HU197756B - Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU197756B HU197756B HU834232A HU423283A HU197756B HU 197756 B HU197756 B HU 197756B HU 834232 A HU834232 A HU 834232A HU 423283 A HU423283 A HU 423283A HU 197756 B HU197756 B HU 197756B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- endo
- cis
- decane
- carboxylic acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2-(α-amino-alkanoil)-cisz,endo-2-aza-biciklo (5.3.0) dekán-3-karbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (1) általános képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőszénatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációjúak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxicsoport a biciklikus gyűrűrendszerhez viszonyítva endo állású, a csillaggal jelzett szénatomok S-konfigurációjúak, továbbá R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos - alkilcsoport vágy benzilcsoport,
R' jelentése adott esetben az aminocsoporton benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált ω-amino-butil-csoport, továbbá metilcsoport vagy p-(l-4 szénatomos)-alkoxi-benzil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom vagy
Y és Z együtt oxigénatomot jelentenek,
X jelentése fenilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése metilcsoport, a lizin benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett oldallánca vagy a tirozin O-alkilezett oldallánca,
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, benzilvagy terc-butil-csoport,
X jelentése fenilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy hídroxilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom, vagy
Y és Z jelentése együtt oxigénatom.
Különösen előnyös vegyületek például a következők:
N- (l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav,
N- (1 -S-karboxi-4-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav, N- (1 - S-et oxi-ka rbon i 1 -3-f en i 1 -p ropi 1) -S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav,
N- (1-S-karboxi-3-fenil-propil) -S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav, N- (1 - S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-et il-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav és
N- (1 - S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -O-metil-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav.
Savaddíciós sóként elsősorban a hidrokloridok, malenátok, tartarátok jöhetnek szóba.
Az oldallánc csillaggal jelzett kiralitáscentrumai S-konfigurációban és a biciklus 3 helyzetű kiralitáscentrumai mind R-, mind
S-konfigurációban lehetnek. Előnyösek azonban azok a vegyületek, amelyekben ez utóbbi centrumok is S-konfigurációban vannak. 2
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
R2 jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, a peptidkémia ismert amidképzési reakciójával, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben hidrogénezéssel, savas és/vagy lúgos kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely15 ben R és/vagy R2 = H, a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű diasztereomerek adott esetben kristályosítással vagy kroma20 tográfiával szétválaszthatok.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése fenilcsoport, γ jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése metilcsoport és
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, a 0037 231. számú európai szabadalmi leírás30 bán kerültek ismertetésre. A megfelelő benzil-észterek (R2 = benzilcsoport) analóg módon előállíthatok.
Az olyan (IVa) általános képletű vegyületek Mannich-reakciója, amelyek képletében
X jelentése fenilcsoport, glioxisav-észterekkel és. a-aminosav-észterekkel olyan (II) általános képletű vegyületekhez vezet, amelyek képletében
Y és Z együtt oxigénatomot képeznek ((IV) általános képlet). A (IV) általános képletben
W’ jelentése egy hidrogénezéssel, lúgosán vagy savasan lehasítható benzil- vagy terc-butilcsoport,
4g X jelentése fenilcsoport.
Benzil-észter esetében azonban (W’ = = benzilcsoport) R2 jelentése nem lehet benzilcsoport. A vegyületek palládiumon végzett hidrogénezésével olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyek képletében
Y és Z jelentése hidrogénatom (A reakcióvázlat).
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Y és Z együtt oxigénatomot képeznek, magas kitermeléssel állíthatók elő Michael-addícióval is a megfelelő keto-akrilsav-észterekből és α-aminosav-észterekből. Az észterhasítás, ugyanahhoz a termékhez vezet, θθ mint a Mannich-reakciónál (B reakcióvázlat). Az előnyös S,S-konfigurációjú diasztereomerek akkor keletkeznek, ha túlnyomó részben L-alanin-észtert alkalmazunk, és kristályosítással vagy az észter Kiesel-gélen végzett kromatográfiás elválasztásával kinyer65 hetők.
-2197756
A (Illa) és (Illb) általános képletű cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-észterek a cikloheptanon (VI) általános képletű enaminjából, a képletben X1 jelentése 2-10 szénatomos dialkil-amino-csoport vagy egy (VII) általános képletű csoport, ahol m és o jelentése 1 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy összegük nem lehet kisebb, mint 3.
A jelentése CH2-, NH-csoport, O- vagy S-atom, és a (VIII) általános képletű N-acilezett β-halogén-a-a minő-karbonsav-észterekből, a képletben
X2 jelentése egy nukleofug csoport, előnyösen klór- vagy brómatom,
Y1 jelentése 1-5 szénatomos alkanoilcsoport,
7-9 szénatomos aroilcsoport vagy más, a peptidkémiában szokásos, savval lehasítható védőcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy (IX) általános képletű akrilsav-észterekből, a képletben Y1 és R2 jelentése a fenti, előállíthatok, amelynek során egy (X) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R2 és Y1 jelentése a fenti, ezt erős savval acilamid- vagy észterhasítással (Xla) vagy (Xlb) képletű vegyületté ciklizáljuk, és ezt átmeneti fémkatalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, illetve boránamin-komplexszel vagy komplex bór-hidriddel rövidszénláncú alkoholban végzett redukcióval olyan (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében W jelentése hidrogénatom, és ezt W helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületté észterezzük.
A (lila) és (Illb) általános képletű vegyületekből álló racém keverékek a racémszétválasztás ismert módszerei segítségével szétválaszthatok (Quart. Rév. 25, 323 (1971)).
A (Illa) és (Illb) általános képletű biciklikus aminosavak cisz.endo-konfigurációjúak, vagyis a -CO2W-csoport cikloheptángyűrű felé fordul. Minden további, a találmány szerint előállított 2-aza-biciklo [5.3.0]dekán-3-karbonsav-származék cisz,endo-konfigurációban áll.
Enaminként előnyösen pirrolidino-cikloheptánt vagy morfolino-cikloheptánt alkalmazunk. A (X) általános képletű alkilezett termék ciklizálását előnyösen vizes sósavval végezzük. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek (W = H) vagy ezek racém keverékei az aminosavaknál szokásos módszerekkel észterezhetők (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, VIII. kötet (1952)), például tionil-klorid/benzil-alkohol vagy izobutilén/kénsav rendszerrel. A megfe4 lelő feldolgozás után a (Illa) és/vagy (Illb) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só alakjában nyerjük.
Az új (I) általános képletű vegyületek hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Erősen gátolják az Angiotensin-Converting-enzimet (ACE-gátlók), és felhasználhatók a különböző, eredetű magas vérnyomások ellen. Kombinálhatok más vérnyomáscsökkentőkkel, véredénytágítókkal és diuretikus hatású vegyületekkel. Ezek tipikus képviselőit például Erhardt, Rusching: Arzneimittel. 2. kiadás, Weinheim (1972) ismerteti. Az alkalmazás történhet intravénásán, szubkután vagy perorálisan.
Orális adagolás esetén a dózis 1 —100 mg, előnyösen 1—50 mg, különösen 1—30 mg egységdózisonként normáltömegű felnőtt részére. Ez megfelel 0,013—1,3 mg/kg, előnyösen 0,013—0,7 mg/kg, különösen 0,013— 0,4 mg/kg napi adagnak. Ez a dózis súlyos eseteknél emelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltek meg. Lehetséges a dózis csökkentése is, elsősorban akkor, ha egyidejűleg diuretikát is alkalmazunk.
A találmány szerint előállított vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolhatok a megfelelő gyógyszerkészítmény formájában. Orális adagoláshoz az aktív vegyületeket szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítóanyagokkal keverjük és a szokásos módon alkalmas formára alakítjuk, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inért hordozóanyagként használható gumiarábikum, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat használunk.
Szubkután vany intravénás adagoláshoz az aktív vegyületeket vagy azok fiziológiailag alkalmazható sóit kívánt esetben alkalmas anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként az új aktív vegyületekhez és a megfelelő fiziológiailag elfogadható sókhoz felhasználhatunk például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot, alkoholt, például etanolt, propándiolt vagy glicerint, emellett cukoroldatot, így glükóz- vagy mannitoldatot vagy ezek keverékét.
A találmányt az alábbi példákkal közelebbről szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány szerinti eljárás a példákban felsorolt vegyületekre korlátozódna.
Az ‘H-NMR adatok, ha másként nincs megadva, mindig CDCl3-oldatokra vonatkoznak, és a megadott adatok a ő-értékek.
1. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-ala3
-3197756 nil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav
1) 2-Acetil-aminoi-3-(2-oxo-cikloheptil )propionsav-metil-észter
26.7 g 3-kIór-2-acetil-amino-propíonsav-metil-észtert és 30 g ciklohepteno-pirrolidint 170 ml DMF-ben 36 órán keresztül szobahőmérsékleten tartunk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, koncentrált sósavval pH—2-re állítjuk, majd 200—200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után sárgás olaj marad vissza. Kitermelés: 44 g. 'H-NMR: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 4,4— 4,8 (m, 1H).
2) Cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-hidroklorid g (1) alatt előállított acetil-amino-származékot 250 ml 2 n sósavban 90 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, 2 g Pt/C-val (10% Pt) elegyítjük és hidrogénezzük. Szűrés után bepároljuk és a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegybői kristályosítjuk. Kitermelés: 20 g. Olvadáspont: 252—256°C (NMR szerint ecetsavat tartalmaz).
3) Cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-benzil-észter-hidroklorid
7.7 g (2) alatt előállított karbonsavat 70 ml benzil-alkohol és 7,1 ml tionil-klorid jéghideg keverékéhez adunk, és 48 órán keresztül 5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban végzett bepárlás után diizopropil-éterből kikristályosítható 7,3 g benzil-észter. Ή-NMR (a bázis CDCl3-ban, 400 MHz): 1,1 —
2,0 (m, UH); 2,1 (s, 1H); 2,2-2,4 (m, 2H)
3.3 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 5,2 (dd, 2H);
7.3 (s, 5H).
4) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter
3,5 g (3) alatt előállított benzil-észtert
1,7 g HOBt-vel, 3,6 g N-(1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -3-alaninnal, 2,7 g diciklohexil-karbodiimiddel és 1,6 ml N-etil-morfolinnal reagáltatunk 15 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer kirázzuk. A szerves fázist szárítás után bepároljuk és a kapott nyersterméket (6,3 g) ciklohexán/etil-acetát 2:8 eleggyel Kiesel-gélen oszlopkromatografáljuk. Az először eluálódó izomer az S,S,S-vegyület, egy későbbi eluátum bepárlás után az S,S,R-vegyületet adja. Az S,S,S-vegyület Rf értéke: 0,46 (SiO2, ciklohexán/etil-acetát 1:4).
Az S,S,R-vegyület R( értéke: 0,38.
5) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-hidroklorid
0,5 g (4) alatt előállított S,S,S-benzil-észtert 15 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10% Pd/ 4 /C hozzáadása mellett normál nyomáson hidrogénezve lehasítjuk a benzilcsoportot. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,45 g olaj. Ezt etanolban oldjuk és etanolos sósavval pH= =4,5-re állítjuk. Bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterben elkeverjük. Olvadáspont: 124°C (bomlik). A cím szerinti vegyület (ikarion) koncentrált metanolos oldatához vizes cinksót adva egy termikusán különösen stabil cinkkomplexet kapunk.
Ή-NMR: 0,9-3,1 (m, 24H); 3,2—4,9 (m,5H)
7,2 (s, 5H).
6) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-R-karbonsav-hidroklorid
Ez a vegyület az (5) alatti eljárással analóg módon állítható elő a (4) alatt előállított S,S,R-benzil-észterből.
Ή-NMR: 1,0-3,1 (m, 24H); 3,3—4,9 (m,5H)
7,2 (s, 5H).
2. példa
N-( 1-S- Karboxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav
1) Cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-terc-butil-észter
2,5 g 2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-hidrokloridot (1, 2. példa) 25 ml dioxánban 25 ml izobutilénnel és 2,5 ml koncentrált kénsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd nátronlúggal meglúgosítjuk, vákuumban bepároljuk. 100 ml vízzel elegyítjük és az észtert kiéterezzük. Az éter ledesztillálása után 2 g színtelen olajat kapunk.
H-NMR: 1,1-2,0 (m, UH); 1,2 (s, 9H); 2,1 (s, NH); 2,2-2,5 (m, 2H); 2,2-3,4 (m,
1H); 3,6-3,8 (m, 1H).
2) N-(l-S-Benzií-oxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanin-terc-butilészter
12,0 g acetofenont, 17 g glioxilsav-benzilésztert és 31,7 g S-alanin-terc-butilészter-toluol-szulfonátot 200 ml jégecetben 45— 50°C hőmérsékleten 24—48 órán keresztül melegítünk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük és az optimális átalakulási pontnál megszakítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist a lehető legjobban bepároljuk, és az S,S-izomert ciklohexán/petroléter elegyéből kristályosítjuk. Az R,S-vegyület szinte teljesen oldatban marad. A beoltási kristályok előállításához a nyerskeveréket ajánlatos Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2:1 eleggyel, amely 0,1% trietil-amint tartalmaz, kromatografálni. Az
S,S-vegyület a két diasztereomer közül másodikként eluálódik. Kitermelés: 9 g. Elemanalízis a C24H29NO5 összegképlet alapján:
számolt: C70,l% H7,1% N 3,4% talált: C 70,0% H 6,9% N 3,5%
-4197756
3) N-(l-S-Benzil-oxi-karboniI-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanin-trifluor-acetát g (2) alatt előállított Mannich-kondenzációs terméket 25 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, diizopropil-éterrel elegyítjük és petroléterrel kicsapjuk. Ily módon 7,2 g amorf anyagot kapunk. Elemanalízis a C22H22NO7F3 összegképlet alapján (469):
számolt: C 56,3% H 4,7% N 3,0% talált: C 56,0% H 4,8% N3,i%
4) N-(l-S-Benzil-oxi-karboniI-3-oxo-3-fenil-propiI)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-terc-butil-észter
3,5 g (3) szerint előállított N-szubsztituált alanint 2,1 g (1) szerint előállított cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav terc-butilészterrel reagáltatunk az 1,4. példában ismertetett módon Kiesel-gélen végzett kromatográfia után 2 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis:
számolt: C 70,81% H 7,69% N 4,86% talált: C 70,52% H 7,89% N4,81%
5) N-( I-S-Benzil-oxi-karbonil-B-oxo-S-fenil-propil j-S-alanil-cisz.endo-Z-aza-bicikIo [5.3.0] dekán-3-karbonsav g (4) szerint előállított terc-butilésztert 50 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó gyantát etil-acetátban felveszszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az etil-acetátos fázisból
1,4 g cím szerinti terméket nyerünk. Elemanalízis a C30H35N2O6 összegképlet alapján:
számolt: C 59,2% H 7,0% N5,4% talált: C 58,9% H7,l% N 5,2%
6) N-(l-S-Karboxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-bicikIo[5.3.0] dekán-3-karbonsav g N-(l-S-benzil-oxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil) -S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0] dekán-3-karbonsavat 50 ml, acetonitrilből és vízből álló keverékben oldunk és 150 mg NaBH4-gyel redukáljuk. A reakcióelegyet 12 óra után szárazra pároljuk, hígított sósavval semlegesítjük és a cím szerinti terméket etil-acetáttal extraháljuk. A bórsav és más szennyeződések eltávolításához Kiesel-gélen CHC13/CH3OH/CH3COOH 50:10:5 eleggyel kromatografálunk.
3. példa
Általános eljárás: észterelszappanosítás R2 = = H jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására g megfelelő (I) általános képletű etilvagy benzil-észtert (R=H) 200 ml dimetoxi-etánban oldunk. Egy csepp hígított indikátoroldatot, például bróm-timolkéket adunk hozzá, és intenzív keverés közben 5 perc alatt ekvivalens mennyiségű 4 η KOH vizes oldattal elegyítjük, úgy, hogy az indikátor a reakció befejeződése után pH = 9—10 közötti értéket mutasson. Ezután sósavval pH = 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, 25 ml etil-acetátban felvesszük és szűrjük. Az etil-acetát bepárlása közben a dikarbonsavak szilárd kristályos vagy amorf termék formájában kiválnak. Kitermelés: 60—95%.
3a. példa
N-( 1 -S-Karboxi-3-fenil-propil )-S-aIa'nil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav g N- (1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsavat (1, 5. példa) a 3. példában ismertetett módon elszappanosítunk (1 óra) és feldolgozzuk. Kitermelés: 0,85 g. m/e: 416.
4. példa
N-(l-S-Etoxí-karbonil-3-oxo-3-fenil-propiI)-S-alanin-benzilészter
65,7 g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-etilésztert (benzoil-akrilsav-etilészter) 225ml etanolban oldunk és 1 ml trietil-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 70 g S-alanin-benzilészter 90 ml etanolos oldatát gyorsan hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és az oldatot lehűtjük. Az S,S-izomerek kristályosodnak ki. Kitermelés: 94,3 g. Olvadáspont: 73—74°C. [a]20 = = +17,8° (c=l, CH3OH).
5. példa
N-(l-S-Etoxi-karboni l-3-oxo-3-fenil-propil )-S-alanin
0,5 g 4. példa szerint előállított vegyületet 10 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10% Pd/C katalizátor mellett szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Kitermelés: 300 mg. Olvadáspont: 210—220°C.
H-NMR (DMSO-d6): 1,0-1,4 (t, 6H); 3,2—
5,0 (m, 9H); 7,2-8,2 (m, 5H).
6. példa
N-( l-S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil )S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán3-S-karbonsav-benzilészter
A vegyületet cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0]dekán-3-S-karbon sav-ben zil észt er-hidrokloridból és az 5. példa szerinti N-(1-S-etoxikarbonil-3-oxo-3-fenil-propiI)-S-alaninból állítjuk elő az 1,4. példában ismertetett módon.
7. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alaniI-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav g 6. példa szerinti benzilésztért 30 ml etanolban oldunk, 100 mg 10% Pd/C katalizátorral szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Egy mólekvivalens hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk. A katalizátort leszűrjük, és az (ddatot bepároljuk. Kitermelés: 600 mg olaj. Ή-NMR (DMSO-d6): 1,0-3,0 (m, 19H);
3,2-4,9 (m, 10H); 7,2-8,1 (m, 5H).
8. példa
Na-P-S-Etoxi-karbonil-S-fenil-propilj-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-dihidroklorid
-5197756
1) Na-(l-S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-Nf-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzilészter g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-etilésztert 100 ml etanolban oldunk, és 19,1 g Νε-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzilésztert és 0,2 g trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (31 g) izopropanol/diizopropil-éter elegyben oldjuk és lehűtjük. Kikristályosodik 13 g Να (1 -S-etoxi-karboniI-3-o.xo-3 fenio-propil) -Ν,-benzil-oxÍ-karbonil-S-lizin-benzilészter, [a]£° = 3,5° (c='l, CH3OH).
Ή-NMR (CDCI3): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,0 (m, 9H); 2,0-2,6 (széles s, 1H); 2,9-3,9 (m, 5H); 3,9—4,4 (q, 2H); 4,6-4,9 (széles s, 1H), 5,0-5,2 (dupla s, 4H); 7,1-8,1 (m, 15H).
2) Na-( l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Nf-benzil-oxi-karbonil-S-lizin
4,0 g (1) szerint előállított lizin-benzilészter-származékot 50 ml jégecetben oldunk, és 0,6 g 10% Pd/C katalizátort és 0,6 g koncentrált kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldatot 1,4 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük, majd forgó vákuurnbepárlóbari bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist etil-acetáttal és metiién-kloriddai extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal kikeverjük. A metanol lepárlása után olajos maradékot kapunk, amely diizopopil-éterrel kezelve megszilárdul. Kitermelés: Να- (1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -S-lizin 2,0 g. m/e: 336.
'H-NMR (D2O): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q,
2H); 4,5-5,0 (m, 1H); 7,1-7,6 (m, 5H).
3.4 g Na-(1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-lizint 30 ml metilén-kloridban oldunk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután jéghűtés közben 2,1 g trietil-amint adunk hozzá, majd i,9 g klór-hangyasav-benzii-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A metilén-kloridos oldatot vízzel, nátrium-karbonát oldattal és vízzel kirázzuk. Szárítás után bepároljuk és az olajos maradékot Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol eleggyel kromatografáljuk. így 2,0 g N„-(1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -Nf-benzil-oxi-karbonil-S-lizint kapunk.
Ή-NMR (CDC13/D2O): 1,0-1,4 (tr, 3H);
1,0-2,5 (m, 9H); 2,5-4,4 (m, 9H) ; 3,9—
4.4 (q, 2H); 4,4—5,0 (m, 1H); 5,1 (s,
2H); 7,1-7,5 (m, 10H).
3) Na-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-NF-benzil-oxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter
a) 560 mg 2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot (1,3. példa) 940 mg Na-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-NE-benzil-oxt-karbonil-S-lizinnel (előállítás (2) szerint) az 1.4. példával analóg módon reagáltatunk. A feldolgozás után
1,5 g olajat kapunk, amely két diasztereomer vegyület keveréke.
A diasztereomer keveréket oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2:1 eluenssel komponenseire választjuk szét. Az elsőnek eluálódó izomer a fenti vegyület. Ennek során 0,6 g olajat kapunk. Ή-NMR (CDCl3)/D2O-val végzett H/D csere után): 1,0—2,6 (m, 24H); 2,6—4,5 (m, 8H);
4,6—5,0 (m, 2H) ; 5,1—5,3 (dupla s, 4H);
7,1-7,6 (m, 15H).
b) A második eluátum 0,4 g Na-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Ne-benzil-oxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0jdekán-3-R-karbonsav-benzil-észtert ad.
Ή-NMR (CDCI3): (D2O-val végzett H/D csere után): 1,0—2,6 (m, 24H); 2,6—4,4 (m, 8H); 4,5-5,0 (m, 2H); 5,1-5,3 (dupla s, 4H); 7,1-7,5 (m, 15H).
4) Na-(1-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propiI)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-dihidroklorid
500 mg (3a) szerinti Na-(1-S-etoxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-benzil-észtert 20 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10% Pd/C katalizátor mellett normál nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, az etanolos oldatot etanol.os sósavval pH=l-re állítjuk, majd az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elegyítjük, miközben a termék megszilárdul: Kitermelés: 200 mg.
Ή-NMR (bétáin, CDC13, D2O-val végzett H/D csere után): 1,0—2,5 (m, 24H); 2,6—4,4 (m,
8H); 4,4-4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
9. példa
Na-(I-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-R-karbonsav-dihidroklorid
0,3 mg 8.3/b példa szerinti megfelelő benzil-észtert a 8,4. példában ismertetett módon reagáltatunk és feldolgozzuk. így 130 g karbonsavat kapunk dihidroklorid formájában.
Ή-NMR (bétáin, CDC13, D2O-val végzett H/D csere után): 1,0—2,6 (m, 24H); 2,6-4,4 (m,
8H); 4,4-4,8 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
10. példa
Nrf-(1-S- Karboxi-3-fenil-propiI)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-hidroklorid
0,5 g 8,4. példa szerinti Na-(l-S-etoxi-karbonil-S-fenil-propil)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-dihidrokloridot 20 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk, és fél órán keresztül keverjük.
-6197756
Ezután sósavval pH = 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropil-észterben elkeverjük, miközben az megszilárdul. Kitermelés: 0,30 g.
Ή-NMR (D2O): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5—
4,5 (m, 6H); 4,5-4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
11. példa
N<,-(l-S-Karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz,endo-2-aza-btciklo [5.3.0] dekán-3-R-karbonsav-hidroklorid
500 mg 9. példa szerinti Na-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-S-lizil-cisz,endo - 2 -aza-biciklo [5.3.0.] dekán-3-R-karbonsav-dihidrokloridot a 10. példában ismertetett módon elszappanosítunk és feldolgozunk. Kitermelés: 0,30 g.
Ή-NMR (D2O): 1,2-2,5 (m, 21H); 2,5—
4,5 (m, 6H); 4,5-4,9 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
12. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-feniI-propil )-O-etil-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav
1) N-( l-R,S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozin-benzil-észter
A 4. példában ismertetett módon 24 g benzoil-akrilsav-etil-észtert 100 ml etanolban 30 g O-etil-S-tirozin-benzil-észterrel reagáltatunk 0,5 ml trietil-amin jelenlétében, majd az oldat bepárlása, a maradék dietil-éter/petroléter 1:1 arányú eleggyel végzett digerálása és vákuumban végzett szárítása után 42 g RS,S-vegyületet kapunk.
2) N-(l-R,S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozin g (1) szerinti vegyületet 800 ml etil-acetátban 4 g 10% Pd/C katalizátorral 107 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Kiesel-gélen etil-acetát/ciklohexán 1:3 eluálóeleggyel végzett kromatografálás és a bepárlási maradék szárítása után 25 g vékonyréteg-kromatográfiásan közel egységes cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 205—213°C.
Elemanalízis a C23H29NO5 összegképlet alapján (399,5):
számolt: C 69,15% H7,31% N 3,50% talált: C 69,5 % H 7,4 % N 3,3 %
3) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenií-propil)-O-etil-S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0] dekán-3-S-karbonsav
Az 1,4. példával analóg módon 1 g 1,3. példa szerint és dietil-éteres kirázással oldatból előállított szabad benzil-észtert 1,6 g (2) alatti vegyülettel reagáltatunk 0,9 g diciklohexil-karbodiimid és 0,55 g 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében. Az 1,4. példában ismertetett kromatografálás után 0,7 g olajos benzil-észtert kapunk köztitermékként.
A kapott 'H:NMR és tömegspektrumok összhangban vannak a megadott szerkezettel.
A benzil-észtert 15 ml etanolban Pd/C katalizátoron normál nyomáson hidrogénez12 zük. A katalizátor leszűrése, az oldószer ledesztillálása után szilárd termék marad vissza, amelyet dietil-éter/petroléter elegyben digerálunk, majd szárítjuk. Kitermelés: 0,4 g. Ή-NMR (CDCI3): 1,2-3,0 (m, 19H); 1,27 (t, 3H); 1,4 (t, 3H); 3,0-4,3 (m, 4H);
3,6-4,2 (m, 4H); 6,5-7,1 (2d, 4H); 7,3 (s, 5H).
13. példa
N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-O-metil· -S-tirozil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav
A 12. példában ismertetett módon járunk el, de a 12,1. lépésnek megfelelő lépésben O-metil-S-tirozin-benzil-észtert használunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek 'H-NMR spektruma összhangban van a megadott szerkezettel..
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 2-(a-amino-alkanoil)-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0] dekán-3-karbonsav-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőszénatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációjúak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxicsoport a biciklikus gyűrűrendszerhez viszonyítva endo állású, a csillaggal jelzett szénatomok S-konfigurációjúak, továbbáR jelentése hidrogénatom, 1-4 széna+omos alkilcsoport vagy benzilcsoport,R' jelentése adott esetben az aminocsoporton benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált ω-amino-butil-csoport, továbbá metilcsoport vagy p-(l-4 szénatomos)-alkoxi-benzil-csoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoZ jelentése hidrogénatom vagyY es Z együtt oxigénatomot jelentenek,X jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben a csillaggal jelzett szénatomok S-konfigurációjúak, továbbáX, Y, Z, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megszorítással, hogy R2 jelentése nem nem lehet hidrogénatom, egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel a képletbenW jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, reagáltatunk, a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrogénezéssel, savas és/ /vagy lúgos kezeléssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletébenR és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.-7197756
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját, a képletbenR, R1, R2, Y, Z, és X az 1. igénypontban megadott jelentésű, gyógyszerészeti célra alkalmas vlvőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket
- 5 adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823246503 DE3246503A1 (de) | 1982-12-16 | 1982-12-16 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU197756B true HU197756B (en) | 1989-05-29 |
Family
ID=6180782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU834232A HU197756B (en) | 1982-12-16 | 1983-12-12 | Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714708A (hu) |
| EP (1) | EP0111873B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59118766A (hu) |
| KR (1) | KR910000234B1 (hu) |
| AT (1) | ATE30151T1 (hu) |
| AU (1) | AU565913B2 (hu) |
| CA (1) | CA1210768A (hu) |
| DE (2) | DE3246503A1 (hu) |
| DK (1) | DK164557C (hu) |
| ES (2) | ES8406437A1 (hu) |
| FI (1) | FI78684C (hu) |
| GR (1) | GR79476B (hu) |
| HU (1) | HU197756B (hu) |
| IE (1) | IE56455B1 (hu) |
| IL (1) | IL70446A (hu) |
| MA (1) | MA19976A1 (hu) |
| MX (1) | MX7012A (hu) |
| NO (1) | NO164536C (hu) |
| NZ (1) | NZ206574A (hu) |
| PH (1) | PH19453A (hu) |
| PT (1) | PT77818B (hu) |
| ZA (1) | ZA839344B (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GR78413B (hu) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| JPH01104034A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PT796855E (pt) | 1996-03-20 | 2002-07-31 | Hoechst Ag | Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina |
| JP3792777B2 (ja) * | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3113950A (en) * | 1960-05-06 | 1963-12-10 | Sankyo Co | Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| EP0079522B1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-05-07 | Merck & Co. Inc. | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| GR78413B (hu) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
-
1982
- 1982-12-16 DE DE19823246503 patent/DE3246503A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-12 HU HU834232A patent/HU197756B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-13 DE DE8383112506T patent/DE3374004D1/de not_active Expired
- 1983-12-13 EP EP83112506A patent/EP0111873B1/de not_active Expired
- 1983-12-13 AT AT83112506T patent/ATE30151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 FI FI834593A patent/FI78684C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 ES ES528031A patent/ES8406437A1/es not_active Expired
- 1983-12-14 US US06/561,230 patent/US4714708A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-14 KR KR1019830005920A patent/KR910000234B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 GR GR73253A patent/GR79476B/el unknown
- 1983-12-14 NZ NZ206574A patent/NZ206574A/en unknown
- 1983-12-14 IL IL70446A patent/IL70446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 PT PT77818A patent/PT77818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-14 PH PH29975A patent/PH19453A/en unknown
- 1983-12-15 CA CA000443407A patent/CA1210768A/en not_active Expired
- 1983-12-15 NO NO834626A patent/NO164536C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 JP JP58235220A patent/JPS59118766A/ja active Granted
- 1983-12-15 ZA ZA839344A patent/ZA839344B/xx unknown
- 1983-12-15 AU AU22460/83A patent/AU565913B2/en not_active Ceased
- 1983-12-15 IE IE2963/83A patent/IE56455B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 DK DK580583A patent/DK164557C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 MA MA20197A patent/MA19976A1/fr unknown
-
1984
- 1984-01-12 ES ES528820A patent/ES8407474A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-19 MX MX7012A patent/MX7012A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197756B (en) | Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| HU186594B (en) | Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| KR890003424B1 (ko) | 비사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| HU188439B (en) | Process for producing amino acid derivatives substituted by hexahydro-indole and pharmaceutics containing them as active substance | |
| IE52790B1 (en) | Acyl dipeptides having hypertensive and angiotensin converting enzyme-inhibitory activity | |
| US4614805A (en) | Bicyclic amino acids as intermediates in the preparation of tricyclic amino acids and processes for their preparation | |
| HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
| JPS62230757A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| JPH06340691A (ja) | ペプチド類 | |
| HU193671B (en) | Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH0759590B2 (ja) | 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH0559105B2 (hu) | ||
| US5359120A (en) | Improvements relating to the production of prodrugs | |
| HU194278B (en) | Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance | |
| HU200784B (en) | Process for producing bicyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0379339B2 (hu) | ||
| FI83633C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |