CS247193B2 - Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo[3,3,0]-oktan-3-karboxylové kyseliny a jejích esterů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo-[3,3,oj - oktan-3-karboxylové kyseliny, jakož i esterů této kyseliny obecného vzorce III, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku v poloze 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a skupina WO2C- na atomu uhlíku v poloze 3 je orientována vůči bicyklickému kruhovému systému v endo-poloze, a v němž W znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce Xla nebo Xlb převedou katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů nebo redukcí komplexy boranu a aminů nebo komplexními borohydridy v nižších alkoholech na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, načež se tyto sloučeniny popřípadě převedou na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a získané sloučeniny obecného vzorce III se pak popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo bázemi. Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se používají jako výchozí látky pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin.

Description

(54) Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo[3,3,0]-oktan-3-karboxylové kyseliny a jejích esterů

Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo-[3,3,oj oktan-3-karboxylové kyseliny, jakož i esterů této kyseliny obecného vzorce III, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku v poloze 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a skupina WO2C- na atomu uhlíku v poloze 3 je orientována vůči bicyklickému kruhovému systému v endo-poloze, a v němž W znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce Xla nebo Xlb převedou katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů nebo redukcí komplexy boranu a aminů nebo komplexními borohydridy v nižších alkoholech na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, načež se tyto sloučeniny popřípadě převedou na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a získané sloučeniny obecného vzorce III se pak popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo bázemi.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se používají jako výchozí látky pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin.

Předložený vynález se týká způsobu výroby cis,endo-2-azabicykloj_3, 3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny jakož i esterů této kyseliny dále uvedeného obecného vzorce III. Tyto sloučeniny obecného vzorce III slouží jako meziprodukty při výrobě nových derivátů cis,endo-2-azabicyklo[3,3, 0Joktan-3-karboxylové kyseliny, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo[3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny jakož i esterů této kyseliny obecného vzorce III

HN

WOOC

H (III) v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku v poloze 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a skupina WO^C- na atomu uhlíku v poloze 3 je orientována vůči bicyklickému kruhovému systému v endo-poloze a v němž

W znamená atom vodíku, alyklovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, a solí těchto sloučenin, který spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce Xla nebo Xlb

(Xla) (Xlb) převedou katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů nebo redukcí komplexy boranu a aminů nebo komplexními borhydridy v nižších alkoholech na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, načež se tyto sloučeniny popřípadě převedou na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a získané sloučeniny obecného vzorce III se pak popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo s bázemi.

Postupem podle vynálezu se výhodně vyrábějí sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, terč.butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

Sloučeniny vzorce Xla a Xlb, které se používají jako výchozí látky pro postup podle tohoto vynálezu je možno získat z enaminů cyklopentanonu obecného vzorce VI

X¹ !--C (VI)

L J v němž „1 znamená dialkyaminoskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VII „[CH„

1^ch2]

2J o

24719 kde m a o znamenají celé číslo od 1 do 3, a (m + o) >> 3 a

A znamená skupinu NH, 0 nebo S, a esterů N-acylované //-halogen-ť/-aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce VIII

(VIII) v němž v

X znamená nukleofugní skupinu, výhodné chlor nebo brom,

Y^ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až atomy uhlíku nebo jiné v chemii peptidů obvyklé, za kyselých podmínek odštěpí telné chránící skupiny a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu sq s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo za použití esterů akrylové kyseliny obecného vzorce IX ,COOR² (IX) .z Z z

Y a R mají shora uvedne významy, tím, že se tyto sloučeniny nechají reagovat za vzniku sloučenin obecného vzorce X

z.^rs2 (X) %· '•NH-Y

1 , ,

R a Y mají shora uvedene významy, a tyto sloučeniny se působením silných kyselin na štěpení acylamidové skupiny a esteru cyklizují na sloučeniny vzorce Xla nebo Xlb

COOK (Xla) (Xlb)

COOH

Deriváty bicyklické aminokyseliny obecného vzorce III mají cis,endo-konfiguraci, tj. skupinu -CO₂-W má stejný směr jako cyklopentanový kruh. Tuto skutečnost vyjadřují obecné vzorce lila nebo Illb

HN

A

WO₂C (lila)

H wo₂c

Η

(Illb) v němž má shora uvedený význam.

Výhodnými enaminy jsou například pyrrolidinocyklopenten a morfolinocyklopenten. Cyklizace alkylačních produktů vzorce X se provádí výhodně působením vodné chlorovodíkové kyseliny. Sloučeniny vzorce III (s W = H) se mohou esterifikovat metodami obvyklými u aminokyselin (srov. například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. VIII (1952)), například směsí thionyIchloridu a benzylalkoholu nebo isobutylenu a kyseliny sírové. Odpovídající zpracování vede ke sloučeninám vzorce III ve formě volné báze nebo ve formě soli.

Následující příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují, aniž by vynález nějakým způsobem omezovaly.

Příklad 1

Hydrochlorid benzylesteru cis,endo-2-azabicyklo^3,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny (1) Metylester 2-acetylamino-3-(2-oxocyklopentyl)-propionové kyseliny

269 g metylesteru 3-chlor-2-acetylaminopropionové kyseliny a 257 g cyklopentenopyrrolidinu se udržuje v 1,5 litru dimetylformamidu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme malým množstvím vody, upraví se koncentrovanou chlrovodíkovou kyselinou na pH 2 a dvakrát se extrahuje vždy 4 litry etylacetátu. Zahuštěním organické fáze se získá světle žlutý olej. Výtěžek 290 g.

NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4-4,8 (m, 1H). Analýza:

vypočteno 58,1 % C, 7,54 % H, 6,16 % N;

nalezeno 58,5 % C, 7,2 % H, 6,5 % N.

(2) Hydrochlorid cis , endo-2-azabicyklo[.3,3 , θ] oktan-3-karboxylové kyseliny

270 g acetylaminoderivátu, který byl vyroben podle odstavce (1) se vaří v 1,5 litru 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny 45 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme ledovou kyselinou octovou, přidá se 5 g platiny na uhlí (10 % platiny) a provádí se hydrogenace při tlaku vodíku 0,5 MPa. Po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi chloroformu a diísopropyléteru. Teplota tání

205 až 209 °C. Výtěžek 150 g.

(3) Hydrochlorid benzylesteru cis,endo-2-azabicyklo [3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny g karboxylové kyseliny vyrobené podle odstavce (2) se přidá do ledem ochlazené směsi 390 g benzylalkoholu a 65 g thionyIchloridu a reakční směs se ponechá 24 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu vykrystaluje 47 g benzylesteru ze směsi chloroformu a isopropanolu. Teplota tání hydrochloridu 175 °C.

Příklad 2

Terč.butylester cis,endo-2-azabieyklop,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny g hydrochloridu azabicyklo[3,3, Ojoktankarboxylové kyseliny z příkladu 1, odstavec (2) se nechá reagovat ve 250 ml dioxanu s 250 ml isobutylenu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 14 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zalkalizuje hydroxidem sodným, zahustí se ve vakuu, přidá se 100 ml vody a provede se extrakce za účelem získání esteru.

Po odpaření éteru se získá 15 g bezbarvého oleje.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo[3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny, jakož ' i esterů této kyseliny obecného vzorce III v némž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku v poloze 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a skupina WO^C- na atomu uhlíku v poloze 3 je orientována vůči bicyklickému kruhovému systému v endo-poloze a v němž

   W znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové Části, a solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce Xla nebo Xlb

   Q

   COOH (Xla) (Xlb)

   COOH převedou katalytickou hydrogenací katalyzátorů na bázi přechodových kovů nebo redukcí komplexy boranu a aminů nebo komplexními borhydridy v nižších alkoholech na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, které se popřípadě esterifikují na sloučeniny obecného vzorce 111, v němž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až. 2 atomy uhlíku v alkylové části, a získané sloučeniny obecného vzorce III se pak popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo s bázemi.
2. 2. Způsob pod.l<· bodu ], obecného vzorce '·’! odpovídáj obecného vzorce íi^T. němž W skupinu.

   zznačumíci se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny 'cí redukční a esterifikační činidla za vzniku sloučenin :namcná atom vodíku, terč.butylovou skupinu nebo benzylovou