10X) über ihren entsprechenden EC5o“Werten.

Figuren 5C und 5D zeigen den Effekt einer Kombination aus Verbindungen 1 und 4 in Langzeit HCV-RNA-Reduktionsassays in Genotyp 1 Replikonzelllinien. In Langzeit Replikon-RNA Reduktionsassays wurden 106 Replikonzellen in der Abwesenheit von G418 platziert. Die Inhibitoren bei Konzentrationen von entweder 10-fach (10X) oder 100-fach (100X) über ihren entsprechenden EC50-Werten wurden hinzugefügt und die Zellen wurden gezüchtet auf ungefähr 95% Zusammenfluß (4 Tage). Bei jedem Durchgang wurden 106 Zellen entfernt und gefroren und zusätzliche 106 Zellen wurden in einen anderen Kolben gegeben mit frischem Medium und Inhibitoren. Die RNA wurde extrahiert aus 106 Zellen und die HCV-RNA wurde in einem Real-Time RT-PCR-Assay gemessen. Figuren 5C und 5D zeigen, dass in sowohl la als auch lb Replikonzellen die Kombination aus Verbindungen 1 und 4, jeweils bei 10-fach über EC50, wirksamer ist beim Befreien von Zellen von Replikon als bei 100-fach über EC50 von jedem Inhibitor alleine.

Vorwiegend resistente Varianten gewählt von Verbindung 1, 2 oder 4 in Genotyp 1 Replikons wurden auch bestimmt. Für Verbindung 1 schließen die vorherrschenden Resistenzvarianten in la-H77 Replikons R155K, D168A und D168V mit Faltresistenz von 26, 48 bzw. 128 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in lb-Conl-Replikons schließen R155K, A156T und D168V mit Faltresistenz von 48, 9 bzw. 190 ein. Für Verbindung 2 schließen die vorherrschenden Resistenzvarianten in la-H77-Replikons C316Y, M414T, Y448C und S556G mit Faltresistenz von 1600, 36, 980 bzw. 15 ein; und die vorherrschenden Resistenzvarianten in lb-Conl-Replikons schließen C316Y, M414T und D559G mit Faltresistenz von 1400, 26 bzw. 100 ein. Für Verbindung 4 schließen die vorherrschenden Resistenzvarianten in la-H77-Replikons M28T, M28V, Q30R, Y93C und Y93H mit Faltresistenz von 9000, 60, 800, 1700 bzw. 41.000 ein; und die vorherrschenden 179 / 223 -179-: • · • ·

Resistenzvarianten in lb-Conl-Replikons schließen Y93H mit Faltresistenz von 55 ein. Diese Experimente zeigten auch, dass im Genotyp la eine Anzahl von Varianten gewählt durch Verbindungen 2 oder 4 höhere Spiegel von Resistenz übertrugen als diejenigen, die durch Verbindung 1 ausgewählt wurden, und dass im Genotyp lb eine Variante (C316Y) ausgewählt durch Verbindung 2 einen höheren Spiegel an Resistenz übertrug als diejenigen, die entweder durch Verbindung 1 oder Verbindung 4 ausgewählt wurden.

Die obigen Beispiele zeigen, dass die Kombination aus zwei unterschiedlichen Klassen von DAAs (z. B. eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor und einem HCV-Polymeraseinhibitor, oder eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor und HCV-NS5A-Inhibitor, oder eine Kombination aus einem HCV-Polymeraseinhibitor und einem HCV-NS5A-Inhibitor) zu einer verbesserten Resistenzbarriere in Patienten führen kann, relativ zu einem einzigen DAA alleine, während die Kombination aus drei unterschiedlichen Klassen von DAAs (zum Beispiel eine Kombination aus einem HCV-Proteaseinhibitor, einem HCV-Polymeraseinhibitor, und einem HCV-NS5A-Inhibitor) zu noch einer signifikanteren Resistenzbarriere führen kann. Es wird erwartet, dass eine Verbesserung in der Resistenzbarriere, erzielt durch die Co-Verabreichung von mehrfachen DAAs aus unterschiedlichen Klassen oder mit einem unterschiedlichen Wirkmechanismus, mit einer verbesserten Wirksamkeit in Patienten korreliert.

Beispiel 4. Verwendung einer 2-DAA-Kombination ohne Interferon und Ribavirin, um Behandlungs-naive Subjekte zu behandeln, die mit Genotyp 1, 2 oder 3 infiziert sind

Genotyp 1

Zehn zuvor unbehandelte Subjekte, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert sind, wurden mit einer 2-DAA-Kombination für 12 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon- und Ribavirin-frei und wurde so gestaltet, dass sie für 12 Wochen andauerte, die 2-DAA-Kombination schloss Verbindung 1/r (200/100 mg QD) und

Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Bei Woche 3 der Behandlung zeigten sieben der zehn Subjekte keine detektierbare HCV-RNA; und die 180/223 _1·ΟΛ·_· · · · · · ···· · · ··· • ·· * · · · · ♦ · « -UO u* # # · · ···· restlichen drei Subjekte hatten HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 4 zeigten acht Subjekte keine detektierbare HCV-RNA und die restlichen zwei zeigten (oder man glaubte, dass sie es haben) einen HCV-RNA-Level von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 5 hatten neuen Subjekte keine detektierbare HCV-RNA und das verbleibende Subjekt hatte einen HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Wochen 6 und 7 der Behandlung wurden alle zehn Subjekte getestet und man fand keine detektierbare HCV-RNA. Bei Wochen 9, 10, 11 und 12 der Behandlung zeigte ein Subjekt einen viralen Rückfall (breakthrough) und die restlichen neuen Subjekte zeigten keine detektierbare HCV-RNA.

Bei der Nachbehandlungswoche 2 fanden mindestens sieben Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. Bei Nachbehandlungswoche 4 fanden sieben Subjekte keine detektierbar HCV-RNA. Bei Nachbehandlungswoche 8 fanden sieben Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. Bei Nachbehandlungswoche 12 fanden sechs Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. Bei Behandlungswoche 24 fanden zumindest zwei Subjekte keine detektierbare HCV-RNA.

Genotyp 2

Zehn zuvor unbehandelte Subjekte, die mit HCV-Genotyp 2 infiziert waren, wurden mit demselben Regime von diesem Beispiel behandelt. Bei Woche 3 der Behandlung zeigten acht der zehn Subjekte keine detektierbare HCV-RNA, eines hatte einen viralen Rückschlag und eines hatte HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 5 der Behandlung zeigten neun der zehn Subjekte keine detektierbare HCV-RNA, und eines hatte breakthrough. Bei Wochen 10, 11 und 12 der Behandlung wurden mindestens sieben der zehn Subjekte getestet und man fand keine detektierbare HCV-RNA.

Bei Post-Behandlungswoche 2, fanden sechs Subjekte keine detektierbare HCV-RNA; und zwei mehr Subjekte hatten einen Durchbruch. Bei Nachbehandlungswoche 4 fanden fünf Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. Bei Nachbehandlungswoche 8 fanden sechs Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. Bei Nachbehandlungswoche 4 fanden zumindest fünf Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. 181/223 -181 • · -181 • · • · • ··· • ·

Genotyp 3

In ähnlicher Weise wurden zehn zuvor unbehandelte Subjekte, die mit HCV-Genotyp 3 infiziert waren, behandelt mit demselben Regime dieses Beispiels. Bei Wochen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12 der Behandlung zeigten zwei Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. Bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 wurden dieselben zwei Subjekte bestätigt, dass sie keine detektierbare HCV-RNA haben. Eine Anzahl von Subjekten schien einen Durchbruch zu haben, während der Behandlung.

Bei Nachbehandlungswoche 24 zeigten zumindest drei Subjekte keine detektierbare HCV-RNA.

Beispiel 5. Verwendung einer 3-DAA-Kombination ohne Interferon und Ribavirin, um Behandlungs-naive Subjekte, die mit Genotyp 1 infiziert sind, zu behandeln

Zwölf zuvor unbehandelte Subjekte mit einer HCV-Genotyp 1 Infektion wurden mit einer 3-DAA-Kombination für 12 Wochen behandelt. Die Behandlung war Interferon- und Ribavirin-frei. Die 3-DAA-Kombination schließt Verbindung 1/r (150/100 mg QD),

Verbindung 2 (400 mg BID) , und Verbindung 4 (25 mg QD) ein. Die

Gewichts-basierte Dosierung von Ribavirin lag im Bereich von 1000 bis 1200 mg geteilt in zweimal täglich.

Bei Woche 3 der Behandlung hatten sieben der zwölf Subjekte keine detektierbare HCV-RNA, und die fünf verbleibende Subjekte hatten HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Woche 4 der Behandlung hatten neun der zwölf Subjekte keine detektierbare HCV-RNA, und die drei verbleibenden Subjekte hatten HCV-RNA-Spiegel von weniger als 25 IU/ml. Bei Wochen 6 und 8 hatten alle zwölf Subjekte keine detektierbare HCV-RNA. Bei Wochen 10 und 12 zeigten elf der zwölf Subjekte keine detektierbare HCV-RNA, und ein Subjekt hatte eine detektierbare HCV-RNA.

Bei Nachbehandlungswochen 2 und 4 wurden mindestens zehn der zwölf Subjekte getestet und man fand keine detektierbare HCV-RNA. Bei Nachbehandlungswoche 8 wurden zumindest sieben der zwölf Subjekte getestet und man fand keine detektierbare HCV-RNA. Zwei Subjekte schienen einen Durchbruch zu haben während oder nach der Behandlung. Weiteres Testen zeigte, dass bei 182/223 • ·♦· • ·

Nachbehandlungswoche 12 zumindest 9 der anfänglich zwölf Subjekte keine detektierbare HCV-RNA fanden.

Eine größere klinische Studie unter Verwendung derselben Arzneistoffkombination zeigte ungefähr 91% (oder ungefähr 97% wenn nicht virologische Fehler entfernt wurden) SVR4-Rate und ungefähr 82% (oder ungefähr 90% wenn nicht virologische Fehler entfernt wurden) SVR12-Rate, nach 12 Wochen Behandlungsregime in Behandlungs-naiven Patienten. Unter diesen Patienten waren die SVR4- und SVR12-Raten (nicht virologische Fehler entfernt) in Genotyp la Patienten ungefähr 96% bzw. 86%. Alle diese SVR4- und SVR12-Raten basierten auf beobachteten Daten.

Beispiel 6. Erstellen eines klinischen Modells für Interferonfreie DAA-Kombinationstherapien

Dieses Beispiel beschreibt ein neues klinisches Modell für die Einschätzung von optimalen Dosen und dauern von Interferonfreien HCV-Therapien unter Verwendung von Kombination von unterschiedlichen DAAs. Dieses Modell sagte, annehmbar die Wirksamkeit von vielzähligen DAA-Kombinationen in Interferonfreien, kurz dauernden Therapien voraus.

Ein mechanistisches Modell wurde verwendet, um das Verhältnis zwischen DAA-Expositionen und antiviraler Wirksamkeit in HCV-infizierten Subjekten zu entwickeln. Dieses Modell wurde verwendet, um klinische Studien Simulationen von klinischen Ergebnissen nach der Verabreichung von verschiedenen DAA-Kombinationsregimes (zum Beispiel spezifische DAA-Kombinationen und unterschiedliche Dosen von DAAs) und Therapiedauern durchzuführen.

Zahlreiche DAAs wurden umfangreich dokumentiert, um Mutanten nach einer kurzen Dauer der Monotherapie (zum Beispiel weniger als 1 Woche) zu selektieren. Das virale dynamische Modell dieses Beispiels schloß einzelne und doppelte Mutanten ein. Spezifisch schloß das Modell zwei einzelne Mutanten und einen doppelten Mutanten für jedes der zwei DAA-Kombinationsregimes ein. Somit schloß ein 2-DAA-Kombinationsregime (zum Beispiel eine Kombination aus einem 183/223 -183-* -183-* • · • · • · • · • ···

Proteaseinhibitor und einem NS5A-Inhibitor) 2 einzelne Mutanten und einen doppelten Mutanten ein. Eine 3-DAA-Kombination (zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor, einem Polymeraseinhibitor und einem NS5A-Inhibitor, wie zum Beispiel eine Kombination aus einem Proteaseinhibitor, einem Nicht-Nukleosid-Polymeraseinhibitor (NNPI) und einem NS5A-lnhibitor) schloß 3 einzelne und zwei doppelte Mutanten ein.

Das Modell hat 3 Komponenten: Hepatocyten (uninfiziert oder Zielzelle), infizierte Zelle und virale Dynamiken. Die Differenzialgleichungen, die die Dynamiken der 3 Komponenten beschreiben, sind wie folgt: (1) Hepatocyten (uninfiziert oder Zielzelle) Dynamiken dT/dt = s - de*T- (l-ii)*ß*T*(VLWT + VLPoly + VLProt + VLNS5A + VLNS5AProt + VLPolyProt) (2) Infizierte Zelle Dynamiken (a) Infiziert mit Wild-Typ-Virus

d IWT/dt = (1-η)*β *T* VLWT - δ *IWT (b) Infiziert mit Polymerase Mutanten-Virus d IPoly/dt = (1-η)*β *T*VLPoly - S*IPoly (c) Infiziert mit Protease Mutanten-Virus d IProt/dt = (1-η)*β *T*VLProt - δ *IProt (d) Infiziert mit NS5A Mutanten-Virus

d INS5A/dt = (1-η)*β *T*VLNS5A - δ *INS5A (e) Infiziert mit Protease-NS5A doppeltem Mutanten-

Virus 184/223 _ι Λ4-» · · · · · · *»·· t < ··· • ·· ·· · · · ·· · · · · · · · ·*3 d INS5AProt/dt = (1-η)*β *T*VLNS5AProt - δ *INS5AProt (f) Infiziert mit Protease-Polymerase doppeltem Mutanten-Virus d IPolyProt/dt = (l-ri)*ß*T*VLPolyProt - δ *IPolyProt (3) Virale Dynamiken (a) Wild-Typ-Virus dVLWT/dt = (l-3*ß)*p*(l-Effl)*IWT + μ *(p*(l-E£f2)*Fitl*IPoly + p*(l-Efß)*Fit2*IProt + p*(l-

Eff4)*Fit3*INS5A)- c*VLWT (b) Polymerase Mutanten-Virus d VLPoly/dt = (1- μ -φ)* p*(l-Eff2)*Fitl*IPoly + μ * p*(l-Effl)*IWT + φ * p*(l-Eff5)*Fit4* IPoly-

Prot - c*VLPoly (c) Protease Mutanten-Virus d VLProt/dt = (1- μ - 2*φ)* p*(l-Efß)*Fit2*IProt + μ * p*(l-Efß)*IWT + φ *(p*(l-Eff5)*Fit4*IPolyProt + p*(l-Eff6)*Fit5*INS5AProt) - c*VLProt (d) NS5A Mutanten-Virus

d VLNS5A/dt = (1- μ - φ)*ρ*(1-ΕίΓ4)*Ρΐί3*ΙΝ85Α + μ *p*(l-Effl)*IWT + φ *p*(l-Eff6)*Fit5*INS5AProt - c*VLNS5A (e) NS5A und Protease doppelter Mutanten-Virus d VLNS5AProt/dt = (l-2* φ)*ρ*(1-ΕίΤ6)*Ρΐΐ5:Η1Ν85ΑΡΓθί + φ *(p*(l-Eff4)*Fit3*INS5A + p*(l-EfB)*Fit2*IProt) - c*VLNS5AProt (f) Poly und Protease Mutant doppelter Mutanten-Virus 185/223 _>Ö Cfc_* ♦ · · · · * · · * ·» ·*· • ·· ♦· ·· · ·· · 4° ~* · * · · · ··· d VLPolyProt/dt = (1-2* <|>)*p*(l-Efl5)*Fit4*IPoIyPr<)t + φ *(p*(l-Eff2)*Fitl*IPoly + p*(l-

EfB)*Fit2*IProt) - c*VLPolyProt

Die Parameter, die in den obigen Gleichungen verwendet wurden, sind in Tabelle 5 beschrieben.

Tabelle 5. Virale Dynamik Parameter

Parameter Be s ehre ibung s Produktion nullter Ordnung von Hepatocyten T Anzahl von Ziel- oder uninfizierten Hepatocyten de Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für den Tod von Hepatocyten Geschwindigkeitskonstante für die Infektion von Hepatocyten durch den Virus /Z\ Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung für den Tod von infizierten Hepatocyten partielle Reduktion der Geschwindigkeitskonstante für die Infektion von Hepatocyten durch den Virus Möglichkeit der Bildung von einzelnen Mutanten und Mutation zurück zum Wild-Typ t| Möglichkeit der Bildung von doppelten Mutanten und Mutation zurück zu einzelnem Mutant /// Produktionsgeschwindigkeit des Wild-Typ Virus c Clearance-Rate des Virus Effl, Eff2, Eff3, Eff4 Hemmung der Produktion von Wild-Typ-, Polymerase-, Protease-, bzw. NS5A-Mutant 186/223

Parameter Be s ehreibung Eff5, Eff6 Hemmung der Produktion von Polymerase-Protease- bzw. NS5A-Protease doppel Mutant Fit1, Fit2, Fit3 Fitness von Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Mutant relativ zum Wild-Typ-Virus Fit4, Fit5 Fitness von Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Protease Doppelmutant relativ zum Wild-Typ-Virus IWT, Ipoly, Iprot, INS5A Anzahl von Zellen, die mit Wild-Typ-, Polymerase-, Protease-, bzw. NS5A-Mutanten infiziert sind Ipoly-Prot, INS5A-Prot Anzahl von zellen, die mit Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Protease Doppelmutant infiziert sind VLWT, VLPoly, VLProt, VLNS5A Virale Last für Wild-Typ-Virus, Polymerase-, Protease- bzw. NS5A-Mutantenvirus VLPoly-Prot, VLNS5A-Prot Virale Last für Polymerase-, Protease-bzw. NS5A-Protease Doppelmutant

Wie in den Differenzialgleichungen für die viralen Dynamiken gezeigt, ist der Effekt von DAA als eine Hemmung der Produktion der viralen Last eingeschlossen. Zum Beispiel ist der Effekt von DAA(s) auch die Produktion des Wild-Typ-Virus gegen als (1-Effl)* worin Effl der Bruch der viralen Produktion ist, die gehemmt wird. In der Abwesenheit von Arzneistoff Effl=0 und in der Anwesenheit von Arzneistoff nimmt Effl einen Wert zwischen 0 und 1 an. Effl ist beschrieben unter Verwendung eines Emax-Modells :

Effl = Emax*Conc/(EC5o + Conc) worin Emax die maximale Hemmung darstellt, Conc ist die Plasma DAA-Konzentration und EC50 ist die Konzentration, die die Produktion der viralen Last um 50% hemmt. Da die fold-change in der EC50 für die Mutanten verglichen mit dem Wild-Typ-Virus auf 187/223

Werten basierte, die von in vitro Replikonstudien erhalten wurden, wurde die EC50 nur für den Wild-Typ-Virus geschätzt. Für DAA-Kombinationen wurde angenommen, dass der Effekt multiplikativ ist und wurde wie folgt eingeschlossen: (1-Effl) = (l-EffDAAi)i,!(l-EfrDAA2),!(l-EffDAA3)

Der Effekt von Ribavirin (RBV) kann auch zu der

Infektionsrate als ein Emax-Modell addiert werden. In der Anwesenheit von Ribavirin nimmt die Infektionsrate ab, um einen

Faktor (1-°¾ worin η — ConcRBv /( EC50-RBV + Coücrbv)

Das Modell schließt keinen Doppelmutanten zu den Polymerase + NS5A-Inhibitoren ein. In 3-DAA-Regimes ist ein Polymerase + NS5A-Doppelmutant oft vom Wild-Typ für den Proteaseinhibitor. Somit wurde nicht erwartet, dass dieser Doppelmutant signifikant die klinischen Ergebnisse für eine 3-DAA-Regimesimulation beeinflusst. Auf der anderen Seite kann das Modell leicht angepasst werden, um ein 2-DAA-Regime zu simulieren, das einen Polymeraseinhibitor und einen NS5A-Inhibitor enthält, indem der Polymeraseinhibitor (zum Beispiel PSI—7977) als ein Proteaseinhibitor in dem Modell behandelt wird.

Die niedrigste verfügbare Detektionsgrenze (LOD) von viralen Belastungsassays ist 10 IU/ml. Wenn man 3 Virionpartikel pro IU annimmt, bedeutet dies ungefähr 0,5 Millionen Viren im Körper bei LOD. Somit müssen Subjekte für einen signifikanten Zeitraum nach dem ihre virale Belastung unterhalb der LOD fällt behandelt werden, um eine Heilung zu erzielen. Diese Dauer hängt ab von der Potenz der Verbindungen und der individuellen Reaktion auf die Therapie.

Um die erforderliche Dauer für eine Heilung vorauszusagen, wurde ein „Schwellen"-Konzept verwendet. Für Simulationen wurde angenommen, dass ein HCV-infiziertes Subjekt SVR erreicht, wenn die virale Last weniger als 1 Virion in dem Gesamtplasma und dem : «88- : «88- • · • ♦·· ···· ·· ··· • · · ·· · · · · · · ·· ·· ·· · ♦· «φ extrazellulären Flüssigkeitsvolumen (ungefähr 15000 ml) erreicht, d. h. Messung einer viralen Belastung von <1 Kopie/15000 ml oder <0,33 IU/15000 ml. Dies übersetzt sich in ungefähr 5 log IU/ml. Cf. Snoeck E et al. , CLIN PHARMACOL THER. 87(6):706-13 (2010) worin, basierend auf Daten von Patienten, die mit peg-IFN und Ribavirin behandelt wurden, geschätzt wurde, dass Subjekte SVR erreichen, wenn die vorhergesagte Anzahl von infizierten Zellen unter 1 fiel. Während solche niedrigen viralen Belastungen nicht experimentell gemessen werden können, können sie unter Verwendung des viralen Dynamik-Modell simuliert werden.

Das Modell kann verwendet werden, um SVR für irgendeine Kombination von DAAs vorherzusagen, mit oder ohne Interferon, und mit oder ohne Ribavirin.

Als nicht einschränkende Beispiele wurden verschiedene Interferon-freie Behandlungsregimes unter Verwendung von unterschiedlichen Kombinationen aus Verbindung 1, Verbindung 2 und / oder Verbindung 4 mit oder ohne Ribavirin bewertet unter Verwendung des Modells dieses Beispiels. Die folgende Herangehensweise wurde verwendet, um Mutanten in das Modell einzuschließen:

a. ein einzelner Mutant pro DAA b. ein doppelter Mutant pro DAA-Kombination Für eine Kombination aus zwei DAAs, zum Beispiel eine Kombination aus Verbindung 1 und Verbindung 2, schloß dass Modell einen Mutanten resistent gegen Verbindung 1, einen Mutanten resistent gegen Verbindung 2, und einen doppelten Mutanten resistent gegen sowohl Verbindung 1 als auch Verbindung 2 ein. Verbindung 1 wird co-verabreicht oder co-formuliert mit Ritonavir (oder einem anderen Pharmakokinetikverbesserer) , um die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs zu verbessern.

Ein doppelter Mutant gegen Verbindung 2 und Verbindung 4 war nicht in dem Modell eingeschlossen. In den 3-DAA-Regimes ist ein Verbindung 2/Verbindung 4 Doppelmutant wahrscheinlich Wild-Typ für Verbindung 1 aufgrund der hohen Potenz und dem Resistenzprofil von Verbindung 1. somit wird nicht erwartet, dass der Verbindung 2/Verbindung 4 Doppelmutant die klinischen 189/223 • —t £Q— · · · ♦ • · ··· ···· ·· ··· • ·· ·· ·· · · · ·

Ergebnisse für Behandlungen, die Verbindung 1 enthalten, beeinflusst.

Einzelne Mutanten, die in das Modell eingeschlossen waren, basierten auf Mutanten, die für die einzelnen DAAs in den Phase lb und 2a Studien beobachtet wurden (zum Beispiel klinische Studien M10-351, M12-116, und Mll-602). Für Doppelmutanten mit

Resistenz gegen 2 DAA-Klassen wurde angenommen, dass die Empfindlichkeit (EC50) von Doppelmutanten zu Arzneistoff eine Kombination aus 2 Einzelmutanten ist. Somit waren für Verbindung 1 und Verbindung 2 die einzelnen Mutanten D168V bzw. M414T, und der Doppelmutant war D168V-M414T. In diesem Szenario würde der D168V-Mutant weniger empfindlich gegenüber Verbindung 1 sein, wäre aber so empfindlich gegenüber Verbindung 2 wie der Wild-Typ-Virus. In ähnlicher Weise würde der M414T-Mutant weniger empfindlich sein gegenüber Verbindung 2 aber wäre so empfindlich gegenüber Verbindung 1 wie der Wild-Typ-Virus. Der Doppelmutant D168V-M414T wäre weniger empfindlich gegenüber sowohl Verbindung 1 als auch Verbindung 2.

Die fold-Änderung in der EC50 für die Mutanten verglichen mit dem Wild-Typ-Virus basierte auf Werten, die aus in vitro Replikonstudien erhalten wurden. Da die Monotherapiedaten für Verbindung 4 eine Vielfalt von Mutanten mit unterschiedlichen EC50 anzeigten, wurde ein Wert von ΙΟΟΟχ-facher Änderung in der EC50 verwendet für Verbindung 4 für Entwicklung und Simulationen.

Die Basislinien-Prävalenz der Mutanten wurde geschätzt während dem Model Fitting, während die Mutationsrate auf Literaturwerten basierte. Sowohl die Basislinien-Prävalenz als auch die Mutationsrate bestimmten die Mutanten-Fitness.

Pharmakokinetische Daten und virale Belastungsdaten von 140 Behandlungs-naiven HCV-infizierten Subjekten wurden verwendet, um das Modell zu konstruieren. Für die Entwicklung basierte die Anzahl von Zielzellen an der Basislinie, die Anzahl von infizierten Zellen an der Basislinie, die Sterberate der Zielzellen und die Mutationsraten auf Literaturwerten. Siehe zum Beispiel Snoeck et al. supra; Rong et al. SCI TRANSL MED. 2(30):30ra32 (2000); Neal and Pravin, ACOP 2009 (http://2009.ao-acon.orcr/sites/all/assets/webform/Lauren-Neal_ACoP_2009 .pdf: 190 / 223 • ·_·ι α·η — · · · · • · ·ι · · · · · · • · · · ·· ··· • ·· ·· ·· · ·· · • · Μ ·· · ·· ··

Neumann et al. SCIENCE 282(5386):103-7 (1998); Shudo et al. ANTIVIR THER. 13(7):919-26 (2008); und Dahari et al. J THEOR BIOL. 247(2):371-81 (2007). Die Produktionsrate des Virus und die Infektionsrate des Virus wurden von anderen Parametern in dem Modell abgeleitet. Alle anderen Parameter wurden geschätzt. Das Erstellen eines Expositions-antivirale Reaktionsmodells wurde durchgeführt unter Verwendung von NONMEM 7.2.

Klinische Versuchssimulationen wurden durchgeführt unter Verwendung von Trial Simulator Version 2.2.1. Fünfzig Subjekte und 50 Wiederholungen wurden für jede Behandlung simuliert. Eine Subjekt-Ausfallrate von der Studie aufgrund von irgendeinem Grund wurde als 8% angenommen über 24 Wochen, basierend auf verfügbarer Literatur über Versuche in Subjekten mit HCV. Alle Simulationen wurden in der Annahme einer 100% Compliance durchgeführt. Covariate, die in die Simulationen eingeschlossen waren, waren Genotyp la/lb Status. Die simulierten klinischen Ergebnisse schlossen ein: (1) den Prozentsatz von Subjekten unter der Detektionsgrenze (LOD) von 10 IU/ml und (2) den Prozentsatz von Subjekten, die SVR erzielten.

Die klinischen Studien-Simulationen wurden durchgeführt, um die optimale Dosis und Dauer für SVR zu bestimmen. Über 80 Szenarios wurden simuliert, um den Prozentsatz von Subjekten vorherzusagen mit SVR nach Verabreichung von verschiedenen 2-und 3-DAA-Kombinationen (zum Beispiel 1 - Verbindung 2, oder

Verbindung 1 + Verbindung 4, oder Verbindung 1 + Verbindung 2 + Verbindung 4) , ohne RBV, in einem Bereich von Dosen für jeden DAA (zum Beispiel Verbindung 1/Ritonavir bei 250/100, 150/100 oder 100/100 mg QD, Verbindung 4 bei 5, 25 oder 100 mg QD, und

Verbindung 2 bei 400 oder 800 mg BID) und durch einen Bereich von Behandlungsdauern hindurch (zum Beispiel 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Wochen).

Die optimale Dosis und Dauer wurden vorhergesagt basierend auf dem Prozentsatz von Subjekten mit einer viralen Belastung von weniger als -51og IU/ml Schwelle für SVR. Ausgewählte und relevante Ergebnisse der Simulation für die 2- und 3-DAA-Kombinationen von Verbindungen 1, 2 und / oder 4 sind in Figuren 6A, 6B und 6C für zwei unterschiedliche Dosen von Verbindung 1 191/223 • _·Ί·η 1·_ · · · · • (1(-7 -1-· · · · · · · ···· · · ··· • · · ·· #· · ·· · gezeigt. Figur 6Α zeigt den vorhergesagten mittleren SVR-Prozentsatz („% SVR") und den 90% Konfidenzintervall (der vertikale Balken an der Oberseite von jeder SVR-

Prozentsatzsäule) für unterschiedliche Behandlungsdauern unter Verwendung einer Kombination aus Verbindung 1 und Verbindung 2; Figur 6B zeigt den vorhergesagten Mittelwert und 90%

Konfidenzintervall für unterschiedliche Behandlungsdauern unter Verwendung einer Kombination aus Verbindung 1 und Verbindung 4; und Figur 6C zeigt den vorhergesagten Mittelwert und 90% Konfidenzintervall für unterschiedliche Behandlungsdauern unter Verwendung einer Kombination aus Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 4. In jeder Simulation war RBV eingeschlossen, und Verbindung 1 wurde verwendet mit 100 mg Ritonavir und die Subjekte sind HCV-Genotyp 1, Behandlungs-naive Patienten. SVR24 ist niedriger als SVR12 in einigen Fällen aufgrund von Ausfall; längere Dauern sind nicht notwendigerweise vorhergesagt, um SVR zu verbessern, könnten aber zu mehr Ausfällen führen, was zu niedrigerer SVR führt.

Das Modell sagte voraus, dass mit 8-12 Wochen Dosierung mindestens 80 bis 90% Subjekte SVR erzielen können mit 2 und 3 DAA-Kombinationen. Das Modell sagte auch voraus, dass Dauern kürzer als 8 Wochen eine signifikante Anzahl von Subjekten heilen können. Es wurde vorausgesagt, dass ein 2-DAA-Regime über 40% der Subjekte heilt, und es wurde vorausgesagt, dass ein 3-DAA-Regime ungefähr 60% der Subjekte mit nur 6 Wochen Dosierung heilt. Es wurde nicht erwartet, dass die Dosierung für Dauern für über 12 Wochen den Prozentsatz an Subjekten mit SVR signifikant erhöht. Es wurde vorausgesagt, dass der Zusatz des dritten DAA die Behandlungsdauer um 2 bis 4 Wochen kürzt, da optimale Dauern für die 3-DAA-Kombination aus Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 4 als 8-10 Wochen vorhergesagt wurden.

Figuren 6A, 6B und 6C veranschaulichen die Voraussagen für DAA-Kombinationen ohne Ribavirin. Das Modell sagt auch ähnliche oder vergleichbare SVR-Prozentsätz für diese DAA-Kombinationen voraus, wenn sie mit Ribavirin verwendet werden. Zusätzlich kann auch der Effekt von Interferon (zum Beispiel pegyliertes 192 / 223 • · • ··· • · : -182* .· .· • · · · · · *··* ·**· ·..· · · · · ♦

Interferon) hinzugefügt werden durch einschließen von Interferon ähnlich einem DAA, aber ohne irgendwelche Resistenz-Mutanten.

Einer der Vorteile, den das Modell bietet, ist, dass es die Untersuchung von verschiedenen viralen Parametern und ihren Effekten auf die Dosis, die Dauer und SVR erlaubt. Zum Beispiel können, während es sehr schwer bzw. unmöglich ist den Effekt von Mutanten-Parametern experimentell zu bestimmen, sie untersucht werden unter Verwendung des Modells. Somit kann SVR in einer Patientenpopulation, die unterschiedliche Mutanten haben, mit dem Modell vorhergesagt werden.

Das Modell wurde verwendet, um ein Behandlungsregime zu simulieren, welches 150/100 mg Verbindung 1/Ritonavir QD + 400 mg Verbindung 3 QD + Gewichts-abhängige Mengen von RBV BID für 12 Wochen einschloss. Subjekte unter der Behandlung schlossen 11 Behandlungs-naive Subjekte zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Alle Subjekte schlossen 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1 und Ritonavir (Verbindung 1/r) dosiert in Kombination mit Verbindung 3 und Ribavirin (RBV) ab. Verbindung 1 (150 mg einmal täglich (QD) ) wurde mit 100 mg Ritonavir, 400 mg QD Verbindung 3, und Gewichts-abhängigen Mengen von RBV in Behandlungs-naiven Subjekten infiziert mit Genotyp (GT) 1 HCV dosiert. Der Prozentsatz von Subjekten mit HCV-RNA von geringer als LOD bei 2, 4, 8, 10 und 12 Wochen wurde in Figur 7 zusammengefasst. Der mittlere vorhergesagte versus dem beobachteten Prozentsatz von Subjekten mit unterhalb LOD („% LOD") bei entsprechenden Wochen ist in Figur 7 gezeigt. 95% Konfidenzintervalle für die vorhergesagten Daten (der vertikale Balken an der Spitze von jeder entsprechenden vorhergesagten LOD-Prozentsatzsäule) waren auch angegeben. Wie in Figur 7 gezeigt sagte das Modell das klinische Ergebnis von %LOD einigermaßen voraus.

Das Modell wurde auch verwendet, um eine anderes Behandlungsregime zu simulieren. Das Regime schloss drei Gruppen von Patienten ein. In Gruppe 1 wurden zuvor unbehandelte Subjekte mit einer HCV-Infektion mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon. Die Subjekte schlossen 19 Behandlungs-naive Subjekte zwischen dem 193 / 223 • · ; -183* .· .· . ... ···· ·· ··· * ·· ·· ·· · . · . ·· ·· ·· · ·· ..

Alter von 18 und 65 ein. Ein Subjekt unterbrach die Studie bei Woche 3. Alle restlichen Subjekte beeindeten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1/r, dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV. Verbindung 1 (250 mg QD) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in Behandlungs-naiven Subjekten, die mit GTl-HCV infiziert waren, dosiert.

In Gruppe 2 wurden zuvor unbehandelte Subjekte mit einer HCV-Infektion mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor, und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon. Die Subjekt schlossen 14

Behandlungs-naive Subjekte zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Ein Subjekt unterbrach die Studie bei Woche 1. Deshalb waren insgesamt 13 Subjekte in der Studie. Alle 13 Subjekte beendeten 12 Wochen Therapie mit Verbindung 1/r, dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV. Verbindung 1 (150 mg QD) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 4 00 mg BID Verbindung 2, und RBV in

Behandlungs-naiven Subjekten, die mit GTl-HCV infiziert waren, dosiert.

In Gruppe 3 wurden Peginterferon + Ribavirin (P/RBV)-Non-Responder mit einem Proteaseinhibitor (in Kombination mit Ritonavir), einem Polymeraseinhibitor, und Ribavirin behandelt. Die Behandlung war ohne Interferon. Die Subjekte schlossen 17 P/RBV Non-REsponder zwischen dem Alter von 18 und 65 ein. Die Subjekte wurden behandelt mit Verbindung 1/r, dosiert in Kombination mit Verbindung 2 und RBV für 12 Wochen. Verbindung 1 (150 mg QD) wurde mit 100 mg QD Ritonavir, 400 mg BID Verbindung 2, und RBV in P/RBV Non-Respondern, infiziert mit GTl-HCV, dosiert. Während der Behandlung hatten vier Patienten Durchbrüche und unterbrachen die Studie vor Woche 7.

Der mittlere vorhergesagte versus dem beobachteten Prozentsatz SVR ("% SVR") nach 12 Wochen Behandlung ist in Figur 8 gezeigt. 95% Konfidenzintervalle für die vorhergesagten Daten (der vertikale Balken an der Spitze von jeder entsprechenden vorhergesagten SVR Prozentsatzsäule) waren auch angegeben. Wie in Figur 8 gezeigt, stimmten die vorhergesagten SVR-Prozentsätz gut mit den beobachteten SVR-Prozentsätzen überein. Simulationen sagen auch voraus, dass das selben Behandlungsregime, aber ohne 194 / 223 :m®4-

Ribavirin, ähnliche oder vergleichbare LOD-Prozentsätze für verschiedene Behandlungsdauern hat.

Das virale dynamische Expositions-Reaktionsmodell dieses Beispiels lieferte ein quantitatives Verfahren, um SVR vernünftig vorherzusagen für verschiedene Kombinationen von antiviralen Verbindungen. Basierend auf der Expositionsantivirale Reaktions-Modellgebung und den klinischen Versuchssimulationen zeigte es, dass (1) die Zugabe eines 3. DAA zu einer 2-DAA-Kombination die optimale Dauer der Behandlung und / oder den Anstieg von SVR reduzieren kann; (2) 8-12 Wochen

Dosierung die optimale Therapiedauer für 2 und 3 DAA-Kombinationen von Verbindung 1/r, Verbindung 2 und Verbindung 4 ist; und (3) Dauern kürzer als 8 Wochen von Interferon-freier Behandlung vorhergesagt wurden, dass sie einen signifikanten Prozentsatz der Subjekte heilen.

Beispiel 7. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die BMS-7090052 und BMS-659932 enthielten

Das oben beschriebene Modell wurde auch verwendet, um den SVR-Prozentsatz von Interferon-freien Behandlungsregimes vorherzusagen, enthaltend BMS-790052 und BMS-650032 ohne Ribavirin, basierend auf existierenden veröffentlichten klinischen Daten einschließlich zwei Phase 1- und eine Phase 2-Studie von BMS-7 90052 und eine Phase 1- und eine Phase 2a-Studie von BMS-650032. Figur 9 zeigt den vorhergesagten mittleren SVR-Prozentsatz und 90% SVR Konfidenzintervall für verschiedene Behandlungsdauern eines 2-DAA-Regimes, enthaltend BMS-790052 (60 mg QD) und BMS-650032 (600 BID) in Genotyp 1 naiven Subjekten.

Es wurde vorausgesagt, dass die Kombination aus BMS-790052 (60 mg QD) plus BMS-650032 (600 mg BID) in Genotyp 1 Subjekten eine verbesserte SVR erreichen würde für Dauern von 12 Wochen oder mehr mit vorausgesagten SVR-Raten von ungefähr 70% für 10 Wochen Dosierung. Es wird erwartet, dass ähnliche Regimes, die aber Ribavirin enthalten, oder Regimes mit ähnlichen Dosierungen von BMS-790052 und BMS-650032 mit oder ohne Ribavirin ähnliche SVR-Raten erzielen. 195 / 223 «93- .· .

Beispiel 8. Klinische Modellgebung für Interferon-freie Therapien, die PSI-7977 enthalten

In ähnlicher Weise wurde ein Modell erstellt für ein 3-DAA-Regime ohne Interferon und Ribavirin für Genotyp 1 Patienten basierend auf existierenden klinischen Daten. Das 3-DAA-Regime enthält 200/100 mg QD Verbindung 1/r, 50 mg QD Verbindung 4, und 400 mg QD PSI-7977. Figur 10 zeigt die vorhergesagten mittleren SVR-Raten für unterschiedliche Behandlungsdauern dieser 3-DAA-Kombination. Es wurde vorausgesagt, dass diese 3-DAA-Kombination über 60% SVR in 6 Wochen und über 80% SVR bei einer Dauer von 8 Wochen, 10 Wochen, 12 Wochen oder einer längeren Behandlung haben. Es wird erwartet, dass ähnliche Regimes, die aber Ribavirin enthalten, oder Regimes mit ähnlichen Dosierungen von Verbindung 1/r, Verbindung 4 und PSI-7 977 mit oder ohne Ribavirin ähnliche SVR-Raten erzielen.

Das Modell kann auch verwendet werden, um SVR vorherzusagen, für Regimes, die einen einzigen DAA oder einen einzigen DAA mit Ribavirin enthalten. Zum Beispiel wurden die Modellvoraussagen für PSI-7977 + Ribavirin für verschiedene

Dauern für die Behandlung von HCV-Genotyp 1 Behandlungs-naiven Patienten erhalten. Figur 11 zeigt den vorhergesagten mittleren Wert und 90% Konfidenzintervall des SVR-Prozentsatzes für verschiedene Behandlungsdauern eines Regimes, das PSI-7977 (als den einzigen DAA; 400 mg QD) und Ribavirin (600 mg BID) enthält. Der 90% Konfidenzintervall für den vorausgesagten SVR (der vertikale Balken an der Spitze von jeder entsprechenden vorhergesagten SVR-Prozentsatzsäule) ist auch in Figur 11 angegeben. Die Voraussage basierte auf den bereits veröffentlichten klinischen Daten für PSI-7977. Die SVR-Rate für PSI-7977 + Ribavirin wurde mit um 75-90% vorausgesagt nach 12 Wochen Dosierung und für ungefähr 55-75% nach 8 Wochen Dosierung, in Genotyp 1 Patienten. Ähnliche SVR-Prozentsätze für Genotyp 1 Behandlungs-naive Patienten werden erwartet für ähnliche Regimes, die ähnliche PSI-7977 QD Dosierung (zum Beispiel 200-600 QD) enthielten, aber ohne Ribavirin.

Daten von zwei Phase 1- und einer Phase 2-Studie von Daclatasvir (BMS-790052) und einer Phase 1- und einer Phase 2- 196 / 223 • · • ··· • · : ·5 ί 9^- . • ♦ • · · · • · · · ·

Studie von PSI-7977 wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit Daclatasvir (BMS-790052) und PSI-7977 in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 12 gezeigt. Das Modell sagte voraus, dass nach 10-12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus Daclatasvir und PSI-7977 ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann.

In ähnlicher Weise wurden die Daten von einer Phase la-Studie von TMC-435 und einer Phase 1- und einer Phase 2-Studie von PSI-7977 verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und der viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit dem TMC-435 und PSI-7977 in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 13 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 10-12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus TMC-435 und PSI-7977 ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Patienten SVR erzielen können.

Beispiel 9. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die Danoprevir und Mercitabin enthalten

Zusätzlich wurden Daten von einer Phase 1- und einer Phase 2-Studie von Danoprevir und Mercitabin verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Ritonavir wurde co-verabreicht mit Danoprevir, um die Pharmakokinetiken von Danoprevir zu verbessern. Die Voraussagen für eine 2-DAA-Kombination mit Danoprevir und Mercitabin in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 14 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 16 Wochen Dosierung mit der Kombination aus Danoprevir und Mercitabin ohne Ribavirin mindestens 90% der HCV-Patienten SVR erreichen können.

Beispiel 10. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinationstherapien, die Tegobuvir (GS-9190), GS-9451 und GS- 5885 enthalten

Daten aus Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 und GS-5885 wurden verwendet zur

Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell- 197 / 223 • · • ··· • · : -s»7j- . • · • · · · • · · · ·

Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9190 (Tegobuvir), GS-9451 und GS-5885 und ohne Ribavirin in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 15 gezeigt. Das Modell sagt voraus, dass nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus GS-9190 (Tegobuvir) + GS-9451 + GS-5885 + RBV und ohne Ribavirin ungefähr 70% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann, und nach 24 Wochen Behandlung über 80% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann.

Beispiel 11. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA-Kombinantionstherapien, die PSI-7977 (GS-7977) enthalten

Daten aus Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der

Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parametern. Die

Voraussagen für die Kombination mit GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) und ohne Ribavirin in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 16 gezeigt.

Daten von Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der

Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parametern. Die

Voraussagen für die Kombination mit GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) und ohne Ribavirin in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 16 gezeigt.

Daten von Phase 1- und Phase 2-Studien von GS-9451, GS-5885, und GS-7977 (PSI-7977) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit GS-9451, GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977) und ohne Ribavirin in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 16 gezeigt.

Das Modell sagt voraus, dass nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus GS-9451 und GS-7977 (PSI-7977) oder der

Kombination von GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977), oder der

Kombination von GS-9451, GS-5885 und GS-7977 (PSI-7977), und in der Abwesenheit von Ribavirin mindestens 90% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann.

Beispiel 12. Klinische Modellgebung für Interferon-freie DAA- 198 / 223 ·> _»ι·ά j>_ · · · · • · · · ·· ··· • ·· II I I I ι · · • · «I «* · ·· »·

Kombinationstherapien, die TMC-435 und Daclatasvir (BMS-790052) enthalten

Daten von einer Phase la-Studie von TMC-435 und von zwei Phase 1- und einer Phase 2-Studie von Daclatasvir (BMS-790052) wurden verwendet zur Abschätzung der Pharmakokinetik und viralen Dynamik-Modell-Parameter. Die Voraussagen für die Kombination mit TMC-435 und Daclatasvir in Genotyp 1 naiven Patienten sind in Figur 17 gezeigt.

Das Modell sagt voraus, das nach 12 Wochen Dosierung mit der Kombination aus TMC-435 und Daclatasvir (BMS-790052), ungefähr 80% der Genotyp 1 naiven Patienten SVR erzielen kann.

Die vorhergehende Beschreibung der vorliegenden Erfindung liefert eine Veranschaulichung und Beschreibung, soll aber nicht erschöpfend sein oder die Erfindung auf genaues offenbartes einschränken. Modifikationen und Variationen sind möglich angesichts der oben genannten Lehren oder können aus der Praxis der Erfindung erworben werden. Somit wird angemerkt, dass der Schutzumfang der Erfindung durch die Ansprüche und ihre Äquivalente definiert wird. 199 / 223

Claims (10)

199 • · • · • ♦ ·· ♦··· ···· ···· ·· • · ♦

Patentansprüche 1. Eine Kombination aus mindestens 2 direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV, worin die mindestens zwei DAAs PSI-7977 und einen HCV NS5A-Inhibitor umfassen, und die Behandlung weder die Verabreichung von Interferon noch von Ribavirin einschließt, und worin die Behandlung für 8, 9, 10, 11 oder 12 Wochen andauert, und die Behandlung für einen Patienten ist, der mit HCV-Genotyp 1 infiziert ist.

2. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin der Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist.

3. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin der Patient mit HCV Genotyp la infiziert ist.

4. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die zwei DAAs einmal täglich verabreicht werden.

5. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die zwei DAAs in einer einzigen Zusammensetzung co-formuliert sind und einmal täglich co-verabreicht werden.

6. Die Kombination gemäß Anspruch 2, worin PSI-7977 400 mg QD verabreicht wird.

7. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die Behandlung für

8 Wochen andauert. 200 / 223 -200- 8. Die Kombination gemäß Anspruch 7, Behandlungs-naiver Patient ist. ♦ · • · ···· ···· ♦··· «· • ♦ ♦ ♦ • · · ··· • · · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· worin der Patient ein

9. Die Kombination gemäß Anspruch 1, worin die Behandlung für 12 Wochen andauert.

10. Die Kombination gemäß Anspruch 9, worin der Patient ein Behandlungs-naiver Patient ist. 201 / 223