CS247193B2 - Cis,endo-2-azabicyclo (3,3,1)-octane-3-carboxyl acid and its esthers production method - Google Patents
Cis,endo-2-azabicyclo (3,3,1)-octane-3-carboxyl acid and its esthers production method Download PDFInfo
- Publication number
- CS247193B2 CS247193B2 CS851045A CS104585A CS247193B2 CS 247193 B2 CS247193 B2 CS 247193B2 CS 851045 A CS851045 A CS 851045A CS 104585 A CS104585 A CS 104585A CS 247193 B2 CS247193 B2 CS 247193B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- group
- formula
- endo
- cis
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 cyclopentanone enamines Chemical class 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUJLPNJEHJGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)C(O)=O CXUJLPNJEHJGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocyclopentyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCC1=O XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(CCl)NC(C)=O IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo-[3,3,oj - oktan-3-karboxylové kyseliny, jakož i esterů této kyseliny obecného vzorce III, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku v poloze 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a skupina WO2C- na atomu uhlíku v poloze 3 je orientována vůči bicyklickému kruhovému systému v endo-poloze, a v němž W znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce Xla nebo Xlb převedou katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů nebo redukcí komplexy boranu a aminů nebo komplexními borohydridy v nižších alkoholech na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, načež se tyto sloučeniny popřípadě převedou na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a získané sloučeniny obecného vzorce III se pak popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo bázemi. Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se používají jako výchozí látky pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin.Method for the production of cis, endo-2-azabicyclo- octane-3-carboxylic acid as well as esters of this acid of formula III in which the atoms hydrogen at the carbon atoms on the bridge head in position 1 and 5 are in cis-configuration with each other the WO2C- group at the 3-position carbon atom is oriented against a bicyclic ring system in the endo-position, and wherein W is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or phenylalkyl having 1 to 2 atoms carbon in the alkyl moiety, and salts thereof, characterized in that the compounds of the formula are Xla or Xlb is converted by catalytic hydrogenation in the presence of transition catalysts metals or by reduction of borane and amine complexes or complex borohydrides in lower alcohols to compounds of formula III wherein W is hydrogen; to compounds of the formula III, wherein W is an alkyl group having 1 to 1 6 carbon atoms or phenylalkyl C 1 -C 2 alkyl, and obtained the compound of formula III is then optionally added are converted into acid addition salts or bases. Compounds produced by the process of the invention are used as starting materials for the production of pharmacologically active compounds.
Description
(54) Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo[3,3,0]-oktan-3-karboxylové kyseliny a jejích esterů(54) A method for producing cis, endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid and its esters
Způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo-[3,3,oj oktan-3-karboxylové kyseliny, jakož i esterů této kyseliny obecného vzorce III, v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku v poloze 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a skupina WO2C- na atomu uhlíku v poloze 3 je orientována vůči bicyklickému kruhovému systému v endo-poloze, a v němž W znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce Xla nebo Xlb převedou katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů nebo redukcí komplexy boranu a aminů nebo komplexními borohydridy v nižších alkoholech na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, načež se tyto sloučeniny popřípadě převedou na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a získané sloučeniny obecného vzorce III se pak popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo bázemi.A process for the preparation of cis, endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid as well as esters thereof having the general formula (III) in which the hydrogen atoms on the carbon atoms of the bridgeheads in the 1 and 5 positions are the cis configuration and the WO2C- group on the carbon atom at the 3-position is oriented towards the bicyclic ring system at the endo-position, and wherein W represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 2 phenylalkyl group an alkyl moiety, and salts thereof, characterized in that the compounds of formula XIa or XIb are converted by catalytic hydrogenation in the presence of transition metal catalysts or by reduction of borane-amine complexes or complex borohydrides in lower alcohols to compounds of formula III wherein W is hydrogen, whereupon these compounds are optionally converted to compounds of formula III wherein W is C 1 -C 6 alkyl or a phenylalkyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety, and the compounds of formula III obtained are then optionally converted into acid or base addition salts.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se používají jako výchozí látky pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin.The compounds of the present invention are used as starting materials for the production of pharmacologically active compounds.
Předložený vynález se týká způsobu výroby cis,endo-2-azabicykloj_3, 3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny jakož i esterů této kyseliny dále uvedeného obecného vzorce III. Tyto sloučeniny obecného vzorce III slouží jako meziprodukty při výrobě nových derivátů cis,endo-2-azabicyklo[3,3, 0Joktan-3-karboxylové kyseliny, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.The present invention relates to a process for the preparation of cis, endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid as well as esters of this acid of formula III below. These compounds of formula III serve as intermediates in the preparation of novel cis, endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid derivatives having valuable pharmacological properties and which can be used as medicaments.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby cis,endo-2-azabicyklo[3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny jakož i esterů této kyseliny obecného vzorce IIIThe present invention provides a process for the preparation of cis, endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid as well as esters of this acid of formula III
HNHN
WOOCWOOC
H (III) v němž atomy vodíku na atomech uhlíku na hlavě můstku v poloze 1 a 5 jsou navzájem v cis-konfiguraci a skupina WO^C- na atomu uhlíku v poloze 3 je orientována vůči bicyklickému kruhovému systému v endo-poloze a v němžH (III) wherein the hydrogen atoms on the carbon atoms on the bridgehead at the 1 and 5 positions are in the cis configuration with each other and the WO 4 C group on the carbon at the 3-position is oriented towards the bicyclic ring system in the endo-position;
W znamená atom vodíku, alyklovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, a solí těchto sloučenin, který spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce Xla nebo XlbW represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety, and a salt of these compounds, characterized in that the compounds of formula XIa or XIb
(Xla) (Xlb) převedou katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů nebo redukcí komplexy boranu a aminů nebo komplexními borhydridy v nižších alkoholech na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, načež se tyto sloučeniny popřípadě převedou na sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, a získané sloučeniny obecného vzorce III se pak popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo s bázemi.(X1a) (X1b) are converted by catalytic hydrogenation in the presence of transition metal catalysts or by reduction of borane-amine complexes or complex borohydrides in lower alcohols to compounds of formula III in which W is hydrogen, and optionally converted to compounds of formula of formula III in which W represents a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 2 phenylalkyl group in the alkyl moiety, and the compounds of formula III obtained are then optionally converted into acid or base addition salts.
Postupem podle vynálezu se výhodně vyrábějí sloučeniny obecného vzorce III, v němž W znamená atom vodíku, terč.butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.The process according to the invention advantageously produces compounds of formula III in which W represents a hydrogen atom, a tert-butyl group or a benzyl group.
Sloučeniny vzorce Xla a Xlb, které se používají jako výchozí látky pro postup podle tohoto vynálezu je možno získat z enaminů cyklopentanonu obecného vzorce VIThe compounds of formula XIa and XIb which are used as starting materials for the process of the invention can be obtained from the cyclopentanone enamines of formula VI
X1 !--C (VI)X 1 -C (VI)
L J v němž „1 znamená dialkyaminoskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce VII „[CH„LJ in which "1 represents a C 2 -C 10 dialkylamino group or a radical of formula VII" [CH "
1ch2]1 ch 2]
2J o2J o
24719 kde m a o znamenají celé číslo od 1 do 3, a (m + o) >> 3 a24719 where m and o represent an integer from 1 to 3, and (m + o) >> 3 a
A znamená skupinu NH, 0 nebo S, a esterů N-acylované //-halogen-ť/-aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce VIIIA is NH, O or S, and the N-acylated N-halo-1 H -aminocarboxylic acid esters of formula VIII
(VIII) v němž v(VIII) in which:
X znamená nukleofugní skupinu, výhodné chlor nebo brom,X is a nucleofugic group, preferably chloro or bromo,
Y^ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 7 až atomy uhlíku nebo jiné v chemii peptidů obvyklé, za kyselých podmínek odštěpí telné chránící skupiny aY ^ represents a Can-C alkoy alkanoyl group, a C až až-Croy a aroyl group or other peptide chemistry which is normally cleavable under acidic conditions, and
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu sq s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo za použití esterů akrylové kyseliny obecného vzorce IX ,COOR2 (IX) .z Z zR represents a C 1 -C 5 alkyl group or a C 1 -C 3 phenylalkyl group in the alkyl moiety, or using esters of acrylic acid of formula IX, COOR 2 (IX).
Y a R mají shora uvedne významy, tím, že se tyto sloučeniny nechají reagovat za vzniku sloučenin obecného vzorce XY and R have the above meanings by reacting these compounds to form compounds of formula X
z.^rs2 (X) %· '•NH-Yz-NH2 (X)
1 , ,1,,
R a Y mají shora uvedene významy, a tyto sloučeniny se působením silných kyselin na štěpení acylamidové skupiny a esteru cyklizují na sloučeniny vzorce Xla nebo XlbR and Y are as defined above, and these compounds cyclize to compounds of formula XIa or XIb by treatment with strong acids to cleave the acylamide group and ester.
COOK (Xla) (Xlb)COOK (Xla)
COOHCOOH
Deriváty bicyklické aminokyseliny obecného vzorce III mají cis,endo-konfiguraci, tj. skupinu -CO2-W má stejný směr jako cyklopentanový kruh. Tuto skutečnost vyjadřují obecné vzorce lila nebo IllbThe bicyclic amino acid derivatives of formula III have the cis, endo-configuration, i.e. the -CO 2 -W group has the same direction as the cyclopentane ring. This is expressed by the general formulas IIIa or IIIb
HNHN
AAND
WO2C (lila)WO 2 C (lila)
H wo2cH wo 2 c
ΗΗ
(Illb) v němž má shora uvedený význam.(IIIb) wherein it is as defined above.
Výhodnými enaminy jsou například pyrrolidinocyklopenten a morfolinocyklopenten. Cyklizace alkylačních produktů vzorce X se provádí výhodně působením vodné chlorovodíkové kyseliny. Sloučeniny vzorce III (s W = H) se mohou esterifikovat metodami obvyklými u aminokyselin (srov. například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. VIII (1952)), například směsí thionyIchloridu a benzylalkoholu nebo isobutylenu a kyseliny sírové. Odpovídající zpracování vede ke sloučeninám vzorce III ve formě volné báze nebo ve formě soli.Preferred enamines are, for example, pyrrolidinocyclopentene and morpholinocyclopentene. The cyclization of the alkylation products of formula X is preferably carried out by treatment with aqueous hydrochloric acid. Compounds of formula III (with W = H) can be esterified by methods conventional to amino acids (cf., for example, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VIII (1952)), for example with a mixture of thionyl chloride and benzyl alcohol or isobutylene and sulfuric acid. Appropriate treatment leads to compounds of formula III in free base or salt form.
Následující příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují, aniž by vynález nějakým způsobem omezovaly.The following examples illustrate the process of the invention in more detail without restricting it in any way.
Příklad 1Example 1
Hydrochlorid benzylesteru cis,endo-2-azabicyklo^3,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny (1) Metylester 2-acetylamino-3-(2-oxocyklopentyl)-propionové kyselinyCis, Endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester (1) 2-Acetylamino-3- (2-oxocyclopentyl) -propionic acid methyl ester
269 g metylesteru 3-chlor-2-acetylaminopropionové kyseliny a 257 g cyklopentenopyrrolidinu se udržuje v 1,5 litru dimetylformamidu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme malým množstvím vody, upraví se koncentrovanou chlrovodíkovou kyselinou na pH 2 a dvakrát se extrahuje vždy 4 litry etylacetátu. Zahuštěním organické fáze se získá světle žlutý olej. Výtěžek 290 g.269 g of 3-chloro-2-acetylaminopropionic acid methyl ester and 257 g of cyclopentenopyrrolidine are kept in 1.5 l of dimethylformamide for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is taken up with a small amount of water, adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 4 liters of ethyl acetate each time. Concentration of the organic phase gave a pale yellow oil. Yield 290 g.
NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4-4,8 (m, 1H). Analýza:NMR Spectrum (CDCl 3): 2.02 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.4-4.8 (m, 1H). Analysis:
vypočteno 58,1 % C, 7,54 % H, 6,16 % N;C, 58.1; H, 7.54; N, 6.16.
nalezeno 58,5 % C, 7,2 % H, 6,5 % N.Found: C, 58.5; H, 7.2; N, 6.5.
(2) Hydrochlorid cis , endo-2-azabicyklo[.3,3 , θ] oktan-3-karboxylové kyseliny(2) cis, endo-2-azabicyclo [3.3.3] octane-3-carboxylic acid hydrochloride
270 g acetylaminoderivátu, který byl vyroben podle odstavce (1) se vaří v 1,5 litru 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny 45 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme ledovou kyselinou octovou, přidá se 5 g platiny na uhlí (10 % platiny) a provádí se hydrogenace při tlaku vodíku 0,5 MPa. Po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi chloroformu a diísopropyléteru. Teplota tání270 g of the acetylamino derivative produced in (1) are refluxed in 1.5 L of 2N hydrochloric acid for 45 minutes. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is taken up in glacial acetic acid, 5 g of platinum on carbon (10% platinum) are added and hydrogenation is carried out under a hydrogen pressure of 0.5 MPa. After filtration, the filtrate is concentrated and the residue is crystallized from a mixture of chloroform and diisopropyl ether. Melting point
205 až 209 °C. Výtěžek 150 g.205 DEG-209 DEG. Yield 150 g.
(3) Hydrochlorid benzylesteru cis,endo-2-azabicyklo [3,3,o]oktan-3-karboxylové kyseliny g karboxylové kyseliny vyrobené podle odstavce (2) se přidá do ledem ochlazené směsi 390 g benzylalkoholu a 65 g thionyIchloridu a reakční směs se ponechá 24 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu vykrystaluje 47 g benzylesteru ze směsi chloroformu a isopropanolu. Teplota tání hydrochloridu 175 °C.(3) cis, endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride g of the carboxylic acid produced according to (2) is added to an ice-cooled mixture of 390 g of benzyl alcohol and 65 g of thionyl chloride and reaction mixture. is left at room temperature for 24 hours. After concentration in vacuo, 47 g of the benzyl ester crystallized from a mixture of chloroform and isopropanol. Melting point of hydrochloride 175 ° C.
Příklad 2Example 2
Terč.butylester cis,endo-2-azabieyklop,3,O]oktan-3-karboxylové kyseliny g hydrochloridu azabicyklo[3,3, Ojoktankarboxylové kyseliny z příkladu 1, odstavec (2) se nechá reagovat ve 250 ml dioxanu s 250 ml isobutylenu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 14 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zalkalizuje hydroxidem sodným, zahustí se ve vakuu, přidá se 100 ml vody a provede se extrakce za účelem získání esteru.Cis, endo-2-azabieyclop, 3, O] octane-3-carboxylic acid tert-butyl ester g Azabicyclo [3.3.0] octocanecarboxylic acid hydrochloride of Example 1, paragraph (2), is reacted in 250 ml dioxane with 250 ml isobutylene and 25 ml of concentrated sulfuric acid. After 14 hours at room temperature, the reaction mixture was basified with sodium hydroxide, concentrated in vacuo, water (100 ml) was added, and extraction was performed to obtain the ester.
Po odpaření éteru se získá 15 g bezbarvého oleje.Evaporation of ether gave 15 g of a colorless oil.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE19823226768 DE3226768A1 (en) | 1981-11-05 | 1982-07-17 | DERIVATIVES OF CIS, ENDO-2-AZABICYCLO- (3.3.0) -OCTAN-3-CARBONIC ACID, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE MEANS CONTAINING THEM AND THE USE THEREOF |
| CS827874A CS247159B2 (en) | 1981-11-05 | 1982-11-04 | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247193B2 true CS247193B2 (en) | 1986-12-18 |
Family
ID=27179566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851045A CS247193B2 (en) | 1981-11-05 | 1985-02-14 | Cis,endo-2-azabicyclo (3,3,1)-octane-3-carboxyl acid and its esthers production method |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS247193B2 (en) |
-
1985
- 1985-02-14 CS CS851045A patent/CS247193B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO169437B (en) | 3-AMINO-KINO LINER. | |
| HU186339B (en) | Process for producing bicyclic amino-acids | |
| SU1333234A3 (en) | Method of producing the derivatives of n-phenylbenzamide or salts thereof | |
| PT91351B (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF ALCOXY-4- (1H) -PYRIDONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| PT667348E (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEVIRAPINE | |
| US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| KR20130089157A (en) | Novel processes | |
| CS247193B2 (en) | Cis,endo-2-azabicyclo (3,3,1)-octane-3-carboxyl acid and its esthers production method | |
| JP3125101B2 (en) | Resolution method of optical isomer hydantoin | |
| US2970144A (en) | Esters of 9-alkyl-3-oxa and 3-thia-9-azabicyclo [3. 3. 1]-nonan-7-ol | |
| US3890379A (en) | Process for the preparation of d-({31 )-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetic acid | |
| US4272536A (en) | Novel tricycloundecane aminoacid amide | |
| PT89261B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHYLINDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID | |
| US7304158B2 (en) | Method for making 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone) | |
| DE69203401T2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as medicines. | |
| US2486792A (en) | 1-alkyl-4-(meta-hydroxyphenyl)-4-carbalkoxyl-piperidines and their production | |
| FI60550B (en) | NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BENZYLAMINER | |
| AU695348B2 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
| US2486796A (en) | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones | |
| EP0213080A2 (en) | Hydrogenated pyridine derivatives | |
| DE69614030T2 (en) | Production and use of 7 - ((2-carbo-alkoxy-1-methylethenyl) amino) -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JP4682204B2 (en) | Method for producing 4,5-diaminoshikimic acid | |
| CA2201779C (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| DE1911893A1 (en) | N-(halo-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indole-3-aceticacids with a - acetic acids with antiphlogistic activity | |
| FI73197B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ETT NYTT, VAENSTERVRIDANDE, TERAPEUTISKT VERKANDE BASISKT DERIVAT AV 9,10-ETANOANTRACEN. |